專利名稱：：含有藥物的粘性制備物的制作方法
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：本發(fā)明涉及一種粘性制備物，其在支撐物的至少一個表面上具有粘合層。發(fā)明背景含有藥物的粘性制備物得到了廣泛的應用。由于用作粘合劑的合成橡膠不具有官能基團，所以它們的優(yōu)點在于其所包含的藥物能夠顯示出良好的穩(wěn)定性。然而，由于這樣的合成橡膠顯示出低的藥物溶解性，因此當粘合層中包含藥物時，藥物從粘合層中的分離就成為一個問題。例如，以下參考文獻均涉及到與藥物在粘合層中的溶解有關的問題。JP-A-2006-76994公開了一種粘性制備物，其含有兩種不同分子量的聚異丁烯，芬太尼(藥物)，以及脂肪酸烷基酯和長鏈支鏈醇(有機液體組分)。該參考文獻教導，藥物的比例優(yōu)選不超過2.5wt%,所述比例是相對于粘合層總重量計的。這是由于當向這種粘性制備物的粘合層中加入大量的藥物時，藥物可能會從粘合層中釋放出來，而該問題還有待于改善。為了抑制藥物從粘合層的分離，可以向粘合層中加入有機液體組分作為溶解劑。然而，當將大量的有機液體組分加入到粘合層中時，所迷粘合層的粘結強度就會降低，會在粘性制備物的儲存期間發(fā)生滲出，并且在將粘性制備物從皮膚上剝離時會在皮膚上留下粘性殘余物。事實上，該參考文獻描述，當有機液體組分相對于粘合層總重量的比例超過20%時，粘合層的粘結強度就會顯著降低并且易于發(fā)生內(nèi)聚破壞。如上所述，以上提到的參考文獻提出了一個與在所述粘性制備物粘合層中的大量有機液體組分有關的難題。從以上內(nèi)容能夠清楚地看出，下述粘性制備物仍是未知的，即在所述粘性制備物中藥物能夠充分地溶解在粘合層中，并且即使在粘性制備物的儲存期間其也不易于從粘合層中分離出來。本發(fā)明的公開鑒于以上內(nèi)容，本發(fā)明的目的在于提供一種粘性制備物，其中藥物能夠充分地溶解在粘合層中，并且即使在粘性制備物的儲存期間其也不容易從粘合層中分離出來。因此，本發(fā)明提供了(1)、一種粘性制備物，所述制備物在支撐物的至少一個表面上具有粘合層，其中所迷粘合層包含粘均分子量為1,600,000至6，500，000的第一合成橡膠、藥物、有機液體組分和粘合劑；(2)、(1)中的粘性制備物，其中所述有機液體組分以20wt。/o或20wt%以上的比例包含在粘合層中，所述比例是相對于粘合層總重量計的；(3)、(1)或(2)中的粘性制備物，其中所述粘合層還包含粘均分子量為40,000至85,000的第二合成橡膠；(4)、(1)至(3)中任一項的粘性制備物，其中所述有機液體組分包括兩種或多種脂肪酸烷基酯；(5)、(4)中的粘性制備物，其中所述有機液體組分還包含長鏈醇；(6)、(5)中的粘性制備物，其中所迷長鏈醇以大于0wt。/o且小于7.5wt。/。的比例包含在粘合層中，所述比例是相對于粘合層總重量計的；和(7)、(1)至(6)中任一項的粘性制備物，其中所述藥物是固體藥物。發(fā)明的效果在本發(fā)明的粘性制備物中，粘合層含有粘均分子量為1,600,000至6,500，000的第一合成橡膠。由于包含上迷粘性物質(zhì)的粘合層含有錯綜復雜地纏繞的聚合物鏈，所以其能夠保有大量的有機液體組分。因此，即使當藥物不易溶于粘合層時，其也能夠通過向粘合層中加入大量的有機液體組分而充分地溶解，由此能夠獲得一種粘性制備物，其中即使在粘性制備物的儲存期間所述藥物也不易于從粘合層中分離出來。此外，由于這樣的粘合層即使在其含有大量的有機液體組分時也能夠保持充分的形狀，所以在粘性制備物儲存期間粘合劑從粘合層邊緣的滲出以及在將粘性制備物從皮膚上除去時在皮膚上留下的粘性殘余物也得到了抑制。附圖簡介圖1顯示本發(fā)明粘性制備物的一個實施方式的剖視圖。附圖標記說明1支撐物2粘合層3可撕離襯墊10粘性制備物發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明的粘性制備物在支撐物的至少一個表面上具有粘合層，并且所述粘合層含有粘均分子量為1,600,000至6,500,000的第一合成橡膠、藥物、有機液體組分和粘合劑。對第一合成橡膠沒有特別的限制，只要其具有1，600，000至6,500，000的粘均分子量即可。第一合成橡膠的例子包括聚二甲基硅氧烷樹脂、丁基橡膠、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚烷基乙烯基醚(例如，聚丙基乙烯基醚、聚異丙基乙烯基醚、聚丁基乙烯基醚等)、2-曱基丙烯聚合物、乙基乙烯聚合物、1,2-二甲基乙烯聚合物、乙基乙烯-l,2-二曱基乙烯共聚物、聚異戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯-異戊二烯—笨乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物等。從成本和可操控性等方面來看，支鏈的脂肪族烴(例如，2-甲基丙烯聚合物、乙基乙烯聚合物、1,2-二甲基乙烯聚合物和乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物)是優(yōu)選的，特別優(yōu)選的是2-甲基丙烯聚合物。由于合成橡膠的粘均分子量不小于1,600,000并且分子鏈長且錯綜復雜地纏繞著，因此其能夠保持有大量的有機液體組分。含有這樣的合成橡膠的粘合層可充分保持其形狀。特別是，粘均分子量不小于2,000,000的合成橡膠，其甚至在粘合層以不低于20wt。/。的比例含有有機液體組分時仍能夠充分保持形狀并同時保有所述有機液體組分，其中所述有機液體的比例是相對于粘合層總重量計的。因為粘均分子量小于1,600,000的合成橡膠保持有機液體組分的能力低，所以有機液體組分可能會從含有合成橡膠的粘合層中滲出。即使沒有發(fā)生滲出，由于粘合層的形狀保持能力低，所以仍可能在粘性制備物儲存期間發(fā)生粘合劑滲出或者在從皮膚上除去粘性制備物時在皮膚表面上留下粘合劑。另一方面，含有粘均分子量超過6，500，000的合成橡膠的粘合層可能會使皮膚膠粘強度或粘性降低》從這樣的角度來看，第一合成橡膠的粘均分子量優(yōu)選為2,000,000至6，000,000,更優(yōu)選2,500，000至5,500，000，最優(yōu)選3,000,000至5,000,000。本說明書上下文中的粘均分子量是通過計算斯托丁格指數(shù)(StaudingerIndex)(J())并通過將所獲得的Jo值帶入以下公式而獲得的，所述斯托丁格指數(shù)是用2(TC溫度下厄布洛德(Ubbelohde)粘度計的毛細管1的流動時間根椐舒爾茨-布拉施克(Schulz-Blaschke)方程式計算的Jo=T]sp/c(1+0.31Tisp)cnvVg(舒爾茨-布拉施克方程式)T1sp=t/to-lt:溶液的流動時間(經(jīng)過哈根巴赫-庫愛特(Hagenbach-couetteCorrection)沖文正的)t。溶劑的流動時間(經(jīng)過哈根巴赫-庫愛特校正的)c:溶液的濃度(g/cm3)J0=3.06xl(r2脅065粘均分子量雖然對第一合成橡膠在粘合層中的比例沒有特別的限制，但優(yōu)選5-50wt%,更優(yōu)選10-30wt%,最優(yōu)選16-20wt%,所述比例是相對于粘合層總重量計的。當?shù)谝缓铣上鹉z在粘合層中的比例小于5wt%時，粘合層的內(nèi)粘結強度可能會下降，當所述比例大于50wt。/。時，粘合層可能會變得堅硬并且粘性會降低。當需要時，粘合層可以進一步含有粘均分子量為40，000-85,000的第二合成橡膠。通過結合使用與第一合成橡膠相比具有高流動性的第二合成橡膠，能夠防止第一合成橡膠從粘合劑上的分離并且能夠使粘合層具有適當?shù)娜犴g性。另外，當?shù)诙铣上鹉z的粘均分子量小于40,000時，粘合劑與第二合成橡膠具有高親和力，而粘合劑與第一合成橡膠具有低親和力，因此它們可能會彼此分離。此外，當?shù)诙铣上鹉z的粘均分子量超過85,000時，第二合成橡膠與第一合成橡膠具有高親和力，而粘合劑與第一合成橡膠具有低親和力，因此它們可能會彼此分離。第二合成橡膠的種類獨立地選自第一合成橡膠的的種類。雖然第一合成橡膠和第二合成橡膠可以是同類或不同類的，但鑒于二者的相容性，優(yōu)選它們是同類的。雖然對第二合成橡膠在粘合層中的比例沒有特別的限制，但其優(yōu)選是5-50wt"/。，更優(yōu)選10-40wt%,最優(yōu)選23-30wt%，所述比例是相對于粘合層總重量計的.當?shù)诙铣上鹉z在粘合層中的含量小于5wt%時，粘合劑和第一合成橡膠可能會發(fā)生分離，當其超過50wt"/u時，粘合層的內(nèi)粘結強度可能會降低。當需要時，可以向粘合層中加入第三合成橡膠。對藥物沒有特別的限制，除了要求所述藥物是能夠通過其皮膚給藥于哺乳動物例如人等的以外，即透皮吸收的藥物是優(yōu)選的。其具體的例子包括全身麻醉藥物、催眠鎮(zhèn)靜藥物、抗癲癇藥物、退熱和消炎止痛藥物、暈船治療藥物、精神神經(jīng)病藥物、局部麻醉藥物、骨骼肌松弛藥物、自主神經(jīng)系統(tǒng)藥物、解痙藥物、抗震顫麻痹藥物、抗阻胺藥物、強心劑、抗心律失常藥物、利尿藥物、降血壓藥物、血管收縮藥物、冠狀血管擴張藥物、外圍血管擴張藥物、抗動脈硬化藥物、心血管藥物、呼吸興奮劑、止咳以及化痰藥物、激素藥物、用于化膿疾病的外用藥品、止痛止癢收斂性消炎藥物、用于寄生性皮膚疾病的藥物、止血藥物、痛風治療藥物、糖尿病藥物、抗腫瘤藥物、抗生素、化療藥物、麻醉藥、戒煙輔助藥物、抗精神分裂藥物和抗抑郁藥物等。藥物優(yōu)選具有(l-辛醇/水)的分配系數(shù)，即logPow優(yōu)選為0.5-5.5,更優(yōu)選為1.0-5,0。所迷藥物的分子量優(yōu)逸不超過500，更優(yōu)選不超過450。當1ogPow小于0.5時，藥物在粘合層中結晶的可能性可能會升高，這是由于藥物的親水性高。當1ogPow超過5.5時，藥物在粘合層中結晶的可能性非常小以至于即使不應用本發(fā)明其也不會結晶，這是由于藥物的疏水性高。然而，當分子量超過500時，藥物在粘合層或有機液體組分中的溶解性會下降，因此藥物在粘合層中發(fā)生結晶的可能性會增加。如本文中所使用的，logPow是表示藥物的親水-疏水性的指數(shù)，其是指使用logP計算軟件Cache(注冊商標，F(xiàn)UJITSU公司生產(chǎn))并且根據(jù)廠家的說明而計算出的值。作為藥物，可提及的有固體藥物和液體藥物。如本文中所使用的，固體藥物的意思是指在室溫(25'C)下為固體的藥物，即熔點高于25。C的藥物。在使用固體藥物的本發(fā)明中，藥物從粘合層中的分離，即其在粘合層中的晶體生長，能夠得到有利的抑制。本文中液體藥物的意思是指在室溫(25°C)下為液體的藥物，即熔點不超過25'C的藥物。在使用液體藥物的本發(fā)明中，藥物從粘合層中的分離，即藥物從粘合層中的流失，能夠得到有利的抑制。本文中熔點的意思是指通過DSC，型號DSC6220(SeikoInstrumentsInc.(SII)制造)測量的值，其中測量條件如下在鋁容器(開口式)中，以10。C/分鐘的速度將樣品升溫并且測量熔融峰溫度。作為藥物，芬太尼類藥物是優(yōu)選的，因為它們能為晚期癌癥患者提供止痛的粘性制備物。本文中的芬太尼類藥物包括芬太尼、舒芬太尼以及它們藥學上可接受的鹽。對藥物在粘合層中的比例沒有特別的限制，只要其能夠提供透皮吸收藥物的效力并且不會損害粘合層的粘性即可。其優(yōu)選為0.1-10wt%,更優(yōu)選0.5-5wt%,該比例是相對于粘合層重量計的。當該比例小于O.lwt。/。時，治療效果可能會不充分，當該比例大于10wt。/。時，可能會發(fā)生結晶并且會發(fā)展為皮膚刺激性u對有機液體組分沒有特別的限制，只要其在環(huán)境溫度(25'C)下能夠顯示出流動性即可。有機液體組分的例子包括多元醇例如二醇和甘油等，所述二醇是例如乙二醇、二甘醇、丙二醇、一縮二丙二醇、三丙二醇、三甘醇、聚乙二醇和聚丙二醇等；脂肪和油例如橄欖油、蓖麻油和羊毛脂等；烴類例如角望烯、液體石蠟；各種表面活性劑；多元醇酯例如甘油單酯，甘油二酯，甘油三酯或它們的混合物等，所述甘油單酯例如甘油單油酸酯、甘油單辛酸酯、甘油單月桂酸酯；脂肪酸烷基酯；乙氧基化十八烷醇；醇例如長鏈醇等；高級脂肪酸例如油酸、辛酸；吡咯烷酮例如N-甲基吡咯烷酮、N-十二烷基吡咯烷酮；亞砜例如癸基曱基亞砜；以及1,3-丁二醇等，它們可以單獨使用也可以兩種或兩種以上混合使用。為了獲得藥物透皮吸收促進作用，脂肪酸烷基酯是優(yōu)選的，為了獲得藥物助溶作用，長鏈醇是優(yōu)選的。為了抑制藥物從粘合層中的分離并提供足夠的藥物透皮吸收促進作用，結合使用脂肪酸烷基酯和長鏈醇是優(yōu)選的。本文中長鏈醇的意思是指具有不少于16個碳原子的醇。由碳數(shù)不必要地多或小的脂肪酸制備的脂肪酸烷基酯可能會對上述合成橡膠等顯示出低的相容性，或者會在制備物制劑過程中的加熱步驟中揮發(fā)。此外，由分子中含有雙鍵的脂肪酸制備的脂肪酸烷基酯可能會發(fā)生氧化分解等，從而會導致儲存穩(wěn)定性方面的問題。因此，作為脂肪酸烷基酯，優(yōu)選采用下述脂肪酸烷基酯，所述脂肪酸烷基酯是由優(yōu)選具有12-16個，更優(yōu)選12-14個碳原子的飽和或不飽和高級脂肪酸與優(yōu)選具有1-4個碳原子的飽和或不飽和低級一元醇制備的。優(yōu)選的高級脂肪酸的例子包括月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)和棕櫚酸(C16),特別是肉豆蔻酸和棕櫚酸。此外，低級一元醇的例子包括曱醇、乙醇、丙醇和丁醇，其可以是直鏈醇或支鏈醇，特別優(yōu)選異丙醇。因此，最優(yōu)選的脂肪酸烷基酯的例子包括肉豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。長鏈醇的例子包括飽和或不飽和、支鏈或直鏈醇，考慮到與合成橡膠的相容性，支鏈型的是優(yōu)選的。從儲存穩(wěn)定性方面來看，飽和型的是優(yōu)選的。這樣的長鏈支鏈醇的例子包括，優(yōu)選具有16-22個，更優(yōu)選18-20個碳原子的長鏈支鏈醇。當碳原子數(shù)低于16個時，由于親水性的增加使其與合成橡膠的相容性降低，并且可能會發(fā)生從粘合層滲出等情況。當碳數(shù)超過22時，由于疏水性的增加可能會使其藥物助溶作用降低。因此，異十八烷基醇(C18)和辛基十二烷醇(C20)等是特別優(yōu)選的。為了使藥物充分地溶解在粘合層中并抑制其結晶，這些有機液體組分在粘合層中的總比例優(yōu)選為20wt。/?；?0wt。/。以上，更優(yōu)選大于20wt%，所迷比例是相對于粘合層總重量計的。當將該水平的有機液體組分加入到傳統(tǒng)粘合層中時，粘合層會難以保持其形狀，并且可能會在粘性制備物儲存期間發(fā)生從粘合層中的滲出。然而，本發(fā)明的粘性制備物卻能夠含有20\\4%或20wt。/。以上的有機液體組分而不會出現(xiàn)從粘合層中的滲出，其中所述重量百分比是相對于粘合層總重量計的。另一方面，由于粘合層的形狀在有機液體組分的量過高時不易被保持，所以有機液體組分的量優(yōu)選小于50wt%。由于長鏈醇在粘合層中的含量較高時能夠提供較高的藥物溶解性，所以認為所述粘合層能夠溶解大量的藥物，并且其還有利地與低的藥物在儲存期間從粘合層中分離的可能性相關。雖然所迷粘合層能夠溶解大量的藥物并顯示出低的藥物在儲存期間從粘合層中分離的可能性，但是意想不到的是，已經(jīng)證實以不低于粘合層的7.5wt。/。的比例含有長鏈醇會顯著地降低藥物的皮膚滲透性，其中所述比例是相對于總量計的。不受理論的限制，椐信導致所述降低的機理是由于藥物的性質(zhì)與長鏈醇的性質(zhì)相互作用而引起的，所述藥物優(yōu)選為芬太尼類藥物，更優(yōu)選為芬太尼。因此，長鏈醇在粘合層中的比例優(yōu)選大于0wt。/o且小于7.5wt。/Q，更優(yōu)選不超過6.5wt°/o,最優(yōu)選不超過5.5wt%,所述比例是相對于粘合層的總重量計的。另一方面，雖然認為脂肪酸烷基酯沒有藥物助溶作用，但它卻意想不到地顯示出藥物助溶作用，盡管其助溶效果比長鏈醇的低。雖然在這里可以只使用一種脂肪酸烷基醇，但兩種或多種脂肪酸烷基醇的組合能夠提供使由各脂肪酸烷基酯所帶來的雜質(zhì)減少的效果。當使用兩種或多種脂肪酸烷基酯時，對它們的重量比沒有特別的限制。在使用兩種的情況中，二者的比例優(yōu)選為100:1-1:100,更優(yōu)選為10:1-1:10,最優(yōu)選為2:1-1:2。粘合劑的例子包括聚丁烯、莊烯樹脂、松香樹脂、石油樹脂和香豆酮樹脂等。粘合劑可以單獨使用或將兩種或多種粘合劑組合使用。粘合劑在粘合層中的比例優(yōu)選為5-50wt%,更優(yōu)選為10-40wt%，最優(yōu)選為16-28wt%,所述比例是相對于粘合層總重量計的。當粘合劑的比例小于5wt。/。時，粘合可能會不充分，當其超過50wt。/o時，粘合層有時會意外地傾向于開裂。構成粘合層的粘性物質(zhì)可以含有其它添加劑作為任選組分(例如，表面活性劑如甘油脂肪酸酯和脫水山梨糖醇脂肪酸酯等，具有高沸點的有機溶劑例如二甲亞砜和N-甲基吡咯烷酮等，吸收促進劑例如吡咯烷酮羧酸酯等)，只要它們不會抑制本發(fā)明的效果即可。作為任選組分的添加刑的比例優(yōu)選為總計0-15wt%,該比例是相對于粘合層的總重量計的。粘合層的厚度通常為30-300jam,優(yōu)選為60-180|am。雖然對本發(fā)明所使用的支撐物沒有特別的限制，但是優(yōu)選基本上不會滲透藥物等的支撐物，換言之就是，不會使粘合層中的藥物(活性成分)和添加劑等的含量因其透過支撐物從背面損失而減少的支撐物。作為支撐物，例如可以使用聚酯、尼龍、莎綸30(Saran)(注冊商標)、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、沙林(Surlyn)(注冊商標)、單獨的膜例如金屬箔等，或者它們的復合膜等等。在這些當中，支撐物優(yōu)選是無孔塑料膜與多孔膜的復合膜以改善其對粘合層的粘結強度(錨固力)，其中所述無孔塑料膜是由以上提到的材料制成的。在這種情況下，粘合層優(yōu)選形成在多孔膜的一側上。對于上迷的多孔膜，應采用能夠改善對粘合層的錨固力的膜。具體的例子包括紙、紡織物、無紡織物、針織物和機械穿孔處理的片狀物等。從操縱性等方面來說，這些材料當中紙、紡織物和無紡織物是特別優(yōu)選的。從改善整個粘性制備物的錨固力、柔韌性以及從改善粘結可操作性等方面來說，多孔膜的厚度優(yōu)選是10-200nm。在薄制備物例如橡皮骨型和膠帶型的情況中，多孔膜的優(yōu)選厚度在lO-lOOpm的范圍內(nèi)。此外，當使用紡織物和無紡織物作為多孔膜時，織物重量優(yōu)選為5-30g/m2，更優(yōu)選6-15g/m2。本發(fā)明最優(yōu)選的支撐物是由1.5-6pni厚的聚酯膜(優(yōu)選聚對苯二甲酸乙二醇酯膜)與聚酯(優(yōu)選聚對苯二曱酸乙二醇酯)無紡織物(織物重量為6-12g/m2)制成的復合膜。本發(fā)明的粘性制備物優(yōu)選具有一個層壓在粘合面上的可撕離襯墊以保護粘合層的正面直至使用。對可撕離襯墊沒有特別的限制，只要其是經(jīng)過可撕離處理的并且能夠保證足夠輕的撕離力即可。例如可以使用可撕離處理的聚酯膜、聚氯乙烯膜、聚偏氯乙烯膜、聚對苯二甲酸乙二醇酯膜等，紙例如優(yōu)質(zhì)紙、玻璃紙等，或優(yōu)質(zhì)紙、玻璃紙等與聚烯烴等的復合膜，所述可撕離處理是通過將硅酮樹脂、氟樹脂等施加到將要與粘合層接觸的表面上而完成的。可撕離襯墊的厚度通常為10-200|am,優(yōu)選25-100|um。從阻隔性能和成本角度來說，本發(fā)明的可撕離襯墊優(yōu)選是由聚酯(特別是聚對笨二曱酸乙二醇酯)樹脂制成的。而且，在這種情況中，從操縱性角度來說，厚度為約25-100|iim的是更加優(yōu)選的。對本發(fā)明粘性制備物的形狀沒有特別的限制，例如可以使用帶、片和儲備池等。本發(fā)明的粘性制備物可以通過下述方法制備，例如，將第一合成橡膠、藥物、有機液體組分和粘合劑溶解在適當?shù)娜軇┲校匀軇├缂妆康?，將所得的粘合層形成用組合物的溶劑溶液施加到可撕離襯墊上并對其進行千燥以形成粘合層，將支撐物層壓在所述粘合層上。此外，本發(fā)明的粘性制備物還可以通過下述方法制備，例如，直接將上面提到的粘合層形成用組合物的溶劑溶液施加到支撐物上，對其進行干燥以在支撐物上形成粘合層。本發(fā)明的粘性制備物可以通過如下方法使用，即在臨使用前剝?nèi)タ伤弘x襯墊并將暴露出的粘性面粘附到皮膚等上。雖然本發(fā)明粘性制備物的劑量是根椐患者的年齡、體重和癥狀等變化的，但通常是7天內(nèi)將含有0.1-100mg藥物的制備物施用到1-1OOcm2的成年人皮膚上約1-7次。實施例下面，本發(fā)明將通過參照實施例而得到詳細地說明，其中認為所迷實施例是非限定性的。除非另有說明，各組分的比例是以wt。/。表示的，所述比例是相對于粘合層總重量計的。將要在實施例等中使用的起始原料和它們的縮寫如下。藥物芬太尼分配系數(shù)logPow-3.78,分子量336.47,熔點83-84。CA:粘均分子量為4,000,000的2-甲基丙烯-聚合物B:粘均分子量為55,000的2-甲基丙彿-聚合物C:粘均分子量為800,000的2-甲基丙烯-聚合物D:粘均分子量為2,600,000的2-曱基丙烯-聚合物E:粘均分子量為2，120，000的2-甲基丙烯-聚合物F:粘均分子量為1,660,000的2-曱基丙烯-聚合物G:粘均分子量為1,250,000的2-曱基丙烯-聚合物H:粘均分子量為卯O,OOO的2-甲基丙烯-聚合物粘合劑聚丁烯1PM:肉豆蔻酸異丙酯IPP:棕櫚酸異丙酯ODO:辛基十二醇(初步實驗實施例1-2,實施例卜12和對比實施例1-7)根據(jù)表1中顯示的組成比例，制備粘合層形成用組合物的甲苯溶液，并將所獲得的溶液以下述方式施加到硅酮可撕離處理過的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)襯墊(75^im厚)上，所述施加方式使其干燥后的厚度為表1中所顯示的厚度。將襯墊在循環(huán)空氣千燥爐中在10(TC干燥5分鐘以形成粘合層u將所述粘合層粘附到PET支撐物上以得到片狀的粘性制備物。觀察初步實驗實施例1-2、實施例1-12和對比實施例1-7中所獲得的粘性制備物的滲透和結晶情況，并測量抗剪粘著力。觀察的結果顯示于表1中。[表I]<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>0-5O-除非明確指出，否則單位為*1%,其是相對于粘合層的重量計的.200810082016.6轉溢齒滅13/16:K<實^^方法>(1)滲出在將儲存在室溫下3個月的制備物從包裝材料中取出時，按以下標準對其進行評價。O:幾乎沒有觀察到滲出，并且能夠容易地將制備物從包裝材料中取出而沒有粘結。x:觀察到了滲出，并且制備物粘附在包裝材料上不能容易地取出。(2)結晶用顯微鏡視覺觀察儲存在室溫下3個月的粘性制備物，并且根據(jù)以下標準進行評價。O:藥物沒有結晶。x:藥物發(fā)生結晶。(3)抗剪粘著力在一個23士2。C，50±10。/oRH(相對濕度)的房間里，將測試片(10mm寬)的粘性面輕輕地粘附到作為試驗板的干凈的酚樹脂板上，并通過850g的粘合輥子在測試片上的往復運動而得到壓粘。受壓面積設置為200mm2。使試驗板在抗剪粘著力檢測器中直立30分鐘，所迷檢測器被設置為40土2。C的環(huán)境，持有試驗板的一端以使其垂直地懸掛。對較低的一端施加150g的負栽并測量掉落之前的時間(分鐘)當所有該次測試的測試片均為內(nèi)聚破壞模式時，則證明失敗。首先對不含藥物的初步實驗實施例1和2的結果進行解釋。在使用A作為第一合成橡膠的初步實驗實施例1中幾乎沒有觀察到滲出，即使在有機液體組分的總比例為20wt。/?；?0wt。/。以上時也幾乎沒有觀察到。然而，在初步實驗實施例2中觀察到了滲出，其中除了用C替代A以外，初步實驗實施例2與初步實驗實施例1相同因此證明了使用粘均分子量為1，600,000-6,500,000的第一合成橡膠幾乎能夠完全防止?jié)B出，即使在粘合層中含有大量的有機液體組分時也是這樣?，F(xiàn)在對含有藥物的實施例和對比實施例的結果進行解釋。使用A作為第一合成橡膠的實施例1-12沒有出現(xiàn)藥物的滲出和結晶，其中在上迷實施例中有機液體組分的總量不小于20wt%。然而，在用C替代A的對比實施例中，盡管有機液體組分的總量沒有超過20wt%,但卻觀察到了滲出現(xiàn)象(對比實施例l和2)并且出現(xiàn)了藥物結晶(對比實施例2-5)。在用G或H替代A的對比實施例6和7中，滲出加劇并且抗剪粘著力低。在含有23.5wt"/。的有機液體組分的實施例7-10和對比實施例6-7中，所含第一合成橡膠組分的粘均分子量不小于1，600,000，特別是不小于2,000,000的實施例具有足夠的抗剪粘著力。另一方面，所含合成橡膠組分的粘均分子量小于1，600，000的對比實施例6-7顯示出不足的抗剪粘著力。此外，在實施例5-7和11-12中，抗剪粘著力高，其粘合層顯示出極高的形狀保持力，并且沒有在粘性制備物儲存期間發(fā)生滲出以及沒有在將粘性制備物從皮膚上剝除時在皮膚表面上出現(xiàn)粘性殘余物。在表l中沒有出現(xiàn)結晶的粘性制備物中，對實施例4-7、11-12和對比實施例1中所含的粘性制備物進行人皮膚滲透性實驗。實驗結果顯示于表1中(如上所示)。<實纟全方法〉將以上提到的粘性制備物分割成12mm())的圓形物并施加到人皮膚的角質(zhì)層上。將皮膚層一側設置在Franz擴散池上，使用生理鹽水(0.9wt%NaCl+0.01wt%NaN3，32°C)作為接受溶液來進行試驗。將接受溶液在給定時間間隔時取樣，通過HPLC法測定樣品溶液中的藥物重量，以該重量為基礎計算直至48小時的最大流量。當對比實施例1的最大流量是100時，最大流量是一個相對值。當對比實施例1的最大流量是100時，實施例4-7和11顯示出133-165的高位值，在上述實施例中ODO的比例不超過7.5wt%。相反，實施例12顯示出最大流量降低的趨勢，其最大流量為117，其中ODO的比例為7.5wt"/。。因此，為了獲得特別高的皮膚滲透性同時抑制固體藥物在粘合層中的結晶，優(yōu)選設定有機液體組分的總量為不小于20wt%，長鏈醇為不小于0wt"/。且不大于7.5wt0/0。使用實施例5和7以及對比實施例1中所含的粘性制備物來進行兔原發(fā)性皮膚刺激性試驗。所述兔原發(fā)性皮膚刺激性試驗是根據(jù)Draze法進行的。試驗結果顯示于表2中。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>與對比實施例1的粘性制備物相比，實施例5和7的粘性制備物顯示出低的皮膚刺激性。實施例5和7的粘性制備物的P.I.I(原發(fā)性皮膚刺激性指數(shù))沒有超過2，這是弱剌激物的水平，所以其皮膚刺激性是足夠低的。對實施例5和7中所含的粘性制備物進行儲存穩(wěn)定性試驗。<實|企方法〉將實施例5和7中所含的粘性制備物用聚對苯二甲酸乙二醇酯/鋁/丙烯腈樹脂包裝材料進行包裝并在50'C儲存2個月。通過HPLC來測定儲存期后固體藥物的重量，并且計算儲存后藥物重量相對于初始藥物重量的比例，所述比例是百分比的形式。結果顯示與表3中。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例5和7的所有粘性制備物幾乎均顯示為100%，所以本發(fā)明的粘性制備物顯示出高水平的儲存穩(wěn)定性。本申請是以日本提交的專利申請No.2007-050379為基礎的，在這里將該專利申請的內(nèi)容全部引入作為本申請的參考。權利要求1、一種粘性制備物，所述制備物在支撐物的至少一個表面上具有粘合層，其中所述粘合層包含粘均分子量為1,600,000至6,500,000的第一合成橡膠、藥物、有機液體組分和粘合劑。2.權利要求1的粘性制備物，其中所述有機液體組分以20wt。/?；?0wt°/。以上的比例包含在粘合層中，所述比例是相對于粘合層總重量計的。3.權利要求1的粘性制備物，其中所述粘合層還包含粘均分子量為40,000至85,000的第二合成橡膠。4.權利要求1的粘性制備物，其中所述有機液體組分包含兩種或多種脂肪酸烷基酯。5.權利要求4的粘性制備物，其中所述有機液體組分還包含長鏈醇。6.權利要求5的粘性制備物，其中所述長鏈醇以大于0wt。/。且小于7.5wt。/。的比例包含在粘合層中，所述比例是相對于粘合層總重量計的。7.權利要求1的粘性制備物，其中所述藥物是固體藥物。全文摘要本發(fā)明的目的在于提供一種粘性制備物，其中藥物能夠充分地溶解在粘合層中并且即使在粘性制備物儲存期間其也不容易從粘合層中分離出來。本發(fā)明提供了一種的粘性制備物，所述制備物在支撐物的至少一個表面上具有粘合層，其中所述粘合層包含粘均分子量為1,600,000至6,500,000的第一合成橡膠、藥物、有機液體組分和粘合劑。本發(fā)明進一步提供了一種以上提到的粘性制備物，其中有機液體組分以20wt％或20wt％以上的比例包含在粘合層中，所述比例是相對于粘合層總重量計的。文檔編號A61P29/02GK101254306SQ20081008201公開日2008年9月3日申請日期2008年2月28日優(yōu)先權日2007年2月28日發(fā)明者井之阪敬悟,寺師左知子,松岡賢介,西村真人,里田史朗申請人:日東電工株式會社