一種曲安奈德口腔粘貼片及其制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種用于粘貼至人體口腔粘膜以持續(xù)釋放藥 物的曲安奈德口腔粘貼片。
【背景技術(shù)】：
[0002] 阿弗他潰瘍又稱口腔潰瘍、阿弗他口炎、口瘡，該病多數(shù)發(fā)生在20歲~50歲之間， 患病率高達(dá)20%，居口腔粘膜病的首位，周期性復(fù)發(fā)但又有自限性，為孤立的圓形或橢圓形 的淺表性潰瘍。潰瘍愈合后，往往經(jīng)過一定間歇期復(fù)發(fā)。由于發(fā)病時(shí)有明顯灼痛感，尤其是 飲水進(jìn)食時(shí)異物接觸潰瘍面更能加重疼痛，所以對(duì)患者的生活質(zhì)量有程度不等的影響。
[0003] 口腔潰瘍局部治療的藥物劑型可分為3類：液體制劑（各種漱口液、噴劑）如西瓜 霜噴劑、半固體制劑（軟膏、糊劑、凝膠類）如曲安奈德口腔軟膏和固體制劑（散劑）如口 腔潰瘍散。它們是將藥物粉碎成末直接涂敷于創(chuàng)面或?qū)⑺幬锶苡谡麴s水、生理鹽水、軟膏或 凝膠、明膠等載體中再作用于創(chuàng)面。但這些劑型存在以下問題：①不能在潰瘍部位長(zhǎng)時(shí)間滯 留；②無(wú)法有效控制藥物的釋放；③容易被唾液稀釋、并且不能使?jié)儾课幻馐軝C(jī)械性刺 激之苦。與此相比，膜劑（如蜂膠口腔膜）是國(guó)內(nèi)近年來發(fā)展的藥物新劑型，它是將藥物均 勻地分散在具有粘性的成膜材料中，在口內(nèi)遇唾液后緊密粘附于患處，但該劑型作用患處 保留時(shí)間短，易被唾液、吞咽影響。
[0004] 目前市場(chǎng)上流通的粘貼片，因攜帶使用方便、能延長(zhǎng)藥物在給藥部位的滯留時(shí)間 等優(yōu)點(diǎn)而備受歡迎。
[0005] 用于治療口腔潰瘍的粘貼片主要有抗生素（甲硝唑口腔粘貼片和氨來咕諾口腔 貼片）以及糖皮質(zhì)激素（醋酸地塞米松口腔粘貼片）兩大類，其中以局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 治療口腔潰瘍的應(yīng)用范圍最廣：
[0006] 甲硝唑口腔粘貼片的輔料組成為卡波姆、羥丙甲基纖維素、倍他環(huán)糊精、碳酸氫 鈉、薄荷腦、糖精鈉、滑石粉、硬脂酸鎂。專利CN200610085204. 5公布其制備方法為甲硝唑 與輔料通過制粒壓制成單層片，該產(chǎn)品的缺點(diǎn)是厚度大、不適感強(qiáng)、雙向黏貼。
[0007] 氨來咕諾口腔貼片的輔料組成為分為兩層，其中含藥層為：糊精、卡波姆、硬脂酸 鎂、維生素B2 ;保護(hù)層：二氧化鈦、檸檬黃、聚丙烯酸樹脂。專利CN200410072221. 6公布其 制備方法為先將原料與含藥層輔料混合制粒壓制成單層片，再通過噴膜機(jī)將保護(hù)層噴涂在 一面藥片上，該產(chǎn)品的缺點(diǎn)是噴涂保護(hù)層時(shí)易噴涂不均將含藥層裸露、且因保護(hù)層噴涂的 是一層薄膜，在使用時(shí)因整體片很薄，易碎。
[0008] 醋酸地塞米松口腔粘貼片（意可貼）目前約占口腔潰瘍用藥市場(chǎng)的30%，其處方 組成分為含藥層：醋酸地塞米松輔料：卡波普，糊精，硬脂酸鎂；保護(hù)層：丙烯酸樹脂，二氧 化鈦，核黃素，鄰苯二甲酸二辛酯。專利CN00132507. 8公布其制備方法為先將原料與含藥 層輔料混合制粒壓制成單層片約40mg，再通過噴膜機(jī)將保護(hù)層噴涂在一面藥片上。該藥 品同樣具有易碎、保護(hù)層噴涂不均等缺點(diǎn)。同時(shí)，該產(chǎn)品中使用到了鄰苯二甲酸二辛酯高達(dá) 0. 8mg/片作為增塑劑，研究表明該增塑劑對(duì)人類健康存在很大的慢性毒性，從2007年1月 16日期，歐盟限制玩具和兒童護(hù)理用品中使用該產(chǎn)品含量的指令。此外，意可貼禁用于青光 眼患者，且其規(guī)格為〇.3mg。
[0009] 發(fā)明一種曲安奈德口腔粘貼片，克服上述粘貼片的缺點(diǎn)，是很有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0010] 本發(fā)明提供了一種制備曲安奈德口腔粘貼片制備方法。
[0011] 本發(fā)明曲安奈德口腔粘貼片，其輔料主要是以羥丙基纖維素為緩釋材料、卡波姆 為高分子粘附基劑，對(duì)口腔粘膜的粘附性大，遇唾液膨脹，覆蓋在患者病變部位形成柔軟的 薄膜，對(duì)患處起保護(hù)作用，緩解接觸性疼痛。另外，具有物理摩擦不易分離，同時(shí)，本發(fā)明曲 安奈德口腔粘貼片能在患處釋放3小時(shí)左右（兩餐之間），避免進(jìn)食對(duì)給藥的影響。
[0012] 本發(fā)明曲安奈德口腔粘貼片，是通過將含藥層與支持層分開制粒，再通過雙層壓 片機(jī)壓成為雙層片，藥片不易碎，攜帶方便，增加了病人的順從性。且該產(chǎn)品使用的激素量 是意可貼的1/12,因此，曲安奈德口腔粘貼片是更為安全且有效的口腔潰瘍局部治療藥物。
[0013] 本發(fā)明的另一目的是制得的曲安奈德口腔粘貼片能緩慢釋放藥物，并且人體內(nèi)外 的生物利用度有相關(guān)性。
[0014] 本發(fā)明曲安奈德口腔粘貼片粘附力達(dá)到150g以上、粘附時(shí)間在150min以上，說明 本發(fā)明曲安奈德口腔粘貼片粘附力強(qiáng)。
[0015] 本發(fā)明曲安奈德口腔粘貼片每片在1、2、3小時(shí)的在人工唾液中的釋放量分別為 標(biāo)示量的30%~55%、60%~85%、85%以上。說明本發(fā)明曲安奈德口腔粘貼片能在患處 釋放3小時(shí)左右（兩餐之間），避免進(jìn)食對(duì)給藥的影響。
[0016] 上述有益效果見實(shí)施例8, 9,10。
[0017] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：
[0018] ①本品為雙層片，含藥層其輔料是以羥丙基纖維素、卡波姆為主要成份的高分子 基劑，對(duì)口腔粘膜的粘附性大，遇唾液膨脹，覆蓋在患者病變部位形成柔軟的薄膜，對(duì)患處 起保護(hù)作用，緩解接觸性疼痛。
[0019] ②能控制藥物的釋放，釋放3小時(shí)左右（兩餐之間），避免進(jìn)食對(duì)給藥的影響。
[0020] ③支持層在使用時(shí)避免了與非創(chuàng)傷面的接觸。
[0021] ④為片劑，不易碎，患者攜帶使用方便。
[0022] ⑤曲安奈德為難溶性藥物，將原料曲安奈德進(jìn)行微粉化后增加藥物的溶解性。
[0023] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0024] 本發(fā)明的曲安奈德口腔粘貼片是一種雙層片，由含藥層與支持層組成。
[0025] 含藥層包括活性成分曲安奈德、填充劑、緩釋骨架材料、粘性基質(zhì)、潤(rùn)濕劑及潤(rùn)滑 劑。
[0026] 其中緩釋骨架材料的重量比占含藥層20% -40% ;粘性基質(zhì)的重量比占含藥層 5% - 20%〇
[0027] 其中填充劑包括乳糖、微晶纖維素、淀粉、糊精、甘露醇中的一種或數(shù)種；潤(rùn)滑劑包 括二氧化硅、硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯中的一種或數(shù)種；潤(rùn)濕劑選用乙醇；緩釋骨架材料選 用羥丙甲纖維素；粘性基質(zhì)選用卡波姆。
[0028] 支持層包括填充劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、粘合劑、著色劑。
[0029] 其中填充劑包括乳糖、微晶纖維素、淀粉、糊精、甘露醇中的一種或數(shù)種；潤(rùn)滑劑包 括二氧化硅、硬脂酸鎂、山崳酸甘油酯中的一種或數(shù)種；潤(rùn)濕劑選用乙醇；粘合劑包括聚乙 烯吡咯烷酮、乙基纖維素；著色劑選用檸檬黃色靛。
[0030] 本發(fā)明說述的制備曲安奈德口腔粘貼片的方法如下：
[0031] 1)將曲安奈德進(jìn)行微粉化，使其D90在10 ym以內(nèi)，其余輔料過80目篩備用。
[0032] 2)含藥層制粒：稱取含藥層處方量的曲安奈德與處方量填充劑以等量遞加的方 法混合、而后加入緩釋骨架材料混合均勻，用乙醇制軟材，24目篩整粒。將所制得顆粒放入 烘箱中以50°C -60°C烘干，24目篩整粒。并加入處方量粘性基質(zhì)、潤(rùn)滑劑混合均勻，備用。
[0033] 3)支持層制粒：粘合劑的制備：將處方量的色靛加入到含粘合劑的水溶液中作 為粘合劑。稱取處方量的填充劑，置于濕法制粒機(jī)中，加入粘合劑制軟材，24目制粒，并于 50°C -60°C的烘箱中烘干，24目篩整粒，最后加入處方量潤(rùn)滑劑混合均勻，備用。
[0034] 4)中間體的檢測(cè)：將兩種顆粒取出做水分測(cè)定，并做含藥層的含量測(cè)定。
[0035] 5)壓片：先調(diào)節(jié)好含藥層的片重，再調(diào)整整片的片重，用雙層壓片機(jī)壓成雙層片。
[0036] 因曲安奈德為難溶性藥物且產(chǎn)品的規(guī)格較小，為25 y g/片，對(duì)粒徑的控制增加藥 物在潰瘍處的釋放。此外，采用等量遞增及濕法制粒工藝是為了保證藥物能混合均勻。該 工藝簡(jiǎn)單、可重復(fù)性高，制備出來的樣品穩(wěn)定性好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0037] 本發(fā)明的曲安奈德口腔粘貼片直接用唾液潤(rùn)濕指尖，將雙層片的著色面（黃色支 持層）固定在指尖上，將白色面（含藥層）朝向患處貼上，應(yīng)盡量覆蓋整個(gè)患處，用指尖