專利名稱：聯(lián)合治療及用于實施該聯(lián)合治療的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的應(yīng)用。本發(fā)明特別涉及同時使用透皮治療系統(tǒng)和氣霧劑(噴霧，定量氣霧劑，藥物定量氣霧劑)的聯(lián)合療法，其中藥物會立即或在較短時間內(nèi)發(fā)揮作用。這種聯(lián)合療法在治療嚴重或慢性的疼痛上特別有優(yōu)勢，因為即使是基礎(chǔ)療法也會出現(xiàn)所謂的穿孔疼痛，需要及時施用藥物，在這種情況下是鎮(zhèn)痛藥。所述聯(lián)合治療包括一個持續(xù)施用的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其用于維持患者的制藥學活性物質(zhì)的基本供給，以及在開始施用時含有相同制藥學活性物質(zhì)的氣霧劑。用這種透皮治療的方法可以縮短觀察到的緩釋時間。本發(fā)明還公開用于聯(lián)合治療的包括透皮治療系統(tǒng)和氣霧劑的藥盒。
無疑，藥物(制藥學活性物質(zhì))的透皮使用具有很多的優(yōu)點，但通常缺點在于，皮膚對藥物的吸收不僅在質(zhì)量和數(shù)量上有所限制，而且通過皮膚的吸收需經(jīng)過較長時間的滯后。專業(yè)人員知道，皮膚不是吸收組織，而是用來防止異物，也包括藥物的進入。因為這個事實對于專業(yè)人員是已知的，所以表達了所謂的緩釋時間這個概念。對于緩釋時間的理解是，透皮可施用的藥物(例如透皮治療系統(tǒng))的第一次施藥與首次出現(xiàn)可測量到的血漿濃度或預(yù)期的藥物生理作用之間的時間間隔。該緩釋時間的問題在于，當一種藥物不只是慢性地用于持續(xù)施用，即應(yīng)在一個較長的時間內(nèi)施用，而且還要求該藥物在首次施用后盡可能直接起作用，例如施用中樞有效的鎮(zhèn)痛劑。在首次施用TTS或在疼痛發(fā)作的情形下，盡管所述具有缺點的緩釋時間可以通過額外地施用較快釋放活性物質(zhì)的藥物而避免或縮短，例如口服溶劑或靜脈內(nèi)注射，這種聯(lián)合施用卻并不是不存在問題的，因為靜脈內(nèi)注射必須由醫(yī)生實施。在采用透皮治療系統(tǒng)同時服用藥片幫助也不大，因為口服鴉片制劑的吸收也很緩慢。另一種選擇就是施用溶劑；缺點是患者會對劑量產(chǎn)生依賴，在鴉片的情形下是有問題的(鴉片的成癮性)。
因此在最初研究借助皮膚或透皮施用的所述療法時，同時尋求這樣地治療疼痛發(fā)作，即采用帶超聲波的透皮治療系統(tǒng)治療或通過熱療法。這種方法也有弊端，因為實施起來不簡便。它們因此無法在實踐中推廣，因為至今既沒有超聲波支持的，也沒有具備供熱元件的透皮治療系統(tǒng)。
其它用于提高藥物吸收率的可能性有，通過激光或粘膠帶的反復(fù)粘貼和撕除來去除角質(zhì)層，即所謂的剝離。這兩種方法雖然同樣縮短了緩釋時間，但缺點在于，不僅促進了所希望的藥物滲透進入人體中，也促進了不希望的藥劑的其它組份以及微生物(如細菌、菌袍子等)的滲入。這種方法的缺點還在于，為了“剝離”皮膚必須摘下TTS。專業(yè)人員知道，TTS的摘下會降低其粘附力，因為皮膚最表層也被揭下來了，其附著在TTS上。
改善皮膚吸收速度的另一種途徑是，使用電流，如醫(yī)學專業(yè)人員所知，這種術(shù)語為離子電滲療法的已知方法在使用時有疼痛感。所謂的橡皮膏在使用時也會有疼痛感。皮膚藥劑的這種形式用穿透皮膚的注射插管固定于人體。通過注射插管不僅釋放了活性物質(zhì)，而且也起到了固定作用。很明顯，這里指的不再是傳統(tǒng)意義上的經(jīng)皮膚或透過皮膚的施用，而是帶有所有已知缺點的藥物皮下注射(針頭必須消毒，不能有protahiert的釋放等)。
另一種有趣的方法就是所謂的聲透療法(Phonophorese oderSonophorese)。該方法是指采用超聲波把藥物通過活體皮膚帶入其下存在的組織中。經(jīng)過矯形外科和運動醫(yī)學方面的大量研究，不存在該療法的規(guī)范性應(yīng)用。
本發(fā)明的目的在于，提供一種療法以及用于該療法的藥劑，該療法中患者需持續(xù)采用一種藥物，即應(yīng)在較長時間內(nèi)被施用藥物，并同時在首次施用該藥后盡可能直接產(chǎn)生藥效。換句話說，所述緩釋時間應(yīng)被縮短到最低限度。并且在持續(xù)施用藥物期間出現(xiàn)的對藥物需求量提高的時間段中，以最短的緩釋時間實現(xiàn)額外藥物的供給。
根據(jù)本發(fā)明，上述任務(wù)通過以下方法解決，即同時施用具有第一種藥物的透皮治療系統(tǒng)和一種噴霧(氣溶膠)，該噴霧或含有與TTS相同的藥物，或含有至少適于同樣適應(yīng)癥的第二種藥物。然而相對于TTS能在較長時間內(nèi)持續(xù)地被應(yīng)用(以滿足基本需要)，所述氣溶膠只在治療開始一次性和視需要在出現(xiàn)藥物需求量提高的時間段內(nèi)額外地用于一次性供給。
在所述方法的一個特別實施方式中，其用于治療疼痛。這種疼痛可以是慢性的或急性的疼痛狀況。
以下對所使用的專業(yè)術(shù)語作進一步闡釋。藥劑的概念對于專業(yè)人員是已知的，其被理解為用于人體或動物醫(yī)學中的物質(zhì)或物質(zhì)混合物，其由制藥學上的活性物質(zhì)和其它針對該物質(zhì)制藥學上可應(yīng)用的組份。根據(jù)本發(fā)明可應(yīng)用的制藥學上的活性物質(zhì)是可透過皮膚施用的，并期待可通過口腔粘膜，肺或鼻粘膜被迅速吸收的。前提是這些活性物質(zhì)，優(yōu)選阿片樣的高效的，即每日的劑量在毫克的范圍內(nèi)，并且它們在藥學上可接受的鹽是具有良好水溶性的(優(yōu)選大于10％)。
在本發(fā)明的意義范圍內(nèi)的鎮(zhèn)痛藥是指，其治療劑量能減弱或抑制疼痛感。在此特別是指作用于中樞的高效鎮(zhèn)痛藥，其所謂類阿片。屬于這類制藥學上的活性物質(zhì)還有嗎啡、海洛因和其它嗎啡的衍生物。二氫嗎啡衍生物，例如氫嗎啡酮、Oxicodon，嗎啡烷衍生物，如左啡諾、丁丙諾啡，杜冷丁類的鎮(zhèn)痛藥，例如杜冷丁、Ketobemidon，美沙酮及其衍生物，如左美沙酮、右嗎拉胺，芬太尼及其衍生物，苯并嗎啡烷衍生物，如噴他佐辛，苯胺基環(huán)已炔基衍生物(Phenylaminocyclohexinylderivate)，如痛立定。
很明顯，本發(fā)明的實際應(yīng)用對于施用鎮(zhèn)痛藥意義重大，因為在急性疼痛情況下的患者不愿忍受直至緩釋時間過去、藥物開始起作用。在這種情況下可接受的緩釋時間在幾分鐘之內(nèi)尚可考慮。
根據(jù)本發(fā)明用于透皮療法的配置包括一個含有穿透皮膚速度較慢的第一種活性物質(zhì)的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，和一個噴霧(氣溶膠)，該噴霧(氣溶膠)含有所述第一種活性物質(zhì)或視需要適于同一適應(yīng)癥的其它活性物質(zhì)，優(yōu)選已具有良好的水溶性的鹽的形式。該配置優(yōu)選以藥盒的形式存在，其至少包括一個TTS和一個氣溶膠。在另一個的實施形式中，TTS是層狀構(gòu)造的，可包括一層壓敏性膠粘劑，一個多孔層或由水粘膠構(gòu)成的層。所述配置可以包含用作為穿透皮膚速度較慢的制藥學活性物質(zhì)的鎮(zhèn)痛藥。
在本發(fā)明不受限制的前提下，氣溶膠也可以是鼻孔噴霧劑或口腔噴霧劑。視需要所使用的其它活性物質(zhì)可以涉及具有相同藥物療效藥劑，在鎮(zhèn)痛藥中例如另一種類阿片。
本發(fā)明將通過以下實例闡釋。根據(jù)DE 39 39 376所描述的，包含丁丙諾啡的TTS被施用于到疼痛患者。同時患者被施用鼻孔或口腔噴霧劑，其包含括10％酒石酸丁丙諾啡和增稠劑(可利酮(Kollidon))的水溶劑。噴霧中藥物的高濃度可以使患者在疼痛發(fā)作的情況下，通過在咽腔或鼻子中施放一次或多次劑量經(jīng)水溶性鹽的快速吸收直接減輕急性疼痛狀態(tài)。
權(quán)利要求
1.給患者施用制藥學活性物質(zhì)的方法，該患者依賴于在較長時間內(nèi)施用這種藥物，其包括a)在所述較長時間的開始施用含有所述活性物質(zhì)的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，且b)以氣溶膠的形式，同時、一次性施用這種活性物質(zhì)或適于相同適應(yīng)癥的其它活性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在較長時間內(nèi)，為保證藥物的基本供給，定期間隔地施用透皮治療系統(tǒng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，在較長時間內(nèi)，至少在一個時間段內(nèi)，患者對活性物質(zhì)的需求增加，其特征在于，在需求量增加的時間段內(nèi)，至少在一個時間段內(nèi)以氣溶膠的形式作為一次給藥進一步施用這種活性物質(zhì)或者適用于同樣適應(yīng)癥的其它活性物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項或多項的方法，其特征在于，依賴于在較長時間內(nèi)施用一種活性物質(zhì)的患者，患有疼痛、哮喘、糖尿病、心肌梗塞、尼古丁的戒斷、或帕金森適應(yīng)癥。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的一項或多項的方法，其特征在于，所述活性物質(zhì)涉及到止痛藥、支氣管擴張藥、抗糖尿病藥、血管舒張劑、脫癮藥、或抗帕金森藥。
6.包括一個含有第一種活性物質(zhì)的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，以及一個含有第一種活性物質(zhì)或含有適用于同樣適應(yīng)癥的其它活性物質(zhì)的氣溶劑的藥盒。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥盒，其特征在于，所述第一種活性物質(zhì)選自止痛藥、支氣管擴張藥、抗糖尿病藥、血管舒張劑、脫癮藥、或抗帕金森藥。
8.制藥學活性物質(zhì)在制備藥盒中的應(yīng)用，該藥盒包括a)至少一個含有這種活性物質(zhì)的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，且b)至少一個含有同樣活性物質(zhì)或適用于同樣適應(yīng)癥的其它活性物質(zhì)的氣溶膠，用于依賴于在較長時間內(nèi)需施用這種活性物質(zhì)的患者，其特征在于，在較長治療期的開始施用該透皮治療系統(tǒng)(TTS)，并同時以氣溶膠的形式施用所述活性物質(zhì)或適于同樣適應(yīng)癥的其它活性物質(zhì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其特征在于，所述依賴于在較長時間內(nèi)施用一種活性物質(zhì)的患者，患有疼痛、哮喘、糖尿病、心肌梗塞、尼古丁的戒斷、或帕金森癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的應(yīng)用，其特征在于，所述活性物質(zhì)涉及止痛藥、支氣管擴張藥、抗糖尿病藥、血管舒張劑、脫癮藥、或抗帕金森藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聯(lián)合治療，其包括一個持續(xù)施用的、用于提供給患者制藥學活性物質(zhì)的基本供給的透皮治療系統(tǒng)，和在施用開始時含有相同制藥學活性物質(zhì)的氣霧劑。借此在用TTS治療的情形下可以縮短觀察到的緩釋時間。還涉及包括一個TTS和一個噴霧劑的用于聯(lián)合治療的藥盒。
文檔編號A61K9/70GK1665481SQ03815425
公開日2005年9月7日 申請日期2003年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月5日
發(fā)明者W·維斯靈, T·海勒 申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司