專利名稱：一種曲安奈德氣霧劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
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本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種曲安奈德氣霧劑及其制備工藝，尤其涉 及拋射劑為HFAl34a的氣霧劑。
背景技術(shù)：
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目前，氣霧劑使用的主要拋射劑是CFC,即氟利昂或氯氟垸烴。在處方中 常見一種或幾種拋射劑聯(lián)合使用，已達(dá)到理想的拋射動(dòng)力和穩(wěn)定性。但是CFC 是破壞地球臭氧層、形成臭氧空洞的元兇之一。眾所周知，臭氧層變薄形成空洞 會(huì)降低它對(duì)紫外線的削弱作用，而過量的紫外線輻射會(huì)導(dǎo)致白內(nèi)障、皮膚癌患病 率上升；另外CFC還具有很高的溫室效應(yīng)的潛能，是一種強(qiáng)的溫室效應(yīng)劑。所 以，從環(huán)境因素考慮，需要有更好的拋射劑來代替CFC。 1997年的蒙特利爾公 約要求各國在2003年禁止使用CFC拋射劑和致冷劑，因而對(duì)環(huán)境無破壞作用的 氫氟烷烴逐步開始使用。HFA的理化性質(zhì)基本與CFC—致，目前國內(nèi)外常用的 氫氟垸烴類拋射劑有四氟乙烷(HFA134a)和七氟丙烷(HFA227)。 HFA不含氯， 不破壞大氣臭氧層，是一個(gè)對(duì)臭氧層友好的替代物。研究證明，HFA的臭氧耗 損潛能為零，溫室效應(yīng)潛能也大大低于CFC。是一種良好的CFC氣霧劑拋射劑 替代物。
曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)是近年來一種新的長效糖皮質(zhì)激素， 具有強(qiáng)而持久的抗炎、抗過敏作用。其作用機(jī)理如下抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞 噬和處理；抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，干擾體液免疫；穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶 酶體內(nèi)水解酶的釋放，抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞移行至血管外，減少炎癥反應(yīng)；增
大肥大細(xì)胞顆粒的穩(wěn)定性，減少組織胺釋放，從而減少血管舒張及降低毛細(xì)血管
通透性；使血管敏感性增高，收縮性加強(qiáng)，減少局部充血及體液外滲；對(duì)纖維母 細(xì)胞DNA有直接抑制作用，抑制肉芽組織形成。其在鼻腔內(nèi)具有明顯的抗類作
3用，能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性。抑制免疫反應(yīng)，降低抗 體合成，減少組織胺的釋放，降低抗原與抗體結(jié)合時(shí)激發(fā)的酶促反應(yīng)。主要用于 預(yù)防和治療常年性、季節(jié)性過敏性鼻炎和血管舒縮性鼻炎。通常將其制成氣霧劑 使用，但是，現(xiàn)有氣霧劑中使用的拋射劑是CFC，存在較大的環(huán)保影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，建立一種CFCs的替代 物HFA氣霧劑及其制備工藝。
本發(fā)明提供了一種曲安奈德氣霧劑，由下列重量份配比的原料組成
曲安奈德5-15份 無水乙醇 600-1700份 HFA134a 10000-11000份
油酸 0-3份 。
本發(fā)明的氣霧劑屬于溶液型氣霧劑制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供了一種曲安奈德氣霧劑的制備工藝。
在HFA的灌裝過程中，采用兩步法灌裝，即先灌裝含藥溶劑，再灌裝HFA。 首先將細(xì)粉化為0-10微米之間的微粒的藥物活性成分曲安奈德、溶劑無水乙醇、 表面活性劑及潤滑劑油酸置于密閉容器中，攪拌，使活性物質(zhì)完全溶解于溶劑， 并按照灌裝量將溶解于溶劑的混合液灌入開口容器中，將氣霧劑闊門抓封在灌裝 后的開口容器上，最后利用HFA灌裝系統(tǒng)將拋射劑灌入封口后的密閉容器中， 灌裝壓力為9-12個(gè)大氣壓。
本發(fā)明建立一種溶液型的曲安奈德HFA氣霧劑。不使用CFCs，減少環(huán)境污 染。本發(fā)明工藝制得的氣霧劑中人體可吸收的顆粒比例較高且穩(wěn)定。
具體實(shí)施例 實(shí)施例1:配方組成曲安奈德0.5g
無水乙醇63.2g HFA134a 1000g
首先將細(xì)分化的藥物活性成分曲安奈德0.58和63.28溶劑無水乙醇置于密閉 容器中，攪拌，使活性物質(zhì)完全溶解于溶劑，循環(huán)，并按照灌裝量637mg灌入 開口容器中，將氣霧劑閥門抓牢在灌裝后的開口容器上，最后利用HFA灌裝系 統(tǒng)將10g的拋射劑灌入封口后的密閉容器中，灌裝壓力為10個(gè)大氣壓。共灌裝 100瓶，每瓶120噴，規(guī)格36微克每噴。
其中曲安奈德溶液濃度0.047%
每噴重量79.0毫克
每噴理論含藥量37.13微克
每噴實(shí)際含藥量30.32微克
回收率81.7%
回收率相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差6.5%
MMAD (空氣動(dòng)力學(xué)位數(shù)直徑)1.2 FPD (人體可吸收藥物量)9.3微克 FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)30.67%
實(shí)施例2:
配方組成曲安奈德l.Og
無水乙醇 100.0g HFA134a 1000g
首先將細(xì)分化的藥物活性成分曲安奈德l.Og和100.0g溶劑無水乙醇置于密 閉容器中，攪拌，使活性物質(zhì)完全溶解于溶劑，循環(huán)，并按照灌裝量1001mg灌 入開口容器中，將氣霧劑閥門抓牢在灌裝后的開口容器上，最后利用HFA灌裝 系統(tǒng)將10g的拋射劑灌入封口后的密閉容器中，灌裝壓力為10個(gè)大氣壓。共灌
5裝100瓶，每瓶120噴，規(guī)格72微克每噴。 其中曲安奈德溶液濃度0.091% 每噴重量80.2毫克 每噴理論含藥量72.98微克 每噴實(shí)際含藥量61.30微克 回收率84.0% 回收率相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差6.8% MMAD (空氣動(dòng)力學(xué)位數(shù)直徑)1.3 FPD (人體可吸收藥物量)18.40微克 FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)30.02%
實(shí)施例3:
配方組成曲安奈德l.Og
無水乙醇 120.5g HFA134a 1000g 油酸 0.2g
首先將細(xì)分化的藥物活性成分曲安奈德l.Og和120.5g溶劑無水乙醇置于密 閉容器中，攪拌，使活性物質(zhì)完全溶解于溶劑，循環(huán)，并按照灌裝量1206mg灌 入開口容器中，將氣霧劑閥門抓牢在灌裝后的開口容器上，最后利用HFA灌裝 系統(tǒng)將10g的拋射劑灌入封口后的密閉容器中，灌裝壓力為10個(gè)大氣壓。共灌 裝100瓶，每瓶120噴，規(guī)格72微克每噴。
其中曲安奈德溶液濃度..0.089%
每噴重量79.8毫克
每噴理論含藥量71.02微克
每噴實(shí)際含藥量60.65微克
回收率85.4%回收率相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差5.2%
MMAD (空氣動(dòng)力學(xué)位數(shù)直徑)1.2
FPD (人體可吸收藥物量)19.06微克
FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)31.43%
實(shí)施例4:
配方組成曲安奈德1.5g
無水乙醇 150.2g HFA134a l勵(lì)g 油酸 0.25g
首先將細(xì)分化的藥物活性成分曲安奈德1.5g和150.2g溶劑無水乙醇置于密 閉容器中，攪拌，使活性物質(zhì)完全溶解于溶劑，循環(huán)，并按照灌裝量1517mg灌 入開口容器中，將氣霧劑閥門抓牢在灌裝后的開口容器上，最后利用HFA灌裝 系統(tǒng)將10g的拋射劑灌入封口后的密閉容器中，灌裝壓力為11個(gè)大氣壓。共灌 裝100瓶，每瓶120噴，規(guī)格110微克每噴。
其中曲安奈德溶液濃度0.134%
每噴重量81.2毫克
每噴理論含藥量108.81微克
每噴實(shí)際含藥量92.8微克
回收率85.3%
回收率相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差5.6%
MMAD (空氣動(dòng)力學(xué)位數(shù)直徑)1.3
FPD (人體可吸收藥物量)28.77微克
FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)31.00%
實(shí)施例5:配方組成曲安奈德1.5g
無水乙醇 no.og
HFA134a lOOOg 油酸 0.25g
首先將細(xì)分化的藥物活性成分曲安奈德1.5g和no.og溶劑無水乙醇置于密
閉容器中，攪拌，使活性物質(zhì)完全溶解于溶劑，循環(huán)，并按照灌裝量1715mg灌 入開口容器中，將氣霧劑閥門抓牢在灌裝后的開口容器上，最后利用HFA灌裝 系統(tǒng)將10g的拋射劑灌入封口后的密閉容器中，灌裝壓力為10個(gè)大氣壓。共灌 裝100瓶，每瓶120噴，規(guī)格110微克每噴。
其中曲安奈德溶液濃度0.128%
每噴重量81.5毫克
每噴理論含藥量104.3微克
每噴實(shí)際含藥量85.4微克
回收率81.9% 回收率相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差7.8%
MMAD (空氣動(dòng)力學(xué)位數(shù)直徑)1.2
FPD (人體可吸收藥物量)27.08微克
FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)31.71%
其中，藥物活性成分的回收率均達(dá)到75%，回收率的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均在10% 以下，同時(shí)人體可吸收藥物量占總給藥量的比例均達(dá)到25%以上。
同時(shí)，由該處方及制備工藝所開發(fā)的曲安奈德HFA氣霧劑，穩(wěn)定性良好。 實(shí)例一3個(gè)月穩(wěn)定性加速試驗(yàn)數(shù)據(jù)如下(0.047%w/w)，穩(wěn)定性良好。 第0個(gè)月每噴重量79.0毫克
每噴理論含藥量37.13微克
8每噴實(shí)際含藥量30.32微克 回收率81.7% 回收率相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差6.5%
MMAD (空氣動(dòng)力學(xué)位數(shù)直徑)1.2 FPD (人體可吸收藥物量)9.3微克 FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)30.67% 第l個(gè)月每噴重量78.5毫克
每噴理論含藥量36.89微克
每噴實(shí)際含藥量31.15微克
回收率84.4%
回收率相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差6.0%
MMAD (空氣動(dòng)力學(xué)位數(shù)直徑)1.2
FPD (人體可吸收藥物量)9.5微克
FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)30.50%
第2個(gè)月每噴重量81.2毫克
每噴理論含藥量38.16微克 每噴實(shí)際含藥量30.96微克
回收率81.1% 回收率相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差7.3%
MMAD (空氣動(dòng)力學(xué)位數(shù)直徑)1.3 FPD (人體可吸收藥物量)8.5微克 FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)27.45%
第3個(gè)月每噴重量78.4毫克
每噴理論含藥量36.84微克 每噴實(shí)際含藥量29.73微克
回收率80.7% 回收率相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差6.5%MMAD (空氣動(dòng)力學(xué)位數(shù)直徑)1.1 FPD (人體可吸收藥物量)8.7微克 FPF% (人體可吸收藥物量占總給藥量比例)29.26% 。
權(quán)利要求
1、一種曲安奈德氣霧劑，其特征在于，所述氣霧劑由下列重量份配比的原料組成曲安奈德 5-15份無水乙醇 600-1700份HFA134a 10000-11000份油酸 0-3份。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氣霧劑，其特征在于，所述氣霧劑為溶液型氣霧 劑制劑。
3、 一種權(quán)利要求1所述的曲安奈德氣霧劑的制備工藝，其特征在于，所述 制備工藝在HFA的灌裝過程中，采用兩步法灌裝，即先灌裝含藥溶劑，再灌裝 HFA。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的曲安奈德氣霧劑的制備工藝，其特征在于，該工藝包括下列步驟 配方曲安奈德5-15份 無水乙醇 600-1700份 HFA134a 10000-11000份 油酸 0-3份 ；方法將藥物活性成分曲安奈德、溶劑無水乙醇、表面活性劑及潤滑劑油酸置于密 閉容器中，攪拌，使活性物質(zhì)完全溶解于溶劑，并按照灌裝量將溶解于溶劑的混合液灌入開口容器中，將氣霧劑閥門抓封在灌裝后的開口容器上，最后利用HFA 灌裝系統(tǒng)將拋射劑灌入封口后的密閉容器中。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備工藝，其特征在于先將藥物活性成分曲安奈德 細(xì)粉化為0-10微米之間的微粒，然后置于密閉容器中。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備工藝，其特征在于灌裝壓力為9-12個(gè)大氣壓。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種曲安奈德氣霧劑，為溶液型氣霧劑制劑。本發(fā)明使用CFCs的替代物HFA134a作為拋射劑，減少環(huán)境污染。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明工藝制得的氣霧劑中人體可吸收的顆粒比例較高且穩(wěn)定。本發(fā)明工藝簡單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/12GK101623257SQ20081020429
公開日2010年1月13日 申請(qǐng)日期2008年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月10日
發(fā)明者曾昭氚, 杰 田 申請(qǐng)人:上海復(fù)星普適醫(yī)藥科技有限公司;上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司