利福昔明的形式及其用途
【專利摘要】實施方案涉及利福昔明多晶型、鹽和水合物形式、生產(chǎn)多晶型形式的方法以及它們在藥物制劑中的應(yīng)用與使用它們的治療方法。
【專利說明】利福昔明的形式及其用途
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求于2011年2月11日提交的美國臨時申請第61/441，902號；于2011年9月2日提交的美國臨時申請第61/530，905號；于2011年11月7日提交的美國臨時申請第61/556，649號；和于2012年I月4日提交的美國臨時申請第61/583，024號的權(quán)益，其各自通過引用以其整體并入本文。
[0003]背景
[0004]利福昔明(INN;參見The Merck Index,第XIII版，8304)是一種屬于利福霉素類抗生素的抗生素，例如吡啶并-咪唑并利福霉素。利福昔明發(fā)揮它的廣譜抗菌活性，例如，在胃腸道中對抗引起感染性腹瀉、腸易激綜合征、小腸細(xì)菌生長過度、克羅恩氏病、和/或胰腺功能不全的局域化胃腸細(xì)菌。已經(jīng)報道，利福昔明的特征在于可忽略的全身吸收，這是由于它的化學(xué)和物理特征(Descombe J.J.等人Pharmacokinetic study ofrifaximin after oral administration in healthy volunteers.1nt J Clin PharmacolRes, 14(2), 51-56, (1994)).[0005]在意大利專利IT1154655和EP0161534中描述了利福昔明，所述專利兩者為了所有目的通過引用整體并入本文。EP0161534公開了使用利福霉素O作為起始材料來生產(chǎn)利福昔明的工藝(The Merck Index,第XIII版，8301)。美國專利第7，045，620B1號和PCT公布W02006/094662A1公開了利福昔明的多晶型形式，所述專利兩者通過引用并入本文。美國專利公布 US2010-0239664 和 US2010-0174064 和 PCT 公布 W02009/108730A1 也公開了利福昔明的多晶型形式，所述專利兩者通過引用并入本文。
[0006]可在制造含有利福昔明的藥物制品中以純的且均質(zhì)的產(chǎn)品形式有利地使用本文公開的利福昔明的形式。
[0007]概述
[0008]本文所述的實施方案涉及利福昔明的新多晶型形式和作為抗生素用途的那些形式的發(fā)現(xiàn)。在一些實施方案中，構(gòu)想了在制造用于口服或局部途徑的藥物制劑中稱為利福昔明(INN)的抗生素的利福昔明的多晶型形式。本文所述的實施方案還涉及向需要用抗生素治療的受試者施用此類藥物制劑。
[0009]根據(jù)一個方面，本文提供的是利福昔明的多晶型形式，包括利福昔明的形式μ、形式π、形式q、形式ζ、形式n、形式1、以及鹽形式和水合物。
[0010]根據(jù)一個方面，本文所述的利福昔明的多晶型形式選自形式μ、形式π、形式O、形式ζ、形式H、形式1、鹽形式、或水合物形式中的一種或更多種、或其組合。
[0011]根據(jù)一個方面，利福昔明的多晶型形式是形式μ。在另一個方面，利福昔明的多晶型形式是形式H。在另一個方面，利福昔明的多晶型形式是形式O。在另一個方面，利福昔明的多晶型形式是形式?。在另一個方面，利福昔明的多晶型形式是形式H。在另一個方面，利福昔明的多晶型形式是形式^。在另一個方面，利福昔明是鹽形式。在另一個方面，利福昔明是水合物形式。
[0012]根據(jù)一個方面，本文提供的是藥物組合物，其包含本文所述的利福昔明的至少一種形式與一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0013]根據(jù)一個方面，本文提供的是用于生產(chǎn)本文所述的利福昔明的形式的工藝。
[0014]根據(jù)一個方面，本文提供的是通過施用本文所述的利福昔明的至少一種形式來治療、預(yù)防或緩解本文所述的疾病和病癥，例如腸相關(guān)病癥的方法。
[0015]根據(jù)一個方面，本文提供的是包裝組合物，其包含本文所述的利福昔明的至少一種形式。
[0016]附圖簡述
[0017]圖1顯示利福昔明形式μ的XRPD圖譜。
[0018]圖2顯示具有觀察到的所列出的峰的利福昔明形式μ的XRPD圖譜。
[0019]圖3顯示具有觀察到的所列出的峰的利福昔明形式μ的XRPD圖譜。
[0020]圖4顯示利福昔明形式μ的試驗性標(biāo)引方案。
[0021]圖5顯示利福昔明形式μ的試驗性標(biāo)引方案。
[0022]圖6顯示利福昔明形式μ的DSC和TGA溫譜圖。
[0023]圖7顯示利福昔明形式μ的水分吸附(DVS)數(shù)據(jù)。
[0024]圖8顯示利福昔明形式μ的DVS后XRPD。
[0025]圖9是闡述利福昔 明形式的圖譜的一致性的XRPD圖譜。
[0026]圖10是利福昔明形式π的XRPD圖譜相對于利福昔明的其它多晶型物的比較。
[0027]圖11是可如何形成利福昔明的不同多晶型物(包括形式31)的示意圖。
[0028]圖12是利福昔明形式π的不同樣品的XRPD圖譜。
[0029]圖13是利福昔明形式π的觀察到的峰的XRPD圖譜。
[0030]圖14是利福昔明形式π的觀察到的峰的XRPD圖譜。
[0031]圖15顯示由于小面晶體的優(yōu)選取向，利福昔明形式的兩個Bragg主峰的相對強(qiáng)度與峰位置之間的變化。
[0032]圖16顯示利福昔明形式π的DSC和TGA溫譜圖。
[0033]圖17顯示利福昔明形式π的水分吸附(DVS)數(shù)據(jù)。
[0034]圖18顯示利福昔明形式的溶液質(zhì)子NMR光譜。
[0035]圖19顯示利福昔明形式的ATR-1R光譜。
[0036]圖20顯示利福昔明形式π的拉曼光譜。
[0037]圖21顯示利福昔明形式的固態(tài)碳NMR光譜。
[0038]圖22顯示利福昔明形式ξ的XRPD圖譜。
[0039]圖23顯示具有觀察到的所列出的峰的利福昔明形式ξ的XRPD圖譜。
[0040]圖24顯示利福昔明形式ξ的DSC溫譜圖。
[0041]圖25顯示利福昔明形式ξ的TGA溫譜圖。
[0042]圖26顯示利福昔明形式ξ的水分吸附(DVS)數(shù)據(jù)。
[0043]圖27顯示在DVS實驗之前和之后的利福昔明形式ξ的XRPD圖譜。
[0044]圖28顯示利福昔明形式ξ的溶液質(zhì)子NMR光譜。
[0045]圖29顯示利福昔明形式ξ的固態(tài)碳NMR光譜。
[0046]圖30顯示利福昔明形式ξ的紅外光譜。
[0047]圖31顯示利福昔明 形式ξ的拉曼光譜。[0048]圖32顯示利福昔明形式ο的標(biāo)引方案。
[0049]圖33顯示利福昔明形式ο的標(biāo)引晶胞參數(shù)。
[0050]圖34顯示觀察到的利福昔明形式ο的峰的XRPD圖譜。
[0051]圖35顯示利福昔明形式ο的DSC和TGA溫譜圖。
[0052]圖36顯示利福昔明形式ο的水分吸附(DVS)數(shù)據(jù)。
[0053]圖37顯示利福昔明形式ο和DVS后樣品形式1ta( ι )的XRPD圖譜。
[0054]圖38顯示利福昔明形式ο的ATR-1R光譜。
[0055]圖39顯示利福昔明形式ο的拉曼光譜。
[0056]圖40顯示利福昔明形式ο的溶液質(zhì)子NMR光譜。
[0057]圖41顯示利福昔明形式ο的固態(tài)碳NMR光譜。
[0058]圖42是利福昔明形式ζ的示例性XRPD圖譜。
[0059]圖43描繪利福昔明形式ζ的示例性XRPD圖譜。
[0060]圖44是利福昔明形式η的示例性XRPD圖譜。
[0061]圖45描繪利福昔明形式η的示例性XRPD圖譜。
[0062]圖46描繪利福昔明形式ι的示例性XRPD圖譜。
[0063]圖47描繪利福昔明形式t的減去背景的示例性XRPD圖譜。
[0064]圖48描繪觀察到的利福昔明形式t的峰的列表。應(yīng)指出，峰標(biāo)記意圖用作視覺輔助。對于準(zhǔn)確的2 Θ位置，參閱圖49。
[0065]圖49A描繪利福昔明形式t的峰并且49B描繪利福昔明形式t的主峰。
[0066]圖50描繪利福昔明形式ι的DSC和TGA溫譜圖的示例性結(jié)果。
[0067]圖51A和51B描繪利福昔明形式t的熱臺顯微鏡的示例性結(jié)果。
[0068]圖52描繪利福昔明形式！的FT-1R光譜。
[0069]圖53顯示制備利福昔明形式t和η的示例性工藝。
[0070]發(fā)明詳述
[0071]利福昔明是利福霉素類抗生素中的一種化合物。利福昔明是具有式I的結(jié)構(gòu)的化合物:
[0072]

CHs CHs

I
OH I OH
CH3X=S=/


X?3 (式 I)
[0073]觀察到利福昔明以多種結(jié)晶形式結(jié)晶，其中很多形式是可變的多組分晶體。大多數(shù)形式已被鑒定為可變的且非化學(xué)計量的系統(tǒng)，其中晶胞體積可變化以適應(yīng)不同量的溶劑和/或水。
[0074]利福昔明被批準(zhǔn)用于治療大腸埃希菌的非侵襲性菌株引起的病理學(xué)，大腸埃希菌是一種不能滲透到GI粘膜中且因此保持與胃腸道流體接觸的微生物。關(guān)于與利福昔明的治療用途相關(guān)的可能的不良事件，引起細(xì)菌對抗生素的耐藥性是特別相關(guān)的。
[0075]就此而論，本文公開的利福昔明的形式的全身吸收中發(fā)現(xiàn)的任何差異可為顯著的，因為在亞抑菌濃度(例如在約0.1至約lmg/ml的范圍內(nèi))的利福昔明下，已證實耐藥性突變體的選擇是可能的(Marchese A.等人“In vitro activity ofrifaximin,metronidazole and vancomycin against clostridium difficile and therate of selection of spontaneously resistant mutants against representativeanaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species (利福昔明、甲硝噠唑和萬古霉素抑制艱難梭菌的體外活性及抵抗代表性厭氧菌和需氧菌(包括產(chǎn)氨物種)的自發(fā)性耐藥突變體的選擇率)” Chemotherapy, 46 (4)，253-266 (2000))。
[0076]已發(fā)現(xiàn)利福昔明的多晶型物在體內(nèi)生物利用度性質(zhì)方面具有差異。因此，本文公開的多晶型物可用于制備用于治療感染的具有不同特征的藥物。這允許產(chǎn)生具有明顯不同的吸收水平的利福昔明制劑，其中Cmax值為約0.0ng/ml至約5.0 μ g/ml。這導(dǎo)致制備使正經(jīng)歷治療的受試者從幾乎不吸收至顯著吸收的利福昔明組合物。
[0077]因此，在一個方面，提供了調(diào)節(jié)利福昔明的治療作用的方法，其包括選擇用于治療患者的適合的多晶型形式、或形式的混合物。例如，在侵襲性細(xì)菌的情況下，最可生物利用的多晶型形式可選自本文公開的那些，而在非侵襲性病原體的情況下，可選擇利福昔明的吸收較少的形式，因為它們對于正經(jīng)歷治療的受試者可能更為安全。利福昔明的形式可決定溶解度，其也可決定生物利用度。
[0078]如本文所用，`“利福昔明形式x”、“形式x”、“利福昔明的形式x”、“多晶型物x”、“形式X(y)”、“形式y(tǒng)”和“利福昔明X”及其變體(其中X是n O、ζ、π、ξ或t，且y表示相應(yīng)的希臘字母(μ)、U)、(。)、U)、U)、(I)和O ))可互換地用于表示在本文通過例如X射線衍射圖的一個或更多個峰或示差掃描量熱法數(shù)據(jù)進(jìn)一步描述的利福昔明的多晶型形式。本文所述的利福昔明的形式包含本文公開的表、實施例和附圖中指示的X射線粉末衍射圖譜峰位置。
[0079]如本文所用，術(shù)語多晶型物有時用作關(guān)于利福昔明的形式的一般術(shù)語，且在上下文內(nèi)包括利福昔明的鹽、水合物、多晶型物共晶形式。該應(yīng)用取決于上下文，且是本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚的。
[0080]當(dāng)用于表示X射線粉末衍射圖譜峰位置時，本文所用的術(shù)語“約”是指峰的固有變化性，其取決于:例如，使用的設(shè)備的校準(zhǔn)、用于生產(chǎn)多晶型物的工藝、結(jié)晶材料的老化等，和/或使用的儀器化。在該情況下，儀器的測量變化性是約±0.2度2-Θ，其與USP對于峰位置誤差的定義一致。根據(jù)本公開的益處，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解“約”在該上下文的使用。在提及其它定義的參數(shù)(例如，含水量、Cmax、tmax、AUC、固有溶出速率、溫度和時間)時，術(shù)語“約”指示在例如測量參數(shù)或達(dá)到參數(shù)時的固有變化性。根據(jù)本公開的益處，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解詞語“約”的使用所意味著的參數(shù)的變化性。
[0081]如本文所用在提及示出與例如乂1^0、11?、拉曼光譜、03(:、164、匪1?、33匪1?等類似的特征的形式時，“類似的”指示，通過該方法可鑒別多晶型物，且其范圍包括從類似至基本上類似，只要根據(jù)實驗變異(包括，例如，使用的儀器、天數(shù)、濕度、季節(jié)、壓力、室溫等)，通過具有本領(lǐng)域技術(shù)人員預(yù)期的變異的方法會鑒別出所述材料即可。
[0082]本文所用的“同質(zhì)多晶現(xiàn)象”是指處于不同水合物狀態(tài)(例如，一些化合物和復(fù)合物的性質(zhì))的單一化合物的不同結(jié)晶形式的出現(xiàn)。因此，多晶型物是共有相同分子式的不同固體，每種多晶型物還可以具有不同的物理性質(zhì)。因此，單一化合物可以產(chǎn)生多種多晶型形式，其中每種形式具有不同的且獨特的物理性質(zhì)，諸如溶解度特征、熔點溫度、吸濕性、顆粒形狀、密度、流動性、壓制性和/或X射線衍射峰。每種多晶型物的溶解度可以不同，因而，鑒別出藥物多晶型物的存在對于提供具有一致且可重現(xiàn)的溶解度特征的藥物是可取的。研究藥物的所有固態(tài)形式(包括所有多晶型形式)，并確定每種多晶型形式的穩(wěn)定性、溶出度和流動性質(zhì)是合乎需要的。通過X射線衍射光譜法和通過其它方法(例如，紅外光譜法)，可以在實驗室中區(qū)分化合物的多晶型形式。關(guān)于多晶型物的一般綜述和多晶型物的醫(yī)藥用途，參見 G.M.Wall, Pharm Manuf.3, 33 (1986) ； J.K.Haleblian 和 ff.McCrone, J Pharm.Sc1.，58，911(1969);和 J.K.Haleblian, J.Pharm.Sc1.，64，1269(1975)，其每個通過引用整體并入本文。
[0083]本文所用的“受試者”包括能夠遭受利福昔明可治療的腸病癥或其它病癥的生物體，或可以其它方式受益于如本文所述的利福昔明的施用的那位，如人和非人動物。優(yōu)選的人動物包括人受試者。術(shù)語“非人動物”包括所有脊椎動物，例如，哺乳動物，例如，嚙齒類動物，例如，小鼠，和非哺乳動物，諸如非人靈長類動物，例如，綿羊、狗、牛、雞、兩棲動物、爬行動物等。易患腸病癥意圖包括處于發(fā)展腸病癥感染風(fēng)險中的受試者，例如，遭受一種或更多種免疫抑制的受試者，已經(jīng)暴露于具有細(xì)菌感染的其它受試者的受試者，醫(yī)師，護(hù)士，旅行至已知具有造成旅行者腹瀉的細(xì)菌的遙遠(yuǎn)區(qū)域的受試者，飲用會損傷肝臟的量的酒精的受試者，具有肝功能障礙史的受試者等。
[0084]措辭化合物的“預(yù)防有效量”是指本文所述的或在本文以其它方式描述的利福昔明的形式的量，其在單或多劑量施用給受試者后，可有效地預(yù)防或治療細(xì)菌感染。
`[0085]措辭化合物的“治療有效量”是指藥劑的這樣的量:其在單或多劑量施用給受試者后，可有效地給所述受試者提供治療益處。在一些實施方案中，所述治療益處是抑制病毒，或延長具有此類病毒感染的受試者的存活期。在一些實施方案中，所述治療益處是抑制細(xì)菌感染，或延長具有此類細(xì)菌感染的受試者的存活期(超過在沒有此類治療存在下預(yù)期的存活期)。
[0086]對于XRPD分析，對獨立制備的樣品在不同儀器上與測量相關(guān)的準(zhǔn)確度和精密度可導(dǎo)致大于±0.2° 2 Θ的變化性。
[0087]本文所述的利福昔明形式也可由晶胞體積表征。使用本文闡述的信息以及峰列表和XPRD圖譜與數(shù)據(jù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員會能夠確定主峰且唯一地鑒別利福昔明的多晶型物的峰。
[0088]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ包含與圖1-3的一個或更多個基本上類似的 XRPD。
[0089]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ包含與圖6基本上類似的DSC或TGA溫譜圖。
[0090]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ包含表12-15中列出的峰。[0091]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的峰，所述峰包含圖2和/或圖3中列出的一個或更多個峰。
[0092]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約 4.72、約 4.79、約 6.29、約 6.94、約 7.44、約 7.84、約 8.11、約 8.36、約 8.55、約8.70、約 8.88、約 9.60、約 10.15、約 10.32、約 10.88、約 11.02、約 11.20、約 12.09、約 12.54、約 12.79、約 12.96、約 13.42、約 13.63、約 13.86、約 14.54、約 14.90、約 15.25、約 15.50、約 16.00、約 16.30、約 16.62、約 16.78、約 16.97、約 17.27、約 17.47、約 17.57、約 17.84、約 18.20、約 18.57、約 18.97、約 19.42、約 19.88、約 20.78、約 21.76、約 22.18、約 22.52、約 22.83、約 23.27、約 23.70、約 24.17、約 24.47、約 24.67、約 25.26、約 25.81、約 26.53、約
26.98、約27.55、約28.23、約28.50、約28.87和約29.15中的兩處或兩處以上的峰。
[0093]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約4.72、約4.79和約6.29中的兩處或兩處以上的峰。
[0094]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約4.72、約4.79和約7.44中的兩處或兩處以上的峰。
[0095]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約4.72、約4.79和約8.11中的兩處或兩處以上的峰。
[0096]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約4.72、約8.11和約10.32中的兩處或兩處以上的峰。
[0097]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約4.72、約6.94和約11.20中的兩處或兩處以上的峰。
[0098]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約4.72、約4.79和約12.09中的兩處或兩處以上的峰。
[0099]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約 4.72、約 4.79、約 7.84、約 8.11、約 8.36、約 8.55、約 8.70、約 9.60 和約 12.54處的峰。
[0100]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約 4.72、約 4.79、約 6.29、約 6.94、約 7.44、約 7.84、約 8.11、約 8.36、約 8.55、約
8.70、約8.88和約9.60中的兩處或兩處以上的峰。
[0101]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約 4.72、約 4.79、約 6.29、約 6.94、約 7.44、約 7.84、約 8.11、約 8.36、約 8.55、約
8.70、約8.88、約9.60、約10.15、約10.32、約10.88、約11.02和約11.20中的兩處或兩處以上的峰。
[0102]在一個實施方案中，利福昔明的形式包含與圖9基本上類似的X射線粉末衍射圖譜。
[0103]在一個實施方案中，利福昔明的形式包含與圖12基本上類似的X射線粉末衍射圖譜。
[0104]在一個實施方案中，利福昔明的形式包含與圖13基本上類似的X射線粉末衍射圖譜。
[0105]在一個實施方案中，利福昔明的形式包含與圖14基本上類似的X射線粉末衍射圖譜。
[0106]在一個實施方案中，利福昔明的形式包含與圖15基本上類似的兩個Bragg主峰的相對強(qiáng)度和峰位置。
[0107]在一個實施方案中，利福昔明的形式π包含與圖16基本上類似的DSC溫譜圖。
[0108]在一個實施方案中，利福昔明的形式π包含與圖17基本上類似的水分吸附數(shù)據(jù)(DVS)。
[0109]在一個實施方案中，利福昔明的形式包含與圖18基本上類似的溶液質(zhì)子NMR光譜。
[0110]在一個實施方案中，利福昔明的形式包含與圖19基本上類似的ATR-1R光譜。
[0111]在一個實施方案中，利福昔明的形式η包含與圖20基本上類似的拉曼光譜。
[0112]在一個實施方案中，利福昔明的形式包含與圖21基本上類似的固態(tài)碳NMR光
-1'TfeP曰。
[0113]在一個實施方案中，利福昔明的形式π示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約6.91和約7.16處的峰。
[0114]在一個實施方案中，利福昔明的形式示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約6.91、約7.16和`約9.15處的峰。
[0115]在一個實施方案中，利福昔明的形式π示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約7.05和約7.29處的峰。
[0116]在一個實施方案中，利福昔明的形式示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約7.05、約7.29和約9.33處的峰。
[0117]在一個實施方案中，利福昔明的形式π示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約6.91-7.05和約7.16-7.29處的峰。
[0118]在一個實施方案中，利福昔明的形式示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約6.91-7.05、約7.16-7.29和約9.15-9.33處的峰。
[0119]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο包含與圖32基本上類似的XRPD。
[0120]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο包含與圖34基本上類似的XRPD。
[0121]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο包含與圖33基本上類似的標(biāo)引晶胞參數(shù)。
[0122]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο包含與圖35基本上類似的的DSC和TGA溫譜圖。
[0123]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο包含與圖36基本上類似的水分吸附數(shù)據(jù)(DVS)。
[0124]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο包含與圖37基本上類似的利福昔明形式ο和DVS后樣品形式t的水分吸附數(shù)據(jù)(DVS)。
[0125]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο包含與圖38基本上類似的ATR-1R光譜。
[0126]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο包含與圖39基本上類似的拉曼光譜。
[0127]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο包含與圖40基本上類似的溶液質(zhì)子NMR光譜。
[0128]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο包含與圖41基本上類似的固態(tài)碳NMR光
-1'TfeP曰。[0129]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.87、約6.99和約7.77中的兩處或兩處以上的峰。
[0130]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.87、約6.99和約8.31中的兩處或兩處以上的峰。
[0131]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約5.87、約6.99和約8.47中的兩處或兩處以上的峰。
[0132]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.87、約6.99和約9.13中的兩處或兩處以上的峰。
[0133]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.87、約6.99和約9.58中的兩處或兩處以上的峰。
[0134]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.87、約6.99和約9.74中的兩處或兩處以上的峰。
[0135]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.87、約6.99和約12.35中的兩處或兩處以上的峰。
[0136]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.87、約6.99和約13.27中的兩處或兩處以上的峰。
[0137]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.87、約6.99和約13.69中的兩處或兩處以上的峰。
`[0138]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.87、約6.99、約8.31、約9.13和約13.27中的兩處或兩處以上的峰。
[0139]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.87、約6.99、約8.31、約9.13、約13.27和約13.69中的兩處或兩處以上的峰。
[0140]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.87、約6.99、約8.31、約9.13、約13.27、約13.69和約17.67中的兩處或兩處以上的峰。
[0141]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.87、約6.99、約7.77、約8.31、約9.13、約13.27、約13.69和約17.67中的兩處或兩處以上的峰。
[0142]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約 5.87、約 6.99、約 8.31、約 9.13、約 9.58、約 9.74、約 13.27、約 13.69 和約 17.67中的兩處或兩處以上的峰。
[0143]在一個實施方案中，利福昔明的形式ο示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約 5.87、約 6.99、約 7.77、約 8.31、約 8.47、約 9.13、約 9.58、約 9.74、約 10.86、約 12.35、約 13.27、約 13.69、約 14.01、約 14.44、約 14.79、約 15.19、約 15.33、約 15.68、約 15.94、約 16.04、約 16.31、約 16.66、約 17.00、約 17.35、約 17.67、約 18.08、約 19.04、約 19.24、約 19.52、約 19.85、約 20.17、約 20.42、約 20.76、約 21.07、約 21.28、約 21.61、約 21.83、約 22.14、約 22.36、約 22.65、約 22.93、約 23.20、約 23.46、約 23.71、約 24.15、約 24.35、約 24.67、約 25.07、約 25.40、約 25.80、約 26.22、約 26.54、約 26.76、約 27.17、約 27.78、約 28.69、約 28.88、約 29.21、約 29.46、約 23.71、約 24.15、約 24.35、約 24.67、約 25.07、約 25.40、約 25.80、約 26.22、約 26.54、約 26.76、約 27.17、約 27.78、約 28.69、約
28.88、約29.21和約29.46中的兩處或兩處以上的峰。
[0144]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ包含與圖42和/或圖43基本上類似的χ射線粉末衍射圖譜。
[0145]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約4.7、約7.6和約9.5 ;或約4.7、約7.3和約8.2 ;或約7.6、約8.6和約10.5 ；或約8.2、約8.6和約9.5 ;或約10.2、約12.6和約13.2 ;或約7.3、約10.5和約12.9 ;或約 7.3、約 7.6、約 8.2、約 8.6 ;或約 4.7、約 7.3、約 7.6、約 9.5 和約 10.5 ;或約 8.2、約 8.6、約 9.5、約 10.2 和約 10.5 ;或約 8.6、約 9.5、約 10.2、約 10.5 和約 11.2 ;或約 4.7、約 6.3、約 6.4、約 7.3、約 7.6、約 8.2、約 8.6、約 9.5、約 10.2、約 10.5、約 11.2、約 11.9、約 12.2、約
12.6、約12.9、約13.2中的兩處或兩處以上的峰。
[0146]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約4.7 (雙重峰)、約7.6 (雙重峰)和約9.5 ;或約4.7 (雙重峰)、約7.3和約8.2 ；或約7.6 (雙重峰)、約8.6和約10.5 ;或約8.2、約8.6和約9.5 ;或約10.2(三重峰)、約
12.6 (四重峰)和約13.2 (雙重峰)；或約7.3、約10.5和約12.9 (雙重峰)；或約7.3、約
7.6 (雙重峰)、約8.2、約8.6 ;或約4.7 (雙重峰)、約7.3、約7.6 (雙重峰)、約9.5和約
10.5 ;或約8.2、約8.6、約9.5、約10.2 (三重峰)和約10.5 ;或約8.6、約9.5、約10.2(三重峰)、約10.5和約11.2 (雙重峰);或約4.7 (雙重峰)、約6.3、約6.4、約7.3、約7.6 (雙重峰)、約8.2、約8.6、約9.5、約10.2(三重峰)、約10.5、約11.2(雙重峰)、約11.9 (雙重峰)、約12.2(弱)、約12.6(四重峰)、約12.9(雙重峰)、約13.2 (雙重峰)中的兩處或兩處以上的峰。
[0147]在一個實施方案中，利福`昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約4.7、約7.6和約9.5 ;或約4.7、約7.3和約8.2中的兩處或兩處以上的峰。
[0148]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約4.7 (雙重峰)、約7.6 (雙重峰)和約9.5 ;或約4.7 (雙重峰)、約7.3和約8.2中的兩處或兩處以上的峰。
[0149]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約7.6、約8.6和約10.5中的兩處或兩處以上的峰。
[0150]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約7.6 (雙重峰)、約8.6和約10.5中的兩處或兩處以上的峰。
[0151]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約8.2、約8.6和約9.5中的兩處或兩處以上的峰。
[0152]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約10.2、約12.6和約13.2中的兩處或兩處以上的峰。
[0153]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約10.2(三重峰)、約12.6 (四重峰)和約13.2 (雙重峰)中的兩處或兩處以上的峰。
[0154]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約7.3、約10.5和約12.9中的兩處或兩處以上的峰。[0155]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約7.3、約10.5和約12.9 (雙重峰)中的兩處或兩處以上的峰。
[0156]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約7.3、約7.6、約8.2和約8.6中的兩處或兩處以上的峰。
[0157]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約7.3、約7.6 (雙重峰)、約8.2和約8.6中的兩處或兩處以上的峰。
[0158]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約4.7、約7.3、約7.6、約9.5和約10.5中的兩處或兩處以上的峰。
[0159]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約4.7 (雙重峰)、約7.3、約7.6 (雙重峰)、約9.5和約10.5中的兩處或兩處以上的峰。
[0160]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約8.2、約8.6、約9.5、約10.2和約10.5中的兩處或兩處以上的峰。
[0161]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約8.2、約8.6、約9.5、約10.2 (三重峰)和約10.5中的兩處或兩處以上的峰。
[0162]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約8.6、約9.5、約10.2、約10.5和約11.2中的兩處或兩處以上的峰。
[0163]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約8.6、約9.5、`約10.2(三重峰)、約10.5和約11.2 (雙重峰)中的兩處或兩處以上的峰。
[0164]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約4.7、約6.3、約6.4、約7.3、約7.6、約8.2、約8.6、約9.5、約10.2、約10.5、約
11.2、約11.9、約12.2、約12.6、約12.9和約13.2中的兩處或兩處以上的峰。
[0165]在一個實施方案中，利福昔明的形式ζ示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約4.7 (雙重峰)、約6.3、約6.4、約7.3、約7.6 (雙重峰)、約8.2、約8.6、約9.5、約10.2(三重峰)、約10.5、約11.2(雙重峰)、約11.9(雙重峰)、約12.2(弱)、約12.6(四重峰)、約12.9(雙重峰)和約13.2 (雙重峰)中的兩處或兩處以上的峰。
[0166]在一個實施方案中，利福昔明的形式η包含與圖44和/或圖45基本上類似的χ射線粉末衍射圖譜。
[0167]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約6.1、約7.3和約7.5 ;或約6.1、約7.3和約7.9 ;或約6.1、約7.3和約8.8 ;或約6.1、約7.3和約12.7 ;或約6.1、約7.5和約8.8 ;或約6.1、約7.5和約7.9 ;或約5.3、約6.1和約7.3 ;或約5.3、約6.1和約7.9 ;或約5.3、約6.1和約12.7 ;或約5.3、約6.1和約7.5 ;或約5.3、約6.1和約8.8 ;或約6.1、約7.3、約7.5、約7.9、約8.8和約12.7 ;或約 5.3、約 6.1、約 7.3、約 7.5、約 7.9、約 8.8 和約 12.7 ;或約 5.3、約 6.1、約 7.3、約 7.9、約
8.8 和約 12.7 ;或約 5.3、約 6.1、約 7.3、約 7.5、約 8.8 和約 12.7 ;或約 5.3、約 6.1、約 7.3、約7.5、約7.9、約8.8和約12.7中的兩處或兩處以上的峰。
[0168]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的χ射線粉末衍射圖譜包含在約6.1、約7.3和約7.5 ;或約6.1、約7.3和約7.9中的兩個或兩個以上處以2 Θ度表示的峰。[0169]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約6.1、約7.3和約8.8中的兩處或兩處以上的峰。
[0170]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約6.1、約7.3和約12.7中的兩處或兩處以上的峰。
[0171]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約6.1、約7.5和約8.8中的兩處或兩處以上的峰。
[0172]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約6.1、約7.5和約7.9中的兩處或兩處以上的峰。
[0173]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.3、約6.1和約7.3中的兩處或兩處以上的峰。
[0174]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.3、約6.1和約7.9中的兩處或兩處以上的峰。
[0175]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.3、約6.1和約12.7中的兩處或兩處以上的峰。
[0176]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.3、約6.1和約7.5中的兩處或兩處以上的峰。
[0177]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.3、約6.1和約8.8 ;或約6.1、約7.3、約7.5、約7.9、約8.8和約12.7中的兩處或兩處以上的峰。
[0178]在一個實施方案 中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.3、約6.1、約7.3、約7.5、約7.9、約8.8和約12.7中的兩處或兩處以上的峰。
[0179]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.3、約6.1、約7.3、約7.9、約8.8和約12.7中的兩處或兩處以上的峰。
[0180]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.3、約6.1、約7.3、約7.5、約8.8和約12.7中的兩處或兩處以上的峰。
[0181]在一個實施方案中，利福昔明的形式η示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.3、約6.1、約7.3、約7.5、約7.9、約8.8和約12.7中的兩處或兩處以上的峰。
[0182]在一個實施方案中，利福昔明的形式！包含與圖46基本上類似的XRPD圖譜。
[0183]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約7.9和約9.0 ;或約12.7、約13.9和約14.9 ;或約5.9、約7.9和約12.7 ；或約5.9、約9.0和約12.7 ;或約5.9、約13.9和約14.9±0.1 ;或約5.9、約7.9和約14.9 ；或約9.0、約12.7和約14.9 ;或約5.9、約7.9、約9.0和約14.9 ;或約5.9、約7.9、約9.0和約12.7 ;或約5.9、約7.9、約9.0、約12.7、約13.9和約14.9中的兩處或兩處以上的峰。
[0184]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約7.4、約7.9和約9.4中的兩處或兩處以上的峰。
[0185]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約7.4、約20.0和約20.9中的兩處或兩處以上的峰。
[0186]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約13.9和約14.9中的兩處或兩處以上的峰。[0187]在一個實施方案中，利福昔明的形式t示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約20.0、約20.9和約23.4中的兩處或兩處以上的峰。
[0188]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約13.9、約14.9、約20.0和約20.9中的兩處或兩處以上的峰。
[0189]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約7.4、約12.7、約13.9和約23.4中的兩處或兩處以上的峰。
[0190]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約7.4、約7.9、約12.7、約13.9、約14.9、約20.0、約20.9和約23.4中的兩處或兩處以上的峰。
[0191]在一個實施方案中，利福昔明的形式t示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2Θ度表示的在約 5.9、約 7.4、約 7.9、約 9.0、約 9.4、約 12.7、約 13.9、約 14.9、約 20.0、約 20.9和約23.4中的兩處或兩處以上的峰。
[0192]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約13.9、約14.9、約20.0和約20.9 ;或約5.9、約13.9和約14.9 ;或約
7.4、約 12.7、約 13.9 和約 23.4 ;或約 20.0、約 20.9 和約 23.4 ;或約 5.9、約 7.4、約 7.9、約
12.7、約 13.9、約 14.9、約 20.0、約 20.9 和約 23.4 ;或約 5.9、約 7.4、約 7.9 和約 9.4 ;或約
7.4、約 20.0 和約 20.9 ;或約 5.9、約 7.4、約 7.9、約 9.0、約 9.4、約 12.7、約 13.9、約 14.9、約20.0、約20.9和約23.4中的兩處或兩處以上的峰。
[0193]在一個實施方案中，形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約
`5.9、約7.9、約9.0、約12.7、約13.9和約14.9中的兩處或兩處以上的峰。
[0194]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的χ射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約7.9和約9.0中的兩處或兩處以上的峰。
[0195]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約12.7、約13.9和約14.9中的兩處或兩處以上的峰。
[0196]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約7.9和約12.7中的兩處或兩處以上的峰。
[0197]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約9.0和約12.7中的兩處或兩處以上的峰。
[0198]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約13.9和約14.9處的峰。
[0199]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約7.9和約14.9中的兩處或兩處以上的峰。
[0200]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約9.0、約12.7和約14.9處的峰。
[0201]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約7.9、約9.0和約14.9中的兩處或兩處以上的峰。
[0202]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι示出的X射線粉末衍射圖譜包含以2 Θ度表示的在約5.9、約7.9、約9.0和約12.7中的兩處或兩處以上的峰。
[0203]在一個實施方案中，利福昔明的形式ι包含與圖50基本上類似的DSC和TGA溫譜圖。
[0204]在一個實施方案中，利福昔明的形式t包含與圖53基本上類似的溶液質(zhì)子NMR光譜。
[0205]在一個實施方案中，本文提供的是所公開的利福昔明的多晶型形式的混合物。例如，本文提供的是形式I，其是形式ο和形式π的混合物。
[0206]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ、形式π、形式ο、形式ξ、形式ζ、形式H、形式ι、或鹽形式含有小于5重量％的總雜質(zhì)。
[0207]在一個實施方案中，利福昔明的形式μ、形式π、形式ο、形式ξ、形式ζ、形式H、形式ι或鹽形式為至少50%純、或至少75%純、或至少80%純、或至少90%純、或至少95%純、或至少98%純。
[0208]在一個實施方案中，藥物組合物包含利福昔明的形式μ、形式π、形式ο、形式ξ、形式ζ、形式η、形式^或鹽形式中的一種或更多種及藥學(xué)上可接受的載體。
[0209]在一個實施方案中，組合物還包含一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。賦形劑可以是下述的一種或更多種:稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味劑或甜味劑。
[0210]在一個實施方案中，藥物組合物可以配制為包衣的或未包衣的片劑、硬或軟明膠膠囊劑、糖包衣的丸劑、錠劑、糯米紙片、小丸或在密封包中的粉末。在相關(guān)的實施方案中，藥物組合物還可以配制用于局部使用。
[0211]在一個實施方案中，本文提供的是治療、預(yù)防或緩解腸相關(guān)病癥的方法，其包括向需要其的受試者施用有效量的利福昔明的形式μ、形式n、形式ο、形式ξ、形式ζ、形式η、形式ι或鹽形式中的一種`或更多種。
[0212]在一個實施方案中，本文提供的是用于治療受試者的腸易激綜合征的方法。腸易激綜合征(IBS)是一種影響結(jié)腸的運動性(肌肉收縮)的病癥。有時稱為“痙攣性結(jié)腸”或“神經(jīng)性結(jié)腸炎”，IBS的特征不為腸炎。IBS是特征在于慢性腹痛、不適、腹脹和排便習(xí)慣的改變的功能性腸病癥。IBS可在感染后(感染后，IBS-PI)或無任何其它醫(yī)學(xué)指征下開始。
[0213]在一個實施方案中，受試者摧患至少一種腸相關(guān)病癥。腸相關(guān)病癥包括，例如腸易激綜合征(IBS)、腹瀉、細(xì)菌相關(guān)腹瀉、感染性腹瀉、梭菌屬、艱難梭菌病、旅行者腹瀉、小腸細(xì)菌生長過度(SIBO)、克羅恩氏病、憩室病、胰腺炎(包括慢性胰腺炎)、胰腺功能不全、腸炎、結(jié)腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎)、抗生素相關(guān)結(jié)腸炎、肝性腦病(或其它導(dǎo)致氨水平增加的疾病)、胃消化不良、肝硬化、多囊性肝病、結(jié)腸袋炎、腹膜炎、炎癥性腸病、幽門螺旋桿菌感染中的一種或更多種。
[0214]在一個實施方案中，受試者罹患選自由以下組成的組的至少一種腸相關(guān)病癥--腸易激綜合征、旅行者腹瀉、小腸細(xì)菌生長過度、克羅恩氏病，慢性胰腺炎、胰腺功能不全、腸炎和結(jié)腸炎。
[0215]特定腸病癥的治療長度將部分取決于病癥。例如，旅行者腹瀉可僅需要約12至約72小時的治療持續(xù)時間，而克羅恩氏病可需要約2天至3個月的治療持續(xù)時間。利福昔明的劑量也將取決于疾病狀態(tài)而變化。
[0216]需要對腸病癥的預(yù)防性治療的那些受試者的鑒別完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力和知識的范圍內(nèi)。用于鑒別處于發(fā)展腸病癥(其可通過主題方法進(jìn)行治療)的風(fēng)險中的受試者的某些方法是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已知的，如家族史、旅行史和預(yù)期的旅行計劃、與發(fā)展該疾病狀態(tài)有關(guān)的危險因素在受試者中的存在。通過使用例如臨床試驗、體格檢查和醫(yī)療史/家族史/旅行史，本領(lǐng)域的熟練臨床醫(yī)師可以容易地鑒別此類候選受試者。
[0217]在一個實施方案中，本文提供的是治療、預(yù)防或緩解罹患肝功能不全的受試者的腸相關(guān)病癥的方法。此類方法包括向需要其的受試者施用有效量的形式μ、形式η、形式O、形式ξ、形式ζ、形式η、形式^或鹽形式中的一種或更多種、或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。本文所述的“罹患肝功能不全”的受試者包括診斷患有臨床上的肝功能下降(例如由肝性腦病、肝炎或肝硬化引起)的受試者。肝功能不全可使用多個標(biāo)度(包括終末期肝病模型(MELD)評分、Child-Pugh評分或Conn評分)中的任一者來定量。
[0218]在一個實施方案中，本文提供的是用于治療或預(yù)防受試者的旅行者腹瀉的方法。旅行者腹瀉是指旅行者中常見的胃腸道疾病。根據(jù)CDC，旅行者腹瀉(TD)是影響旅行者的最常見疾病。每年20%-50%的國際旅行者，估計I千萬人，發(fā)生腹瀉。旅行者腹瀉的發(fā)作通常在旅行的第一周內(nèi)發(fā)生但可在旅行中的任何時間，甚至在返回家后發(fā)生。風(fēng)險往往取決于畝的地，盡管其它風(fēng)險因素可能的。對于利福昔明治療旅行者腹瀉的用途的實例，參見 Infante RM,等人 Clinical Gastroenterology and Hepatology.2004, 2:135-138和 SteffenR, M.D.等人 The American Journal of Gastroenterology.2003 年 5月，Volume98, Number5,其各自通過引用整體并入本文。
[0219]疾病通常導(dǎo)致糞便的頻率、體積和重量增加。糞便硬度變化也是常見的。旅行者可經(jīng)歷，例如，每天四至五次稀薄或水樣大便。其它常見相關(guān)的癥狀為惡心、嘔吐、腹瀉、腹部絞痛、腹脹、發(fā)燒、尿急和不適。大多數(shù)病例是良性的且無需治療1-2天內(nèi)恢復(fù)，且TD極少威脅生命。TD的自然發(fā)展過程是90%的病例在I周內(nèi)回復(fù)，且98%在I個月內(nèi)回復(fù)。
[0220]傳染原是TD的主要病因。大部分病例由細(xì)菌、病毒或原蟲生物感染造成的。細(xì)菌腸道病原體引起約80%的TD病例。在調(diào)查的國家中分離的最常見病原體已為產(chǎn)腸毒的大腸埃希菌(ETEC)。ETEC引起水樣腹瀉，伴有相關(guān)的抽筋和低燒或無發(fā)燒。除ETEC和其它細(xì)菌病原體之外，多種病毒和寄生的腸內(nèi)病原體也是潛在的病原體。在一些實施方案中，旅行者腹瀉通過暴露于大腸埃希菌造成的。
`[0221]在一些實施方案中，本文提供的是用于治療或預(yù)防受試者的肝性腦病的方法。肝性腦病(門體分流性腦病、肝昏迷、肝昏迷)是腦功能的退化，這是由于通常由肝臟清除的毒性物質(zhì)在血液中積蓄且到達(dá)腦而發(fā)生的。由腸吸收到血流中的物質(zhì)通過肝臟，毒素通常在肝臟中被清除。在肝性腦病中，由于肝功能受損，毒素未被清除。一旦在腦組織中，化合物使神經(jīng)傳遞發(fā)生改變，這影響意識和行為。與HE相關(guān)的損傷有4個發(fā)展期，其通過使用West Haven標(biāo)準(zhǔn)(或Conn評分)來定義,其范圍為O期(缺少個性可檢測的變化)至4期(昏迷、去大腦姿勢、瞳孔擴(kuò)大)。在最早期中，人的情緒會變化，判斷可能受損，并且正常的睡眠模式可能受到干擾。當(dāng)病癥進(jìn)展時，人通常變得昏昏欲睡和神志不清，并且運動變得遲緩。肝性腦病的癥狀可包括認(rèn)知功能受損、注意力下降和意識模糊、撲翼樣震顫(無保持固定姿勢的能力)，和意識水平下降(包括昏迷(例如，肝性昏迷))、腦水腫以及可能導(dǎo)致死亡。肝性腦病通常在文獻(xiàn)中稱為肝性昏迷或門體分流性腦病。
[0222]在一個實施方案中，本文提供的是用于緩解受試者的腹脹、脹氣或腸胃氣脹的癥狀的方法。在另一個實施方案中，腹脹、脹氣或腸胃氣脹的癥狀由細(xì)菌暴露造成的。在其它實施方案中，腹脹、脹氣或腸胃氣脹的癥狀不是由細(xì)菌暴露造成的。[0223]在一些實施方案中，本文提供的是治療或預(yù)防疑似暴露于生物戰(zhàn)劑的受試者的病理學(xué)的方法。
[0224]評價受試者的治療效力的方法包括，通過本領(lǐng)域熟知的方法(例如氫呼氣試驗、組織活檢、腸道細(xì)菌采樣等)確定腸道細(xì)菌過度生長的治療前水平，接著向受試者施用治療有效量的利福昔明多晶型物。施用化合物合適的時間(例如治療初期之后)之后，例如約2小時、約4小時、約8小時、12小時或72小時，再次確定細(xì)菌過度生長的水平。細(xì)菌水平的調(diào)節(jié)指示治療的效力。細(xì)菌過度生長的水平可在整個治療期內(nèi)定期測定。例如，可每隔幾小時、幾天或幾周檢查細(xì)菌過度生長，以評價治療的進(jìn)一步效果。細(xì)菌過度生長的減少指示治療是有效的。所述的方法可用于篩選或選擇可能受益于用利福昔明多晶型物治療的受試者。
[0225]在又一方面，治療罹患或易感染腸病癥的受試者的方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的本文所述的利福昔明的多晶型物或共晶，由此治療受試者。在鑒別罹患或易感染腸病癥例如IBS的受試者之后，施用一種或更多種利福昔明多晶型物。
[0226]本文所述的是使用本文所述的利福昔明的一種或更多種形式治療陰道感染、耳感染、肺感染、牙周狀況、酒渣鼻、及其它皮膚感染和/或其它相關(guān)狀況的方法。
[0227]本文提供的是治療陰道感染、特別是細(xì)菌陰道病的局部施用的陰道藥物組合物，包括陰道泡沫和乳膏，其含有治療有效量的本文所述的利福昔明多晶型形式中的一種或更多種，諸如約25mg至約2500mg。
[0228]本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通過局部途徑用于治療陰道病理狀況的藥物組合物可有利地與本文所述的 利福昔明的形式中的一種或更多種一起使用。例如，陰道泡沫、軟膏劑、乳膏、凝膠、卵形劑(ovule)、膠囊、片劑和泡騰片可有效地用作含有本文所述的利福昔明的形式中的一種或更多種的藥物組合物，其可局部施用用于治療陰道感染，包括細(xì)菌陰道病。
[0229]本文還提供的是使用本文所述的利福昔明的多晶型形式中的一種或更多種治療胃消化不良(包括胃炎)、胃十二指腸炎、胃竇炎、竇腐蝕、腐蝕性十二指腸炎和消化性潰瘍的方法。這些狀況可由幽門螺旋桿菌微生物引起的?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于口服施用藥物的具有本公開益處的藥物制劑。
[0230]本文提供的是用本文所述的利福昔明的多晶型形式中的一種或更多種治療耳感染的方法。耳感染包括外耳感染或中耳感染和內(nèi)耳感染。本文還提供的是使用本文所述的利福昔明的多晶型形式中的一種或更多種治療或預(yù)防吸入性肺炎和/或敗血癥的方法，包括預(yù)防經(jīng)歷抑酸或經(jīng)由胃造口術(shù)/空腸造口術(shù)或naso/OTo胃管經(jīng)歷人工腸內(nèi)喂養(yǎng)的患者的吸入性肺炎和/或敗血癥；預(yù)防精神狀態(tài)受損的患者(例如，出于任何原因，對于處于吸入性肺炎高風(fēng)險的經(jīng)歷麻醉或機(jī)械通風(fēng)的受試者)的吸入性肺炎。本文提供的是治療或預(yù)防牙周狀況(包括菌斑、齲齒和齒齦炎)的方法。本文提供的是治療酒渣鼻的方法，其是慢性皮膚病，包括面頰、鼻子、下巴、前額或眼臉的炎癥。
[0231]在一個方面，評價在受試者中用利福昔明多晶型物的治療的效力的方法，其包括包括確定細(xì)菌過度生長的治療前水平，向受試者施用治療有效量的利福昔明多晶型物，以及用利福昔明多晶型物進(jìn)行初期治療之后確定細(xì)菌過度生長，其中細(xì)菌過度生長的調(diào)節(jié)指示抗菌治療的效力。
[0232]可以例如細(xì)菌過度生長的減少測量治療的效力。也可以通過以下確定治療效力:與腸病癥相關(guān)的癥狀的減少、癥狀穩(wěn)定或與腸病癥相關(guān)的癥狀的中斷，例如惡心、腹脹、腹?寫等的減少。
[0233]在一個方面，監(jiān)控用一種或更多種利福昔明多晶型物治療的受試者的進(jìn)展的方法包括:確定細(xì)菌過度生長的治療前水平，向受試者施用治療有效量的本文所述的利福昔明多晶型物；以及用本文所述的利福昔明多晶型物中的一種或更多種進(jìn)行初期治療之后確定細(xì)菌過度生長的治療后水平。
[0234]在一個實施方案中，細(xì)菌過度生長的調(diào)節(jié)指示抗菌治療的效力。
[0235]在另一個實施方案中，細(xì)菌過度生長的減少指示治療是有效的。
[0236]在另一個實施方案中，細(xì)菌過度生長的調(diào)節(jié)是受試者可能對治療具有有利的臨床反應(yīng)的指示。
[0237]本文提供的是本文所述的利福昔明的形式中的一種或更多種作為藥物的用途。
[0238]實施方案還提供了藥物組合物，其包括有效量的本文所述的利福昔明多晶型物(例如，形式μ、形式η、形式Q、形式ξ、形式(、形式Π、形式I或鹽形式)和藥學(xué)上可接受的載體。在另一實施方案中，有效量對治療細(xì)菌感染是有效的，例如，小腸細(xì)菌生長過度、克羅恩氏病、肝性腦病、抗生素相關(guān)腸炎和/或憩室病。
[0239]用利福昔明治療旅行者腹瀉的實例參見參見Infante RM, Ericsson CD，Zh1-DongJ，Ke S，Steffen R，Riopel L，Sack DAj DuPont, HL.Enteroaggregative Escherichia coliDiarrhea in Travelers:Response to Rifaximin Therapy.Clinical Gastroenterologyand Hepatology.2004 ；2:135-138 ；和 Steffen R，M.D.，Sack DA，M.D.，Riopel Lj Ph.D.，Zh1-Dong J，Ph.D.，Sturchler M，M.D.，Ericsson CD，M.D.，LoweBj M.Phil.，WaiyakiPj Ph.D., White Mj Ph.D., DuPont HLj M.D.Therapy of Travelers，Diarrhea WithRifaximin on Various Co ntinents.The American Journal of Gastroenterology.2003年5月，Volume98，Number5，其均通過引用整體并入本文。
[0240]實施方案還提供了藥物組合物，其包含利福昔明的形式μ、形式、形式ο、形式ξ、形式ζ、形式η、形式t或鹽形式中的一種或更多種，和藥學(xué)上可接受的載體。即，制劑可僅含有一種多晶型物或可含有多于一種多晶型物的混合物?？梢曰谌砦账枰牧俊⑷芙馇€、在治療的消化道內(nèi)所需要的位置等來選擇混合物。藥物組合物的實施方案進(jìn)一步包括賦形劑，例如，稀釋齊?、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑或甜味劑中的一種或更多種。一種組合物可被配制用于所選的包衣和未包衣的片劑、硬和軟的明膠膠囊、糖衣丸、錠劑、糯米紙片(wafer sheet)、密封包裝的小丸和粉末。例如,組合物可被配制用于局部使用，例如軟膏劑、油膏、乳膏、凝膠和洗液。
[0241]在一實施方案中，使用藥學(xué)上可接受的制劑向受試者施用利福昔明多晶型物，例如，在向受試者施用藥學(xué)上可接受的制劑之后，向受試者提供利福昔明多晶型物至少約12小時、24小時、36小時、48小時、I周、2周、3周或4周的持續(xù)釋放的藥學(xué)上可接受的制劑。
[0242]在某些實施方案中，這些藥物組合物適用于向受試者局部或口服施用。在其它實施方案中，如下詳述，藥物組合物可特別地被配制用于以固體或液體形式施用，包括適用于下列的那些形式:(1) 口服施用，例如，液態(tài)(水性或非水性溶液或混懸液)、片劑、大丸、粉末、顆粒、糊劑；(2)胃腸外施用，例如通過皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)注射，例如無菌溶液或混懸液；(3)局部施用，例如應(yīng)用到皮膚上的乳膏、軟膏劑或噴霧劑；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)施用，例如作為陰道栓、乳膏或泡沫劑；或者(5)氣溶膠，例如作為水性氣溶膠、脂質(zhì)體制劑或含有化合物的固體顆粒。
[0243]表述“藥學(xué)上可接受的”是指那些利福昔明多晶型物、含有此類化合物的組合物和/或劑型，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人類和動物的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的益處/風(fēng)險比相稱。
[0244]表述“藥學(xué)上可接受的載體”包括藥學(xué)上可接受的材料、組合物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料，涉及將主題化合物從一個器官或身體的一部分?jǐn)y帶或運輸?shù)搅硪黄鞴倩蛏眢w的另一部分。每種載體優(yōu)選是“可接受的”，在某種意義上是與制劑的其它成分相容，并對受試者沒有損害。用作藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些例子包括:作為藥學(xué)上可接受的載體的材料的些例子包括:(I)糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；⑷粉狀黃芪膠；(5)麥芽；(6)凝膠；(7)滑石；⑶賦形劑，諸如可可脂和栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(10) 二元醇類，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁;(15)藻酸；(16)無熱源水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；以及(21)藥物制劑中使用的其它無毒可相容的物質(zhì)。
[0245]組合物中還可以存在濕潤劑、乳化劑和潤滑劑，諸如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、隔離劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑，防腐劑和抗氧化劑。
[0246]藥學(xué)上可接受的抗氧化劑的實例包括:(I)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，諸如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基羥基茴香醚(B`HA)、丁基羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
[0247]含有本文公開的利福昔明的多種形式的組合物包括適合于口服、鼻腔、局部(包括頰和舌下)、直腸、陰道、氣溶膠和/或胃腸外施用的那些。組合物可方便地以單位劑型呈現(xiàn)并且可由制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備?？膳c載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將根據(jù)待治療的宿主和特定的施用模式而變化?？膳c載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將一般是產(chǎn)生治療效果的化合物的量。一般地，以100%計算，該量的范圍將為約1%至約99%的有效成分，約5%至約70%，和約10%至約30%。
[0248]制備這些組合物的方法包括使利福昔明多晶型物與載體結(jié)合，并且任選加入一種或更多種輔助成分的步驟。一般而言，制劑通過如下方式制備:使利福昔明多晶型與液體載體或細(xì)粉狀固體載體或兩者均勻且精細(xì)地締合，然后如果必要，使產(chǎn)物成形。
[0249]適合于口服施用的組合物可以是以下的形式:膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用調(diào)味基，通常是蔗糖、阿拉伯樹膠或黃芪膠)、粉末、顆?；蛟谒曰蚍撬砸后w中的溶液或混懸液，或者水包油或油包水的液體乳液，或者酏劑或糖衆(zhòng)，或者軟錠劑(使用惰性基，例如凝膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠)和/或口腔清洗劑等，每種制劑都含有預(yù)定量的作為有效成分的利福昔明多晶型物?；衔镆部梢宰鳛榇笸?、干藥糖劑或糊劑。
[0250]形式μ、形式J1、形式O、形式ξ、形式ζ、形式η、形式t或鹽形式可有利地用于生產(chǎn)具有抗生素活性的藥物制劑，該藥物制劑含有利福昔明，能夠口服和局部使用。口服使用的藥物制劑將含有利福昔明形式μ、形式η、形式ο、形式ξ、形式ζ、形式η、形式t或鹽形式以及常用賦形劑，例如，稀釋劑如甘露醇、乳糖和山梨醇；粘合劑如淀粉、明膠、糖、纖維素衍生物、天然膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑如滑石、硬脂酸鹽、氫化植物油、聚乙二醇和膠體二氧化硅；崩解劑如淀粉、纖維素、藻酸鹽、膠和網(wǎng)狀聚合物；著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。
[0251]在一個實施方案中，組合物被配制用于所選的包衣和未包衣的片劑、硬和軟的明膠膠囊、糖衣丸、錠劑、糯米紙片、密封包裝的小丸和粉末。
[0252]本公開的實施方案包括可經(jīng)口服途徑施用的固體制劑，例如，包衣和未包衣的片劑、軟和硬的明膠膠囊、糖衣丸、錠劑、糯米紙片、在密封包裝或其它容器內(nèi)的小丸和粉末。
[0253]局部使用的藥物制劑可含有利福昔明形式μ、形式π、形式ο、形式ξ、形式ζ、形式H、形式I或鹽形式以及賦形劑，諸如白凡士林、白蠟、羊毛脂及其衍生物、十八烷醇、丙二醇、十二烷基硫酸鈉、脂肪醇聚氧乙烯醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、丙二醇單硬脂酸、聚乙二醇、甲基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、膠體鋁和硅酸鎂、海藻酸鈉。
[0254]本公開的實施方案涉及所有的局部制劑，例如軟膏劑、油膏、乳膏、凝膠和洗液。
[0255]在一個實施方案中，本文所述的組合物被配制用于局部使用。
[0256]在用于口服施用(膠囊、片劑、丸劑、糖衣丸、粉末、顆粒等)的固體劑型的利福昔明中，有效成分通常與一種或更多種藥學(xué)上可接受的載體諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣，和/或以下的任一者混合:(I)填充劑或補充劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；⑵粘合劑，諸如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯樹膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑`，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如季銨化合物；(7)濕潤劑，諸如乙酰酒精和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤土； (9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；和(10)著色劑。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，藥物組合物也可包括緩沖劑。使用諸如乳糖或牛奶糖的賦形劑以及高分子量聚乙二醇等，使類似類型的固體組合物也用作軟和硬填充的明膠膠囊的填充劑。
[0257]可通過壓制或模制，任選用一種或更多種輔助成分制成片劑?？捎谜澈蟿?例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥乙基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備壓縮片。模制片可通過在合適的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末狀活性成分的混合物來制備。
[0258]片劑及本文所述的藥物組合物的其它固體劑型，如糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑，可任選地被刻痕，或用包衣和殼(諸如腸包衣和制藥領(lǐng)域熟知的其它包衣)進(jìn)行制備。為了提供活性成分在其中的緩慢或控制釋放，它們也可例如使用不同比例的羥丙基甲基纖維素進(jìn)行配制以提供所需的釋放曲線、其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體。也可以對它們進(jìn)行滅菌，例如，通過經(jīng)細(xì)菌截留過濾器過濾，或通過摻入呈無菌固體組合物形式的滅菌劑來進(jìn)行，可在使用前立即將所述無菌固體組合物溶解于無菌水或一些其他無菌可注射介質(zhì)中。這些組合物還可任選地含有遮光劑，且可以是僅釋放活性成分的組合物，或者優(yōu)先地，其處于胃腸道的某部分中，任選地，采用可延緩釋放的形式?？墒褂玫陌窠M合物的實施例包括聚合物質(zhì)和蠟。所述活性成分也可以是微包封的形式，如有可能，其包括一種或更多種前述的賦形劑。
[0259]利福昔明多晶型物的用于口服施用的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性成分之外，液體劑型還可含有本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。
[0260]除了惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括佐劑，如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、芳香劑和防腐劑。
[0261]除了活性利福昔明多晶型物外，混懸液可含有懸浮劑，例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁氧化物、膨潤土、瓊脂和黃芪膠及其混合物。
[0262]用于直腸或陰道施用的藥物組合物可以栓劑形式呈現(xiàn)，其通過將一種或更多種利福昔明多晶型物和一種或更多種合適的無刺激的賦形劑或載體(包括，例如可可脂、聚乙二醇、栓劑用蠟或水楊酸酯)混合來制備，且其在室溫下是固體，但在體溫下則為液體，因此，它們將在直腸或陰道腔內(nèi)融化，并釋放活性成分。
[0263]適用于陰道施用的組合物還包括含有本領(lǐng)域內(nèi)已知的合適的此類載體的陰道栓、衛(wèi)生棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑。
[0264]利福昔明多晶型物的局部或透皮施用的劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、溶液、貼片和吸入劑。在滅菌條件下，活性的利福昔明多晶型物可與藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行混合，且如有需要，可與防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。
[0265]除了利福昔明多晶型物外，軟膏劑、糊劑、乳膏和凝膠可含有賦形劑，例如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、黃`芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或其混合物。
[0266]除了利福昔明多晶型物外，粉末和噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑可額外地含有常規(guī)推進(jìn)劑，諸如氯氟烴和未取代的揮發(fā)性烴，諸如丁烷和丙烷。
[0267]利福昔明多晶型物可選地通過氣溶膠來施用。這是通過制備含有化合物的水性氣溶膠、脂質(zhì)體制劑或固體顆粒而實現(xiàn)的。可使用非水性(例如氟碳推進(jìn)劑)混懸液。優(yōu)選的是超聲霧化器，因為它們會使試劑于剪切下的暴露最小化，這種暴露導(dǎo)致化合物降解。
[0268]例如，通過與常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體和穩(wěn)定劑一起配制試劑的水性溶液或混懸液來制備水性氣溶膠。載體和穩(wěn)定劑隨著具體化合物的需要而變，但是通常包括非離子表面活性劑(吐溫、普郎尼克或聚乙二醇)、無害的蛋白質(zhì)如血清白蛋白、山梨聚糖酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、緩沖液、鹽、糖或糖醇。氣溶膠一般由等滲溶液制備。
[0269]透皮貼劑的額外優(yōu)點是提供利福昔明多晶型物至身體的可控遞送。此類劑型可通過在合適的介質(zhì)中溶解或分散試劑而制備。也可以使用吸收增強(qiáng)劑來增加化合物穿過皮膚的通量。此類通量的速率可通過提供速率控制膜或在聚合物基質(zhì)或凝膠中分散活性成分來控制。[0270]眼科制劑、眼軟膏、粉末、溶液等也涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0271]適合于胃腸外施用的藥物組合物可包括一種或更多種利福昔明多晶型物和一種或更多種藥學(xué)上可接受的無菌等滲的水性或非水性溶液、分散液、懸液或乳液，或者無菌粉末(其可在臨用前復(fù)原成無菌注射溶液或分散液)，它們可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、使制劑與預(yù)期接收者的血液等滲的溶質(zhì)、或者助懸劑或增稠劑。
[0272]可用于藥物組合物中的適合的水性和非水性載體的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適的混合物、植物油諸如橄欖油、和可注射的有機(jī)酯諸如油酸乙酯?？删S持合適的流動性，例如通過使用包衣材料如卵磷脂，或通過維持所需的粒度(在分散體的情況下)，以及通過使用表面活性劑來實現(xiàn)。
[0273]這些組合物也可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑?？赏ㄟ^包含各種抗菌劑和抗真菌例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等來確保對微生物的預(yù)防。組合物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等也是可取的。此外，可通過包含延遲吸收的試劑如單硬脂酸鎂和明膠引起可注射藥物形式的吸收延長。
[0274]在一些情況下，為延長藥物的效果，改變藥物的吸收是可取的。這可通過使用具有不良水溶性的結(jié)晶或鹽材料的液體混懸液來實現(xiàn)。藥物的吸收率然后取決于它的溶解率，反過來，溶解率可取決于晶體大小和結(jié)晶形式?？蛇x地，藥物形式的延遲吸收通過溶解或懸浮藥物于油性媒介物中來實現(xiàn)。
[0275]通過在可生物降解的聚合物(如聚乳酯-聚羥基乙酸)中形成利福昔明多晶型物的微膠囊基質(zhì)來制備可注射儲庫形式。根據(jù)化合物與聚合物的比率及所采用的特定聚合物的性質(zhì)，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還通過將所述藥物包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備儲庫式可注射制劑。
[0276]當(dāng)利福昔明的多晶型 物作為藥物施用于人或動物時，它們可以自身或以藥物組合物形式給予，所述藥物組合物含有例如約0.1至約99.5%(例如約0.5至約90%)的活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0277]不管選擇的施用途徑如何，利福昔明多晶型物可以合適的水合形式和/或藥物組合物使用，其可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方法配制成藥學(xué)上可接受的劑型。
[0278]藥物組合物中的活性成分的實際劑量水平和施用時間是可以變化的，從而獲得對特定受試者有效取得所需治療反應(yīng)的活性成分的量、組合物和施用模式，且對該受試者無毒。示例性的劑量范圍為每天約25至約3000mg。
[0279]在一個實施方案中，利福昔明多晶型物的劑量為在不發(fā)生嚴(yán)重副作用下受試者可忍受的最大量。在一個實施方案中，以約Img至約200mg每千克體重、約10 -約100mg/kg或約40mg-約80mg/kg體重的濃度施用利福昔明多晶型物。上述值的中間范圍也預(yù)期是一部分。
[0280]在聯(lián)合治療中，本發(fā)明的化合物以及其它藥劑都通過常規(guī)方法施用于動物(如人，男性或女性)。所述試劑可以單一劑型或分立劑型施用。本領(lǐng)域的技術(shù)人員也熟知有效量的其它治療劑。然而，確定其它治療劑的最適有效量的范圍是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的權(quán)限之內(nèi)。在向動物施用另一種治療劑的一個實施方案中，本發(fā)明化合物的有效量比未施用其它治療劑時的有效量低。在另一個實施方案中，常規(guī)試劑的有效量比未施用本發(fā)明化合物的情況下的有效量低。這樣，可使與各試劑的高劑量相關(guān)的不需要的副作用最小化。其它潛在優(yōu)點(包括但不限于改進(jìn)的給藥方案和/或降低的藥物成本)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
[0281]在各個實施方案中，治療(例如預(yù)防劑或治療劑)以小于約5分鐘的間隔、小于30分鐘的間隔、I小時的間隔、以約I小時的間隔、以約I至約2小時的間隔、以約2小時至約3小時的間隔、以約3小時至約4小時的間隔、以約4小時至約5小時的間隔、以約5小時至約6小時的間隔、以約6小時至約7小時的間隔、以約7小時至約8小時的間隔、以約8小時至約9小時的間隔、以約9小時至約10小時的間隔、以約10小時至約11小時的間隔、以約11小時至約12小時的間隔、以約12小時至18小時的間隔、18小時至24小時的間隔、24小時至36小時的間隔、36小時至48小時的間隔、48小時至52小時的間隔、52小時至60小時的間隔、60小時至72小時的間隔、72小時至84小時的間隔、84小時至96小時的間隔或96小時至120小時的間隔施用。在優(yōu)選的實施方案中，在相同受試者的拜訪下施用兩種或更多種治療。
[0282]在某些實施方案中，周期性施用一種或更多種化合物以及一種或更多種其它治療(預(yù)防劑或治療劑)。周期治療包含在一段時間內(nèi)施用第一治療(例如第一預(yù)防劑或治療劑)，接著在一段時間內(nèi)進(jìn)行第二治療(例如第二預(yù)防劑或治療劑)，任選地，接著在一段時間內(nèi)進(jìn)行第三治療(例如第三預(yù)防劑或治療劑)等等，重復(fù)該順序施用，即上述循環(huán)，以便降低對其中一種治療的耐受性的發(fā)展，從而避免或降低治療之一的副作用和/或提高治療效力。
[0283]在某些實施方案中，可重復(fù)施用相同的化合物，且施用可分成以下的時間間隔:至少約I天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月，75天、3個月、或至少約6個月。在其它實施方案中，可重復(fù)施用不同于利福昔明多晶型物的相同治療(預(yù)防劑或治療劑)，且施用可分成以下 的時間間隔:至少約I天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月、或至少約6個月。
[0284]某些適應(yīng)癥可需要更長的治療時間。例如，旅行者腹瀉的治療可僅僅持續(xù)約12小時至約72小時，而克羅恩氏病的治療則可能持續(xù)約I天至約3個月。肝性腦病的治療則可能例如持續(xù)受試者的余生。IBS的治療時間則每次斷斷續(xù)續(xù)需要幾周或幾個月，或者是受試者的余生。
[0285]另一個實施方案包括制品，例如其包括容納適合于口服或局部施用利福昔明的藥物組合物的容器，以及印刷的標(biāo)簽說明，該標(biāo)簽說明提供特定劑型與食物一起施用及其應(yīng)空腹服用的討論。示例性的劑型和施用方案在下文描述。所述組合物可裝在能夠容納并分散劑型的合適的容器中，且該容器不會明顯與所述組合物相互反應(yīng)且進(jìn)一步與合適的標(biāo)簽有物理聯(lián)系。標(biāo)簽說明與下文描述的治療方法一致?？赏ㄟ^保持兩者物理近似性的任何方式使標(biāo)簽與容器相連，通過非限制性的實施例，它們都可以裝在包裝材料內(nèi)，如盒子或熱縮塑料包，或者可與粘在容器上的說明相連，例如用不會使標(biāo)簽說明模糊的膠或其它的粘結(jié)或保持方式。
[0286]另一方面是包含容器的制品，所述容器含有包含利福昔明的藥物組合物，其中，所述容器優(yōu)選容納呈單位劑量形式的利福昔明組合物，且與印刷的標(biāo)簽說明相連，該標(biāo)簽說明告知，在有食物和沒有食物的情況下服用藥物組合物時的不同吸收。[0287]還提供了包裝的組合物，其可包含治療有效量的利福昔明。利福昔明及其藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中所述組合物被配制用于治療罹患或易感染腸病癥的受試者，且與治療罹患或易感染腸病癥的受試者的說明一起包裝。
[0288]本文還提供試劑盒，例如，用于治療受試者腸病癥的試劑盒。該試劑盒可包括，例如利福昔明的形式μ、形式η、形式ο、形式ξ、形式ζ、形式η、形式t或鹽形式中的一種或更多種以及使用說明。使用說明可含有處方信息、劑量信息、貯存信息等。
[0289]還提供了包裝組合物，其包括治療有效量的本文所述的利福昔明的多晶型物中的一種或更多種和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，其中所述組合物被配制用于治療罹患或易感染腸病癥的受試者的制劑，且與治療罹患或易感染腸病癥的受試者的說明一起包裝。
[0290]下文列出生產(chǎn)利福昔明的多晶型形式的示例性方法。
[0291]實施方案還涉及用于生產(chǎn)利福昔明的形式μ、形式π、形式O、形式ξ、形式ζ、形式n、形式I或鹽形式中的一種或更多種的工藝。方法在實施例和下表中概括。
[0292]在一些實施方案中，利福昔明形式通過在室溫條件下晾干而干燥。在一些實施方案中，利福昔明形式在氮氣流下干燥。在一些實施方案中，利福昔明形式通過在范圍為室溫(約25°C )至約60°C的溫度下真空干燥而干燥。在一些實施方案中，利福昔明形式在攪拌下干燥。
[0293]在一些實施方案中，利福昔明形式通過在本文所述的不同干燥條件下用乙醇干燥利福昔明而獲得。在一些實施方案中，利福昔明形式通過從乙醇重結(jié)晶、隨后通過本文所述的一種或更多種不同的干燥條件而獲得。
[0294]在一些實施方案中，本文工藝中所述的乙醇的水含量少于約10%(w/w)，如少于約5%(w/w)、少于約2%(w/w)和少于約l%(w/w)。在一些實施方案中，乙醇是無水的。
[0295]在一些實施方案中，本文所`述的方法或工藝包括在室溫下攪拌。
[0296]在一些實施方案中，本文所述的方法或工藝包括通過過濾收集固體。
[0297]在一些實施方案中，本文所述的方法或工藝包括干燥所收集的固體。
[0298]下文公開了其它實施方案和方面。
[0299]利福昔明形式π可通過干燥無水乙醇-潮濕利福昔明形式O，或通過形式ο和形式(的混合物來制備。
[0300]利福昔明形式ο可通過將形式η或形式Y(jié)在乙醇中制漿以產(chǎn)生漿液(其可被振搖，并隨后被過濾)來制備。
[0301]利福昔明形式η和t可通過根據(jù)圖53的工藝來制備。例如，本文提供的是至少一種制備形式rI的方法，其包括:
[0302]溶解利福昔明的形式以形成第一混合物；
[0303]冷卻第一混合物至種晶溫度；
[0304]添加利福昔明形式ζ的漿液以形成第二混合物；
[0305]冷卻第二混合物至低于室溫的溫度；和
[0306]過濾第二混合物以獲得形式Π，其任選地被洗滌和干燥。
[0307]在一個方面，利福昔明的形式包含固體形式。在另一個方面，利福昔明的形式選自形式μ、形式η、形式α、形式β、形式ξ、形式V、形式Θ、形式Υ、形式ο、形式ζ或鹽或其混合物。在另一個方面，利福昔明的形式是形式?。[0308]在一個方面，第一混合物包含乙醇。在另一個方面，第一混合物的水含量高于約3wt%。在另一個方面，第一混合物的水含量的范圍為約3wt%至約10wt%。
[0309]利福昔明形式μ通過在室溫從1:1 (ν/ν)乙醇/庚烷溶液快速蒸發(fā)來制備。在示例性實施方案中，約3克的收貨狀態(tài)的材料可溶于約60mL乙醇中。然后可將溶液用等體積的庚烷稀釋且過濾到敞口的燒杯或結(jié)晶皿中。然后可將經(jīng)過濾的溶液在室溫條件下置于通風(fēng)櫥中用于快速蒸發(fā)。
[0310]利福昔明形式μ也可通過利福昔明形式Θ (反過來，其通過利福昔明形式ζ的去溶劑化而產(chǎn)生)的水合作用而產(chǎn)生。
[0311]利福昔明形式Θ可在暴露于75%RH后轉(zhuǎn)化為利福昔明形式μ。此外，利福昔明形式μ可在51%RH下產(chǎn)生。略微無序的形式μ (作為與形式I的混合物)可在44%RH下產(chǎn)生。利福昔明形式μ可不可逆地脫水為形式Y(jié)。
[0312]利福昔明形式Y(jié)可通過在裝備有攪拌器(機(jī)械或磁力)、溫度計和回流冷凝器的適合反應(yīng)器或燒瓶中將利福昔明在溶劑例如乙醇中制漿來制備。在攪拌下將懸浮液加熱至約40 V至約80 V，例如約45 V至約70 V或約55°C至約65°C的溫度，直至固體完全溶解。在保持該溫度的同時，在約I分鐘至約120分鐘、例如約10分鐘至約60分鐘或約20分鐘至約40分鐘的時間段內(nèi)加入第二溶劑例如水。添加第二溶劑結(jié)束后，在一段持續(xù)約10分鐘至約120分鐘、例如約20分鐘至約60分鐘或約30分鐘至約50分鐘的時間段內(nèi)將溫度調(diào)至約10°C至約50°C，例如約20°C至約40°C或約25°C至約35°C，并且保持這個值，直至觀察到結(jié)晶。隨后，在一段持續(xù)約0.5小時至約5小時，例如約I小時至約4小時或約1.5小時至約3小時的時間段內(nèi)將溫度降至約-10°C至約10°C，例如約-7V至約7°C或約_5°C至約5°C，并且在該溫度下保持約I小時至約24小時，例如約2小時至約12小時或約4小時至約8小時。然后過濾懸浮液，并且用第二溶劑，例如水洗滌固體。將濾餅在真空下于室溫干燥,直至觀察到恒重。`
[0313]利福昔明形式ζ可通過在范圍為約15°C至約35°C，例如約20°C至約30°C或約22°C至約27°C的溫度下將利福昔明懸浮于約4:1比率的溶劑混合物(例如乙醇和水)持續(xù)一段約I小時至約10小時，例如約2小時至約8小時或約4小時至約6小時的時間段來制備?？煞蛛x固體，例如經(jīng)由傾析或過濾，并且可將固體貯存于冰箱中。
[0314]在一個實施方案中，用于生產(chǎn)利福昔明的形式ζ的工藝包括在室溫形成利福昔明的初始形式α-干燥的EtOH漿液和從漿液結(jié)晶利福昔明。在一個實施方案中，該方法還包含在結(jié)晶之前快速冷卻漿液。在另一個實施方案中，EtOH漿液包含I至0.02-0.45的比率的乙醇/水漿液。
[0315]利福昔明形式Θ可通過在真空下于室溫干燥形式ζ約6小時來制備。形式Θ可以是乙醇合物(基于IH-NMR結(jié)果)。在示例性實施方案中，一個樣品可含有約兩摩爾乙醇/摩爾利福昔明(通過1H-NMR)，但是從試驗性XRPD標(biāo)引方案估計的體積指示晶胞能夠容納至多約4摩爾乙醇每摩爾利福昔明。成功標(biāo)引形式Θ的XRPD圖譜。該形式示出的粉末衍射圖譜的成功標(biāo)引提供了指示形式ο是單結(jié)晶相的證據(jù)。利福昔明形式Θ可通過真空干燥形式?以大規(guī)模獲得。在示例性實施方案中，在室溫條件攪拌下可將約58.96g的利福昔明加至約300mL乙醇。利福昔明可在初始攪拌下幾乎完全溶解并且產(chǎn)生極深紅色溶液。在連續(xù)攪拌下，溶液顏色可變淺，并且濁度可增加直至橙色/紅色糊劑形成。此時，可加入約IOOmL乙醇的等份，生成總體積約400mL的乙醇。漿液樣品然后可在氮氣環(huán)境下(21%RH，22°C)真空濾過濾紙以生成紅橙色糊劑。一旦濾液停止從漏斗末端滴入，可用刮鏟使濾餅在濾紙上松裂，并且保持真空和通氮氣。在示例性實施方案中，樣品在濾紙上的總干燥時間為約30分鐘。通過XRH)可將所得固體鑒定為形式ζ。該固體樣品之后可于室溫在真空下干燥約6小時，并且可使用后XRPD圖譜來確認(rèn)該固體已在真空干燥后被轉(zhuǎn)化為形式
θ O
[0316]利福昔明形式t可通過如下來制備:從乙醇沉淀利福昔明；在氮氣下干燥沉淀的利福昔明；并且使利福昔明保持在室溫。在一些實施方案中，利福昔明可在真空下保持約6或更多的小時。在一些實施方案中，利福昔明可保持在約22%與50%濕度之間。在一些實施方案中，干燥利福昔明約10分鐘或更少。
[0317]在一個實施方案中，用于生產(chǎn)利福昔明形式η的方法包括:
[0318]獲得無水乙醇中的利福昔明漿液；
[0319]在攪拌的同時將漿液加熱至約60°C ;
[0320]在攪拌的同時將漿液冷卻至40°C ;
[0321]添加利福昔明的晶種漿液以制備利福昔明混合物并且在40°C攪拌；
[0322]將混合物冷卻至(TC;
[0323]將混合物保持在(TC; [0324]真空過濾混合物；和
[0325]真空烘箱干燥，
[0326]由此生產(chǎn)利福昔明形式η。
[0327]在相關(guān)的實施方案中，攪拌為300RPM。在另一個相關(guān)的實施方案中，在約200分鐘的時間內(nèi)將混合物冷卻至約O °C。在另一個相關(guān)的實施方案中，將混合物保持在約O V，持續(xù)約15小時。在另一個相關(guān)的實施方案中，利福昔明晶種量為1.5重量％的利福昔明漿液；晶種漿液濃度比利福昔明漿液低3倍；晶種漿液濃度為約50mg/ml ;或利福昔明漿液具有比利福昔明質(zhì)量多20倍的乙醇。
[0328]在又一個相關(guān)實施方案中，真空烘箱干燥在約40°C持續(xù)約24小時。
[0329]在又一個相關(guān)實施方案中，晶種漿液包含約5mg/ml利福昔明的濃度。
[0330]在一個實施方案中，用于生產(chǎn)多晶型物ζ和Y的混合物的工藝包括濕潤形式ζ。
[0331]在一個實施方案中，用于生產(chǎn)利福昔明的形式η的工藝包括干燥形式ζ。
[0332]在一個實施方案中，形式η和I通過圖11中公開的工藝來生產(chǎn)。
[0333]在一個實施方案中，生產(chǎn)ζ以及ζ和Y的混合物的工藝包括沉淀初始利福昔明形式。
[0334]在一個實施方案中，生產(chǎn)形式Y(jié)的混合物(包括但不限于形式Y(jié)和形式Π混合物和形式Y(jié)和形式ζ混合物)的工藝包括沉淀初始形式。
[0335]在一個實施方案中，用于生產(chǎn)利福昔明形式η以及利福昔明形式η和Y的混合物的工藝包括以表22中所列的方式沉淀初始利福昔明形式。
[0336]在一個實施方案中，用于生產(chǎn)利福昔明的形式η、形式ζ、形式Y(jié)、形式ξ和形式Y(jié)混合物和形式Y(jié)和形式Π混合物的工藝包括以表24和25中所列的方式沉淀初始形式。[0337]在一個實施方案中，用于生產(chǎn)形式t的工藝包括表28中所列的條件。
[0338]多晶型物形式ζ的一些特征包括，例如:
[0339]通過固體溶液的XRPD分析觀察到形式ζ (圖42和43)。去除這些固體并且在不同相對濕度(RH)條件下加壓。3天后的XRH)分析顯示在43%RH下轉(zhuǎn)化為形式Y(jié)，盡管在從溶液去除固體后有可能引發(fā)形式轉(zhuǎn)化。
[0340]多晶型物形式η的一些特征包括，例如:
[0341]形式η通過在真空下將形式ζ干燥I天而產(chǎn)生(圖44)。形式ζ的材料(形成后)當(dāng)在真空下于40°C干燥I天時保持不變。
[0342]用于制備所公開的利福昔明的多晶型形式的其它示例性方案可記載于實施例中以及美國專利第7，045，620號；美國專利公布第2009-0130201號；美國專利公布第2011-0160449號；美國專利公布第2010-0010028號；美國專利公布第2011-0105550號；和美國專利公布第2010-0174064號中，所述專利各自通過引用整體并入本文。
[0343]目前通過下列非限制性實例描述另外的實施方案。應(yīng)理解，本發(fā)明不應(yīng)理解為局限于目前所描述的下述實施例中任一個。
實施例
[0344]材料
[0345]樣品貯存于干燥器中。所用的溶劑和其它試劑購自商業(yè)供應(yīng)商并且按收貨狀態(tài)使用。溶劑為HPLC或ACS級的。
[0346]實施例1:形式ξ的制備
[0347]為了制備利福昔明形式ξ，首先將33.5g利福昔明于40°C真空干燥16小時，且然后在500mL夾套反應(yīng)器中溶解于150mL無水乙醇中。在攪拌下，將混合物加熱至60°C，保持15分鐘，并且然后以0.40C /min冷卻至40°C。在43°C目視觀察到沉淀。將樣品加熱回到60°C，以溶解固體，且然后以0.40C /min冷卻至45°C。溶液用形式η (500mg)在IOmL乙醇中的漿液種晶，預(yù)制漿4小時。將混合物在45 °C加熱I小時，然后在200分鐘內(nèi)冷卻至(TC。將漿液保持在0°C且繼續(xù)攪拌14小時。過濾材料，用50mL冷乙醇洗滌，且平分成兩批。一批通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)10小時而干燥，而另一批真空干燥20小時。
[0348]材料通過X射線粉末衍射法(XRPD)分析。此外，材料通過差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、水分吸附(也稱為動態(tài)蒸汽吸附，DVS)、Karl-Fischer滴定(KF)、溶液質(zhì)子(1H)和固態(tài)(SS)核磁共振(NMR)，以及衰減全反射紅外(ATR-1R)和拉曼光譜法來表征。
[0349]利福昔明形式ξ的XRPD圖譜示于圖22和23中。包括觀察到的峰和主峰的列表。
[0350]對一個Panalytical圖譜進(jìn)行分析。觀察到的峰示于圖23中。
[0351]DVS之前和之后，利福昔明形式ξ的其它表征數(shù)據(jù)(通過DSC、TGA、DVS和XRPD)呈現(xiàn)于圖24至圖27中。
[0352]DSC結(jié)果顯示在約73.9°C和203.2°C的具有信號極大值的兩個寬的吸熱。同一樣品的TGA指示當(dāng)加熱至170°C時約10.5%的重量損失(圖25)。高于230°C的熱事件可能歸因于分解。
[0353]通過Karl-Fischer分析，利福昔明形式ξ含有0.24wt%水。溶液1H-NMR顯示該樣品含有約2.1摩爾乙醇每 摩爾利福昔明。[0354]利福昔明形式ξ的水分吸附數(shù)據(jù)顯示在圖26中。于5%RH平衡時觀察到7.2%的初始重量損失。從5%至95%RH該材料顯示7.9%重量增加，從95%至5%RH顯示10.5%重量損失。樣本水分吸附后的XRPD圖譜(圖27)指示材料變得無序。
[0355]實施例2:形式ο的制備
[0356]利福昔明形式ο通過下文所述的三種方法來制備。通過方法I產(chǎn)生的樣品進(jìn)一步通過DSC、TGA、DVS、拉曼和ATR-1R光譜法、KF以及溶液質(zhì)子和固態(tài)碳NMR光譜法來表征。
[0357]方法I:
[0358]在無水乙醇中以524mg/mL濃度制備利福昔明形式ξ的衆(zhòng)液且在室溫攪拌約I天。過濾漿液，并且在用母液潮濕的同時通過XRH)表征為ο形式。
[0359]方法2:
[0360]在無水乙醇中以230mg/mL濃度制備大約相等質(zhì)量的利福昔明形式ξ和形式η的漿液。在~1°C振搖混合物約7天。過濾漿液并且在用母液潮濕的同時通過XRro表征為O形式。
[0361]方法3:
[0362]在無水乙醇中以209mg/mL濃度制備大約相等質(zhì)量的利福昔明形式ξ和形式Y(jié)的漿液。在~1°C振搖混合物約7天。過濾漿液并且在用母液潮濕的同時通過XRro表征為O形式。
[0363]利福昔明形式ο通過高分辨乂1^0、05(:、了64、0￥5、拉曼和4了1?-11?光譜法、肝分析和溶液1H-和固態(tài)13CNMR光譜法表征。圖33顯示形式ο的標(biāo)引方案和晶胞參數(shù)。
`[0364]描述了利福昔明形式ο的一個XRPD圖譜的XRH)峰位置的列表。包括觀察到的峰和主峰的列表，而不包括代表性和特征峰列表。對一個PanalyticalXRPD圖譜進(jìn)行分析。觀察到的峰示于表2中，且主峰列于表3中。
[0365]DSC溫譜圖顯示在約81.3°C處(峰最大值)的主寬吸熱和在135.(TC處(峰最大值)的次寬吸熱(參見圖35)。同一樣品的TGA指示在26°C至90°C之間的約18.6wt%以及在90°C至135°C之間的約4.0wt%的兩個重量損失步驟。高于200°C的熱事件可能歸因于分解。
[0366]對利福昔明形式ο的水分平衡的DVS分析顯示在平衡后于5%RH的~15wt%的初始重量損失(參見圖36)。從5%至95%RH該材料顯示6.2%重量增加，從95%至5%RH顯示
9.5%重量損失。樣品DVS后通過XRPD表征為形式ι，具有大量無序(參見圖37)。
[0367]通過KF分析，形式ο樣品含有4.74被％水，其可以約等于兩摩爾的水。溶液1HNMR光譜法指示樣品含有I摩爾乙醇每摩爾利福昔明。通過KF分析指示的水和乙醇含量的重量百分比和溶液1H NMR光譜顯著低于TG溫譜圖中指示的重量損失。這可以是來自分析之間的樣品的表面溶劑損失的結(jié)果，因為TGA試驗在1H NMR試驗之前14天進(jìn)行。
[0368]表1.利福昔明形式ο的表征
[0369]
【權(quán)利要求】
1.一種利福昔明形式，其選自形式μ、形式π、形式1、形式O、形式I或其鹽或水合物形式中的一種或更多種。
2.如權(quán)利要求1所述的形式μ，其具有的X射線粉末衍射包含就2Θ而言在約4.72、約4.79、約7.84、約8.11、約8.36、約8.55、約8.70、約9.60和約12.54中的兩處或更多處的峰。
3.如權(quán)利要求1所述的形式μ，其具有的X射線粉末衍射包含就2Θ而言在約4.72、約 4.79、約 6.29、約 6.94、約 7.44、約 7.84、約 8.11、約 8.36、約 8.55、約 8.70、約 8.88、約 9.60、約 10.15、約 10.32、約 10.88、約 11.02、約 11.20、約 12.09、約 12.54、約 12.79、約 12.96、約 13.42、約 13.63、約 13.86、約 14.54、約 14.90、約 15.25、約 15.50、約 16.00、約 16.30、約 16.62、約 16.78、約 16.97、約 17.27、約 17.47、約 17.57、約 17.84、約 18.20、約 18.57、約 18.97、約 19.42、約 19.88、約 20.78、約 21.76、約 22.18、約 22.52、約 22.83、約 23.27、約 23.70、約 24.17、約 24.47、約 24.67、約 25.26、約 25.81、約 26.53、約 26.98、約27.55、約28.23、約28.50、約28.87和約29.15中的兩處或更多處的峰。
4.如權(quán)利要求1所述的形式μ，其包含與圖1-3中的一個或更多個基本上類似的X射線粉末衍射。
5.如權(quán)利要求1所述的形式μ，其包含與圖1-8中的一個或更多個和表1-9中的一個或更多個基本上類似的X射線粉末衍射。
6.如權(quán)利要求1所述的形式η，其包含與圖9和12-14中的一個或更多個基本上類似的X射線粉末衍射。
7.如權(quán)利要求1所述的形式π，其具有的X射線粉末衍射包含就2Θ而言在約6.91和約7.16處的峰。
8.如權(quán)利要求1所述的形式π，其具有的X射線粉末衍射包含就2Θ而言在約7.05和約7.29處的峰。
9.如權(quán)利要求1所述的形式π，其具有的X射線粉末衍射包含就2Θ而言在約7.05、約7.29和約9.33中兩處或更多處的峰。
10.如權(quán)利要求1所述的形式I其具有的X射線粉末衍射包含就2Θ而言在約6.91-7.05 和約 7.16-7.29 處的峰。
11.如權(quán)利要求1所述的形式I其具有的X射線粉末衍射包含就2Θ而言在約6.91-7.05、約 7.16-7.29 和約 9.15-9.33 處的峰。
12.如權(quán)利要求1所述的形式ο，其包含與圖11基本上類似的X射線粉末衍射。
13.如權(quán)利要求1所述的形式ο，其包含包括圖11中的峰的X射線粉末衍射。
14.如權(quán)利要求1所述的形式0，其包含與圖32、34和37中的一個或更多個基本上類似的XRPD。
15.如權(quán)利要求1所述的形式ο，其具有的X射線粉末衍射包含就2Θ而言在約5.87、約6.99和約8.31中的兩處或更多處的峰。
16.如權(quán)利要求1所述的形式ο，其具有的X射線粉末衍射包含就2Θ而言在約5.87、約6.99、約8.31、約9.13、約13.27、約13.69和約17.67中的兩處或更多處的峰。
17.如權(quán)利要求1所述的形式ο，其具有的X射線粉末衍射包含就2Θ而言在約5.87、約 6.99、約 7.77、約 8.31、約 8.47、約 9.13、約 9.58、約 9.74、約 10.86、約 12.35、約 13.27、約 13.69、約 14.01、約 14.44、約 14.79、約 15.19、約 15.33、約 15.68、約 15.94、約 16.04、約 16.31、約 16.66、約 17.00、約 17.35、約 17.67、約 18.08、約 19.04、約 19.24、約 19.52、約 19.85、約 20.17、約 20.42、約 20.76、約 21.07、約 21.28、約 21.61、約 21.83、約 22.14、約 22.36、約 22.65、約 22.93、約 23.20、約 23.46、約 23.71、約 24.15、約 24.35、約 24.67、約 25.07、約 25.40、約 25.80、約 26.22、約 26.54、約 26.76、約 27.17、約 27.78、約 28.69、約 28.88、約 29.21、約 29.46、約 23.71、約 24.15、約 24.35、約 24.67、約 25.07、約 25.40、約.25.80、約 26.22、約 26.54、約 26.76、約 27.17、約 27.78、約 28.69、約 28.88、約 29.21 和約.29.46中的兩處或更多處的峰。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的利福昔明的形式，其中所述利福昔明形式含有小于5重量％的雜質(zhì)。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的利福昔明的形式，其中所述利福昔明形式中的一種或更多種為至少50%純、至少75%純、至少80%純、至少90%純、至少95%純、或至少98%純。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的利福昔明的形式，其中所述利福昔明形式中的一種或更多種被配制為包衣的或未包衣的片劑、硬或軟明膠膠囊劑、糖包衣的丸劑、錠劑、糯米紙片、小丸或在密封包中的粉末。
21.一種藥物組合物，其包含選自形式μ、形式π、形式Q或其鹽或水合物形式的利福昔明的一種或更多種形式和藥學(xué)上可接受的載體。
22.—種治療、預(yù)防或緩解腸相關(guān)病癥的方法，其包括向需要其的受試者施用有效量的選自形式U、形式π、形式ο或其鹽或水合物形式的利福昔明的一種或更多種形式，其包括本文公開的一個或更多個步驟。
23.—種生產(chǎn)選自形式U、形式π、形式ο或其鹽或水合物形式的利福昔明的一種或更多種形式的方法，其包括本文公開的一個或更多個步驟。
24.一種生產(chǎn)利福昔明形式η的方法，其包括: 溶解利福昔明的形式以形成第一混合物； 冷卻所述第一混合物至種晶溫度； 添加利福昔明形式(的漿液以形成第二混合物； 冷卻所述第二混合物至低于室溫的溫度；和 過濾所述第二混合物以獲得形式H，其任選地被洗滌和干燥。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述利福昔明形式包含固體形式。
26.如權(quán)利要求24和25中任一項所述的方法，其中所述利福昔明形式選自形式μ、形式η、形式α、形式β、形式ξ、形式V、形式θ、形式Y(jié)、形式ο、形式ζ或其鹽或混合物。
27.如權(quán)利要求24至26中任一項所述的方法，其中所述利福昔明形式為形式ζ。
28.如權(quán)利要求24至27中任一項所述的方法，其中所述第一混合物包含乙醇。
29.如權(quán)利要求24-28中任一項所述的方法，其中所述第一混合物的水含量高于約3Wt%。
30.如權(quán)利要求24-29中 任一項所述的方法，其中所述第一混合物的水含量為約3wt%至約10 wt%范圍。
【文檔編號】A61P1/16GK103827122SQ201280017937
【公開日】2014年5月28日 申請日期:2012年2月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月11日
【發(fā)明者】S.帕倫特, L.麥奎恩, P.安德烈斯, P.希爾茲, Y.吳, F.丁, J.P.斯米特 申請人:薩利克斯藥品有限公司