專(zhuān)利名稱(chēng)：：利福昔明的多晶型形式,它們的制備方法及其在藥物制劑中的用途的制作方法利福昔明的多晶型形式，它們的制備方法及其在藥物制劑中的用途本申請(qǐng)為*申請(qǐng)，原申輛申請(qǐng)?zhí)枮?00480003022.8，申請(qǐng)日為2004年11月4日，發(fā)明名稱(chēng)為，條昔明的多晶型形式，它們的制備方法及其在藥物制劑中的用逸，。本發(fā)明涉及利福昔明的多晶型形式a、卩和y、它們的制備方法和它們?cè)谥苽溆糜诳谠翸l局部途徑的藥物制劑中的用途。發(fā)明背景利福昔明(INN;參見(jiàn)TheMerckIndex,第13隊(duì)8304)是一種屬于利福霉素類(lèi)的抗生素，即意大利專(zhuān)利IT1154655中描述和要求保護(hù)的p比咬并咪喳并利福霉素，而EP0161534描述和要求保護(hù)了其從利福霉素O(TheMerckIndex,第13隊(duì)8301)起始的制備方法。這兩篇專(zhuān)利均概括地描述了利福昔明的純化，方法是在適宜的溶劑或溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行結(jié)晶，并在一些實(shí)施例中概略地說(shuō)明了所得產(chǎn)物可以用乙醇/水7:3的混^^為結(jié)晶，并財(cái)大^￡力和真空下均可進(jìn)行干燥。^g無(wú)沒(méi)有mit關(guān)于結(jié)晶和干燥的實(shí)驗(yàn)務(wù)f牛的信息，也沒(méi)有mii^斤獲得的產(chǎn)物的^f可特征性結(jié)晶學(xué)特性。由于先前未確定存在不同多晶型物，因jtbit兩篇專(zhuān)利中所描述的實(shí)驗(yàn)條降均旨在得到從化學(xué)現(xiàn)-、來(lái)看具有合適純度的均勻產(chǎn)物，未涉及產(chǎn)物自身的結(jié)晶學(xué)方面?，F(xiàn)在已經(jīng)出乎意料^JL^在一些利福昔明的多晶型形式，它們的形^決于溶劑以Aii行結(jié)晶和干燥的時(shí)間和溫度務(wù)f牛。在本申請(qǐng)中，基于它們各自特殊的衍射圖，這些多晶型形式將在下文中被稱(chēng)為利福昔明a(圖l)和利福昔明p(圖2)，而具有高^(guò)J:無(wú)定形成分的不充分結(jié)晶形式將被稱(chēng)為利福昔明Y(圖3)。利福昔明的多晶型形式通ii^末X4f線(xiàn)衍射技術(shù)^^征。對(duì)于作為用于人用和獸用的藥物制劑出售的具有藥理學(xué)活性的化合物如利福昔明而言，這些多晶型形式的鑒定和表征以及同時(shí)對(duì)獲得它們的實(shí)驗(yàn)務(wù)f牛的確定均是非常重要的。實(shí)際上，已知能包含在藥物制劑中用作活性成分的化合物的多晶現(xiàn)象能夠影響藥物的藥理學(xué)~*理學(xué)性質(zhì)。作為口mii局部形式的藥物被施用的活性成分的不同多晶型形式可以改變它們的許多'i"錄，如生物利用度、溶解度、穩(wěn)定性、顏色、可壓性、流動(dòng)性和可加工性，從而改變毒理學(xué)妙性、臨床有效性和生產(chǎn)效率特性。上述內(nèi)容可以被如下事實(shí)確證即管理藥品上市許可的批〉#^權(quán)的管理當(dāng)局要求活性成分的生產(chǎn)方法要以就生產(chǎn)批次的多晶現(xiàn)象而言產(chǎn)生均勻和正確結(jié)果的方式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和控制(CPMP/QWP/96,2003-新活性物質(zhì)的化學(xué)指導(dǎo)原則；CPMP/ICH/367/96-指導(dǎo)規(guī)范注解新藥成#新藥產(chǎn)品化學(xué)成分的檢測(cè)方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)；實(shí)施日期2000年5月)。在利福霉素抗生素領(lǐng)域，對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)化的要求已經(jīng)^皮HenwoodS.Q.，deVilliersM.M，LiebenbergW.和L6付erA.P"DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,^(4)，403-408，(2000)進(jìn)一步加強(qiáng)，他們證實(shí)由不同生產(chǎn)商制造的不同生產(chǎn)批次的利福平(INN)具有差異，因?yàn)樗鼈兙哂胁煌亩嗑吞匦?，并因此顯示出不同的溶解特性和各自藥理學(xué)性質(zhì)的相應(yīng)改變。通過(guò)佳月在先專(zhuān)利IT1154655和EP0161534中所扭ii舌性披露的結(jié)晶和千燥方法，已經(jīng)發(fā)J脈一些實(shí)驗(yàn)務(wù)fr下獲得利福昔明的不充分結(jié)晶形式，而在其它實(shí)驗(yàn)條件下獲得利福昔明的其它結(jié)晶多晶型形式。而且，還發(fā)現(xiàn)一些在上述專(zhuān)利中絕對(duì)沒(méi)有被披露的^t如^^條件和周?chē)h(huán)境的相對(duì)濕度對(duì)決定多晶型物的形式具有令人驚訝的影響。本專(zhuān)利申請(qǐng)的目的、即利福昔明的多晶型形^未^^C現(xiàn)或假設(shè)過(guò)，因?yàn)橐话阏J(rèn)為在所述的糾范圍內(nèi)，無(wú)^^#1可種方法，總是可以獲得單一的均勻產(chǎn)物，與用于結(jié)晶、千^f^M的務(wù)f牛無(wú)關(guān)?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)a、p和Y形式的形g決于結(jié)晶溶劑中水的存在、產(chǎn)物結(jié)晶的溫度和干燥階段結(jié)束時(shí)存在于產(chǎn)物中的水量?，F(xiàn)合成了利福昔明的a形式、P形式和y形式，它們;l本發(fā)明的目的。而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)固態(tài)利福昔明中水的存在是可逆的，所以在適宜的環(huán)境##存在下育汰時(shí)發(fā)生水的吸4沐/或4tih;因此，利福昔明易于從一種形式轉(zhuǎn)變?yōu)橥瑯訛楣虘B(tài)的另一種形式而無(wú)需再次進(jìn)行溶解和結(jié)晶。例如，當(dāng)多晶型物a通it7K合ft用吸4bK直至含量高于4.5。/。時(shí)，其轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑臀颬，反之，當(dāng)多晶型物卩干絲水^*低于4.5%時(shí)，其轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑臀颽。這些結(jié)果具有顯著的重要性，因?yàn)樗鼈兇_定了可能被認(rèn)為不是決定產(chǎn)物多晶現(xiàn)象的關(guān)鍵的一些處理步驟的工業(yè)制M件，例如結(jié)晶產(chǎn)物的洗滌、或最終產(chǎn)物的^4^件、或保存產(chǎn)物的容器'&貧。利福昔明在胃腸道中發(fā)揮其廣譜抗菌活性，對(duì)抗包括厭氧菌菌才林內(nèi)的引起感染性腹瀉的集中于胃腸的細(xì)菌。據(jù)才^i利福昔明的特4^于可以忽略的全身吸收，狄由^f匕學(xué)和物理')"錄狄的(DescombeJ.J.等.口月B用于1^4:志愿者后利福昔明的藥動(dòng)學(xué)研究./"Z/C/Z汰尸/^r附"②/i^s，U(2)，51-56，(1994》。JJ^我們已M現(xiàn)可以通ii^用利福昔明的不同多晶型形式、即利福昔明a、利福昔明P和利福昔明y來(lái)調(diào)整利福昔明全身吸收的水平，并iLil是本發(fā)明的一部分。可肯巨具有血中濃度為0.001-lng/ml的幾乎600倍的吸收差異。所證明的生物利用^I異是重要的，因?yàn)樗軌騾^(qū)分利福昔明a、p和y三種多晶型物的藥理學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)。事實(shí)上，利福昔明a和利福昔明p通過(guò)口^it徑的吸收可以忽略而利福昔明y具有少量的吸收。利福昔明a和p^上不被吸收，可能^it過(guò)包括胃腸道的情;脈內(nèi)的局部作用^^作用，優(yōu)點(diǎn)是毒l"生非常低。另一方面，可以發(fā)l^皮少量吸收的利福昔明y具有對(duì)抗能隱藏它們自己，^itit局部抗生素作用的全身性微生物的有利應(yīng)用。關(guān)于與利福昔明的治療應(yīng)用相關(guān)的可能不良事件，值得注意的相關(guān)是誘導(dǎo)細(xì)菌對(duì)抗生素的抗藥性。j而言，在用抗生素進(jìn)行的治療實(shí)踐中，當(dāng)抗藥性菌林出現(xiàn)時(shí)，可以產(chǎn)生對(duì)該種抗生素或其它抗生素的細(xì)菌抗藥性。對(duì)于利福昔明，這一方面;Ul其相關(guān)的，因?yàn)槔Ｎ裘鲗儆诶Ｃ顾丶易?，該族的一個(gè)成員利福平在結(jié)核病的治療中被大JM^1。目前結(jié)核病的短期治療是包括四種活性藥物成分的組合療法利福平、異煙肼、乙胺丁醇和p比溱酖胺，其中利福平起關(guān)鍵作用。因此，任何通*擇對(duì)利福平的抗藥性而危害治療有效性的藥物都將是有害的。(KremerL.等."結(jié)核病再度出現(xiàn)對(duì)策和治療"，Ej^ct^6Jp/汰/wves餘.Zragy，11(2)，153-157，(2002》。原則上，考慮到利福昔明和利福平之間的結(jié)構(gòu)相似性，^JU利福昔明可能誘導(dǎo)選擇結(jié)核分支桿菌的抗藥性菌林和對(duì)利福平的交叉抗藥性。為了M這一負(fù)性事件，關(guān)^l:控制全身吸收的利福昔明量。由于這一觀點(diǎn)，所發(fā)現(xiàn)的利福昔明的a、(i和y形式在全身吸收方面的差異是有意義的，因?yàn)閕i^低于利福昔明抑制濃度的濃度如0.1-lng/ml下證實(shí)了抗藥性突變菌林的選擇是可能的(MarcheseA，等.利福昔明、甲硝峻和萬(wàn)古霉素M辨梭狀芽擬干菌的體外活性和包括產(chǎn)氨種類(lèi)在內(nèi)的代束性厭氧菌和需氧菌的自發(fā)抗藥性突變菌林的選#^>1.C/ie附W/^m/^，處(4)，253-266，(2000))。上述內(nèi)容清楚地證明了本發(fā)明的利福昔明多晶型形式和本發(fā)明的用于制備具有不同藥理學(xué)')"錄的純單一形式的^t工業(yè)方法的重要性。根據(jù)上述內(nèi)容，清楚地強(qiáng)調(diào)了本發(fā)明的重要性，本發(fā)明給出了上凝'j福昔明多晶型形式存在的知識(shí)和用于制備具有不同藥理學(xué)性質(zhì)的純單一形式的各種工業(yè)途徑。上述a、(5和y形式可以作為純的和均質(zhì)的產(chǎn)品被有利地用于制備包含利福昔明的藥物制劑。如已經(jīng)描述的那樣，從所獲得的產(chǎn)物的純化和鑒定角度來(lái)看，EP0161534中所^lfl的和要求保護(hù)的由利福霉素O制備利福昔明的工業(yè)方法是有缺陷的；從合^C點(diǎn)來(lái)看也具有一些局P艮，例如需要16-72小時(shí)的非常長(zhǎng)的A^時(shí)間、很不適于工業(yè)應(yīng)用，jtM卜還因?yàn)槠湮刺峁┛稍赹';^^物中形成的被氧化的利福昔明的原啦^f、。因此，本發(fā)明的另一目的是本文中以產(chǎn)物形式要求保護(hù)且可以如所述的那樣使用的利福昔明的a、p和y形式的改進(jìn)的工業(yè)制備方法以M于制備包^i^種活性成分的藥物制劑的均質(zhì)的活性成分。發(fā)明描述本發(fā)明涉及稱(chēng)為利福昔明的抗菌劑的a形式、P形式和y形式、它們的制備方法和它們?cè)谥苽溆糜诳谠翸l局部途徑的藥物制劑中的用途。本發(fā)明的方法包括使l摩爾當(dāng)量的利福霉素O與過(guò)量的2-^J^-4-曱基P比咬、優(yōu)選2.0至3.5摩爾當(dāng)量在由7^和乙醇以1:1至2:1的^P、比組成的溶劑〉V^4勿中于4(TC至60。C的溫度下反應(yīng)2至8小時(shí)。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)物冷卻至室溫并在劇烈攪拌下加入抗壞i酸在水、乙醇和含7K濃鹽酸》V^物中的溶液，以便將^JI過(guò)程中形成的少量氧化的利福昔明還原。最后通過(guò)進(jìn)一步加入濃鹽酸水溶液將pH調(diào)至約2.0以侵叉好地除去反應(yīng)中所使用的過(guò)量的2-^J^4-曱基p比咬。過(guò)濾混懸液，用瓦應(yīng)中所用的相同的溶劑混合物7jV乙醇洗滌所得固體。所得的半成品被稱(chēng)為"利福昔明粗品"。利福昔明粗品可直接進(jìn)行隨后的純化步驟?；蛘撸绻ＭL(zhǎng)時(shí)間保存半成品，則可以將利福昔明粗品在低于65。C的溫度下真空干燥6至24小時(shí)，這樣制得的半成品纟皮稱(chēng)為"干燥的利福昔明粗品"。所得的利福昔明粗品和/或干燥的利福昔明粗品可以通過(guò)以下方法純化在45。C至65。C的溫度下將它們?nèi)芙庠谝掖贾?，然后通it^口入7K使它們結(jié)晶，優(yōu)⑩口入的水重量為用于溶解的乙醇重量的15%至70%，并將所得的混懸液在5(TC至(TC的溫度下攪拌4至36小時(shí)。過(guò)濾混懸液，將所得的固體用水洗滌并在真空或常壓下、任i^J4于干燥劑存在下、在室溫至105。C的溫度下干燥2至72小時(shí)。a、p和y形式的獲得取決于所選擇的結(jié)晶^^牛。特別是已經(jīng)證明用于進(jìn)行結(jié)晶的溶劑';^^物的組成、結(jié)晶后^#^1';^^物的溫度以及#4^亥溫度的時(shí)間是至關(guān)重要的。更準(zhǔn)確地說(shuō)，利福昔明Y用以下方法獲得首先將溶液的溫度調(diào)整至28°C至32。C以開(kāi)始產(chǎn)生沉淀，然后將所得混懸液進(jìn)一步冷卻至0。C并在該溫度下^^6至24小時(shí)。過(guò)濾混懸液，將固體用軟化水洗滌并干駭7JC襯為1.0%至2.0%。利福昔明a和p用以下方法獲得首先將溫>1調(diào)至28。C至32。C以便開(kāi)始結(jié)晶，然后將混懸液的溫度調(diào)至40'c至5(tc并在該溫度值下保持6至24小時(shí)，然后在15分鐘至l小時(shí)內(nèi)將混懸Mki4冷卻至0'c，然后過(guò)濾，用水洗滌固體，然后干燥。在獲得利福昔明的(x和P多晶型形式中，干燥步a了重要的作用，必須用適于測(cè)定水含量的方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)，例如KarlFisher方法，以便檢查干燥后產(chǎn)物中存在的殘留水量。通過(guò)干燥至不同的最終7K舍量、即高于或低于4.5%^得利福昔明a或利福昔明P,并不取決于達(dá)到該關(guān)鍵7jC含量所用的壓力和溫度實(shí)驗(yàn)務(wù)降。事實(shí)上，具有較高或較低水舍量的這兩種多晶型形式可以通#真空或大氣壓力下、在室溫或高溫下、^i^于干燥劑存在下進(jìn)行干燥而獲得，條f牛是干燥長(zhǎng)iiii5U每種多晶型形式的特征性水含量所需的時(shí)間。多晶型形式P用以下方法獲得將結(jié)晶并用水洗滌的產(chǎn)物進(jìn)行干燥，通過(guò)KarlFisher方法測(cè)得7jC^f:高于4.5%、優(yōu)選5.0%至6.0%時(shí)停止干燥，而多晶型形式a用以下方法獲得繼續(xù)進(jìn)4亍干燥，直至水^*低于4.5%、#^2.0%至3.0%時(shí)。利福昔明的y形式和a、p形式均是吸濕性的，在適宜的壓力和濕度環(huán)魂條件下及時(shí)以可逆的方式吸4t7K并且易于從一種形式轉(zhuǎn)化成另一種形式。當(dāng)多晶型形式a斜目對(duì)濕度高于50%的條件下保存12至48小時(shí)時(shí)，其轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑托问絧，反之，當(dāng)多晶型形式p被干;^7K^1:低于4.5%、他逸2.0%至3.0%時(shí)，其轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑托问絘。另一種類(lèi)型的轉(zhuǎn)變存在于形式y(tǒng)與形式a和p之間，取決于利福昔明沉淀過(guò)程中^#的溫度。特別是，當(dāng)在劇烈、38。c至50。c的溫度下將利福昔明的y形式的混懸液在乙醇/水7:3(V/V)的溶劑〉'^^物中保持較長(zhǎng)時(shí)間、優(yōu)選6至36小時(shí)時(shí)，y形式轉(zhuǎn)變?yōu)閍或卩形式。在it^l并用軟化水洗滌后，干駭水^*高于4.5%、優(yōu)選5.0%至6.0%，得到多晶型形式(3,而當(dāng)繼續(xù)干;^水^i:低于4.5%、優(yōu)選2.0%至3.0%時(shí)，得到形式a。反之，利福昔明a和p可以轉(zhuǎn)變成利福昔明y，方法是將它們?nèi)芙庠谝掖贾胁凑涨笆鲋苽鋣形式的方法處理所得溶液。對(duì)于本發(fā)明，這些從一種形式向另一種形式的轉(zhuǎn)變是非常重要的，因?yàn)樗鼈兛梢蕴醘種用于獲得藥物制劑生產(chǎn)所需形式的可供選擇的制備方法。因此，能以有效的工業(yè)方式將利福昔明y轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鱝或卩的方法、能以有效的工業(yè)方式將利福昔明a或p轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鱵的方法、能以有效的工業(yè)方式將利福昔明a轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鱬或反之將利福昔明p轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鱝的方法均是本發(fā)明的重要部分。涉及將利福昔明y轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鱝或利福昔明p的方法包括將利福昔明y混懸在乙醇/水以7:3的體積比組成的溶劑';^^物中，將混懸'^p熱至38。C至50。C的溫度并將其在該溫度下劇烈攪拌6至36小時(shí)。然后過(guò)濾混懸液，將固體用水洗'M干燥；當(dāng)干;^i^f亍至用KarlFisher方法測(cè)4尋的7K^f:為5.0%至6.0%時(shí)就荻得了多晶型形式p，而當(dāng)繼續(xù)干;^水舍量為2.0%至3.0%時(shí)#>^^得了多晶型形式a。由利福昔明a或p起始制備y形式的方法包括在攪拌下、于50。c至60。c的溫度下將a或p形式溶解在乙醇中，加入軟化7K直至乙醇/水的體積比為7:3，在劇烈攪拌下將溶液冷卻至30°C,將沉淀冷卻至0°C并將混懸液在0°C下攪拌6至24小時(shí)。然后過(guò)濾混懸液，用7片洗滌固體并干)^水^*低于2.0%，從而制得利福昔明y。涉及將a形式轉(zhuǎn)變?yōu)閜形式的方法包括將利福昔明a粉末^^^目對(duì)濕度高于50y。的環(huán)境中長(zhǎng)達(dá)使粉末中的7JC舍量高于4.5%的一段時(shí)間，該段時(shí)間通常是12至48小時(shí)。涉及將P形式轉(zhuǎn)變?yōu)閍形式的方法包括將利福昔明卩粉^真空或正常壓力務(wù)降下、^i^地于干燥劑存在下、在室溫至105。C的溫度下干燥2至72小時(shí)，以使粉末中的水襯低于4.5%，^^2.0%至3.0%。M述內(nèi)容可以明顯看出在產(chǎn)物的4轉(zhuǎn)過(guò)程中應(yīng)特別小心以使環(huán)境^f牛不影響產(chǎn)物的7JC^J:，方法是將產(chǎn)物^^在不^f吏水與外部環(huán)^t顯著交換的具有控制濕度的環(huán)境中或密閉容器中。矛鴻昔明a多晶型物的特;^于水^t低于4.5。/0，^2.0%至3.0%，且其*^末乂4^^汙射圖(#~見(jiàn)圖1)顯示在#^6.6°;7.4°;7.9°;8.8°;105°;11.1°;11.8°;12.9。;17.6°;18.5。；19.7°;21.0°;21.4°;22.1°的衍射角20處有峰。利福昔明卩多晶型物的特4^于7片含量高于4.5%，優(yōu)選5.0%至6.0%,且其粉末X4f線(xiàn)衍射圖(參見(jiàn)圖2)顯示在值為5.4。；6.4°;7.0°;7.8°;9.0°;10.4°;13.1°;14.4°;17.1°;17.9°;18.3°;20.9。的衍射角20處有峰。利福昔明Y多晶型物的特征在于由于不充分結(jié)晶而顯示出很差的粉末X4)"線(xiàn)4汙射圖；在^5,0。；7.1°;8.4。的^f汙射角2e處有明顯^jJ奪，湊、見(jiàn)圖3。衍射圖用能進(jìn)行Bragg-Brentano幾何學(xué)處理的PhilipsX，Pert儀器并在以下工作條件下完成X省線(xiàn)管銅^J^的iW物K(al),K(a2)發(fā)生器的電壓和電流KV40，mA40單色儀石墨步長(zhǎng)0.02每步時(shí)間1.25秒起始和最終角29值3.0°+30.0°總是通過(guò)KariFisher方法評(píng)估所分析樣品中的水含量。禾W畐昔明ou利福昔明p和禾，鴻昔明y#生物利用度和固有溶出^^面^0^著不同。已經(jīng)用Beagle雌性犬進(jìn)行了^多晶型物的生物利用度研究，以100mg/kg多晶型物之一的劑i^它們口月峰藥，在每;^^藥前^^^藥后1、2、4、6、8和24小時(shí)從每只動(dòng)物的頸靜脈采集ii^羊，將才^4材多入含有肝素的試管中，通過(guò)離心分離血漿。用經(jīng)ii^i正的LC-MS/MS(、;^目色語(yǔ)-質(zhì)il/質(zhì)i脊)方法分析血漿中的利福昔明含量，計(jì)算出觀^尋的最;Ua^漿^(Cmax)、想)JCmax的時(shí)間(tmax)和^l-時(shí)間曲線(xiàn)下面積^AUC)。在以下表l中報(bào)告的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)清楚示利福昔明a和利福昔明P吸收非常少，而矛H畐昔明y以0.1至1.0ng/ml的^(Cmax^.668ng/ml)f皮吸jRc表l通im^劑單次口月^^予雄性犬100mg/kg后禾，鴻昔明多晶型物的藥動(dòng)學(xué)^ILng/mlTimax小時(shí)AUC0-24ng'小時(shí)/ml平均值平均值平均值多晶型物a2.6329.513多晶型物P1.096411多晶型物y668.222.253908按照USP(美國(guó)藥典)27版第2512-2513頁(yè)專(zhuān)論1087中所述的方法對(duì)^t多晶型物中的^__種進(jìn)行了固有溶出度i微，清楚艦示利福昔明a、矛W畐昔明p和禾'鴻昔明y之間具有錄差異。^^個(gè)矛鴻昔明多晶型物的才f^it^莫具中并用7j^/l的沖以5p屯的壓力壓制以iy尋壓實(shí)的片。然后#^有該壓實(shí)片的才MiL^安^^實(shí)驗(yàn)室"^半裝Ui,^Ai容出介質(zhì)中M過(guò),裝置進(jìn)W撒該實(shí)-旨37±0.5°C的溫度下在由pH7.4的含7J^^:緩沖';^H"二^i^^鈉M^的溶出介質(zhì)中進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)顯示^多晶型物所具有的固有溶出速+^間有M差異。利福昔明a的壓實(shí)片在10^i中內(nèi)崩解，以至于不可能計(jì)絲固有溶出度值，而利福昔明y的固有溶出^l^'鴻昔明P的約10倍，這與其生物利用M出利福昔明P百倍相一致。Jiii實(shí)^^i一步指出了^t牙'鴻昔明多晶型物之間^"在的差異。利福昔明a、p和y能有利地用于制備口月詠局部^t^]的包含利福昔明的具有抗菌活性的藥物制劑。用于口服使用的藥物制劑包含利福昔明a或p或y以及常^形劑^#釋劑例^^"露醇、享'14餘山梨醇；^^'J例如淀粉、明膠、蔗糖、纖維素衍生物、天^t膠和聚乙^比咯烷酮；潤(rùn)滑劑例如滑石粉、石^l旨啦、氬化植物油、聚乙二醇和l^態(tài)二氧^^;崩解劑例如淀粉、纖維素、藻酸鹽、樹(shù)膠和網(wǎng)狀聚^4勿；著色劑、^^木劑和^^未劑。本發(fā)明涉;SJ斤有可通過(guò)口服途徑施用的固體制劑，例如包衣和未包衣的片劑、軟和硬明皿嚢劑、糖衣丸劑、錠劑、糯彭氏嚢劑、小丸和在密封袋中的散劑。用于局部使用的藥物制劑包含利福昔明a或p或y以及常MM形劑例如白凡士林、白蠟、羊4J旨及期汙生物、石tl旨醇、丙二醇、十二^J^l^鈉、脂族綠乙烯醇的醚、脂族綠乙烯酸的酯、失水山梨糖醇單石tl旨酸酯、甘油單^l旨酸酯、丙二醇單^j旨酸酯、聚乙二醇、甲基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)硅酸鋁和硅酸鎂、藻酸鈉。本發(fā)明涉A^斤有局部用制劑，例如軟膏劑、香膏劑、乳膏劑、皿劑和洗劑。下文纟M過(guò)一些實(shí);^例iift^^樹(shù)說(shuō)明。這些實(shí)施刺不應(yīng)^皮i^;^對(duì)^^發(fā)明的限制，實(shí)際上可明M出ou卩和y形式能通過(guò)合ititki且合上^il晶和干^f牛而獲得。實(shí)施例1利福昔明粗品和千燥的利福昔明粗品的制備在室溫下，在酉沐才;0^攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的三頸瓶中，按順序加入120ml軟化水、96ml乙醇、63.5g利福霉素O和27.2g2-暴J-4-甲基p比咬。加料結(jié)束后，將物料在47土3。C下加熱，在該溫度下攪拌5小時(shí)，然后冷卻至20i3。C，在30^4中內(nèi)力口入另外制備的由9ml軟化水、12.6ml乙醇、1.68g抗^ii酸和9.28g含7K濃鹽^M成的;^^4勿。加料結(jié);^，將物料在內(nèi)部溫度20i3。C下攪拌30^4中，然后滴加7.72g濃鹽g至pH等于2.0，同時(shí)4緣所i^顯度。加料結(jié)M，將物料攪拌30^4中，^^內(nèi)部溫度20。C,然后過(guò)濾沉淀物并用由32ml軟^7j^25ml乙醇纟M的〉V^4勿洗滌。將所得的"利福昔明粗品"(89.2g)在室溫下真空干燥12小時(shí)，得到64.4g"干燥的利福昔明粗品"，其具有5.6%的水^ir和相應(yīng)于多晶型形式p的衍射圖。將該產(chǎn)物進(jìn)一步真空干燥至恒重，得到62.2g干燥的利福昔明粗品，其具有2.2%的水含量，它的衍射圖相應(yīng)于多晶型形式a。該產(chǎn)物是吸濕性的JL/斤得的多晶型形式是可逆的多晶型形式a從空氣濕氣中吸4l7K，這取決于相對(duì)濕度和暴露時(shí)間。當(dāng)被多晶型形式a吸收的水含量高于4.5%時(shí)，多晶型形式a轉(zhuǎn)變成多晶型形式p。反之，多晶型形式P通過(guò)干燥失去部分水，當(dāng)7K^f:ii^2.0%至3.0%時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑托问絘。實(shí)施例2利福昔明Y的制備在室溫下，在g沐才;i^攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的三頸瓶中，加入163ml乙醇和62.28干燥的利福昔明粗品。將該混懸^攪拌、57土3'C下加熱直至固體完全溶解，在該溫度下于30^H中內(nèi)加入70ml軟化水。加料結(jié)#，在40^4中內(nèi)將溫度調(diào)至30°(3并^#在該溫度下直至結(jié)晶完全，然后在2小時(shí)內(nèi)將溫度進(jìn)一步降至0。C并在該溫度下保持6小時(shí)。然后過(guò)濾混懸液，將固體用180g軟化水洗'/M"在室溫下真空干燥至恒重，由此得到52.7g7JC含量為1.5。/。的利福昔明Y純品。y形式的特征在于粉末X省線(xiàn)衍射圖顯示在5.0。；7.1°;8.4。的衍射角29處有明顯的峰。實(shí)施例3利福昔明a的制備在室溫下，在西沐才;M^攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的三頸瓶中，加入62,2g干燥的利福昔明粗品和163ml乙醇。將該混懸液在57士3。C下加熱直至固體完全溶解，然后在該溫度下于30^4中內(nèi)力口入70ml軟化水。加料結(jié)絲，在40^4中內(nèi)將溫^1調(diào)至30°(:并##在該溫度下直至有大量的結(jié)晶。然后將混懸液的溫度調(diào)至約40。C并在該溫度下攪拌20小時(shí)；然后在30分鐘內(nèi)將溫度降至(TC并立即過(guò)濾混懸液。將固體用180ml軟化水洗滌并在室溫下真空干燥至恒重，由》M尋到51.9g水^1:等于2.5%的利福昔明a形式，其粉末X省線(xiàn)衍射圖顯示在值為6.6。；7.4。；7.90;8.80;10.5。；11.1。；11.8。；12.9。；17.60;18.5°;19.7。；21.00;21.4°;22.1。的29角處有峰。實(shí)施例4利福昔明a的制備在室溫下，在S沐才Ai^撒泮器、溫度計(jì)和回流冷凝器的三頸瓶中，加入89,2g利福昔明粗品和170ml乙醇，然后將該混懸液在57士3。C下加熱直至固體完全溶解。將溫度調(diào)至50。C，然后在該溫度下于30^4中內(nèi)加入51.7ml軟化水。加料結(jié)^，在l小時(shí)內(nèi)將溫度調(diào)至30。C并將混懸液^^在該溫度下30^I中，得到大量的結(jié)晶。將混懸液的溫度調(diào)至40。C并在該溫度下攪拌20小時(shí)，然后在30^^內(nèi)將溫度進(jìn)一步降至O'C并立即過(guò)濾混懸液。將固體用240ml軟化水洗絲在65。C下真空干燥至恒重，由》W尋到46.7g7jC^l:等于2.5%的利福昔明a。實(shí)施例5利福昔明a的制備重復(fù)實(shí)施例3，但是^^朱持混懸液的溫度提高至50。C并將混懸液在該溫度下的保持時(shí)間減至7小時(shí)。所得的產(chǎn)物與實(shí)施例3的產(chǎn)物相同。實(shí)施例6利福昔明P的制備根據(jù)實(shí)施例3中所述的方法對(duì)干燥的利福昔明粗品進(jìn)行結(jié)晶。通過(guò)KarlFisher方法對(duì)在室溫下的真空干^t行監(jiān)測(cè)，當(dāng)7JC^J:ii^5.0。/。時(shí)停止干燥，得到52,6g利福昔明卩，^ft4^于粉末X省線(xiàn)衍射圖在值為5.4。；6.4°;7.0°;7.8°;9.0。；10.4°;13.1。；14.4。；17.1°;17.9。;18.3。；20.9。的29角處有峰。實(shí)施例7由利福昔明Y^^制備利福昔明a在酉沐冷凝器、溫度計(jì)和才a^攪拌器的50ml燒瓶中，將5g利福昔明y混懸在13ml乙醇和5.6ml水的混合物中，將該混懸液在40。C、攪拌下加熱24小時(shí)。然后過(guò)濾混懸液并用水洗滌固體，然后在室溫下真空干燥至恒重。得到4g利福昔明，其顯示出相應(yīng)于多晶型形式a的粉末X省線(xiàn)衍射圖iMC含量等于2.6%。實(shí)施例8由利福昔明a起始制備利福昔明y在酉沐回流冷凝器、溫度計(jì)和才;i^攪拌器的250ml三頸瓶中，加入15g利福昔明a形式和52.4ml乙醇；將混懸液在50。C、攪拌下加熱直至固體完全溶解。在攪拌下于30^^內(nèi)扭明的溶液中加入22,5ml水，^HP至30。C并在該溫度下^#30分鐘。將形成的混懸液在劇烈攪拌下冷卻至(TC并在該溫度下保持6小時(shí)。之后，移取部分混懸液，過(guò)濾，用軟化水洗'/^f在30'C下真空干燥至恒重。所得的3.7g產(chǎn)物具有與Y形式一致的衍射圖和1.7%的7片含量。將剩余部分的混懸液在(TC下再劇烈攪拌18小時(shí)，然后過(guò)濾，用軟化水洗滌，在3(TC下真空干燥至恒重。得到的9g產(chǎn)物具有與Y形式一致的衍射圖和等于1.6%的^^^*。實(shí)施例9由利福昔明P起始制備利福昔明a將5g水含量等于5.0%的利福昔明p在+3(TC下真空干燥8小時(shí)，得到4.85g水含量等于2.3%的利福昔明a。實(shí)施例10由利福昔明a起始制備利福昔明B將5g水含量等于2.5%的利福昔明a在由硝酸鉤四水^4勿#7片溶液形成的相對(duì)濕鈔56%的氣氛中##40小時(shí)。&，得到5.178水襯等于5.9%的利福昔明P。實(shí)施例11通過(guò)口月gii:^^用在犬中的生物利用度將12只20周齡且體重5.0-7.5kg的純種-繁殖的Beagle雌性犬分成3組，每組4只。按照下述方法，三組中的第一組用利福昔明a處理，第二組用利福昔明卩處理，第三組用利福昔明y處理。每只犬口服接受100mg/kg的在明皿嚢中的利福昔明多晶型物中的一種，并在每次給藥前和給藥后1、2、4、6、8和24小時(shí)>^每只動(dòng)物的頸^^^采集2mliL#。#^個(gè)樣品轉(zhuǎn)移入含有肝素的試管中并離心；將血漿分成50(^1的2個(gè)等^^羊并在-2(TC下冷凍。用經(jīng)過(guò)驗(yàn)汪的LC-MS/MS方法分析血漿中包含的利福昔明，并按照標(biāo)準(zhǔn)非隔室^^fi十算下iiM:Cmax-血漿中測(cè)得的利福昔明的最大血漿濃度Tmax=i^JiJCmax的時(shí)間AUO通it^I^^形法則計(jì)算的濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積在表1中報(bào)告的結(jié)果清楚地顯示利福昔明y的吸收非常多，比利福昔明a和利福昔明P多102倍，利福昔明a和利福昔明p^4Ui不被吸收。實(shí)施例12固有'溶出JL^^用每種利福昔明多晶型物的100mg樣品進(jìn)行固有溶出度^r驗(yàn)，如USP(美國(guó)藥典)27縛2512-2513頁(yè)專(zhuān)論1087中所^i^ftit"^r驗(yàn)。將100mg禾'鴻昔明多晶型物it^^莫具中，用7JC^^幾的沖以5喊的壓力壓制1分鐘。*#^中形成了壓實(shí)的片，^^^底部暴S^確定面積的單面，以<^￡實(shí)片的50%-75%育^￡宜的溶出介質(zhì)中溶出。將含有4M的iL^安^^實(shí)^r室^i^^XJi，^^含有溶出介質(zhì)的玻璃^H中^HtiM^^E以100rpm的#*旋轉(zhuǎn)，同時(shí)將溶出介質(zhì)的^1##在37±05°C。玻璃絲中所含有的溶出介質(zhì)由i,rnl含有45g十二^i^i^鈉的pH7.4的0.1M的如J^lk緩沖糊成，并iL^^it程中被絲在37i05。C。農(nóng)容出過(guò)程開(kāi)始15、30、45和60分鐘后取2mlii^t樣品，通過(guò)HPLC分析溶出的矛旨明量。含有矛鵬明a的*。系^示壓實(shí)片在10辨內(nèi)崩解，^&f^[(0.1%和(K3。/。)的十二^i^t^鈉下和甚至;r^"在it4面洽性劑的情況T^v^斤艦象，以至于不能計(jì)^固有溶出度值。矛鴻昔明Y的固有溶出Jbi矛鴻昔明P的約10倍，通it^下表3中給出的實(shí)驗(yàn)結(jié)^^r以4W出it-^點(diǎn)。表3在含0.45%十二)^^^^鈉的pH7.4的0.1M>^7]<^&緩沖液中的固有溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>圖l是利福昔明a的衍射圖;圖2是利福昔明p的衍射圖;圖3是利福昔明Y的衍射圖。權(quán)利要求1.利福昔明的多晶型物β，其特征在于水含量高于4.5％，其粉末X-射線(xiàn)衍射圖顯示在值為5.4°；6.4°；7.0°；7.8°；9.0°；10.4°；13.1°；14.4°；17.1°；17.9°；18.3°；20.9°的衍射角2θ處有峰。2.制備利福昔明p的方法，其特4i^于使1摩爾當(dāng)量的利福霉素O與2-氨基—4-曱基p比咬在由水和乙醇以1:1至2:1的體積比組成的溶劑';^^4勿中于4(TC至60。C的溫度下反應(yīng)2至8小時(shí)；將^J^^^物在室溫下用抗壞m6l酸在水、乙醇和含7jC濃鹽酸';^^物中的溶液處理,然后用濃鹽酸水溶液調(diào)至pH2.0，過(guò)濾混懸液，用以上AJI中所用的相同的7JV乙醇溶劑';^^勿洗滌所得固體,將所得的利福昔明粗品進(jìn)行純化，方法是在45。C至65。C的溫度下將利福昔明粗品溶解在乙醇中；通iii口入水卩吏其沉淀，加入的7jc重量為溶解所用的乙醇重量的15%至70%;然后在攪拌下將混懸液的溫度降低至50。C至(TC達(dá)4至36小時(shí)，i^過(guò)濾混懸液，用水洗滌所得固體并將其在真空或常壓條件下、《iit地于干燥劑存在下、在室溫至105'C的溫度下干燥2至72小時(shí)。3.權(quán)利要求2的制備利福昔明p的方法，其特征在于在向利福昔明粗品的乙醇溶液中加入水后，將溫度斷氐至28。C至32"C以開(kāi)始結(jié)晶，將所得混懸、a^40。C至50。C下攪拌6至24小時(shí)，在15分鐘至1小時(shí)內(nèi)冷卻至0'C，然后過(guò)濾，將所得固體干;^水^*高于4.5%。4.制備利福昔明p的方法，M4^于將利福昔明y混懸在由乙醇/水以7:3的體積比組成的溶劑》V給物中，將混懸;^口熱至38。C至50。C并在該溫度下攪拌6至36小時(shí)，過(guò)濾混懸液，將所得固體用水洗滌并干;^水含量高于4.5%。5.制備利福昔明p的方法，其特征在于將利福昔明a保存擬目對(duì)濕度高于50%的環(huán)境中達(dá)12至48小時(shí)。6.利福昔明p與常^!M形劑""^制備用于口服使用的具有抗菌活性的藥物中的用途。7.權(quán)利要求6的用途，其特征在于用于口服使用的制劑選自包衣和未包衣的片劑、硬和軟明皿嚢劑、糖衣丸劑、錠劑、糯iM氏嚢劑、小丸和在密封袋中的散劑。8.利福昔明p在制備用于局部使用的具有抗菌活性的藥物中的用途。9.權(quán)利要求8的用途，其特4i^于用于局部使用的制劑選自軟膏劑、香膏劑、乳膏劑、^!^劑和洗劑。10.口服藥物制劑，其包含利福昔明P和常MJ^形劑。11.局部用藥物制劑，其包舍利福昔明卩和常*形劑。全文摘要本發(fā)明涉及利福昔明的多晶型形式、它們的制備方法及其在藥物制劑中的用途。它們可用于制備口服和局部使用的包含利福昔明的藥物，并且通過(guò)結(jié)晶方法獲得，該方法如下進(jìn)行將利福昔明粗品熱溶解于乙醇并通過(guò)在規(guī)定溫度下加入水而使產(chǎn)物結(jié)晶且達(dá)規(guī)定時(shí)間，然后將其在控制條件下干燥直至在最終產(chǎn)物中達(dá)到準(zhǔn)確的水含量。文檔編號(hào)A61K31/4188GK101260114SQ200810086930公開(kāi)日2008年9月10日申請(qǐng)日期2004年11月4日優(yōu)先權(quán)日2003年11月7日發(fā)明者D·孔福爾蒂尼,D·布拉加,G·C·維斯科米,G·羅西尼,M·坎帕納,P·里吉,V·坎納塔申請(qǐng)人:意大利阿爾法韋士曼制藥公司