專利名稱：：均質(zhì)的、本質(zhì)上不透射線的栓塞顆粒的制作方法均質(zhì)的、本質(zhì)上不透射線的栓塞顆粒本發(fā)明涉及固態(tài)、均質(zhì)不透射線并且具有可控溶脹性的共聚物顆粒，以及其在栓塞形成中的用途。人造栓被介入性放射科醫(yī)師廣泛應(yīng)用于微創(chuàng)手術(shù)中，以實(shí)現(xiàn)血管閉塞。對(duì)于緩解性栓塞形成和術(shù)前栓塞形成而言，栓塞形成療法可用于輔助治療動(dòng)靜脈畸形、纖維瘤、贅生物；確定性治療腫瘤(常是良性腫瘤)。例如，大于3cm的動(dòng)靜脈畸形的優(yōu)選治療由以下兩步組成(i)栓塞形成，致使尺寸減少10-95%，和(ii)隨后的顯^f鼓外科切除術(shù)或立體定位性外科。另一個(gè)實(shí)例存在于顱內(nèi)腦膜瘤的治療中。雖然顯微外科切除仍是所選的治療，但業(yè)已明確的是，超選擇性栓塞形成可導(dǎo)致腫瘤明顯縮小。因此，特別對(duì)危重患者，當(dāng)進(jìn)行顯微外科手術(shù)不太明確時(shí)，栓塞形成是顯微外科的受關(guān)注的備選方案。用于血管閉塞的市售栓塞劑(embolicagent)包括流體栓塞劑、機(jī)械裝置和顆粒栓塞劑。特定材料的選擇取決于很多因素，例如待治療的病灶類型以及所用導(dǎo)管的種類。用于栓塞形成的顆粒主要包括天然聚合物和人造聚合物。聚合物栓塞劑的優(yōu)點(diǎn)在于它們與患者組織的良好生物相容性，它們能夠維持所形成的血栓并能非?？斓乇话?。迄今為止，已被采用的聚合物栓塞顆粒的重要缺點(diǎn)在于，它們是射線可透過(guò)的，即它們?cè)赬射線照片上是不可見(jiàn)的。因此，并發(fā)癥例如"非革巴向性栓塞形成性回流(refluxwithnon-targetembolisation)"和"貫穿性栓塞(throughembolisation)"基本上不能被檢測(cè)出來(lái)。為了解決這個(gè)問(wèn)題，通常將栓塞顆粒分散于富含造影劑的鹽水中。這具有以下不利之處在經(jīng)導(dǎo)管注射栓塞期間進(jìn)行的熒光檢查，僅提供流體位置信息而非栓塞顆粒本身位置的信息。如果顆粒分散不當(dāng)，則很有可能液體相對(duì)于栓塞顆粒能流過(guò)腫瘤中的更遠(yuǎn)側(cè)，因而由此方法所推斷5的栓塞劑的位置不恰當(dāng)。因此，為了確定栓塞顆粒的準(zhǔn)確位置，得到不透射線的聚合物微粒栓塞劑將會(huì)是有利的。US-A-4622367中描述了不透射線的聚合物顆粒。所述顆粒包含氨基-三碟苯曱酸的衍生物。該不透射線的顆粒通過(guò)使水凝膠顆粒在溶有氨基-三碘苯曱酸衍生物的過(guò)量溶劑中溶脹來(lái)獲得，所述水凝膠顆粒基于丙烯酸酯類和曱基丙烯酸酯類的聚合物和共聚物，并在該聚合物骨架側(cè)鏈上含有羥基或環(huán)氧基。因此該方法包括至少兩個(gè)步驟。此外，氨基-三碘苯曱酸的衍生物必須擴(kuò)散到水凝膠顆粒中。由于該分子尺寸大，氨基-三碘苯曱酸衍生物的擴(kuò)散將會(huì)受到限制，因此該衍生物將主要存在于球體外部。這會(huì)造成該球體形成非均質(zhì)的、核-殼型的結(jié)構(gòu)。因?yàn)檫@種衍生物具有疏水特征，在球體外表面濃度高的這種化合物將嚴(yán)重限制水運(yùn)輸至球體內(nèi)，因此該材料將失去其親水特性，因此還會(huì)失去在水中的溶脹性。Hordk等(D.Hordk,M.Metalov&,F.Ryp&6ek5z'omec/.1996,W(2),183-188)也描述了不透射線的顆粒。所述顆粒通過(guò)以下方法制備在水介質(zhì)和大量有機(jī)溶劑存在下，使曱基丙烯酸2-羥乙酯、3-(異丁烯酰基酰氨基乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯曱酸和二曱基丙烯酸乙二醇酯進(jìn)行自由基懸浮共聚合反應(yīng)，起用于多孔性的模板的作用。因?yàn)樗鲱w粒是非常多孔的，所以需要大量碘使該顆粒變得充分不透射線，以用于栓塞形成。這也減少了該材料的親水特性。本發(fā)明的目標(biāo)是克服現(xiàn)有技術(shù)中一種以上這些缺點(diǎn)。通過(guò)提供基于被碘或溴取代的不透射線單體的、具有特定性質(zhì)(如特定親水性、特定不透明度和特定粒度)的不透射線的共聚物顆粒來(lái)實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)。因此，本發(fā)明涉及包含球狀的、均質(zhì)的且基本無(wú)孔的不透射線聚合物顆粒的栓塞材料，所述聚合物顆?；谥辽僖环N親水性單體和至少一種以下通式的不透射線單體上式中，R為H、甲基或乙基，W為I、Br或/~/(R3)n上式中，R2為0、NH、0-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、0-[CH2〗m-0-C(0)-、0-[CH2]p-、NH-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、NH-[CH2]m-0-C(0)-或NH-[CH2]p-，其中m〉且p》1，R3為I或Br且n為l、2或3,碘和/或溴含量為所述顆粒干重的至少5%重量。所述顆粒平均粒徑為至少10fam,并且能吸水使該顆粒體積增大至少10%。制備這樣的單體化合物的方法在例如WO-A-96/05872中公開(kāi)。優(yōu)選m或p小于10。優(yōu)選m為2。優(yōu)選p為1或2。W可位于為鄰位、間位和對(duì)位的所有可能的位置上。如果n是l，則R優(yōu)選位于2位或4位。最優(yōu)選在4位。如果n是2，則尺3可位于2位和4位(分別為鄰位和對(duì)位)或者3位和5位(間位)上。如果n是3,則R3優(yōu)選位于2位、3位和5位上。優(yōu)選使用含有共價(jià)連接碘的單體。合適的不透射線單體的實(shí)例為曱基丙烯酸2-[2，-碘苯曱?；鵠-氧代-乙酯、曱基丙烯酸2-[4，-碘苯曱酰基]-氧代-乙酯和曱基丙烯酸2-[2，，3，,5，-三碘苯曱?；鵠-氧代-乙酯。還可能是多于一種不透射線單體的組合。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用甲基丙烯酸2-[4，-碘苯甲?；鵠-氧代-乙酯，因?yàn)檫@種結(jié)晶材料可很容易以純的形式批量制備。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用曱基丙烯酸2-[2，,3，,5，-三碘苯曱?；鵠-氧代-乙酯，它可用于在共聚物中引入高水平的X射線對(duì)比度，因?yàn)樵诰酆戏磻?yīng)中每個(gè)單體會(huì)引入三個(gè)碘原子。本發(fā)明上下文中的親水性單體意指對(duì)水有強(qiáng)親和力，趨向于溶于水、與水混合、或被水濕潤(rùn)的任何單體。合適的親水性單體的實(shí)例為但不限于N-乙烯基-2-吡咯烷酮、曱基丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸、聚曱基丙烯酸乙二醇酯、乙烯醇或其衍生物。重要的是，本發(fā)明方法中不僅可使用至少一種親水性單體，而且可用親水性單體的混合物。優(yōu)選親水性單體是甲基丙烯酸2-羥基乙酯和/或N-乙烯基-2-吡咯烷酮。至少一種親水性單體與至少一種不透射線單體之間的摩爾比可根據(jù)所用的特定單體和射線不透明度的所需水平而變化。其最小水平由發(fā)生栓塞形成的部位決定。如果形成部位位于人體內(nèi)深處，則需要更高的水平。因此，不透射線單體與親水性單體之比，一方面是射線不透明度的因素；另一方面是最小親水性的因素。用于確定這種親水性的優(yōu)良值(goodvalue)是在20°C的水中溶脹的平衡量。該百分比為顆粒體積測(cè)量結(jié)果的至少10%。通常本發(fā)明的親水性微球可吸水至使該微球體積增大至少10%。優(yōu)選微球體積增大至少15%。最優(yōu)選微球體積增大至少20%。另一方面，I和/或Br的含量應(yīng)為至少5%重量。一Jl殳而言，這將使這兩種類型單體(即親水單體與不透射線單體)之比(基于單體單元的數(shù)量)在1-20和20-1之間變化。優(yōu)選的范圍在17:1-2.5:1之間。不透射線單體含量的增加導(dǎo)致水吸收下降。另一方面，不透射線的單體含量的降低導(dǎo)致X射線可見(jiàn)度變差。優(yōu)選顆粒形狀基本上為球狀。本發(fā)明的顆粒是均質(zhì)的，這意味著不透射線單體在球形體積內(nèi)均勾分布，即不透射線單體從球體外部到球體內(nèi)部的分布不存在梯度。獲得球狀顆粒的優(yōu)選方法是經(jīng)由懸浮聚合法制備所述顆粒。對(duì)于栓塞形成而言，球狀顆粒使得能夠進(jìn)行簡(jiǎn)單的經(jīng)導(dǎo)管引入而不需要聚集顆粒。此外，3求狀顆?？筛玫貪B入血管并且與非球狀顆粒相比在幾何上實(shí)現(xiàn)更好的血管腔阻塞。平均粒徑為至少10iam、優(yōu)選10-2000mm、更優(yōu)選50-1000nm。業(yè)已發(fā)現(xiàn)平均粒徑的增大導(dǎo)致X射線可見(jiàn)度的提高。然而對(duì)于超精細(xì)栓塞形成而言，需要小顆粒。盡管如此，特定用途決定了最佳的尺寸及尺寸范圍。應(yīng)注意的是，所述顆粒是基本上無(wú)孔的。本發(fā)明至少一定程度上站在(reside)其中與例如Horak等的教導(dǎo)相反的立場(chǎng)，即最佳栓塞形成顆粒無(wú)需是多孔的，并且事實(shí)上，最佳栓塞形成顆粒是無(wú)孔的。由于這一原因，所述顆粒在X射線下具有非常良好的可見(jiàn)度，這意味著引入人體和分散以及分別定位可被非常好地跟蹤。還優(yōu)選的是，顆粒的碘含量為顆粒干重的5-60%重量、更優(yōu)選10-50%重量、最優(yōu)選15-40%重量。業(yè)已發(fā)現(xiàn)碘含量的增加導(dǎo)致X射線可見(jiàn)度的提高。由于本發(fā)明中不透射線顆粒的親水特性，該材料是柔軟且可壓縮的。因此，本發(fā)明的顆粒比剛性的顆粒在血管閉塞中具有更好的性能。本發(fā)明還涉及制備栓塞用不透射線共聚物顆粒的方法，所述方法包括使至少一種親水性單體與至少一種以下通式的不透射線單體進(jìn)行懸浮聚合反應(yīng)上式中112為O、NH、0-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、0-[CH2]m-0-C(0)-、0-[CH2]p-、NH-[CH2-CHrO]p-C(0)-、NH-[CH2]m-0-C(0)-或NH-[CH2]p-，其中m〉且p》1,R3為I或Br且n為l、2或3。進(jìn)行懸浮聚合反應(yīng)的溫度取決于單體的特性和引發(fā)劑的類型和量。此外，所制成聚合物的性質(zhì)也受這些因素(溫度、引發(fā)劑的量和類型)的影響。通常溫度在約50°C至所用壓力下聚合反應(yīng)體系的沸點(diǎn)范圍之間。由于優(yōu)選使用環(huán)境壓力，因而上限通常會(huì)是約95°C。在高壓(例如高至15巴(絕對(duì)))下，可使用高至200°C的溫度。聚合反應(yīng)時(shí)間取決于溫度和S)發(fā)劑的類型和量等因素。優(yōu)選所述聚合反應(yīng)持續(xù)至剩余單體量足夠低，即到達(dá)無(wú)顯著量的單體從顆粒中上式中R為H、曱基或乙基，R'為I、Br或9濾出的水平?；蛘呖烧纛w粒以蒸發(fā)殘余的單體。通常，聚合反應(yīng)時(shí)間在約30分鐘-24小時(shí)之間。經(jīng)懸浮聚合反應(yīng)后，可分離、沖洗并干燥顆粒以作進(jìn)一步使用。為了進(jìn)一步縮小顆粒的粒度分布，可將干燥的顆粒按既定尺寸分批篩分。當(dāng)所述顆粒用于栓塞形成時(shí)，這是尤其有利的。懸浮聚合反應(yīng)可在適合的懸浮穩(wěn)定劑(例如氫氧化鎂)和/或表面活性劑存在下進(jìn)行。此外，優(yōu)選的是存在聚合引發(fā)劑。合適的聚合引發(fā)劑為例如2，2，-偶氮二(異丁腈)、過(guò)氧化二苯酰或過(guò)苯曱酸ik丁酯。懸浮聚合反應(yīng)還可以在交聯(lián)劑存在下進(jìn)行。合適的交聯(lián)劑為例如甲基丙烯酸烯丙酯。這對(duì)球體的穩(wěn)定性是特別有利的，交聯(lián)作用阻止5求體可溶于任何溶劑。應(yīng)注意的是，最好所述顆粒應(yīng)為至少稍可壓縮的。這對(duì)于使顆粒能在栓塞形成中正常發(fā)揮功能是重要的，在栓塞處可壓縮性使得顆粒能夠改善對(duì)血管的阻塞。某個(gè)量的交聯(lián)劑可用于細(xì)調(diào)可壓縮性。正如本領(lǐng)域中已知的，通常水與單體的比在常規(guī)范圍內(nèi)。通常懸浮聚合反應(yīng)在濃縮的鹽(例如氯化鈉)的水溶液中進(jìn)行。鹽的存在是重要的，因?yàn)閱误w之一具有親水特性，鹽的存在使單體保留在被懸浮的顆粒內(nèi)部并且防止它們?nèi)芙庥诰酆戏磻?yīng)混合物水相中。本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明的不透射線共聚物顆粒作為栓塞劑的用途。大多市售的栓塞劑是射線可透過(guò)的，即它們?cè)赬射線照片上是不可見(jiàn)的。這些栓塞劑顆粒通常分散于富含造影劑的鹽水中。它的缺點(diǎn)在于熒光檢查(fluoroscopicexploration)(其在經(jīng)導(dǎo)管注入栓塞劑時(shí)進(jìn)行)僅提供流體位置信息而非栓塞顆粒位置的信息。如果顆粒分散不當(dāng)，則^:有可能液體相對(duì)于顆粒能流過(guò)腫瘤中的更遠(yuǎn)側(cè)，因此由此方法所推斷的栓塞劑定位是不恰當(dāng)?shù)?。此外，有時(shí)會(huì)將能吸收X射線輻射的固體材料(如小金屬顆粒)加入栓塞劑中。然而，對(duì)于這樣的方法而言，總是會(huì)有造影劑滲漏的風(fēng)險(xiǎn)，這種風(fēng)險(xiǎn)又會(huì)妨礙栓塞劑的準(zhǔn)確定位。相比之下，本發(fā)明的不透射線顆粒是本質(zhì)上不透射線的，因此使得能夠準(zhǔn)確定位栓塞材料。此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的不透射線顆粒在制備用于治療動(dòng)靜脈畸形、顱內(nèi)腦膜瘤、贅生物、纖維瘤、或腫瘤的藥物中的用途。實(shí)施例1在250mL的圓底燒瓶中，在連續(xù)機(jī)械攪拌下將14.64g的NaCl和2g的MgCl2.6H20溶于70mL蒸餾水中并加熱至75。C。在此溫度下，向該溶液逐滴加入15mL溶有0.78gNaOH的蒸餾水。這會(huì)形成Mg(0H)2沉淀(懸浮穩(wěn)定劑)。完成該溶液的加入后，將溫度進(jìn)，步升至80°C。接下來(lái)，將含有10%重量的碘的有機(jī)相滴加至水相中。所述有機(jī)相由14.32g曱基丙烯酸2-羥基乙酯、5.68g曱基丙烯酸2-(4，-碘苯曱?；?-氧代-乙酯和80mg的2，2，-偶氮二(異丁腈)組成。然后使溫度在80-85。C保持4.5小時(shí)。所有這些步驟在持續(xù)進(jìn)行機(jī)械攪拌下進(jìn)行。反應(yīng)完成之后，加入稀HC1以溶解穩(wěn)定劑。隨后用蒸餾水洗滌成型球體數(shù)次并冷凍干燥該產(chǎn)物。經(jīng)干燥的球體通過(guò)光學(xué)顯微鏡檢查確定其尺寸，然后按既定尺寸對(duì)它們進(jìn)行分批篩分。隨后確定顆粒的體積溶脹比和X射線可見(jiàn)度。實(shí)施例2在250mL的圓底燒瓶中，在連續(xù)機(jī)械攪拌下將14.64g的NaCl和2g的MgCl2.6H20溶于70mL蒸餾水中并加熱至75°C。在此溫度下，向該溶液逐滴加入15mL溶有0.78gNaOH的蒸餾水。這會(huì)形成Mg(OH)2沉淀(懸浮穩(wěn)定劑)。完成該溶液的加入后，將溫度進(jìn)一步升至80°C。接下來(lái)，將含有15%重量的碘的有機(jī)相滴加至水相中。所述有機(jī)相由5.75g曱基丙歸酸2-羥基乙酯、5，75gN-乙烯基-2-他咯烷酮、8.51g曱基丙烯酸2-(4，-碘苯曱?；?-氧代-乙酯和80mg2,2，-偶氮二(異丁腈)組成。然后使溫度在80-85。C保持4.5小時(shí)。所有這些步驟在持續(xù)進(jìn)行機(jī)械攪拌下進(jìn)行。反應(yīng)完成之后，加入稀HC1以溶解穩(wěn)定劑。隨后用蒸餾水洗滌成型球體數(shù)次并冷凍干燥該產(chǎn)物。經(jīng)干燥的球體通過(guò)光學(xué)顯微鏡檢查確定其尺寸，然后按既定尺寸對(duì)它們進(jìn)行分批篩分。隨后確定顆粒的體積溶脹比和X射線可見(jiàn)度。實(shí)施例3在100mL的圓底燒瓶中，在連續(xù)機(jī)械攪拌下將2.17gNaCl和0.3gMgCl2'6H20溶于9mL蒸餾水中并加熱至75。C。在此溫度下，向該溶液逐滴加入4mL溶有0.12gNaOH的蒸餾水。這會(huì)形成Mg(OH)2沉淀(懸浮穩(wěn)定劑)。在完成該溶液的加入后，將溫度進(jìn)一步升至80°C。接下來(lái)，將含有20%重量的碘的有機(jī)相滴加至水相中。所述有機(jī)相由1.44gN-乙烯基-2-吡咯烷酮、0.56g甲基丙烯酸2-羥基乙酯、1.00g曱基丙烯酸2-[2，,3，,5，-三碘苯甲?；鵠-氧代-乙酯、71.6mg曱基丙烯酸烯丙酯和14mg的2,2，-偶氮二(異丁腈)組成。然后使溫度在80-85°C保持5小時(shí)并在50°C保持20小時(shí)。所有這些步驟在持續(xù)進(jìn)行機(jī)械攪拌下進(jìn)行。反應(yīng)完成之后，加入稀HC1以溶解穩(wěn)定劑。隨后用蒸餾水洗滌成型球體數(shù)次并冷凍干燥該產(chǎn)物。經(jīng)干燥的球體通過(guò)光學(xué)顯微鏡檢查確定其尺寸，然后按既定尺寸對(duì)它們進(jìn)行分批篩分。隨后確定體積溶脹比和X射線可見(jiàn)度。表1.成型顆粒的平均粒徑和體積溶脹比<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權(quán)利要求1.包含球狀的、均質(zhì)的并且基本無(wú)孔的不透射線聚合物顆粒的栓塞材料，所述聚合物顆粒基于至少一種親水性單體和至少一種以下通式的不透射線單體上式中，R為H、甲基或乙基，而R1為I、Br或上式中，R2為O、NH、O-[CH2-CH2-O]p-C(O)-、O-[CH2]m-O-C(O)-、O-[CH2]p-、NH-[CH2-CH2-O]p-C(O)-、NH-[CH2]m-O-C(O)-或NH-[CH2]p-，其中m＞且p≥1，R3為I或Br且n為1、2或3，碘和/或溴的含量為所述顆粒干重的至少5％重量，所述顆粒平均粒徑為至少10μm，并且能吸水至使該顆粒體積增大至少10％。2.權(quán)利要求1的不透射線共聚物顆粒，其中m為2且p為l或2。3.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共聚物顆粒，其中所述至少一種不透射線單體選自甲基丙烯酸2-[2，-碘苯曱酰基]-氧代-乙酯、曱基丙烯酸2-(4，-碘苯曱?；?-氧代-乙酯和曱基丙烯酸2-[2，,3，,5，-三硤苯曱?；鵠-氧代-乙酯。4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共聚物顆粒，其中所述至少一種親水性單體選自N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸2-羥基乙酯、甲基丙烯酸、聚曱基丙烯酸乙二醇酯、作為乙烯醇的前體的乙酸乙烯酯或它們的衍生物。5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共聚物顆粒，所述共聚物顆粒的平上式中，R為H、曱基或乙基，而R'為I、Br或均粒徑為10-2000(am。6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共聚物顆粒，所述共聚物顆粒的碘含量為所述顆粒干重的5-60%重量。7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的共聚物顆粒，所述共聚物顆粒用作藥物。8.用于制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的不透射線栓塞共聚物顆粒的方法，所述方法包括使至少一種親水性單體與至少一種以下通式的不透射線單體進(jìn)行懸浮聚合反應(yīng)上式中，R2為0、NH、0-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、0-[CH2]m-0-C(0)-、0-[CH2]p-、NH-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、NH-[CH2]m-0-C(0)-或NH-[CH2]p-，其中m>JLp>1,R3為I或Br且n為1、2或3。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述懸浮聚合反應(yīng)在曱基丙烯酸酯或二曱基丙烯酸酯交聯(lián)劑的存在下進(jìn)行。10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的不透射線共聚物顆粒作為栓塞劑的用途。11.至少一種親水性單體和至少一種以下通式的不透射線單體在制備用于治療動(dòng)靜脈畸形、顱內(nèi)腦膜瘤、纖維瘤、贅生物或確定性治療腫瘤的不透射線共聚物顆粒中的用途上式中，R為H曱基或乙基，而W為I、Br或上式中，R為H、甲基或乙基，而R'為I、Br或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>上式中，R2為O、NH、0-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、0-[CH2]m-0-C(0)-、0-[CH2]p-、NH-[CH2-CH2-0]p-C(0)-、NH-[CH2]m-0-C(0)-或NH-[CH2]p-，其中m〉且P>1,R3為I或Br且n為1、2或3。全文摘要本發(fā)明涉及包含球狀的、均質(zhì)的并且基本無(wú)孔的不透射線聚合物顆粒的栓塞材料，所述聚合物顆?；谥辽僖环N親水性單體和至少一種通式(I)的不透射線單體，通式(I)中，R為H、甲基或乙基，而R¹為I、Br或式(II)；式(II)中，R²為O、NH、O-[CH₂-CH₂-O]_p-C(O)-、O-[CH₂]_m-O-C(O)-、O-[CH₂]_p-、NH-[CH₂-CH₂-O]_p-C(O)-、NH-[CH₂]_m-O-C(O)-或NH-[CH₂]_p-，其中m＞且p≥1，R³為I或Br且n為1、2或3，碘和/或溴的含量為所述顆粒干重的至少5％重量。所述顆粒平均粒徑為至少10μm，并且能吸水至使顆粒體積增大至少10％。文檔編號(hào)A61L31/18GK101631577SQ200780048940公開(kāi)日2010年1月20日申請(qǐng)日期2007年10月31日優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日發(fā)明者C·S·J·范胡伊-科斯特詹斯,L·H·庫(kù)爾申請(qǐng)人:馬斯特里赫特大學(xué);科學(xué)技術(shù)基金會(huì)