專利名稱：：一種紫杉烷類藥物靜脈給藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種紫杉烷類藥物的靜脈給藥制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：紫杉醇(paclitaxel，商品名為T(mén)axol)和多西他賽(docetaxel.多西紫杉醇，商品名為T(mén)axotem)是由FDA批準(zhǔn)的兩種紫杉烷類抗癌藥物。其中天然產(chǎn)物紫杉醇是由植物短葉紫杉樹(shù)皮提取出的有效抗癌化合物成分；多西他賽是由漿果紫杉針葉中提取的前體物再經(jīng)半合成的產(chǎn)物。紫杉垸是一類典型的細(xì)胞毒劑，具有廣譜抗腫瘤作用，對(duì)乳腺癌、卵巢癌、NSCLC、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、頭頸部鱗狀上皮癌和惡性黑素瘤等原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移癌均有較強(qiáng)的抑制作用。其抗腫瘤作用機(jī)制是通過(guò)刺激導(dǎo)管素的聚合，促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，并致使微管超穩(wěn)定而抑制微管網(wǎng)動(dòng)力學(xué)重組，最終使癌細(xì)胞增殖'停止在有絲分裂靜止期的階段，達(dá)到抗腫瘤的目的。紫杉醇與多西他賽的油溶性和水溶性均很差，水溶性約4ug/ml，幾乎不溶于水，口服吸收率僅為2%4%。紫杉醇與多西他賽可溶于有機(jī)溶劑，如溶于無(wú)水乙醇，但用有機(jī)溶劑配制的藥物溶液加入生理鹽水就會(huì)立即析出藥物，無(wú)法進(jìn)行靜脈滴注。因此現(xiàn)在臨床上應(yīng)用的紫杉醇注射制劑中含有增溶劑聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)，紫杉醇藥物溶液是以CremophorEL與無(wú)水乙醇(50:50，V/V)為復(fù)合溶媒制成的無(wú)色粘稠狀濃溶液，由于增溶劑的存在，用藥時(shí)將其加入生理鹽水中藥物就不會(huì)立即析出。但該注射制劑穩(wěn)定時(shí)間較短，故靜脈滴注時(shí)需在短時(shí)間內(nèi)點(diǎn)滴完，否則藥物仍會(huì)析出。然而點(diǎn)滴速度快對(duì)某些病人有一定風(fēng)險(xiǎn)，這是該制劑存在的一個(gè)缺陷；另一個(gè)缺陷是增溶劑CremophorEL毒副作用大，用藥后病人易出現(xiàn)呼吸困難、面紅、心跳加快、皮疹等過(guò)敏反應(yīng)，往往給患者帶來(lái)安全隱患和痛苦，故通常在給藥前服用抗過(guò)敏的藥物加以預(yù)防，所以該制劑并不理想。現(xiàn)有的多西他賽臨床制劑也存在類似問(wèn)題，其藥物溶液的溶媒由吐溫一80溶液與13%的乙醇溶液組成，增溶劑吐溫一80有一定的溶血作用，且用藥時(shí)將其加入生理鹽水后穩(wěn)定時(shí)間也較短，也需在短時(shí)間內(nèi)點(diǎn)滴完，故臨床用藥安全性也較差。目前很多學(xué)者報(bào)道了紫杉醇的許多乳劑相關(guān)制劑，如Kan等以非離子表面活性劑和磷脂制備成紫杉醉0/W型乳劑(KanP，etal.，ControlledRelease,1999，58:271-278)，但該乳劑中含有吐溫一80，病人靜脈注射后出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，具有較大的不良反應(yīng)；B.S.安德森的"紫杉醇的非腸道穩(wěn)定無(wú)毒制劑"(專利申請(qǐng)?zhí)?7196934.5)，其非腸道給藥的藥物組合物含有二甲基乙酰胺和聚乙二醇，其中二甲基乙酰胺為增溶劑，有一定的毒性和溶血性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種不含增溶劑、毒性小、穩(wěn)定性好的紫杉烷類藥物靜脈給藥制劑。本發(fā)明紫杉垸類藥物的靜脈給藥制劑由紫杉醇或多西他賽藥物溶液與乳劑兩部分組成，藥物溶液的溶劑為有機(jī)溶劑，乳劑包括脂肪乳劑。使用時(shí)，按臨床給藥劑量將藥物溶液加入乳劑中混勻后直接靜脈滴注，也可按臨床給藥劑量先將其加入不少于其5倍體積的乳劑中，再加入一定量的生理鹽水或葡萄糖注射液中進(jìn)行靜脈滴注。眾所周知，脂肪乳劑為乳劑的一種，乳劑由水相和油相組成，乳劑微粒的結(jié)構(gòu)可分為內(nèi)核和外層兩大部分，前者是由極性較小的油與表面活性劑的疏水基團(tuán)構(gòu)成，形成非極性疏水區(qū)；后者則是由水化的表面活性劑極性基團(tuán)構(gòu)成。該結(jié)構(gòu)自內(nèi)而外可形成極性由小到大的過(guò)渡層。根據(jù)相似相溶原理，不同極性的藥物在乳劑微粒的極性過(guò)渡環(huán)境中往往能夠找到相應(yīng)的極性區(qū)域，所以乳劑可作為藥物載體。鑒于紫杉醇或多西他賽的油溶性和水溶性差的特點(diǎn)，本發(fā)明將藥物溶液加入乳劑溶液后，一部分乳劑微粒作為載體承載著藥物，這些載藥的乳劑微粒又被均勻地分散在未載藥的乳劑微粒之中，從而形成穩(wěn)定制劑，這是本發(fā)明加入乳劑的原因之一。乳劑還具有耙向性，能將藥物帶向腫瘤或其它病變部位；而脂肪乳劑可作為營(yíng)養(yǎng)劑，臨床上，靜脈注射脂肪乳劑常用于需要高熱量的病人(如腫瘤及其它惡性病)、腎損為害、禁用蛋白質(zhì)的病人和由于某種原因不能經(jīng)胃腸道攝取營(yíng)養(yǎng)的病人，值得一提的是，與大豆油等長(zhǎng)鏈脂肪酸甘油酯相比，以辛癸酸甘油三酯為代表的中鏈脂肪酸甘油三酯具有更好的溶解性、吸收性、相容性和抗氧性，這是本發(fā)明采用乳劑包括中鏈和長(zhǎng)鏈甘油三酯制備的脂肪乳劑的又一原因。實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明紫杉垸類藥物的靜脈給藥制劑完全符合臨床用藥要求，其優(yōu)點(diǎn)為①安全性好本發(fā)明制劑不含任何增溶劑，如二甲基乙酰胺、吐溫一80等，因而毒副作用小，所用輔料生物相容性好，體內(nèi)耐受性高；②穩(wěn)定性好紫杉醇或多西他賽藥物溶液與乳劑或脂肪乳劑混合后48小時(shí)內(nèi)無(wú)明顯藥物析出或降解，即使再與生理鹽水或葡萄糖注射液混合，溶液中藥物含量、乳劑粒徑和pH亦無(wú)明顯變化，完全符合臨床用藥要求，從而解決了將藥物溶液分散于生理鹽水和葡糖糖注射液中藥物就析出的難題；③可作營(yíng)養(yǎng)劑:脂肪乳劑不僅作為藥物載體具有靶向作用，同時(shí)為腫瘤患者提供營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充，從而更好地達(dá)到治療效果。由于本發(fā)明可用生理鹽水或葡萄糖注射液代替相當(dāng)一部分乳劑，故可減少乳劑或脂肪乳劑的用量，便于儲(chǔ)存、運(yùn)輸和攜帶，也更經(jīng)濟(jì)。本發(fā)明紫杉垸類藥物的靜脈給藥制劑由藥物溶液與乳劑兩部分組成，組分和配比分別如下-l.藥物溶液組分含量％(W/V)紫杉醇或多西他賽0.01—10pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH至4.0—7.0注射用溶劑余量其中，注射用溶劑為有機(jī)溶劑，選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無(wú)水乙醇中的一種或多種，還可含不超過(guò)藥物溶液總量的50%的注射用水；pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、蘋(píng)果酸、鹽酸、醋酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或多種。2.乳劑組分含量％(W/V)注射用油1—50乳化劑0.5—10抗氧劑0—0.5等滲調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)至與人體等滲穩(wěn)定劑0—5pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH至4.0—9.0注射用水余量其中，注射用油選自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、靈芝孢子油、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、薏苡仁油、鴉膽子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、魚(yú)油、亞麻子油、葵花子油、月見(jiàn)草油、沙棘油、莪術(shù)油、紅花籽油、芝麻油、玉米油、欖香烯油、硬脂酸中的一種或多種；乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、膽固醇、波洛沙姆188、單油酸甘油酯中的一種或多種；抗氧劑為生育酚；等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種，調(diào)節(jié)滲透壓與人體等滲；穩(wěn)定劑選自油酸、油酸鈉、膽酸或膽酸鈉中的一種或多種；pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、蘋(píng)果酸、鹽酸、醋酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或多種。本發(fā)明紫杉烷類藥物的靜脈給藥制劑的制備方法如下1.藥物溶液的制備按配比將紫杉醇或多西紫杉醇加入注射用溶劑，50—IOO'C下攪拌溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4.0—7.0，加入0.01。％—5%(W/V)的針用活性炭，25—10(TC下吸附15—120分鐘，然后按常規(guī)過(guò)濾、分裝、消毒、包裝，即得藥物溶液。藥物溶液為透明溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相按配比將乳化劑或穩(wěn)定劑加入注射用油，50—9(TC下攪拌溶解，再加入生育酚，攪拌或超聲使之溶解，得油相；(2)制備水相按配比將穩(wěn)定劑或乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑加入注射用水，50—9(TC下攪拌溶解，得水相；乳化劑和穩(wěn)定劑可在制備油相或水相時(shí)同時(shí)或分別加入。(3)制備乳劑將油相(1)和水相(2)在50—9(TC下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5—300分鐘，轉(zhuǎn)速為300-8000轉(zhuǎn)/分鐘，得初乳，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.0—9.0。將初乳進(jìn)一步乳化，然后按常規(guī)用注射用水定容，過(guò)濾、分裝、充氮、消毒，得乳劑。乳劑為白色或類白色乳狀液體，有乳光，乳劑微粒粒徑范圍為50—500nm。在初乳進(jìn)一步乳化時(shí)，可采用包括但不限于高壓均化機(jī)乳化、機(jī)械攪拌乳化、超聲乳化或膠體磨乳化等，較佳為高壓均化機(jī)乳化，壓力為5000—25000psi。在制備藥物溶液、乳劑時(shí)，所采用的消毒方法包括但不限于旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌釜、流通蒸汽或過(guò)微孔濾膜等消毒，較佳為旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌釜，溫度100—12rC,時(shí)間20—60分鐘；所采用的過(guò)濾用裝置，包括但不限于微孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或囊式過(guò)濾器等。本發(fā)明紫杉烷類藥物的靜脈給藥制劑給藥時(shí)，可按臨床給藥劑量將藥物溶液加入乳劑中混勻后直接靜脈滴注，也可按臨床給藥劑量先將其加入不少于其5倍體積的乳劑中，再加入一定量的生理鹽水或葡萄糖注射液中進(jìn)行靜脈滴注。本發(fā)明紫杉烷類藥物的靜脈給藥制劑不含增溶劑，具有安全、有效、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)。脂肪乳劑還可作為病人的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，從而達(dá)到更好的治療效果。由于生理鹽水或葡萄糖注射液可代替相當(dāng)一部分乳劑，便于儲(chǔ)存、運(yùn)輸，也更經(jīng)濟(jì)。本發(fā)明也適合于制備油溶性和水溶性差的其他藥用化合物的靜脈給藥制劑。具體實(shí)施例方式現(xiàn)結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。實(shí)施例1.制備紫杉醇靜脈給藥制劑l.藥物溶液的制備取紫杉醇2.5克，加入到100毫升的聚乙二醇400中，7(TC下攪拌溶解，用鹽酸和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為5.5，加入0.2克的針用活性炭，25'C下吸附30分鐘，然后用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，高壓蒸汽115'C滅菌30分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取注射用辛癸酸甘油三酯200克，水浴,加熱至70'C，加入注射用大豆磷脂12克，攪拌使溶解，加生育酚0.5克，攪拌混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水640毫升，加入甘油22.5克，波洛沙姆18810克，7CTC下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相7(TC下混合，用剪切乳化器乳化12分鐘(轉(zhuǎn)速1500轉(zhuǎn)/分)，得初乳，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為6.0;將初乳用高壓均化機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌釜121°C滅菌20分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為168nm，pH為5.80。實(shí)施例2.制備多西他賽靜脈給藥制劑l.藥物溶液的制備取多西他賽3.0克，加入到100毫升的聚乙二醇300中，70。C下攪拌溶解，用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為6.0，加入0.2克的針用活性炭，25'C下吸附30分鐘，然后用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，高壓蒸汽115'C滅菌30分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取注射用大豆油200克，水浴加熱至7(TC，加入注射用大豆磷脂12克，攪拌使溶解，加生育酚0.5克，攪拌混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水640毫升，加入甘油22.5克，波洛沙姆18810克，7(TC下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相7(TC下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉(zhuǎn)速1000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為6.0;將初乳用高壓均化機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0.45ym的微孔濾膜過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌釜121°C滅菌20分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為177nm，pH為5.77。實(shí)施例3.制備紫杉醇靜脈給藥制劑1.藥物溶液的制備取紫杉醇8.0克，加入到100毫升的無(wú)水乙醇中，55。C下攪拌溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.5，加入4.5克的針用活性炭，45-C下吸附60分鐘，然后用0.45ym的微孔濾膜過(guò)濾除炭，再經(jīng)0.22um的微孔濾膜過(guò)濾除菌，無(wú)菌分裝，即得藥物溶液。2.乳劑的制備'(1)制備油相取欖香烯油10克、癸酸甘油單酯45克、癸酸甘油二酯58克、葵花子油47克、月見(jiàn)草油20克，混合，水浴加熱至75。C，加入注射用大豆磷脂65克，單油酸甘油酯5克，膽酸3克，攪拌使溶解，加生育酚3.0克，攪拌混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水590毫升，加入山梨醇50克，膽酸鈉16克，75'C下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相75。C下混合，用剪切乳化器乳化170分鐘(轉(zhuǎn)速2300轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力12000psi),注射用水定量至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為7.1，用垂溶漏斗過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，高壓12rC滅菌20分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為250.7nm，pH為6.80。實(shí)施例4.制備多西他賽靜脈給藥制劑1.藥物溶液的制備取多西他賽O.l克，加入到60毫升的丙二醇與40毫升的聚乙二醇200的混合溶劑中，95'C下攪拌溶解，用適量檸檬酸與碳酸鈉調(diào)節(jié)pH為6.5，加入1.5克的針用活性炭，10(TC下吸附30分鐘，然后用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，高壓蒸汽117X:滅菌55分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取注射用大豆油25克、油酸1.2克，混合，水浴加熱至58i:，加注射用蛋黃磷脂10克，攪拌使溶解，加生育酚1克，攪拌混勻，得油相；、(2)制備水相取注射用水820毫升，加甘油22.5克，泊洛沙姆1882克，58'C下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相58'C下混合，用剪切乳化器乳化22分鐘(轉(zhuǎn)速750轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用膠體磨進(jìn)一步乳化，注射用水定量至1000毫升，用檸檬酸溶液調(diào)節(jié)其pH為5.6，用砂濾棒過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，105。C高壓蒸汽滅菌45分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為63.2nm，pH為5.20。實(shí)施例5.制備紫杉醇靜脈給藥制劑l.藥物溶液的制備-取紫杉醇4.0克，加入到95毫升的聚乙二醇300與5毫升的注射用水的混合溶劑中，6(TC下攪拌溶解，用蘋(píng)果酸調(diào)節(jié)pH為5.8,加入0.8克的針用活性炭，3(TC下吸附115分鐘，然后用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾除炭，分裝，流通蒸汽10(TC滅菌30分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取魚(yú)油42克、芝麻油60克、癸酸甘油三酯2克、紅花籽油18克、辛癸酸甘油單酯5克、辛癸酸甘油二酯23克，混合，水浴加熱至6(TC，攪拌至溶解，加生育酚2.1克，攪拌混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水700毫升，加大豆卵磷脂50克，甘油22.5克，膽酸鈉7克，油酸鈉3克，60'C下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相60'C下混合，用剪切乳化器乳化80分鐘(轉(zhuǎn)速1600轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力10000psi)，注射用水定量至1000毫升，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為6.7，經(jīng)垂溶漏斗過(guò)濾，再用0.22um的微孔濾膜過(guò)濾并除菌，分裝濾液，充氮，壓蓋，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為128nm，pH為6.42。實(shí)施例6.制備多西他賽靜脈給藥制劑1.藥物溶液的制備取多西他賽5克，加入到10毫升的聚乙二醇600、40毫升的丙二醇與50毫升的無(wú)水乙醇的混合溶劑中，65。C下攪拌溶解，用適量醋酸調(diào)節(jié)pH為5.7，加入4克的針用活性炭，6(TC下吸附100分鐘，然后用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，高壓蒸汽12rC滅菌30分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取注射用辛癸酸甘油三酯15克，水浴加熱至55。C，加入注射用大豆磷脂7克，攪拌使溶解混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水950毫升，加氯化鈉9克，55'C下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相55"C下混合，用剪切乳化器乳化8分鐘(轉(zhuǎn)速375轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用超聲進(jìn)一步乳化，注射用水定容至1000毫升，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為4.5，經(jīng)0.22wn微孔濾膜過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為86.3nm，pH為4.37。實(shí)施例7.制備紫杉醇靜脈給藥制劑1.藥物溶液的制備取紫杉醇0.5克，加入到25毫升的甘油與75毫升的無(wú)水乙醇的混合溶劑中，6(TC下攪拌溶解，用蘋(píng)果酸調(diào)節(jié)pH為5.8，加入0.8克的針用活性炭，在3(TC下吸附115分鐘，然后用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾除炭，分裝，流通蒸汽10(TC滅菌30分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取亞麻子油120克、沙棘油130克，混合，水浴加熱至80'C，攪拌使溶解，加生育酚3.5克，膽酸35克，攪拌混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水550毫升，加入注射用泊洛沙姆(F68)30克、蛋黃磷脂50克，攪拌使溶解，加入山梨醇35克、甘露醇15克，8CTC下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相8(TC下混合，用剪切乳化器乳化200分鐘(轉(zhuǎn)速6000轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力20000psi),用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為8.5，注射用水定容至1000毫升，經(jīng)0.45Kim微孔濾膜過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，高壓蒸汽115。C滅菌30分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為320nm，pH為8.10。實(shí)施例8.制備多西他賽靜脈給藥制劑1.藥物溶液的制備取多西他賽0.5克，加入到90毫升的聚乙二醇400、IO毫升的無(wú)水乙醇的混合溶劑中，55'C下攪拌溶解，用適量氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為6.8,加入1.0克的針用活性炭，40'C下吸附60分鐘，然后用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，流通蒸汽10(TC滅菌30分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取靈芝孢子油15克、玉米油92克、辛酸甘油單酯90克、辛酸甘油二酯100克、亞麻子油100克，混合，水浴加熱至85'C，加生育酚4.5克，油酸42克，攪拌混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水400毫升，加大豆磷脂50克，泊洛沙姆(F68)43克，葡萄糖50克，85-C下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相85t:下混合，用剪切乳化器乳化269分鐘(轉(zhuǎn)速7200轉(zhuǎn)/分)，得初乳；將初乳用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力24700psi)，用氫氧化鈉溶液和鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為9.0，注射用水定容至1000毫升，用0.45pm微孔濾膜過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，高壓蒸汽115'C滅菌30分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為472.4nm，pH為8.54。實(shí)施例9.制備紫杉醇靜脈給藥制劑1.藥物溶液的制備-取紫杉醇0.05克，加入到80毫升的聚乙二醇300和20毫升丙二醇混合液中，5(TC下攪拌溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為6.0，加入0.2克的針用活性炭，3(TC下吸附30分鐘，然后用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，0.22um微孔濾膜過(guò)濾滅菌，分裝，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取注射用大豆油100克，水浴加熱至60°C，加入注射用大豆磷脂12克，油酸O.l克，攪拌使溶解，攪拌混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水740毫升，加入葡萄糖50克，6(TC下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑；將油相和水相60'C下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉(zhuǎn)速5500轉(zhuǎn)/分)，得初乳，用氫氧化鈉和鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為6.2;將初乳用高壓均化機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力15000psi),注射用水定量至1000毫升，經(jīng)0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌釜105。C滅菌45分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其平均粒徑為160nm，pH為6.0。實(shí)施例10.制備多西他賽靜脈給藥制劑1.藥物溶液的制備取多西他賽2.0克，加入到50毫升的聚乙二醇400和50毫升丙二醇混合液中，8(TC下攪拌溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為6.5，加入0.4克的針用活性炭，30'C下吸附60分鐘，然后用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，高壓蒸汽10(TC滅菌60分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取注射用大豆油150克，水浴加熱至7(TC，加入注射用蛋黃磷脂12克，攪拌使溶解，攪拌混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水700毫升，加甘油22.5克，油酸鈉0.2克，7(TC下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相7(TC下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉(zhuǎn)速4500轉(zhuǎn)/分)，得初乳，用碳酸氫鈉和鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為7.0;將初乳用高壓均化機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力12000psi)，注射用水定量至1000毫升，經(jīng)0.45"m的微孔濾膜過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌釜IO(TC滅菌60分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為240nm，pH為7.0。實(shí)施例11.制備紫杉醇靜脈給藥制劑1.藥物溶液的制備取紫杉醇2.5克，加入到80毫升的聚乙二醇400和20毫升無(wú)水乙醇混合液中，8(TC下攪拌溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為5.2，加入0.3克的針用活性炭，40'C下吸附20分鐘，然后用0.45nm的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，高壓蒸汽115'C滅菌45分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取注射用大豆油200克，水浴加熱至80'C，加注射用蛋黃磷脂12克，油酸0.2克，生育酚0.5,攪拌使溶解，攪拌混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水650毫升，加泊洛沙姆20克，甘油22.5克，8(TC下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相8(TC下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉(zhuǎn)速6000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，用碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為7.8;將初乳用高壓均化機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力20000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌釜115°C滅菌45分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為220nm，pH為7.8。實(shí)施例12.制備多西他賽靜脈給藥制劑1.藥物溶液的制備取多西他賽1.5克，加入到60毫升的聚乙二醇400、丙二醇35毫升、水5毫升的混合液中，7CTC下攪拌溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.8，加入0.6克的針用活性炭，45"C下吸附20分鐘，然后用0.45iim的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，高壓蒸汽12rC滅菌30分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取注射用大豆油250克，水浴加熱至7(TC，加注射用大豆磷脂12克，生育酚0.8,攪拌使溶解，攪拌混勻，得油相；(2)制備水相取注射用水550毫升，加泊洛沙姆10克，油酸鈉0.2克，氯化鈉9克，70'C下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相70'C下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉(zhuǎn)速7000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為8.8;將初乳用高壓均化機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力16000psi)，注射用水定量至1000毫升，經(jīng)0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌釜121t滅菌30分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為260nm，pH為8.5。實(shí)施例13.制備紫杉醇靜脈給藥制劑1.藥物溶液的制備取紫杉醇3.5克，加入到100毫升的聚乙二醇200中，7(TC下攪拌溶解，用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為6.2，加入l克的針用活性炭，3CTC下吸附30分鐘，然后用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，高壓蒸汽105'C滅菌45分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取注射用大豆油300克，水浴加熱至70。C，加注射用大豆磷脂12克，攪拌使溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水600毫升，加泊洛沙姆5克，甘油22.5克，8(TC下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相8(TC下混合，用剪切乳化器乳化30分鐘(轉(zhuǎn)速4000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為8.2;將初乳用高壓均化機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力15000psi)，注射用水定量至1000毫升，經(jīng)0.45Pm的微孔濾膜過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌釜105'C滅菌45分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為310nm，pH為8.1。實(shí)施例14.制備多西他賽靜脈給藥制劑1.藥物溶液的制備取多西他賽3克，加入到100毫升的聚乙二醇300中，7(TC下攪拌溶解，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為4.5，加入0.15克的針用活性炭，45'C下吸附60分鐘，然后用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，流通蒸汽10(TC滅菌60分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取注射用大豆油IOO克和辛癸酸甘油三酯IOO克，水浴加熱至80'C，加生育酚0.8克，攪拌使溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水550毫升，加入注射用大豆磷脂12克，泊洛沙姆10克，油酸鈉0.2克，甘油22.5克，8(TC下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相8(TC下混合，用剪切乳化器乳化25分鐘(轉(zhuǎn)速8000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)其pH為7.8;將初乳用高壓均化機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力16000psi)，注射用水定量至1000毫升，用0.45ym的微孔濾膜過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，用流通蒸汽10(TC滅菌60分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為280nm，pH為7.9。實(shí)施例15.制備紫杉醇靜脈給藥制劑1.藥物溶液的制備-取紫杉醇4克，加入到100毫升的聚乙二醇400中，70。C下攪拌溶解，用鹽酸和碳酸鈉調(diào)節(jié)pH為6.0，加入0.3克的針用活性炭，25t:下吸附45分鐘，然后用0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝，高壓蒸汽12rC滅菌30分鐘，即得藥物溶液。2.乳劑的制備(1)制備油相取注射用大豆油75克，辛癸酸甘油酯75克，水浴加熱至8(TC，加生育酚2克，攪拌使溶解，得油相；(2)制備水相取注射用水600毫升，加入注射用蛋黃磷脂12克，泊洛沙姆5克，甘油22.5克，8CTC下攪拌使溶解，得水相；(3)制備乳劑將油相和水相8(TC下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉(zhuǎn)速8000轉(zhuǎn)/分)，得初乳，用氫氧化鈉和鹽酸溶液調(diào)節(jié)其pH為6.8;將初乳用高壓均化機(jī)進(jìn)一步乳化(壓力11000psi)，注射用水定量至1000毫升，經(jīng)0.45um的微孔濾膜過(guò)濾，分裝濾液，充氮，壓蓋，用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌釜12rC滅菌30分鐘，得乳劑。經(jīng)測(cè)定，其乳劑微粒的平均粒徑為320nm，pH為6.6。紫杉醇靜脈給藥制劑穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)1、以實(shí)施例l所制備的紫杉醇靜脈給藥制劑為例，將藥物溶液與乳劑按體積比l:25混合搖勻，檢測(cè)制劑在不同時(shí)間的藥物含量、乳劑微粒粒徑以及pH變化情況。考察方法為取藥物溶液4毫升，將其加入100毫升的乳劑中，搖勻；分別用高效液相色譜、粒徑測(cè)定儀、pH測(cè)定儀測(cè)定該體系在不同時(shí)間點(diǎn)的藥物含量、粒徑、pH;每次測(cè)定不同時(shí)間藥物含量時(shí)，均先將待測(cè)溶液經(jīng)0.22um的微孔濾膜過(guò)濾，以去除析出的藥物結(jié)晶，再測(cè)定濾液中的藥物含量，以此含量的變化來(lái)評(píng)價(jià)藥物是否析出；平均粒徑與pH則直接測(cè)定。檢測(cè)結(jié)果的平均值見(jiàn)表1。表l.紫杉醇靜脈給藥制劑穩(wěn)定性考察結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>2、以實(shí)施例2所制備的紫杉醇靜脈給藥制劑為例，將藥物溶液與乳劑按體積比l:5混合搖勻，再將其加入到10倍體積的生理鹽水注射液中，搖勻，檢測(cè)制劑在不同時(shí)間的藥物含量、乳劑微粒平均粒徑以及PH變化情況?？疾旆椒槿∷幬锶芤?毫升加入到20毫升的乳劑中搖勻，再將其加入到200毫升生理鹽水注射液中，搖勻；分別用高效液相色譜、粒徑測(cè)定儀、PH測(cè)定儀測(cè)定該體系在不同時(shí)間點(diǎn)的藥物含量、粒徑、pH;每次測(cè)定不同時(shí)間藥物含量時(shí)，均先將待測(cè)溶液經(jīng)0.22ym的微孔濾膜過(guò)濾，以去除析出的藥物結(jié)晶，再測(cè)定濾液中的藥物含量，以此含量的變化來(lái)評(píng)價(jià)藥物是否析出；粒徑與pH則直接測(cè)定。檢測(cè)結(jié)果的平均值見(jiàn)表2。表2.紫杉醇靜脈給藥制劑穩(wěn)定性考察結(jié)果時(shí)間(小時(shí))061224364860藥物含量(％)100100.2100.799.8100.498.392.9乳劑粒徑(nm)177.5178.2180.8178.4187.9192.4222.7pH值5.275.245.375.185.225.315.12從表1和表2看出，紫杉醇靜脈給藥制劑在48小時(shí)內(nèi)濾液中藥物含量幾乎沒(méi)有變化，說(shuō)明沒(méi)有紫杉醇結(jié)晶析出；乳劑微粒粒徑也沒(méi)有明顯變化；pH值基本維持恒定，說(shuō)明紫杉醇靜脈給藥制劑在48小時(shí)內(nèi)穩(wěn)定性好。當(dāng)60小時(shí)時(shí)，濾液中藥物含量有所下降，說(shuō)明有少量藥物析出，乳劑微粒粒徑有所增大，粒徑變化情況也可以用來(lái)衡量藥物是否析出沉淀。檢測(cè)結(jié)果表明，本發(fā)明給藥制劑穩(wěn)定性好，符合臨床用藥要求。權(quán)利要求1.一種紫杉烷類藥物靜脈給藥制劑，由藥物溶液與乳劑兩部分組成，其特征在于藥物溶液與乳劑的組分和配比分別如下(1)藥物溶液組分含量％(W/V)紫杉醇或多西他賽0.01-10pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH至4.0-7.0注射用溶劑余量其中，注射用溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無(wú)水乙醇中的一種或多種；pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、蘋(píng)果酸、鹽酸、醋酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或多種；(2)乳劑組份含量％(W/V)注射用油1-50乳化劑0.5-10抗氧劑0-0.5等滲調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)至與人體等滲穩(wěn)定劑0-5pH調(diào)節(jié)劑適量，調(diào)節(jié)pH至4.0-9.0注射用水余量其中，注射用油選自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、靈芝孢子油、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、鴉膽子油、薏苡仁油、莪術(shù)油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、魚(yú)油、亞麻子油、葵花子油、月見(jiàn)草油、沙棘油、紅花籽油、芝麻油、玉米油、欖香烯油、硬脂酸中的一種或多種；乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、膽固醇、波洛沙姆188、單油酸甘油酯中的一種或多種；抗氧劑為生育酚；等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種，調(diào)節(jié)滲透壓與人體等滲；穩(wěn)定劑選自油酸、油酸鈉、膽酸或膽酸鈉中的一種或多種；pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、蘋(píng)果酸、鹽酸、醋酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或多種；使用時(shí)，按臨床給藥劑量將藥物溶液加入乳劑中混勻即可，也可按臨床給藥劑量先將其加入不少于其5倍體積的乳劑混勻，再加入一定量的生理鹽水或葡萄糖注射液。2、按權(quán)利要求1所述的紫杉垸類藥物的靜脈給藥制劑，其特征在于，藥物溶液的注射用溶劑中還可含不超過(guò)藥物溶液總量50%的注射用水。3、按權(quán)利要求1或2所述的紫杉垸類藥物的靜脈給藥制劑，其特征在于，藥物溶液中，紫杉醇或多西紫杉醇的含量為0.01—5%;pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或氫氧化鈉，pH為5.0—6.0;注射用溶劑選自聚乙二醇400、丙二醇、甘油；乳劑中，所說(shuō)的注射用油選自大豆油、辛癸酸甘油三酯或大豆油和辛癸酸甘油三酯以等體積混合的混合液，含量為10—30%;乳化劑選自大豆磷脂或蛋黃磷脂，含量為1.2%;等滲調(diào)節(jié)劑為甘油；穩(wěn)定劑選自油酸或油酸鈉，含量為0.03%;pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或氫氧化鈉，pH為8.0—9.0。4、按權(quán)利要求1或2所述的紫杉垸類藥物的靜脈給藥制劑，其特征在于，藥物溶液中紫杉醇或多西紫杉醇含量為2.5%;注射用溶劑為聚乙二醇400;乳劑中注射用油為大豆油和辛癸酸甘油三酯以等體積混合的混合物，含量為20%。5、按權(quán)利要求3所述的紫杉垸類藥物的靜脈給藥制劑，其特征在于，藥物溶液中紫杉醇或多西紫杉醇含量為2.5%;注射用溶劑為聚乙二醇400;乳劑中注射用油為大豆油和辛癸酸甘油三酯以等體積混合的混合物，含量為20%。6、權(quán)利要求15中所述的任何一種紫杉垸類藥物的靜脈給藥制劑的制備方法，步驟如下1)藥物溶液的制備按配比將紫杉醇或多西紫杉醇加入注射用溶劑中，在50—IO(TC下攪拌溶解，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4.0—7.0，按常規(guī)加入針用活性炭，吸附、過(guò)濾、分裝、消毒、包裝，即為藥物溶液；2)乳劑的制備(1)制備油相按配比將乳化劑或穩(wěn)定劑加入注射用油中，50一9(TC下攪拌溶解，再加入生育酚，攪拌或超聲使之溶解，得油相；(2)制備水相按配比將穩(wěn)定劑或乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑加入注射用水中，50—9(TC下攪拌溶解，得水相；乳化劑和穩(wěn)定劑可在制備油相或水相時(shí)同時(shí)或分別加入；(3)制備乳劑將油相(1)和水相(2)在50—9(TC下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5—300分鐘，轉(zhuǎn)速為300-8000轉(zhuǎn)/分鐘，得初乳，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.0—9.0;將初乳進(jìn)一步乳化，然后按常規(guī)用注射用水定容，過(guò)濾，分裝，充氮，消毒，得乳劑；3)制備靜脈給藥制劑使用時(shí)，按臨床給藥劑量將藥物溶液加入乳劑中混勻即可，也可按臨床給藥劑量先將其加入不少于其5倍體積的乳劑混勻，再加入一定量的生理鹽水或葡萄糖注射液。7、按權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所說(shuō)的初乳進(jìn)一一、八,、步乳化是釆用高壓均化機(jī)乳化，壓力為5000—25000psi;所說(shuō)的消毒方式是采用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌釜，溫度100—121°C，時(shí)間20—60分鐘。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，是一種紫杉烷類藥物的靜脈給藥制劑，由藥物溶液與乳劑兩部分組成。藥物溶液由紫杉醇或多西他賽、pH調(diào)節(jié)劑和注射用溶劑組成，其中，注射用溶劑為有機(jī)溶劑；乳劑包括脂肪乳劑，由注射用油、乳化劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑和注射用水組成。使用時(shí)，可按臨床給藥劑量將藥物溶液加入乳劑中混勻后直接靜脈滴注，也可按臨床給藥劑量先將其加入不少于其5倍體積的乳劑中，再加入一定量生理鹽水或葡萄糖注射液進(jìn)行靜脈滴注。本發(fā)明制劑不含增溶劑，毒性小，具有安全、有效、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)。脂肪乳劑還可作為病人的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，從而達(dá)到更好的治療效果。由于生理鹽水或葡萄糖注射液可代替一定量的乳劑，便于儲(chǔ)存、運(yùn)輸，也更經(jīng)濟(jì)。文檔編號(hào)A61K9/08GK101288642SQ20081010023公開(kāi)日2008年10月22日申請(qǐng)日期2008年5月14日優(yōu)先權(quán)日2007年11月7日發(fā)明者薇劉,吳忠斌,靖孫,悅張,揚(yáng)張,瑩李,楊秋霞,鄭肖利,丹郭,陳建明,芃顧,高保安申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)