專利名稱：治療炎性疼痛的方法與組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及疼痛處理領域，尤其是對炎性痛的處理，而不引 起明顯鎮(zhèn)靜作用。更特別地，本發(fā)明提供了治療、緩解、防止、減弱 或其他方式改善炎性痛癥狀的方法、程序、組合物和裝置。
背景技術：
主題說明書提供的與參考文獻書目有關的細節(jié)在說明書結尾列出。
本說明書中提到的任何現有技術的參考文獻不是，也不應被認為 是一種肯定或暗示該現有技術形成了任何國家的公共普遍知識的一部 分。
炎性痛是在細胞水平對組織完整性損傷造成的。它可與穿透性創(chuàng) 傷、燒傷、極端凍傷、骨折、關節(jié)炎、自身免疫狀況、過度拉傷、感 染和血管收縮有關聯。多種化學因素通過直接影響傷害感受器或使之 對接觸或移動敏感來介導發(fā)炎過程。
非甾體抗炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs ， NSAIDS)
是最有效并最常用來治療炎性痛。它們的目標都是通過抑制環(huán)氧合酶 來抑制前列腺素的產生。它們提供的益處是改善疼痛，但帶來的風險 眾所周知，包括不希望的腸胃影響以及對皮膚、腎臟、肝臟和血液形 成的器官的不利影響。與NSAIDS相關聯的副作用包括胃病、高血壓、 腎臟損害、增加了的心臟病和中風的風險、胃灼熱、漬瘍和腸胃出血、 過敏反應及其他副作用。
第一代NSAIDS的問題主要是與由抑制C0X1，而不是COX2引 起的副作用相關。COX1涉及到組織的營養(yǎng)性及恢復活性，而COX2 涉及到炎性痛?；诖嗽?， 一直集中在COX2的選擇性抗炎癥藥物 上。新的環(huán)氧化酶特異性抑制劑具有較好的安全系數，因為它們是 COX1的弱抑制劑。COX2特異的抗炎癥藥物的釋放具有略為降低的
8風險性。然而，因為它們的不利作用，幾種COX2特異的抗炎癥藥物
已不再出售，包括伐地考昔(Bextra)和萬絡(Vioxx)。 例如，伐地 考昔被與罕見和嚴重皮膚狀況風險的增加及心血管風險的增加聯系起 來。萬絡被與心血管副作用的風險的增加聯系起來。進而，西樂葆 (Celebrex)被與心臟病和中風的風險的增加聯系起來，并被TGA放 進了"黑盒子"。嚴重的副作用的風險及使用NSAIDS的死亡率可以是 顯著的，相應地，很多有炎性痛并需要長期治療的人不能安全地使用 NSAIDS。
類固醇類化合物，尤其是皮質類固醇，也被應用于治療炎性痛。 皮質類固醇的使用可以非常地有效，尤其是當遞送到炎癥的位點。然 而，頻繁使用該類藥物會導致嚴重的副作用，包括骨質疏松、垂體下 視丘軸的破壞、高血壓、升高的眼壓、體液潴留和體重上升。長期使 用被聯系到白內障、高血糖、增加的感染風險、肌肉無力、骨質疏松 和減慢的傷口愈合。
最后，其他化合物例如牛硫磺軟骨素，雙醋瑞因和氨基葡萄糖硫 酸鹽顯示具有改善與關節(jié)組織變性有關聯的炎性痛的有益療效，但這 類化合物作用緩慢并在治療炎性痛上比NSAIDS的效果弱。
有發(fā)展對炎性痛的安全，有效的短期及長期治療方法的需要。
發(fā)明內容
在本說明書和后面的權利要求中，除非上下文另行要求，術語"包 含"，及變異如"包括"和"包含"要自始至終被理解為隱含著包括一個所 述的整數或步驟或一組整數或步驟，而不排除任何其他的整數或步驟 或一組整數或步驟。
本發(fā)明提供了治療、緩解、防止、減弱或其他改善受治療者與炎 性痛關聯的癥狀的方法和組合物。所述的"炎性痛"包括與組織受傷有 關的疼痛及造成的發(fā)炎過程。特別的，考慮了一種對炎性痛引起止痛 反應，而不引起哺乳動物的鎮(zhèn)靜作用的方法，該方法包括給予該哺乳 動物一定量的神經激肽(neurokinin, NK)拮抗劑與一個神經興奮抑制 劑的組合，該組合對降低與炎癥過程相關的疼痛感覺水平或以其他方 式改善疼痛感覺中有效。方便地，使用NK拮抗劑和神經興奮抑制劑組合獲得的止痛水平或無鎮(zhèn)靜作用比單獨使用任一種得到的水平要 術語"鎮(zhèn)靜作用"包括明顯的鎮(zhèn)靜作用。
此處使用的NK拮抗劑定義為任何抑制、降低或阻礙或其他方式
削弱神經激肽l (NK1)、神經激肽2 (NK2)或物質P活性的化合物。 該化合物可直接與NK1、 NK2或物質P發(fā)生作用，或選擇性地與這些 化合物，如NK1、 NK2或NK3的任一靶受體作用。
此處提供的和在一個特定具體實施方式
中的NK拮抗劑的例子為 NK1拮抗劑。在其他特定的具體實施方式
中，NK拮抗劑為NK2或NK3 的拮抗劑。
另一方面提供了一種在受炎性痛困擾的哺乳動物中，通過并行地， 分別地或連續(xù)地給予一個或更多NK拮抗劑引起止痛反應，而不引起 鎮(zhèn)靜作用的方法，其中一個或更多止痛化合物由下表中抑制或降低神 經興奮的化合物中選出?；衔锿ㄟ^減弱、降低或阻礙傳至大腦的痛 信號來降低或抑制神經興奮功能。此處，這些化合物會被稱為"神經興 奮阻滯劑"、"興奮阻滯劑"、"神經興奮抑制劑"和"神經興奮拮抗劑"。 這些化合物包括，但不局限于，氟吡丁 (fliipirtine)或其藥學上可接受 的鹽、衍生物、同系物或類似物、瑞替加濱(retigabine)、導致神經鉀 通道開啟的化合物、鈉通道的阻滯劑、CB2受體的調節(jié)子、TRPV1受 體的調節(jié)子、局部麻醉劑、阿片樣物質、神經類固醇、a2腎上腺素受 體拮抗劑、NSAIDS、 NMDA拮抗劑和鈣通道拮抗劑。NK拮抗劑和神 經興奮抑制劑以有效降低炎性痛癥狀的數量用藥。該有效量被認為是 協(xié)同有效劑量。此外，被治療者可基于疼痛類型被特殊選擇，對特定 患者或被治療者的選擇步驟構成了本發(fā)明的一個方面。
在一方面，神經興奮抑制劑是阿片樣物質(opioid),例如，但不 局限于，芬太尼(fentanyl)、氧可酮(oxycodone)、可待因(codeine)、 雙氫可待因(dihydrocodeine ) 、 二氫可待因酮烯醇乙酸鹽 (dihydrocodeinone enol acetate)、 嗎啡(morphine )、 二氫脫氧嗎口非 (desomorphine)、阿樸嗎啡(apomorphine) 、 二乙酰嗎啡(海洛因、 diamorphine)、哌替叮(pethidine)、美沙、酮(methadone)、右方定丙氧吩 (dextropropoxyphene )、 噴4也佐辛(鎮(zhèn)痛新，pentazocine)、右嗎拉月安(dextromoramide )、 氧嗎口非酉同 (oxymorphone )、 氫嗎啡酮 (hydromorphone) 、 二氧嗎啡(dihydromorphine )、另卩可丁 (noscapine)、 帕非林鹽酸鹽(papverine)、阿片全堿(papvertum )、阿芬太尼 (alfentanil)、 丁丙諾啡(buprenorphine)和曲馬朵(tramadol),及其 藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物以及阿片類激動劑。
另一方面還涉及引起止痛反應，但不引起明顯的鎮(zhèn)靜作用的一個 或更多NK拮抗劑與氟必定或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物 或類似物的組合在制備治療炎性痛的藥物的用途。
更進一步的方面涉及一個或更多NK拮抗劑和神經興奮抑制劑， 如氟吡丁或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物在制備對 炎性痛有止痛反應的一個或更多單獨的或組合的藥物中的用途。優(yōu)選 地，止痛作用的引起不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用。在一個具體實施方式
中， NK拮抗劑是對NK1受體特異的并與如氟吡丁或瑞替加濱的神經興奮 抑制劑組合。
又一方面還涉及一個或更多NK拮抗劑和一個或更多鈉通道阻滯 劑在制備引起對炎性痛止痛反應，優(yōu)選地，不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用的 藥物中的用途。鈉通道阻滯劑包括，但不局限于拉莫三嗪(lamotrogine) 和美西律(mexilentine)或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類 似物。
此外，NK拮抗劑可與一個或更多局部麻醉劑組合使用，局部麻醉 劑例如，但不局限于利多卡因(lignocaine)、布比卡因(bupivacaine)、 羅哌卡因(ropivacaine)禾Q普魯卡因丁卡因(procaine tetracaine)或其 藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。該組合被提出可對炎 性痛引起止痛反應，優(yōu)選地，不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用。
此外，NK拮抗劑可與一個或更多TRPV1受體的調節(jié)子組合使用， TRPV1受體的調節(jié)子例如，但不局限于辣椒素、辣椒平(capsazepine)、 Nb-VNA、 Nv-VNA、 SB-705498和極樂醯胺(anadamide)或其藥學上 可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。該組合被提出可對炎性痛引 起止痛反應，優(yōu)選地，不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用。
更進一步，NK拮抗劑可與一個或更多CB2受體的調節(jié)子組合使 用，CB2受體的調節(jié)子例如，但不局限于SR144528、 AM630和極樂醯胺(anadamide)或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。 該組合被提出可對炎性痛引起止痛反應但不引起明顯的鎮(zhèn)靜作用。
所述的"神經興奮抑制劑"也可包括鈉通道阻滯劑，局部麻醉劑， TRPV1受體調節(jié)子和/或CB2受體的調節(jié)子。同樣地，鈉通道阻滯劑， 局部麻醉劑，TRPV1受體和/或CB2受體的調節(jié)子也可為神經興奮抑 制劑。
也提供在哺乳動物中對炎性痛引起止痛反應而不伴有明顯的鎮(zhèn)靜 作用的傳遞系統(tǒng)，包括NK拮抗劑和可降低或抑制神經興奮的化合物， 或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。在一方面被選擇 的NK拮抗劑從阿瑞吡坦(Aprepitant)、拉吡坦(Lanpepitant)、 CP-99,994、 SDZ NKT 343、依洛吡坦(Ezlopitant)、 CP-96345、 CP-99994、 CP-122721、 MK-869、 GR 205171、 RP 67580、達吡坦(Dapitant)、拉 奈吡坦(Lanepitant)、諾羅坦(Noloitanium)、沙瑞度坦(Sarefutant)、 卡索吡坦(Casopitant)和/或維替吡坦(Vestipitant)中選擇一個或更 多。該傳遞系統(tǒng)可為，例如，霜劑或注射劑，緩慢或控制釋放的注射 劑，持續(xù)釋放或緩慢釋放的制劑，或一個防干擾制劑，或一個藥物制 劑，或包衣于支架(stent)、導管或其他為使用醫(yī)藥程序而設計的機械 裝置。
此外，根據本發(fā)明的化合物還可通過其中包括口服、透粘膜、直 腸包括通過栓劑、皮下、靜脈、肌內、腹膜、胃內、鼻內、鞘內、透 皮或腸內或注射入關節(jié)的方式給予。在本發(fā)明特別優(yōu)選的形式中，化 合物是口服或透皮給予。
炎性痛的例子包括，但不局限于，類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎 (osteo-arthritis)、牛皮癬關節(jié)病、與其他炎癥和自身免疫狀況相關的 關節(jié)炎、與變性的狀況如腰背勞損，機械性背痛或錐盤疾病相關的關 節(jié)炎、術后疼痛、來自于受傷如軟組織挫傷或韌帶緊張或骨碎的疼痛、 來自于膿腫(abscess)或蜂窩織炎(cellulitis)的疼痛、來自于纖維組 織病(fibrositis)或肌炎(myositis)的疼痛。
炎性痛經常與炎癥性疾病相關聯。這里使用的"炎癥性疾病和紊 亂"包含那些導致一個或更多炎癥反應的癥狀的疾病和紊亂，其癥狀如
紅、腫、痛和在某些區(qū)域有熱的感覺。炎性痛經常與以下疾病相關聯:粉刺、咽峽炎(angina)、關節(jié)炎、吸入性肺炎(aspirationpneumonia)、 疾病、積膿癥(empyema)、腸胃炎(gastroenteritis),炎癥、腸感冒
(intestinal flu)、壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis ， NEC)、 骨盆炎(pelvic inflammatory disease, PID)，卩因炎(pharyngitis)、月匈月莫 炎(pleurisy)、發(fā)炎疼痛的咽喉(raw throat)、發(fā)紅(redness)、變紅
(mbor)、咽喉疼痛、胃感冒和尿道感染、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經 病 (Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy ) 、 f曼f生炎癥f生 脫髓鞘多發(fā)性神經根神經病(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy)和術后疼痛。相應的，本發(fā)明的組合物和方法 改善或降低或預防或治療與炎癥過程關聯的疼痛，不伴有引起明顯的 鎮(zhèn)靜作用。
這里提供了用來治療炎性痛，不伴有引起明顯鎮(zhèn)靜作用的方法和 組合物。如此處所用，短語"不伴有引起明顯的鎮(zhèn)靜作用"意思是引起 止痛的效果，不伴有引起明顯的對神經系統(tǒng)功能(如注意力或失眠 wakefulness)的認知上的或一般性的削弱。該效果在認知上導致一個 在衡量上的變化，造成一個對引起止痛作用的組合藥物的錯誤結論。
在一方面，NK拮抗劑與氟吡丁或其藥學上可接受的鹽、衍生物、 同系物或類似物組合使用。氟吡丁以藥劑量為約0.5 mg/kg到約20 mg/kg，以用藥間隔為約1小時到約50小時給予，且可在使用NK拮 抗劑之前，同時或之后給予。
在一個特定的具體實施方式
中，哺乳動物是指人類。接受治療者 或一組接受治療者可基于所經受的疼痛類型來選擇。疼痛"類型"也可 基于接受治療者描述的癥狀主觀決定。因此，治療程序被考慮為包含 根據疼痛癥狀選擇接受治療者和給接受治療者使用NK拮抗劑和神經 興奮抑制劑，其中該治療不導致明顯的鎮(zhèn)靜作用。
進一步的方面提供了一個可以進行控制釋放選自NK拮抗劑和神 經興奮抑制劑中的活性化合物的系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)包括
(a) 包含有效量的第一活性化合物，并具有確定的幾何形狀的存 放核心，和
(b) 應用于該存放核心的支持平臺，其中該支持平臺包括第二活 性化合物，和至少一個選自由下列物質組成的群組的化合物(i) 一種與水或水相液體接觸時膨大的聚合材料和一種成膠聚 合材料，其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間，和
(ii) 一種單個具有膨大和成膠性質的聚合材料，其中該支持平 臺是應用于該存放核心的一個具有彈性的支持物，以便該具有彈性的 支持物部分覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用 產生的變化而改變，以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
這里所使用的第一活性化合物是(i) 一個或更多NK拮抗劑或(ii) 一個或更多神經興奮抑制劑。第二活性化合物可為上述(i)或(ii)。
在另一方面，描述了一個可以控制釋放NK拮抗劑和一個神經興
奮抑制劑的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括
(a) 包含有效量的該NK拮抗劑和該神經興奮抑制劑的存放核心；
及
(b) 應用于該存放核心的支持平臺，其中該支持平臺包括至少一
個選自由下列物質組成的群組的化合物
(0 —種與水或水相液體接觸時膨大的聚合材料和一種成膠聚 合材料，其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間，禾口
(ii) 一種單個具有膨大和成膠性質的聚合材料，其中該支持平 臺是應用于該存放核心的一個具有彈性的支持物，以便該具有彈性的 支持物部分覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用 產生的變化而改變，以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
圖1為對用來檢測本發(fā)明組合物功效的疼痛程序的示意圖。
圖2為在用Von Frey纖維評定卡拉膠(carrageenan)誘導的異常 性疼痛逆轉中，阿瑞吡坦與生理鹽水對照和加巴噴丁 (GABAPentin)， 50mg/kg比較的劑量反應曲線的示意圖。
圖3為在用Von Frey纖維評定卡拉膠誘導的異常性疼痛逆轉中， 氟吡丁與與生理鹽水對照和50mg/kg GABAPentin比較的劑量反應曲 線的示意圖:與阿瑞吡坦同時給予的效果為3.12 mg/kg。
1具體實施例方式
應被理解的是，除非另外指出，本發(fā)明不局限于對組分的具體配 方、制備方法、劑量方案、治療方法、使用及其他，因為這些可以是 多樣的。還應理解的是，這里使用的命名法只用于說明特定具體實施 方式，并無意于局限。
"一個"、"一種"和"所述的"的單數形式也包括復數的方面，除非內 容明確指出不同。因此，例如，所述的"一個阿片樣物質"包括一個單 個阿片樣物質，和兩個或多個阿片樣物質；所述的"NK拮抗劑"包括一 個單個拮抗劑，和兩個或多個拮抗劑，所述的"本發(fā)明"包括本發(fā)明或 該發(fā)明的一個方面或多個方面。
本公開中，以下命名法根據下述定義來陳述。
在這里，術語"化合物"、"試劑"、"活性試劑"、"化學試劑"、"藥 學上的活性試劑"、"藥劑"、"活性"和"藥"交替使用來表示可引起想要 的藥學上的和/或生理上的效果的化學混合物。這些術語還包括藥學 上可行的和那些特別提起的活性試劑的藥學上有活性的成分，那些活 性試劑包括，但不局限于，鹽、酯、酰胺、前藥(prodmgs)、活性代 謝物、同系物和其他類似的。當術語"化合物"、"試劑"、"活性試劑"、 "化學試劑"、"藥學上的活性試劑"、"藥劑"、"活性"和"藥"在使用時， 應理解應包括活性試劑本身以及藥學上可行的，藥學上有活性的鹽、 酯、酰胺、麻醉藥、活性代謝物、同系物等。
所述的"化合物"、"試劑"、"活性試劑"、"化學試劑"、"藥學上的 活性試劑"、"藥劑"、"活性"和"藥"包含兩種或多種活性的組合，如兩 個或多個阿片樣物質。"組合"也包括多重部分的組分如一種雙重組分， 其中試劑是分別提供的，并分別給予或配藥，或在配藥前混合在一起。
例如， 一個多重組分的制藥包可具有分別保持的兩種或多種活性 試劑。該制藥包可帶有使用說明。該使用說明可為治療程序的形式。
這里使用的術語， 一個試劑的"有效量"和"治療上的有效量"，指該 試劑(例如NK拮抗劑和/或氟吡啶)用來提供被要求的療效或生理 效應或結果，包括實現減少疼痛，如與炎性痛相關的特異性疼痛的充 分含量。不利作用，例如副作用(例如明顯的鎮(zhèn)靜作用)有時與所需的治療作用同時出現；因此，執(zhí)業(yè)者在確定什么是"有效量"時平衡可 能的益處和可能的風險。每個接受治療受治療者所需的準確的含量依 其種類、年齡、受治療者的總體狀況、給予方式和等等其他的會有不 同。因此，有可能不能指定一個確定的"有效量"。然而，在任何受治 療者的狀況下一個合適的"有效量"可被該領域技術人員只使用常規(guī)實 驗確定。特別地，這里說明的方法和組合物包括用來得到抑制炎性痛， 不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用的治療程序。
"藥學上可被接受的"載體、賦形劑或稀釋劑是指制藥媒介物，包 括不為生物上或等等不受歡迎的材料，也就是，該材料可能與選擇出 的不導致任何或明顯不利反應的活性試劑一起被用藥于接受治療者。 載體可包括賦形劑和其他附加物如稀釋劑、去污劑、染色劑、潤濕劑 或乳化劑、pH緩沖試劑、防腐劑，和其它類似的。
類似地，這里提供的"藥學上可被接受的"鹽、酉旨、酰胺、前藥或 化合物的衍生物是指不為生物上或以其他方式不受歡迎的鹽、酉旨、酰 胺、前藥或衍生物。
這里使用的術語"治療"和"處理"指對被治療的狀況所關聯的疼痛 的強度和/或頻度的減弱、對疼痛癥狀和/或隱藏的致痛原因的去除、 對所發(fā)生的與疼痛關聯的狀況和/或隱藏的致痛原因的預防及對來自 于身體狀況的疼痛的改進或矯正或改善。因此，這里提出的治療減輕 疼痛，但可能不依賴于被治療的身體狀況。
"治療"一個接受治療者可涉及治療身體狀況和減輕炎性痛。
這里使用的"接受治療者"指一種動物，包括哺乳動物，其包括可 受益于本發(fā)明的制藥配方和方法的人?？墒芤嬗谀壳罢f明的制藥配方 和方法的動物類型不受限制。 一個不管是人或非人動物的接受治療者 是指一個個體、患者、動物、寄主或接受者。這里說明的化合物和方 法在人類醫(yī)藥、獸醫(yī)藥及一般的，家畜或野生動物飼養(yǎng)上都有應用。
如上所指示的，該方法和組成適于人或其他靈長類如猩猩、大猩 猩、狨以及家畜、實驗動物、寵物或被捕獲的野生動物和鳥類。
實驗動物包括小鼠、大鼠、兔、猿猴動物、荷蘭豬和倉鼠。兔、 嚙齒類和猿猴動物提供了方便的實驗系統(tǒng)或動物模型。家畜包括綿羊、 奶牛、家豬、山羊、馬和驢。在一方面，(本發(fā)明)提供了一種對哺乳動物的炎性痛引起止痛反 應，不引起明顯的鎮(zhèn)靜作用的方法。在這一上下文中術語"哺乳動物" 是意在既包括人也包括其他哺乳動物如實驗動物。在一個具體實施方 式中，本方面還包括用來選擇有炎性痛的受治療者作為治療的接受者 的步驟。選擇過程包括對炎性痛的癥狀或可能造成炎性痛的身體狀況 的癥狀的評定。
術語"炎性痛"意在說明由炎癥過程產生的急性和慢性疼痛的子 集，如在感染、關節(jié)炎和與瘤或腫塊相關的肥大的狀況下可能出現的 疼痛。因此，與腫瘤或癌癥關聯的疼痛被認為是在炎性痛的分類以內 的。與炎性痛關聯的身體狀況包括類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、牛 皮癬關節(jié)病、與其他炎癥和自身免疫狀況、與變性的狀況關聯的關節(jié) 炎，如腰背勞損、機械性背痛或背錐盤疾病、術后疼痛、來自于受傷 如軟組織挫傷或韌帶緊張或骨碎、膿腫或蜂窩織炎、纖維組織病或肌 炎的疼痛。
在這里說明的某些方法里，對受炎性痛困擾的哺乳動物接受治療 者如人的止痛反應不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用。在該上下文中， 一個接受 治療的受治療者也指一個"患者"、"目標"或"接受者"。在此上下文中術 語"止痛作用"和"止痛反應"意在說明一個降低對痛覺的敏感的狀態(tài)，并 不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用和在一具體實施方式
中不伴有經過接觸而產生 的影響。在另一方面，對痛覺的敏感性降低了至少10%、至少20%、
至少50%、至少70%或至少85%，其中包括至少IO、 11、 12、 13、 14、
15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、 25、 26、 27、28、 29、
30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、 40、 41、 42、43、 44、
45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、 55、 56、 57、58、 59、
60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、 70、 71、 72、73、 74、
75、76、77、78、79、80、81、82、83、84或85%。在另一-方面，對
炎性痛的敏感性是全部或大體全部去除的。為評估據本發(fā)明所述方法
引起對與痛覺缺失相關的痛敏感性的降低水平，使用如簡明McGill痛 量表和/或對疼痛強度的視覺模擬比例和/或對疼痛強度的口頭評定 比例和/或對疼痛強度的語言等級比例和/或用VonFrey纖維或類似 設備測量的測試是可能的。這些測試是本領域中的標準測試并為本領域技術人員所熟知。
相應地，考慮了一種在哺乳動物中用來誘導對炎性痛的止痛反應 而不引起明顯鎮(zhèn)靜作用的方法，其包括給接受治療者以一定量的NK 拮抗劑和神經興奮抑制劑或其具有降低或改善痛感水平的藥學上有活 性的鹽、衍生物、同系物或類似物。特定的神經興奮抑制劑的例子包 括氟吡丁和瑞替加濱或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似
另一反面涉及一種引起止痛反應但不給受炎性痛困擾的哺乳動物 以明顯鎮(zhèn)靜作用的方法，通過并行地，分別地或循序地給哺乳動物用 以有效降低或改善炎性相關痛感水平但不引起明顯鎮(zhèn)靜作用的一定量 的NK拮抗劑以及神經興奮抑制劑，如氟吡丁或瑞替加濱，或其藥學 上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
還有一方面對治療炎性而不引起明顯鎮(zhèn)靜作用的組合治療的考
慮，其中對疾病，狀況或病理的治療的實施與使用NK拮抗劑和神經
興奮抑制劑如氟吡丁或瑞替加濱，或其藥學上可接受的鹽、衍生物、 同系物或類似物的疼痛治療所關聯。
還有一方面提供了一種引起炎性痛的止痛反應但不給哺乳動物以 明顯鎮(zhèn)靜作用的方法，其包括，給予接受治療者一定量有效降低或改
善炎性相關痛感水平但不引起明顯鎮(zhèn)靜作用的NK拮抗劑和鈉通道阻 滯劑包括，但不局限于拉莫三嗪(lamotrogine)和美西律(mexilentine) 或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
尚有另一方面針對一個以引起炎性痛的止痛反應而不引起哺乳動 物明顯鎮(zhèn)靜作用的方法，其包括，給接受治療者給予一定量有效降低 或改善炎性相關痛感水平但不引起明顯鎮(zhèn)靜作用的NK拮抗劑和周部 麻醉劑如利多卡因、布比卡因、羅哌卡因和普魯卡因丁卡因或其藥學 上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
此外，NK拮抗劑可與一個或更多TRPV1受體的調節(jié)子組合，例 如，但不局限于辣椒素、辣椒平(capsazepine)、 Nb-VNA、 Nv-VNA、 SB-705498和極樂醯胺(anadamide)或其藥學上可接受的鹽、衍生物、 同系物或類似物。
更進一歩的，該NK拮抗劑可與一個或更多CB2受體的調節(jié)子組合，例如，但不局限于SR144528、 AM630和極樂醯胺(anadamide)
或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
該止痛效果不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用。
術語"明顯的鎮(zhèn)靜作用"是用以傳達這里所說明的方法(和組成) 不造成患者或接受治療者顯示出其顯著的，可見的或明顯的倦睡或神 志喪失的鎮(zhèn)靜作用的水平。因此，這里的治療方法和組成不造成患者 的干擾或抑制日常生活活動的欲睡或倦睡，如為人類主體駕駛機動車 或操作機械，或為動物主體飼養(yǎng)和梳整。不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用還表 示引起止痛效果，不導致顯著的認知上的或一般上的神經系統(tǒng)功能(如 注意力或覺醒力)的損害。這種在認知上的效果可導致度量上的變化， 以導致對疼痛的水平或類型或癥狀改善的效果的錯誤結論。
術語"NK拮抗劑"是用以涵蓋已知的和仍尚未知的對治療哺乳動 物疼痛有效的化合物(包括其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或 類似物)，包括直接作用于NK1、NK2或物質P以抑制其活性的化合物， 或作用于NK拮抗劑家族如NK1、 NK2和NK3受體的化合物。該類 試劑的例子包括非手性吡啶類神經激肽-1受體的拮抗劑、奈妥匹坦
(netupitant) 21、貝非匹坦(betctupitant) 29、依洛匹坦(elzlopitant)、 拉奈匹坦(Lanepitant)、奧沙奈坦(osanetant)、他奈坦(talnetant)、 GR205171、 MEN 11467、奈帕坦特(nepadutant)、 (MEN 11420)、 M274773、 [Sar (9)、 Met (02) (11)]-物質P、 Tyr (6) ,D-Phe (7), D醒His (9)-物質P (6-11)(森耐德sendide)、 ((3; -Ala (8))-神經 激肽A (Neurokinin A)(4-10)、 (Tyr (5) ， D-Trp (6，8,9)、 Lys-NH
(2) (10))畫神經激肽A、 [D-Proz, D-Trip 7,9]-SP DPDT-SP、 [D-Proz, D-Phe7, D-Trp9]-SP、 SR48968和4-烷基哌啶(Alkylpiperidine)衍生物、 SB223412、 MDL 103392、磷酸化嗎啉縮醛(phosphorylated morpholine acetal)人神經激肽-1受體的激動劑、SDZ NKT 343、 LY 303 870、 Ym-35375和螺旋(spiro)-取代哌啶、YM-44778、 YM-38336、塞普泰
(Septide)、 L732，13:、更生霉素(Dactinomyan)類似物、MEN 10207、 L 659874、 L 668,169、 FR113680和衍生物、GR 83074、三肽潑賽斯
(tripeptides possersi)、谷氨酰胺酰-D-色氨酸-phy-苯丙氨酸序列
(glutaminyl-D-trypto phy phenyl alonite sequence)、 L 659,877、 R396、咪唑-[4，5-b]-喹噁啉(Imidazo[4,5-b] quinoxaline)胎盤促性腺激素
(cyonines)作為神經激肽拮抗齊lJ、MEN 10208、DPDTP-octa、 GR73632、 GR64349、森科泰(senktide)、 GR71251、 [D-Argl, D-Pro2, D-Trp 7,9， Leull]-SP ( 1-11 ) 、Ac heu-Asp-Gln-Trp-Phe陽Gly NH2 、 Thr-Asp-Tyr-D-Tvp-Val-D-Trp隱D-Trp-Arg NH2 、 環(huán) ( Cyclo [Eln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met])、 D-Pro2D-Trp 7,9、 D-ArglD-Trp 7,9 leull、 [Gly6]-NKB [3-10]、 [Arg3， D-Ala6]-NKB [3-10〗、CP-9634、 3氨喹脲(3 aminoquinudidine)、 CP-99994、 S18525 、 S19752 、 4-喹啉羧耐得弗米類(4-quinoline carboxinide fremincik class )、 CP-122721、 MK-869、 GR205171、斯板 泰(Spantide) II、 CP-96,345、 L703，606、 SR140,333、 2-苯4-喹啉羧酰 亞胺類(2-phenyl-4-quinolinecarboximides class )、 FK224、 FK888、 ZM253270-吡咯嘧啶(pyrrolopyrimidine)類非肽類神經激肽拮抗劑、 GR71251、 GR82334、 RP67580、 二酰哌嗪(diacylpiperazine)人神經 激肽抑制劑的egL-161664、 RP67580、 MEN10376、 GR9840Q、 N2-[N2-
(IH-吲哚-3-酰羰基)-L-賴氨酰]-N-甲基-N-苯甲基-L-苯丙氨酸(2b)
(N2-[N2- (IH-indol-3網ylcarbonyl)隱L-lysyl]-N-methyl-N- (phenyl-methyl) -L-phenyialaninamibe (2b))、 SP- (1-11)、 SP- (6-11)、 SP- (4-11) WIN51703 、斯板泰(Spantide )11 、斯板泰(Spantide ) III、斯板泰(Spantide) I、阿瑞口比坦(aprepitant)、 MEN13510、 l-[2- (R) -{1-1R) -[3,5-雙(三 弗甲基)苯〗乙氧基}-3- (R) - (3,4-二氟苯酰)-4- (R)-四羥-2^吡 喃-4-酰甲酰]-3- (r)-甲基哌啶-3-羧酸(1) (l-[2- (R) -{1-1R) -[3,5-bis
(trifluoromethyl) phenyl]ethoxy}-3- (R) - .(3,4-difluorophenyl) -4- (R) -tetrahydro-2H-pyran-4-ylmethyl]-3-(r)-methylpiperdine-3-carboxylic acid
(l))、 LY 306,740、 SLV-323、 2-取代-4-芳基-6，7,8,9-四羥-5H-吡啶并 [4,5-b] [1，5] 奧 咗 森 -5- 酮
(2-substituted-4-aryl-6,7,8，9-tetrahydro-5H誦pyrimido [4,5-b] [1,5] oxazocin-5-one ) 、 9-取代-7-芳基-3,4,5,6-四羥-2H-吡啶酮[4，3-b]畫和 [2,3-b]-l，5- 奧 咗 森 -6- 酮
( 9-substituted-7-aryl-3，4,5,6-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]-and [2,3-b]-l,5-oxazocin-6-one)、 SR142801 、 SB222200、 CP96345、 SR48968、
20依洛匹坦(ezlopitant)、MEN11558、 [18F] SPA-RQ、奈妥匹坦(netupitant) 21 、貝非匹坦(betupitant)29、 SR 144190、 SR48692、 SR141716、L733060、 沃氟匹坦(vofopitant)、 R-673、奈帕坦特(nepadutant)、沙瑞度坦
(saredutant) 、 UK 2卯795 、 2- (4-聯二苯基)喹啉-4-羧化物(2-
(4一biphenylyl) quinoline-4-carboxylate)禾口羧胺類似物 (carboxamide analogs)(神經激肽-3受體拮抗劑)、4-氨基-2-(芳基)-丁苯胺
(4-Amino-2- (aryl) -butylbenzamides)及類似物、MK-869、 L742694、 CP 122721、 1-烷基-5- (3,4-氯苯)-5-[2-[ (3-取代)-l-氮雜環(huán)丁酰]乙 酰]-2-哌啶(l-alkyl-5- ( 3,4-dichlorophenyl) -5-[2-[ ( 3-substiuted ) -l-azetidinyl]ethyl]-2-piperidi腦 )、 L760735 、 L758,298, Cbz-Gly-Leu-Trp-0Bzl (CF (3)) (2)、 L733,061、 SR144190、 SB235375、 N-[ (R,R)陽(E) -1-芳基甲酰-3- (2-氧-氮雜-3-酰)氨甲酰]烯丙基-N-甲基-3,5-雙(三氟甲基)苯酰胺(N-[ (R，R) - (E) -l-arylmethyl-3-
(2-oxo-azepan-3-yl) carbamoyl]allyl-N-methy-3,5-bis (trifluromethyl) benzamides)、 3-[N^3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰-N-芳基甲酰-N1-甲基聯 苯基]-N-[ (R) -2-氧-氮雜-3-酰]丙酸鹽(3-[N'-3,5-bis (trifluromethyl) benzoyl-N-arylmethyl-N'-methylhydrazinoJ隱N-[ (R )
-2-oxo-azepan-3-yl]propio腿ides)、 SR142806、 SR48,968、 CP 141,938、 LY306740 、 SB40023 、 SB414240 、 SR140333 、 全氫異卩引哚
(perhydroisoindole) RP 67580，德皮坦(Depitant)、 RPR 100893、拉 奈匹坦(Lanepitant)、 LY-303870、 LY303870、諾皮坦(nolpitanium)、 SR 140333、 SR 48968和沙瑞度坦(Savedutant)。
這里使用的用來抑制神經興奮的化合物包括，但不局限于，氟吡 丁或瑞替加濱、可導致神經鉀通道打開的化合物、阿片樣物質、神經 類固醇、NSAIDS、 NMDA受體拮抗劑和I丐通道拮抗劑。
本發(fā)明所考慮使用的鉀通道包括，不局限于氟吡丁、瑞替加濱、 WAY-133537、 ZD6169、塞利卡林(Celikalim)、 NN414、芳環(huán)丙酰羧 胺(arycyclopropylcarboxylic amides)、 3-(卩比癥-哌嗪-l-YL)-苯乙胺(3-
(pyridinyl-piperazin-l-YL ) 隱phenylethyl amides )、 色滿卡林
(cromakalim)、吡那地爾(pinacidil)、 P1060、 SDZ PC0400、米諾地 爾(minoxidil )、硝卡地爾(nicrandil ) 、 BMS-204352、可目卡林
21(cromokalim)、禾U沃嗎卡林(leveromakalim)、左色滿卡林(lemakalim)、 二氮嗪(diazoxide)、北非蝎毒素(charybdotoxin)、格列本脲和4-氨基 吡淀(glyburide and 4-aminopyridine )。
鈉離子阻滯劑包括拉莫三嗪(lamotrogine)和美西律(mexilentine)。 局部麻醉劑包括利多卡因、布比卡因、羅哌卡因、普魯卡因和丁 卡因。
所述的"神經興奮抑制劑"也可包括鈉通道阻滯劑、局部麻醉劑、 TRPV1受體的調節(jié)子和/或CB2受體的調節(jié)子。同樣，鈉離子同等阻 滯齊U、局部麻醉劑、TRPV1受體的調節(jié)子和/或CB2受體的調節(jié)子也 可為神經興奮抑制劑。
TRPV1受體的調節(jié)子包括但不局限于辣椒素(capsaicin)、辣椒平 (capsazepine)、Nb-VNA、Nv-VNA、SB-705498和極樂醯胺(anadamide) 或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
該調節(jié)子可為TRPV1受體的拮抗劑或激動劑。拮抗劑的例子有 SB-705498 ，激動劑的例子有辣椒素、辣椒平(capsazepine)、 Nb-VNA、 Nv-VNA和極樂醯胺(anadamide)。
CB2受體的調節(jié)子包括但不局限于SR 144528、 AM630和極樂醯 胺(anadamide)或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。 該調節(jié)子可為CB2受體的激動劑或拮抗劑。
這里用到的阿片樣物質化合物(阿片樣物質)包括在生理上可被 哺乳動物體系接受的任意的化合物，并為阿片樣物質受體的全部或至 少是部分的激動劑。阿片樣物質化合物是共知的并包括天然生成的， 源自于鴉片類化合物如可待因、嗎啡和罌粟以及這些化合物的衍生物， 其一般具有結構近似性和其他結構上不相關的可拮抗哺乳動物體系中 出現的阿片樣物質受體的化合物。本發(fā)明所考慮的特定的阿片樣物質 化合物的例子包括芬太尼、羥考酮(oxycodone)、可待因、雙氫可 待因(dihydrocodeine)、乙酉先二氣可待因酉同(dihydrocodeinone enol acetate)、嗎啡、地素嗎啡(desomorphine)、阿撲嗎啡(apomorphine)、 二醋嗎啡(diamorphine)、哌替啶(pethidine)、美沙酮(methadone)、 右丙氧芬(dextropropoxyphene )、噴他佐辛(pentazocine )、右嗎拉胺 (dextromoramide )、 輕嗎口非酉同 (oxymorphone )、 氫嗎啡酉同(hydromorphone)、 7又氫嗎啡(dihydromorphine )、那可丁 (noscapine)、 納布卩非罌粟減(nalbuprhine papaverine )、阿片全石咸(papaveretum)、阿 芬太尼(alfentanil)、 丁丙諾啡(buprenorphine)禾口曲馬多(tramadol) 及其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
本發(fā)明所考慮使用的神經類固醇包括阿法多龍(alphadolone)和 其他孕二酮(pregnanediones)及其鹽和衍生物(如單阿法多龍和雙葡 糖苷酸(alphadolone mono and bi glucuronides))和其他通過與脊髓 GABAa受體相互作用來導致抗痛反應，不伴有明顯的鎮(zhèn)靜作用的神經 類固醇。
這里使用的NMDA受體拮抗劑是可阻斷或抑制NMDA受體活性 和/或功能的試劑。因此，本發(fā)明延展到功能性NMDA拮抗劑和結構 性NMDA拮抗劑。NMDA受體是細胞表面的蛋白聯合體，廣泛分布于 哺乳動物的中央神經系統(tǒng)屬于離子型谷氨酸受體類的部分。它涉及于 興奮性突觸傳遞和神經生長的調控。其結構包含一個配體門/對電壓敏 感的離子通道。NMDA受體高度復雜并據信包含至少五個獨特的結合 (活化)位點甘氨酸結合位點、谷氨酸結合位點(NMDA結合位點)、 PCP結合位點、多胺結合位點和鋅離子結合位點。通常，受體的拮抗 劑是阻斷或削減其激動劑激活該受體的能力的因子。如這里所用的， "NMDA受體拮抗劑"是指當與NMDA受體在體外或體內接觸時，可抑 制離子通過NMDA受體離子通道流量的任意的已知或將被發(fā)現的化合 物或組成。"功能性"NMDA拮抗劑包括提高DNMDA受體活性閾值的 試劑。激活NMDA受體可增高細胞的興奮性。在CNS中抑制或降低 神經興奮的任何藥物都可潛在地作為"功能性"NMDA受體拮抗劑，因 為它降低了由NMDA受體激動劑引起的興奮。所有這些試劑均可與 NK拮抗劑組合使用來達到想得到的止痛效果。
NMDA受體拮抗劑可包含一個或更多手性中心和/或雙鍵，因此， 以立體異構物呈現，如雙鍵異構物(即幾何異構物)、對映異構物或非 對映(立體)異構物。如這里所用的，術語"NMDA受體拮抗劑"涵蓋 了所有這樣的對映異構物和立體異構物，§卩，既有純非對映異構的形 式(如純幾何的、純對映異構的或純非對映異構的)，又有對映異構和 非立體異構的混合體，如消旋體，術語"NMDA受體拮抗劑"進一步涵蓋了所有藥學上可接受的鹽，
所有的聯合體(如水合物、溶劑化物和籠形包合物)，及所有NMDA 受體拮抗劑的前藥。
本發(fā)明中適于使用的NMDA受體拮抗劑可通過根據標準痛覺模型 檢驗NMDA受體拮抗劑的抗痛性質來確定。參見如Sawynok等人 Pain 82: 149, 1999; Sawynok等人Pain 80:45,1999。
在一方面，NMDA受體拮抗劑為非競爭型NMDA受體拮抗劑，更 優(yōu)選地，為氯胺酮，進一步優(yōu)選地，為鹽酸氯胺酮。
如這里所使用的，短語"NMDA受體拮抗劑"的含義涵蓋了任意通 過在其甘氨酸位點結合來拮抗NMDA受體的化合物或組成。在甘氨酸 位點的NMDA受體拮抗劑的綜述可參見Leeson, P. D. Drug Design for Neuroscience 13:338-381， 1993。甘氨酸位點的NMDA受體拮抗劑可通 過標準的體外和體內實驗來確定。參見，例如，在U.S. Pat. No. 6,251,903 (授權于2001年6月26日)；U.S. Pat. No. 6,191,165 (授權于2001
年2月20日)；在Grimwood—等人Molecular Pharmacology 4:923 1992; 在Yoneda等人J Neurochem 62:102, 1994;及在Mayer等人J Neurophysiol 645, 1988中所述的實驗，所有這些引文在這里清楚地全 文引入作為參考。
甘氨酸位點的NMDA受體拮抗劑包括，但不局限于，甘氨酰胺、 蘇氨酸、D-絲氨酸、非氨酯、5，7-犬尿喹啉酸(5,7-dichlorokynurenic acid )、和3-氨基-1-羥-2-吡啶酮(HA-966 ) 、 二乙撐三胺 (diethylenetriamine)、 1,10-二氨基癸烷(l,lO-diaminodecane)、 1,12-二氨基十二烷(1,12-diaminododecane)和艾芬地爾(ifenprodil)及那 些在U.S. Pat. No. 6,251,903; 5,914,403 (授權于1999年6月22日)； U.S. Pat. No. 5,863,916 (授權于1999年1月26日)；U.S. Pat. No. 5,783,700 (授權于1998年7月21日)；和U.S. Pat. No. 5,708,168 (授 權于1998年1月13日)中所述的，所有這些專利在這里清楚地全文引 入作為參考。
如這里使用的短語"NMDA受體拮抗劑"的含義涵蓋了任意通過在 其谷氨酸位點結合來拮抗NMDA受體的化合物或組成，這里也稱為"競 爭性NMDA受體拮抗劑"；參見，例如，Olney & Farber
24Neuropsychopharmacology 13:335, 1995。
競爭性NMDA拮抗劑包括，但不局限于，3- ((-) -2-羧基哌嗪-4-酰丙基-l隱磷酸鹽(CPP) (3-((隱)-2-carboxypiperazin-4-ylpropyl-l-phosphate (CPP))、 3- (2-羧基哌嗪-4-酰)-丙烯基-l-磷酸鹽(CPP-烯)(3- (2-carboxypiperzin-4-yl) -prpenyl-1-phosphonate (CPP-ene))、
1- (順-2-羧基哌啶-4-酰)甲基-l-磷酸(CGS 19755) ,D-2-氨基-5-膦酰 基戊酸(AP5) (1 - (cis-2-carboxypiperidine-4-yl)methyl-1 -phosphonic acid
(CGS 19755) ,D-2-Amino-5-phosphonopentanoic acid (AP5))、 2-氨 基-膦?；猁}(AP7 ) (2-amino-phosphonoheptanoate (AP7)) 、 D, L-(E) -2-氨基-4-甲基-5-膦?；?3-戊烯酸羧乙基酯(CGP39551) (D,L-(E) -2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoic acid carboxyethyl ester (CGP39551))、 2-氨基-4-甲基-5-膦?；?戊-3-戊烯酸(CGP 40116) (2-amino-4-methyl-5-phosphono-pent-3-enoic acid (CGP 40116))、 (4-膦?；?丁醇-2-烯氨基)-乙酸 (PD 132477 ) ((4-phosphono-but-2-enylamino) -acetic acid (PD 132477))、 2-氨基 -4- 氧 -5- 膦?；?戊酸 (MDL 100,453 ) (2-amino-4-oxo-5-phosphono-pentanoic acid (MDL 100,453))、 3-((膦 酰甲基)-亞硫酰基)-D,L-丙氨酸(3- ((phosphonylmethyl) -sulfmyl) -D,L-alanine)、氨基-(4-膦酰甲基-苯酰)-乙酸(PD 129635) (amino-(4-phosphonomethyl-phenyl) -acetic acid (PD 129635))、 2-氨基-3-(5-氯-1-膦酰甲基-1H-苯并咪唑-2-酰)-丙酸(2-amino-3-(5-chloro-1 -phosphonomethyl- lH-benzoimidazol -2-yl) -propionic acid )、
2- 氨基-3- ( 3-膦酰甲基-喹噁啉-2-酰)-丙酸(2-amino-3-(3-phosphonomethyl一quinoxalin-2畫yl) -propionic acid)、 2-M<^-3- (5-
膦酰甲基-聯苯-3-酰)-丙酸 (SDZ EAB 515) ( 2-amino-3-(5 -phosphonomethyl-bipheny 1-3 -y 1) -propionic acid (SDZ EAB 515))、
2-氨基-3-[2-(2-膦?；?乙基)-環(huán)己基]-丙酸(NPC 17742)(2-amino-3-[2-(2-phosphonno-ethyl) -cydohexyl]-propioniG acid (NPC 17742))、 4-(3-膦?；?丙基)-哌嗪-2-羧酸(D-CPP) (4- (3-phosphono-propyl)
隱piperazine-2-carboxylic acid (D-CPP))、 4- (3-膦?；?烯丙基)-哌嗪
-2隱羧酸(D-CPP-烯)(4-(3-phosphono-allyl)-piperazine-2-carboxylic acid(D-CPP-ene ) ) 、 4-膦酰甲基-哌啶-2-羧酸(CGS 19755 )(4-phosphonomethyl-piperidine-2-carboxylic acid (CGS 19755))、 3-(2-膦酰基-乙?；?-哌啶-2-羧酸(MDL 100,925 ) ( 3-(2-phosphono-acetyl) -piperidine-2-carboxylic acid (MDL 100,925))、
5-膦?；?1,2,3,4-四氫-異喹啉—3-羧酸(SC 48981 )(5-phosphono-l,2,3，4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid( SC
48981))、 5-(2-膦?；?乙基)-l，2，3,4-四氫-異喹啉-3-羧酸(PD 145950)(5- ( 2-phosphono-ethyl ) -l,2,3，4-tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic
acid (PD 145950))、 6-膦酰甲基-十氫-異喹啉-3-羧酸(LY 274614)(6-phosphonomethyl-decahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid( LY
274614))、4-(lH-四氮唑-5-酰甲基)-哌啶-2-羧酸(LY233053和235723)(4- (1H-tetrazol-5-ylmethyl) -piperidine-2-carboxylic acid (LY 233053
and 235723))、和6- (1H-四氮唑-5-酰甲基)-十氫-異喹啉-3-羧酸(LY
233536 ) ( 6- ( 1H-Tetrazol-5-ylmethyl ) -decahydro-isoquinoline-3-
carboxylic acid (LY233536))。
如這里使用的短語"NMDA受體拮抗劑"的含義涵蓋了任意通過在
其PCP (苯環(huán)己哌啶)位點結合來拮抗NMDA受體的化合物或組成，
這里也稱為"非競爭性NMDA受體拮抗劑"。
非競爭性NMDA受體拮抗劑可通過慣常的實驗來確定，例如，在
U.S. Pat. No.6,251,948 (授權于2001年6月26日)；U.S. Pat.
No.5,985,586 (授權于1999年11月16日)，及U.S. Pat. No. 6,025,369(授權于2000年2月15日)；Jacob謹等人在J Pharmacol Exp Ther
110:243, 1987;和Thurkauf等人在J Med Chem 31:2257, 1988里所述，
所有這些引文在這里清楚地全文引入作為參考。
通過在其PCP位點結合的非競爭性NMDA受體拮抗劑的例子包
括，但不局限于，氯胺酮(ketamine)、苯環(huán)利定(phencyclidine)、右
美沙芬(dextromethorphan )、右啡烷(dextrorphan )、右奧沙屈(dexoxadrol)、地佐環(huán)平(dizocilpine ) ( MK-801 )、瑞馬西胺(remacemide )、 噻吩基環(huán)己基哌啶 (thienylcyclohexylpiperidine(TCP))、 N-烯丙基美他佐辛 (SKF 10,047) (N-allylnometazocine(SKF 10,047))、環(huán)佐辛(cyclazocine)、乙苯噁啶(etoxadrol)、(1,2,3,4,9,9a-六氫-氟-4a-酰)-甲基-胺 (PD 137889 )((1,2,3,4,9，9a-hexahydro-fluoren-4a-yl) -me勿l-amine (PD 137889))、(1,3，4,9,10,10a-六氫-2H-菲-4a-酰)-甲基-胺(PD 138289 )((1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2H-phenanthren-4a-yl) -methyl-amine (PD138289))、 PD 138558、替來他明(tiletamine)、犬尿喹啉酸(ky爾enicacid ) 、 7-氯-犬尿喹啉酸(7-chloro-kynurenic acid )、和美金剛(memantine)及瞎囑琳二酉同類(quinoxalinediones)、如6-氛基-7-氣唾喔啉-2,3-二酮(CNQX) (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX))和6,7-雙氮-喹喔啉-2,3-二酮(DNQX) (6,7-dinitro-quinoxaline-2,3-dione(DNQX))。
如這里使用的短語"NMDA受體拮抗劑"的含義涵蓋了阻斷NMDA受體在多胺結合位點，鋅離子結合位點的化合物，及其他的不在這里根據特定結合位點分類的，或以其他機制阻斷NMDA受體的NMDA受體拮抗劑。在多胺位點結合的NMDA受體拮抗劑的例子包括，但不局限于，精胺、亞精胺、腐胺和蚶堿。有用的來確定NMDA受體拮抗劑作用于鋅離子或多胺位點的實驗的例子在U.S. Pat. No. 5,834,465(授權于1998年11月10日)中闡述，在這里清楚地全文引入作為參考。
其他NMDA-受體拮抗劑包括但不局限于金剛烷胺(amantadine)、依利羅地(eliprodil)、拉莫三嗪(lamotrigine)、利魯唑(riluzole)、阿替加奈(aptiganel)、氟吡丁 (flupirtine)、塞弗泰爾(celfotel)、左依莫帕米(levemopamil)、 1- (4-羥基-苯基)-2- (4-苯磺酰-哌啶-l-酰)-丙院-l-酉同(1- (4-hydroxy-phenyl) -2- (4-phenylsulfanyl-piperidin-l—yl)-propan-l-one)、 2-[4- (4-氟-苯甲酰)-哌啶-1-酰]-1-萘亞甲基-2-酰-乙酉同(E2001) (2-[4- (4-fluoro-benzoyl) -piperidin-1-yU-l-naphthalen^-yl-ethanone (E 2001))、 3- (l，l-二甲基-庚基)-9-羥甲基-6,6-二甲基-6a，7,8,10a-四氫-6H-苯[c]色烯-l-醇(HU-211) (3- (1,1-dimethyl-heptyl)-9-hydroxymethyl-6，6-dimethyl-6a,7，8,10a-tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-l-ol (HU-211 ))、 1-{4-[1- (4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-甲氧-苯基}-lH-[l,2,4]三唑-3-羧酸酰胺 (CGP 31358 ) ( 1-{4隱[1-(4-chloro-phenyl) -1 -methyl-ethyl]-2-methoxy-phenyl}-lH-[l，2,4]triazole-3-carboxy lie acid amide (CGP31358))、乙酸10-羥基-7,9,7',9'-四甲氧基-3,3'-二甲基-3，4,3',4'-四氫-lH, l'H-[5,5']雙[苯[g]異色烯基]-4-酰酯
(ES 242-1) (acetic acid 10-hydroxy-7,9,7'，9'-tetramethoxy-3,3'-dimethyl-3,4,3',4'-tetrahydro-lH, l'H-[5,5']bi[benzo[g]isochromenyl]-4-yl ester (ES242-1 ))、 14-羥基-11-異丙基-10-甲基-5-辛基-10，13-二氮雜-三環(huán)[6.6丄04,15]十五-1，4,6,8 (15)-四烯-12-酮(M-hydroxy-ll-isopropyl-lO-methyl-S-octyl-lCUS-diaza-tricyclol^Al.Ot 15]pentadeca-1,4,6,8 (15)4etraen-12-one)和4,5-二氧-4,5-二氫-lH-苯[g]剛哚-2,7,9-三羧酸(PQQ)
(4，5-dioxo-4，5-dihydro-lH-benzo[g]indole-2,7,9-tricarboxylic acid
(PQQ))及其藥學上可接受的鹽。
鈣通道拮抗劑包括地爾硫卓(diWazem)、齊考諾肽(ziconotide
(MVIIA))、 CVID (AM336)、 NMED-160、西尼地平(cilnidipine)、加巴噴丁 (GABApentin)和普瑞巴林(pregabalin)。
NSAIDS包括，但不局限于，NSAIDS，如撲熱息痛(acetamin(3phen)
(泰諾(Tylenol)、達特利爾(Datril)等)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)
(美林(Motrin)、雅維(Advil)、洛芬(Rufen),其他)、三柳膽鎂(cholinemagnesium salicylate)(三賽牛寺(Triasate))、月旦石咸7夂楊酸鹽.(cholinesalicylate)(安絡潘(Anthropan))、雙氯芬酸(diclofenac)(扶他林
(voltaren)、凱扶蘭(cataflam))、 二氟尼柳(dolobid)、依妥度酸(羅丁 (Iodine))、非諾洛芬 (nalfon)、氟比洛芬 (ansaid)、卩引哚美辛
(indocin、消炎痛(indometh)、其他)、酮洛芬(Orudis、歐露維oruvail)、酮咯酸氨丁三醇(toradol)、水楊酸鎂(Doan's、 magan、 mobidin、其他)、甲氯胺苯酸鈉(meclomen)、甲芬那酸(瑞力芬(rdafan))、奧沙普秦(oxaprozin) (daypro)、卩比羅昔康(piroxicam) (feldene)、水楊酸納、舒林酸(sulindac)(奇諾力clinoril)、托美丁 (tolmetin)
(tolectin)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酉同 (nabumetone)、萘普生(naproxen)、氯諾昔康(lomoxicam)、尼美舒禾ll (nimesulide) 、 口引哚洛芬(indoprofen)、雷米那酮(remifenzone)、雙水楊酯(salsalate)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、氟舒胺(flosulide)及其類似的。
短語"藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物"是意在表達任何藥學上可接受的互變異構體，鹽、前藥、水合物、溶劑、代謝物或其他經給予受治療者后可提供(直接或間接)有關的化合物或生理上(如止痛上)有活性的化合物，代謝物或其殘基。合適的衍生物的例子可為由OH或SH基團與合適的羧酸反應而得的酯，例如
d.3alkyl-C02H，和H02C- (CH2) n-C02H (其中n為1-10如1， 2， 3，4， 5， 6， 7， 8， 9， 10，但優(yōu)選為1-4)，和C02H-CH2phenyl。
因此，活性的化合物可為晶體形式，或作為自由化合物，或作為溶劑(如水合物)。溶劑化的方法為本領域所一般公知。
本發(fā)明中活性化合物的鹽優(yōu)選為藥學上可接受的，但應理解藥學上不被接受的鹽也在本發(fā)明的范圍內，因為它們作為制備藥學上可接受的鹽的中間產物有用途。藥學上可接受的鹽的例子包括藥學上可接受的陽離子的鹽，如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨；藥學上可接受的無機酸的加酸鹽，如鹽酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、磺酸和氫溴酸；或藥學上可接受的有機酸，如醋酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羧基馬來酸(hydroxymaleic)、富馬酸(fumaric)，檸檬酸、乳酸、黏酸(mucic)、葡萄糖酸(gluconic).苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卣甲烷磺酸(trihalomethanesulphonic)，對甲基苯磺酸(toluenesulphonic)、苯磺酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸(edetic)、硬酯酸(stearic)、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、丹寧酸(tannic)、抗壞血酸及纈草酸。
術語"前藥"在這里使用其最廣義的概念來包括那些化合物，其可在體內轉換為感興趣的化合物(如通過酶切或水解)。其例子包括酯，如羧基或硫基基團的醋酸酯，及磷酸酯和磺酸酯。制備?；然蛄蚧鶊F的步驟為本領域所公知，例如，通過將醇(羧基基團)，或硫基基團與碳酸的反應。其他和適的前藥的例子在Bundgaard尸rat/ra伊，五/"W^79S5中闡述，該發(fā)現在這里全文引入作為參考。
術語"代謝物"包括任意在體內給予受治療者后由活性試劑轉換而來的化合物。該代謝物的例子為葡萄糖醛酸化物、硫酸鹽和羥基化物。
應理解的是這里所述活性試劑可以互變異構體的形式呈現。術語"互變異構體"在這里使用其最廣義的概念來包括能以兩種異構體形式處于平衡狀態(tài)下存在的化合物。該化合物與兩種原子或基團聯結的鍵力和位置可以不同。 一個特殊的例子是酮-烯醇互變異構體。
29本發(fā)明的化合物可為電性上中和或可采用聚陽離子的形式，具有結合的陰離子以中和電性。適宜的結合的陰離子包括硫酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽，鹵
代磺酸鹽(halosulfonate)或三鹵甲烷磺酸。
活性試劑可以任意適宜的途徑給予治療。應理解的是該活性試劑優(yōu)選地以一種不對受治療者造成明顯鎮(zhèn)靜作用的途徑給予。適宜的給予途徑可為口服、直腸給予、鼻給予、氣霧或微粒吸入、局部給予(包括頰的和舌下的)、透皮給予、陰道給予和不經腸道的給予(包括皮下的、肌內的、靜脈內的、胸骨內的、關節(jié)內的、向關節(jié)內注射、鞘內的，硬膜外的和真皮內的)。在一個具體實施方式
中，給予活性試劑是通過一種途徑以造成化合物在受治療者的胃中首次展現。在此具體實施方式
中，該活性試劑一般是通過口服給予。在另一實施，例中，活性試劑以透皮的途徑給予。然而應理解的是優(yōu)選的途徑會因受治療者的狀況和年齡，所治療的炎性痛的性質，在受治療者內的位置及醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷而不同。還應理解的是， 一個活性試劑可以相同或顯著不同的途徑給予。每一個活性試劑可分別或一起直接給予所涉及炎性痛過程的關節(jié)。
這里使用的"有效量"是指當根據適合的劑量體制給予活性試劑的可提供所需止痛活性的劑量。活性試劑的量一般為可提供所需止痛活性，而不造成明顯的鎮(zhèn)靜作用的劑量。給予可在幾分鐘，幾小時，幾天，幾周或幾月的間隔發(fā)生。適宜的藥劑量和體制可由主治醫(yī)師或獸醫(yī)來決定。例如，氟吡丁或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物可以介于約1小時一次到約50小時一次的頻率在約0.5至約20mg/kg體重之間的量給予受治療者，如1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50小時，給以0.5、 1、1.5、 2、 2.5、 3、 3.5、 4、 4.5、 5、 5.5、 6、 6.5、 7、 7.5、 8、 8.5、 9、9.5、 10、 10.5、 11、 11.5、 12、 12.5、 13、 13.5、 14、 14.5、 15、 15.5、16、 16.5、 17、 17.5、 18、 18.5、 19.5或20mg/kg的量。特別有用的時間為介于約6小時到約24小時，如6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24。更加特定有用的時間為介于約12到約24小時，如12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、
21、 22、 23或24小時。止痛試劑的給予，如阿片樣物質，可由主治醫(yī)生在行醫(yī)中針對給予率來決定。例如，芬太尼可以約100pg的劑量給予，嗎啡可以10mg的劑量給予，也以每小時一次的基準(給予)。如果給予的過度頻繁或不夠頻繁，給予量也不同，例如通過連續(xù)的注入，每幾分鐘(如l、 2、 3或4分鐘)以通常的劑量或每5、 10、 20、30或40分鐘(如5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、32、 33、 34、 45、 36、 37、 38、 39或40分鐘)或每1、 2、 3、 4、 5、6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、
22、 23或24小時或不超過50小時，例如、25、 26、 27、 28、 29、30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、45、 46、 47、 48、 49或50小時。在很多情況下，給予是簡單地以當病人要求止痛時為基準來實施的。 _」
在一個具體實施方式
中， 一個或更多NK拮抗劑與神經興奮抑制劑的結合是用來治療與炎性疾病或狀況相關的炎性痛。
"炎性疾病和紊亂"包括那些可造成紅腫、腫起、疼痛，和在某些部位為保護由受傷或疾病影響的組織而有的熱感的反應。與下列炎性疾病可用本發(fā)明的方法治療粉刺、咽峽炎、關節(jié)炎、吸入性肺炎，疾病、積膿癥、腸胃炎、炎癥、腸感冒、壞死性小腸結腸炎(NEC)，骨盆炎(PID)、咽炎、胸膜炎、發(fā)炎疼痛的咽喉、發(fā)紅、變紅、疼痛的咽喉、胃感冒和尿道感染、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經病，術后疼痛和慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)性神經根神經病。
相應地，提出了一個治療炎性痛而不在受治療者中引起明顯鎮(zhèn)痛作用的治療程序，該程序包括為受治療者給予有效劑量的抗炎性試劑與一個或更多NK拮抗劑和一個神經興奮抑制劑的步驟。炎性疾病可包括上述任一種(疾病)?？寡仔栽噭┛梢詾轫樞虻亟o予或同時地給予，或與神經興奮抑制劑及NK拮抗劑不相關地給予。
另一方面也提供了一個組分，其包括一個或更多NK拮抗劑或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物，有一個神經興奮抑制劑及一個或更多其藥學上可被接受的附加劑和可選的其他藥物。藥學上可被接受的附加劑和可選的其他藥物可為載體、稀釋劑、佐劑和/或賦形劑的形式，并包括所有傳統(tǒng)的溶劑、分散試劑、填充劑，固態(tài)載體、包被劑、抗真菌或抗細菌試劑、真皮穿透試劑、表面活性劑、等張和吸收試劑及緩慢或控制釋放基質?；钚栽噭┛梢栽噭┖械男问匠尸F，以適于可允許同時，分別或順序地給予活性試劑。每一個載體，稀釋劑，佐劑和/或賦形劑必須為在與該組分的其他成分可相容的情況下"藥學上可被接受的"并在心理上為受治療者所能承受。該組分可以方便地以藥劑單位的形式呈現并可用藥學領域中公知的方法制備。該方法包括將活性成分與由一個或更多附加成分構成的載體相結合的步驟。
一般的，該組分是將活性成分與液態(tài)載體、稀釋劑、佐劑和/或賦形劑或精致分割的固態(tài)載體，或二者同時均一和親密地相結合而制備的，并如有必要對產品塑性。
本發(fā)明的適于口服的組分可以分散的單位呈現，如膠囊、小藥囊或每個含有預定劑量的活性成分的片劑；作為粉劑或粒劑；作為溶液或水相或非水相的混懸液，或作為水包油乳化液或油包水乳液?；钚猿煞诌€可以大丸劑，干藥糖劑或糊劑呈現。
片劑可以可選地與一個或更多附加成分壓縮或鑄模制作。壓縮的片劑可以在適宜的機器里將活性成分壓縮成自由-流動的形式如粉劑或粒劑，可選的，與粘合劑(例如，惰性稀釋劑、防腐羥基乙酸淀粉鈉、
成膠聚乙烯吡咯酮(povidone)、成膠的羧甲基纖維素的鈉鹽)，表面活性劑或分散劑混合。鑄模的片劑可以在適宜的機器中將粉狀化合物與惰性液態(tài)稀釋劑潮濕的混合物壓制而成。該片劑還可被包被或刻痕并被配制以提供所用活性成分的緩慢或可控的釋放，使用如不同比例羥丙甲纖維素以提供所需釋放概覽圖。片劑可被可選地提供腸衣，從而提供部分于腸內，而不是胃內的釋放。
適于不經腸的給予的組分包括水相和非水相等滲無菌注射溶液，其可包括抗氧化劑、緩沖劑、制菌劑(bacteriostats)和可補償被給予者血液的該組分等滲性的溶質；及水相和非水相無菌混懸液，可包括懸浮試劑繼而增稠劑。該組分可以單位藥劑或多份藥劑密封的容器呈現，例如，安培管和小瓶，并可儲藏于冷凍干燥的(干粉化的)情況，只需在使用前立即加以無菌液態(tài)載體，例如注射用水。臨時注射溶液 和混懸液可由無菌粉劑，粒劑和上述類別的片劑制備。當重新構成時， 這些可以為液態(tài)溶液，溶解于水，等滲生理鹽水或平衡鹽溶液。此外， 當重新組成時產物可以是混懸液，其中的化合物是以與微脂?；蛑?劑如大豆結合而分散于液態(tài)介質中。
適用于局部給予皮膚的組分，例如透皮給予的，可包含溶解于或 懸浮于任意適合載體或基質并為洗液、凝膠、霜劑、糊劑、軟膏和其 類似的形式。適合載體可包括礦物油、丙烯乙二醇、蠟、聚氧化乙烯 和長鏈醇。透皮裝置，如貼劑(patch)也可使用并可包括用適宜材料 如硝酸/醋酸纖維素，丙烯和聚碳酸酯制作的多微孔膜。該貼還可含有 適宜的粘連皮膚的和支持性材料。
這里所述活性化合物也可以植入物呈現，其可包括帶有藥物的聚 合裝置，其中的聚合物為生物可包容的和無毒的。適宜的聚合物可包 括水凝膠、有機硅氧聚合物、聚乙烯和生物可降解聚合物。
本發(fā)明的化合物可以持續(xù)的(也就是可控的)或緩慢釋放的形式 給予。持續(xù)給予的制備是一種當活性成分一經給予，在受治療者體內 緩慢釋放，并在最短時間周期內保持所需藥物的濃度。制備持續(xù)性釋 放的配方是為本領域技術人員所公知的。劑量形式可包括口服形式、 植入和透皮形式、關節(jié)注射、可注射性持續(xù)或緩慢釋放。對于緩慢釋 放的給予法，例如，活性成分可以緩慢釋放的粒子懸浮或存于微脂粒 內。
這里的組分可與其他活性試劑打包銷售，或另選的，其他活性試 劑可與氟吡啶或其藥學上的鹽、衍生物、同系物或類似物及可選的， 止痛試劑如阿片樣物質，配方。該組分可連帶一套療程形式的指導書 銷售或提供。在一個具體實施方式
中，該療程還包括一個選擇病人類 型或疼痛狀況或疼痛類型的過程。
因此，(本發(fā)明)進一步的方面提供了一個為控制釋放從NK拮抗 劑和神經興奮抑制劑或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似 物，單獨或與其他止痛或活性試劑一起的組合中選擇活性化合物的系 統(tǒng)，其包括
(a)包含有效量的第一活性化合物，并具有確定的幾何形狀的存
33(b)應用于該存放核心的支持平臺，其中該支持平臺包括第二活 性化合物，和至少一個選自由下列物質組成的群組的化合物
(i) 一種與水或水相液體接觸時膨大的聚合材料和一種成膠聚 合材料，其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間，禾口
(ii) 一種單個具有膨大和成膠性質的聚合材料，其中該支持平 臺是應用于該存放核心的一個具有彈性的支持物，以便該支持物部分 覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產生的變化 而改變，以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
這里使用的第一活性化合物是一種(i) NK拮抗劑或(ii)神經興 奮抑制劑。第二活性化合物可為上述(i)或(ii)。
在另一方面，(本發(fā)明)描述了一個可以控制釋放NK拮抗劑和神 經興奮抑制劑的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括
(a) —個存放核心，其包括有效量的(1) 一個或更多NK拮抗 劑和(2) —種神經興奮抑制劑，該存放核心具有確定的幾何形狀；及
(b) 應用于該存放核心的支持平臺，其中該支持平臺包括至少一 個選自由下列物質組成的群組的化合物
(i) 一種與水或水相液體接觸時膨大的聚合材料和一種成膠聚 合材料，其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間，和
(ii) 一種單個具有膨大和成膠性質的聚合材料，其中該支持平 臺是應用于該存放核心的一個具有彈性的支持物，以便該支持物部分 覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產生的變化 而改變，以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
更進一方面，(本發(fā)明)描述了一個為控制釋放NK拮抗劑和鈉通
道阻滯劑的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括
(a) —個存放核心，其包括有效量的(1) 一個或更多NK拮抗 劑和(2) —種鈣通道阻滯劑，該存放核心具有確定的幾何形狀；及
(b) 應用于該存放核心的支持平臺，其中該支持平臺包括至少一 個選自由下列物質組成的群組的化合物
34(i) 一種與水或水相液體接觸時膨大的聚合材料和一種成膠聚 合材料，其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間，和
(ii) 一種單個具有膨大和成膠性質的聚合材料，其中該支持平 臺是應用于該存放核心的一個具有彈性的支持物，以便該支持物部分 覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產生的變化 而改變，以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
甚至更進一方面，(本發(fā)明)提供了一個為控制釋放NK拮抗劑和 一個局部麻醉劑的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括
(a) —個存放核心，其包括有效量的(1) 一個或更多NK拮抗 劑和(2) —種局部麻醉劑，該存放核心具有確定的幾何形狀；及
(b) 應用于該存放核心的支持平臺，其中該支持平臺包括至少一
個選自由下列物質組成的群組的化合物
(i) 一種與水或水相液體接觸時膨大的聚合材料和一種成膠聚
合材料，其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間，和
(ii) 一種單個具有膨大和成膠性質的聚合材料，其中該支持平 臺是應用于該存放核心的一個具有彈性的支持物，以便該支持物部分 覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產生的變化 而改變，以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
還有進一步的方面，(本發(fā)明)描述了一個為控制釋放NK拮抗劑
和TRPV1受體調節(jié)子的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括
(a) —個存放核心，其包括有效量的(1) 一個或更多NK拮抗 劑和(2) —種TRPV1受體調節(jié)子，該存放核心具有確定的幾何形狀； 及
(b) 應用于該存放核心的支持平臺，其中該支持平臺包括至少一
個選自由下列物質組成的群組的化合物
(i) 一種與水或水相液體接觸時膨大的聚合材料和一種成膠聚
合材料，其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間，和
(ii) 一種單個具有膨大和成膠性質的聚合材料，其中該支持平臺是應用于該存放核心的一個具有彈性的支持物，以便該支持物部分 覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產生的變化 而改變，以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
另一方面提供了一個為控制釋放NK拮抗劑和CB2受體調節(jié)子的 系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括
(a) —個存放核心，其包括有效量的(1) 一個或更多NK拮抗 劑和(2) —種CB2受體調節(jié)子，該存放核心具有確定的幾何形狀；及
(b) 應用于該存放核心的支持平臺，其中該支持平臺包括至少一 個選自由下列物質組成的群組的化合物
(0 —種與水或水相液體接觸時膨大的聚合材料和一種成膠聚
合材料，其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的 范圍之間，和
(ii) 一種單個具有膨大和成膠性質的聚合材料，其中該支持平 臺是應用于該存放核心的一個具有彈性的支持物，以便該支持物部分 覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產生的變化 而改變，以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
支持平臺可包括如羥丙基甲基纖維素的聚合物，如甘油酯的增塑 劑，如聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑，如乳糖和二氧化硅的親水性試劑， 和/或如硬酯酸鎂和甘油酯的疏水性試劑。聚合物通常為支持平臺
30%到90%的重量，如約為35%到40%。增塑劑至少為支持平臺重量 的2%，如約為15%到20%。粘合劑，親水性試劑和疏水性試劑通?？?和約為支持平臺重量的50% ，如約為40%到50% 。
片劑的包衣可包含一個或更多不溶于水或水溶性差的疏水性賦形 劑。該賦形劑可從任意已知疏水性纖維素衍生物和聚合物包括烷基纖 維素中選擇，如乙基纖維素、羥基丙酸纖維素、羥基丙酸甲基纖維素、 羥甲基纖維素及其衍生物、聚甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醋酸鹽和纖 維素醋酸鹽聚合物、脂肪酸或其酯或鹽、長鏈脂肪醇、聚氧化乙烯醚、 聚氧化乙烯硬酯酸鹽、糖酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油、硬脂酰聚乙二 醇-32甘油及類似的。羥基丙酸甲基纖維素材料從那些低分子量和低粘 滯度的材料中完美地選出，如從E-型甲基纖維素，和在USP中所定義 的29-10型中。其他提供用于該包衣的疏水性質的試劑或賦形劑可從任意已知用 于片劑賦形劑的蠟質物質中選出。優(yōu)選的，它們具有HLB值小于5，
更優(yōu)選的，約為2。適宜的疏水性試劑包括蠟質物質如巴西棕櫚蠟、石
蠟、微晶蠟、蜂蠟、鯨蠟基酯及類似的；或非脂類疏水性物質如磷酸 鈣鹽，如磷酸氫鈣。
該包衣可含有磷酸鈣鹽、二油酸甘油酯、和聚乙烯吡咯烷酮或其 混合物，和一個或更多佐劑、稀釋劑、潤滑劑或填充劑。
該包衣的組成可為以下的，以一般適宜的百分含量表達為該包衣 的百分重量。
聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)優(yōu)選地以約占1%到25%的該包衣重量 呈現，更具體的，4%到12%，如6%到8%。
二油酸甘油酯是甘油和二十碳烷酸的酯。二十碳烷酸(一種C22 脂肪酸)可以其單，雙，或三酯的形式，或其混合物的形式呈現。優(yōu) 選的含有HLB值小于5，更優(yōu)選的約為2。以約占5%到85%的該包衣 重量^J見，更具體的，從重量的10%到70%,并在特定的優(yōu)選具體實 施方式中從30%到50%。
磷酸鈣鹽可為磷酸氫鈣二水合物并以約占10%到90%的該包衣重 量呈現，優(yōu)選為20%到80%，如40%到75%。
該包衣可含有其他常見片劑賦形劑如潤滑劑、著色劑、粘合劑、 稀釋劑、助流劑和矯味劑或調味劑。
賦形劑的例子包括如高鐵氧化物的著色劑，如黃氧化鐵、如硬脂 酸鎂的潤滑劑及如二氧化硅的助流劑，如膠體二氧化硅。黃氧化鐵可 以基于該包衣重量的約0.01%到0.5%使用；硬脂酸鎂可以該包衣重量 的1%到20%呈現，更優(yōu)選的2%到10%,如0.5%至1」1.0%;而膠硅可 以該包衣重量的0.1%到20%使用，優(yōu)選的1%到10%,更優(yōu)選的0.25% 至U 1.0%。
除藥性物質以外，該存放核心包含用于即時釋放配方的，并為領 域技術人員所公知的分裂試劑或分裂試劑的混合物。對本發(fā)明的運用 有用的分裂試劑可為在水相介質出現的情況下起泡和或膨大的材料， 從而提供為機械上所需破裂該包衣材料的外力。
除藥性物質以外，該存放核心可包含交聯的聚乙烯吡咯烷酮和交聯羧甲基纖維素鈉。
以下為一系列所考慮的核材料。數量是以核重量的百分比形式來 表達的。
交聯的聚乙烯吡咯烷酮如上所述并可作為有用的分裂試劑，可以 與所展示的相對于核的關系的量入核使用。
交聯羧甲基纖維素鈉是一種內部交聯的鈉鹽羧甲基纖維素(也稱 作Ac-Di-Sol)可作為有用的分裂試劑。
分裂試劑可以核重為基準的5%到30%的量來使用。然而，大量的
某些分裂試劑會膨脹而形成可調節(jié)藥性物質釋放的基質。相應的，特 別是當在滯后時間后需要快速釋放時，優(yōu)選地，分裂試劑以重量不超
過10%入核，例如，約為重量的5%到10%。
該存放核心可額外包含常見的片劑賦形劑如那些上述與包衣材料 有關的。適宜的賦形劑包括潤滑劑、稀釋劑和填充劑，包括但不局限 于乳糖(例如單水化合物)、高鐵氧化物、硬脂酸鎂和膠硅。
乳糖單水化合物是一個由一個葡萄糖和一個半乳糖組成的二糖。 它可作為本發(fā)明中片劑的填充劑或稀釋劑。它可以約10%到90%的范
圍內呈現，優(yōu)選為從20%到80%，并在特定的具體實施方式
中從65% 到70%。
該存放核心應正確地置于包衣內來保證片劑具有合適的包衣厚度。
以這種方式，滯后時間是可信賴的和可重復的，且受治療者內和 受治療者間在生物活性上的變異是可避免的。具有強健的對照體系來 保證各批量中片劑含有的核具有適宜的與包衣相關的幾何學是十分有 益的。對照組(的設置)會很費力，因為需要操作員從批量中刪除隨 機樣品而削減至使之可用于物理上檢驗核的質量(即是否完整，及是 否放置正確)。進而，如果樣品中有顯著數量的片劑失敗，整批片劑可 能被浪費。發(fā)明人已發(fā)現如果給核加上一個強著色劑如鐵氧化物，使 核與包衣的對比度在強光照在片劑上時可見，使用合適地置于片劑機 器附近的照相機自動收取在位置上或完整性的任何差錯將成為可能， 以檢驗從機器中彈出的片劑。
另一具體實施方式
提供了一個組分，其包括(a) —個或更多NK拮抗劑；及(b) —個立即釋放的神經興奮抑制劑。
傳遞該組分到受治療者的方法提供為包括以口服、透皮或皮下給 予該組分至受治療者的步驟，其中該組分包括以上定義的成分(a)和 (b)。
在一方面， 一個封閉的麻醉劑傳遞系統(tǒng)是生成以提供完整的麻醉 藥物治療的傳遞，并為合法的病人提供止痛作用，與此同時有效地排 除為嗜癖者濫用藥物的導流、摻雜或粉碎研末的胡亂使用的問題。這 里的組分和方法對在醫(yī)藥領域工作的人有價值，并同時對濫用藥物或 以濫用這類止痛藥盈利的人不具有價值或用途。
應理解的是除上述特別提到的成分外，這里的組分可包括其他該 領域中的與所涉及組分類型有關的常規(guī)試劑。例如，適宜從口給予的 試劑可包括進一步的試劑如粘合劑、甜味劑、增稠劑、調味劑、分裂 劑、包被劑、防腐劑、潤滑劑和/或時間滯后劑。
該配方還可含有載體，稀釋劑和賦形劑。藥學上可被接受的載體， 稀釋劑和賦形劑的詳情和制備藥學組分和配方的方法提供于
Remmingtons Pharmaceutical Sciences第18片反，1990 ， Mack Publishing Co.， Easton， Pennsylvania, USA。
在一個具體實施方式
中，活性試劑還可呈現為獸藥組分的使用。 這些可以任意適宜的領域中的方法制備。這些組分的例子包括那些修 改用來
(a) 從口給予，如潤劑(drenches),包括用水相和非水相溶液或 混懸液，片劑，大丸劑，粉劑，粒劑，小丸劑作為與飼料和在舌頭上 應用的糊劑的混合物；
(b) 不經腸的給予，如以無菌溶液或混懸液在皮下，關節(jié)內，肌 肉內或靜脈內注射或通過鼻內給予；
(c) 局部應用，如霜劑，軟膏，凝膠，洗液等。 在另一具體實施方式
中，活性試劑是從口給予的，優(yōu)選以片劑，
膠囊，錠劑或液體的形式。給予的組分可包括表面活性劑和/或助溶 劑。適宜的助溶劑為水溶性聚乙氧基蓖麻籽油，適宜的表面活性劑的 例子為蓖麻油(CremophorEL)。適宜于NK拮抗劑的藥劑量范圍是， 例如，口服100至1500mg，包括100、 200、 300、 400、 500、 600、 700、800、 900、 1000、 1100、 1200、 1300、 1400、 1500，每六小時一次。 適宜于嗎啡的藥劑量范圍是2.5至20mg如2.5、 3、 3.5、 4、 4.5、 5、 5.5、 6、 6.5、 7、 7.5、 8、 8.5、 9、 9.5、 10、 10.5、 11、 11.5、 12、 12.5、 13、 13.5、 14、 14.5、 15、 15.5、 16、 16.5、 17、 17.5、 18、 18.5、 19、 19.5、20，每三至六小時一次，對氧可酮和其他類阿片樣物質，2至50mg、 如2、 2.5、 3、 3.5、 4、 4.5、 5、 5.5、 6、 6.5、 7、 7.5、 8、 8.5、 9、 9.5、 10、 10.5、 11、 11.5、 12、 12.5、 13、 13.5、 14、 14.5、 15、 15.5、 16、 16.5、 17、 17.5、 18、 18.5、 19、 19.5、 20、 20.5、 21、 21.5、 22、 22.5、 23、 23.5、 24、 24.5、 25、 25.5、 26、 26.5、 27、 27.5、 28、 28.5、 29、 29.5、 30、 30.5、 31、 31.5、 32、 32.5、 33、 33.5、 34、 34.5、 35、 35.5、 36、 36.5、 37、 37.5、 38、 38.5、 39、 39.5、 40、 40.5、 41、 41.5、 42、 42.5、 43、 43.5、 44、 44.5、 45、 45.5、 46、 46.5、 47、 47.5、 48、 48.5、 49、 49.5、 50微克/小時或體重，每三至十二小時一次。
在一方面，芬太尼以濃度和效率為100微克/小時給予。 在另一方面，曲馬朵以效率為20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、
28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、
43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、
58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、
73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、
88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100微克,/小時
或每&千克體重來給予。
在—-個相關的方面NSAID可以10、11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、
33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、
48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、
63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、
78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、
93、 94、 95、 96、 97、 98、 99、 100微克/小時或每千克體重來給予。
在進一步的方面，神經類固醇可以20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 56、
4057、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 65、 66、 67、 68、 69、 70、 71、 72、 73、 74、 75、 76、 77、 78、 79、 80、 81、 82、 83、 84、 85、 86、 87、 88、 89、 90、 91、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99、 100微克/
小時或每千克體重來給予。
鈣通道拮抗劑可使用，但不局限于O.l、 1、 5、 10、 11、 12、 13、
14、15、 16>、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、 26、 27、28、
29、30、 31、32、33、34、35、 36,、37、38、39、40、 41、42、43、
44、45、 46"47、48、49、50、 51、52、53、54、55、 56、 57、58、
59、60、 61、62、63、64、65、 66"67、68、69、70、 71、72、73、
74、75、 76>、77、78、79、80、 81、82、83、84、85、 86、 87、88、
89、90、 91、92、93、94、95、 96>、97、98、99、100 、101、102、
103、104、105、106、107、108、 109、 110、 111、 112、 113、 114、> 115
116、117、 118、119、 120、121、 122、 123、 124、 125、 126、 127、,128
129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、
141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、
153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、
165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、
177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、
189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、
201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、
213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、
225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、
237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、
249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、
261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、
273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、
285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、
297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、
309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、
321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、
333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、343、344、345、 346、 347、 348、 349、 350、 351、 352、 353、 354、 355、 356、 357、 358、 359、 360、 361、 362、 363、 364、 365、 366、 367、 368、 369、 370、 371、 372、 373、 374、 375、 376、 377、 378、 379、 380、 381、 382、 383、 384、 385、 386、 387、 388、 389、 390、 391、 392、 393、 394、 395、 396、 397、 398、 399、 400毫克/小時或每千克體重的 效率來給予。
也提供有為傳給或傳入身體或體腔的包被有持續(xù)或緩慢釋放NK 拮抗劑與神經興奮抑制劑組合配方的機械裝置。機械裝置的例子包括 斯騰特氏印模、導管、人造肢、釘、針、鞘內移植物和類似的。對"鞘 內移植物"的引用包括對圓柱形線或包含有可允許小分子透過或部分 透過的半透膜的裝置的引用(如讓養(yǎng)分和藥物進入，讓細胞代謝產物 出去)。該移植體還可包含可分泌有用的細胞因子及其他代謝產物的遺 傳上修飾過或培養(yǎng)的細胞(包括干細胞)。該移植體可設計成可以日， 周，月甚至年而記釋放分子(或攝取細胞副產品的)。
例如，斯騰特氏印模通常具有腔，內外壁，和從外壁到內壁延展 出的開口。本發(fā)明擴展了一種為斯騰特氏印模包被一層表面的方法。 至少該斯騰特氏印模的一部分是置于與含有將被沉著于該印模表面的 包衣材料的包被溶液相接觸。 一根線被插入到印模腔內，以產生在印 模和線之間的相對運動來顯著地在開口處去除包被材料。
所述線可具有顯著小于腔直徑的直徑。其可在印模接觸包被液之 前或之后插入到腔內。可在印模接觸包被液之前生成印模與線之間的 相對運動以清潔該印模。該線可為單絲或具有多絲的纜索。該線可由 金屬或聚合材料制成。
該印?？杀唤莸桨灰褐谢蛞园灰簢娡?。包被材料可包括具 有或不具有藥學上的活性化合物的生物可容性聚合物，。
在一個具體實施方式
中，該相對運動是用震動裝置產生的震蕩運 動。該震蕩可被(在大小上和/或頻率上)改變來變化印模上包衣溶 液的厚度。在另一具體實施方式
中，該相對運動是用搖床產生的。無 論何種運動，該相對運動可在印模與包被液接觸之后或接觸同時產生。
該印模與線之間的相對運動包括起初在與線長大體平行的方向橫 向移動該印模及隨后與線長大體垂直的方向縱向移動該印模。在橫向的移動可被重復，每次重復之間有停頓。在縱向的移動也可被重復， 由橫向和縱向的移動交替而成。
為使相對運動連貫，(所述)線可與張力調節(jié)器合用。該張力調節(jié) 器連接該線到震動裝置。在一個具體實施方式
中，該張力調節(jié)器包括 第一條和第二條連接該線的單絲。
該相對運動可為印模沿著線的運動。例如，該線的第一端可與第 一支架在第一高度相連，該線的第二端可與第二支架在第二高度相連。 相對運動以第一高度不同于第二高度的重力趨近來產生。進而，印模 可以循序地增大或減小第一和第二的高度中至少一個來使之在第一和 第二支架間來回移動。以這種方式，多層包被可以被實施到印模上。
該相對運動還可以為印模相對于線的旋轉。氣體流可沿至少印模 的部分表面通過以使印模相對于線旋轉。該旋轉還可在印模與線之間 與其他相對運動聯合發(fā)生。
一種可移植的醫(yī)學裝置也被提供為具有外表面的，至少部分地被 覆蓋以NK拮抗劑和神經興奮抑制劑或其藥學上可接受的鹽、衍生物、 同系物或類似物及可選的阿片樣物質和/或其他活性試劑，由在疏水 性彈性體材料中混合以一定量的活性材料的共性覆膜用以定時的從那 里的傳遞，以及定時傳遞活性材料后與該共性覆膜相關的用以提供非 栓塞表面的方法。
在一個具體實施方式
中，該共性覆膜包括一定量的微細分開的在 疏水性彈性體材料中的生物活性材料。
以下實施例為僅用于描述的目的，而不意于限制這里所述的方法， 組成，程序和裝置。
實施例l
觸微縱洽游蘼柳鄉(xiāng)
實驗使用雄性Wistar大鼠(重量150到220g)進行。三個系列的 實驗以對觀察者單盲的形式進行，包括有生理鹽水(陰性)對照和加 巴噴丁 (GABAPentin)(陽性)對照。研究為三個階段
1.以戶外活動(open field activity)監(jiān)測儀測試一組藥劑量范圍內 的阿瑞吡坦(NK拮抗劑的一例)單獨給予和與氟吡丁 (神經興奮抑制
43劑的一例)組合使用的鎮(zhèn)靜效果。這一方式確定了可被用于不導致鎮(zhèn) 靜作用的止痛效果藥物和藥物組合的劑量；
2. 測試一組藥劑量范圍內的阿瑞吡坦單獨給予和與氟吡丁組合使 用來逆轉由足底注射卡拉膠而導致的觸誘發(fā)痛效果的能力-，
3. 測試一組藥劑量范圍內的阿瑞吡坦單獨給予和與氟吡丁組合使 用來逆轉由鏈脲佐菌素-誘導的糖尿性神經病導致的觸誘發(fā)痛和痛覺超 敏的能力。
戶外活動監(jiān)測
將大鼠受治療者(每組實驗處理使用幾只大鼠)置于戶外活動監(jiān) 測儀中，其中可以遙控監(jiān)測在光柵中直接穿過盒子的紅外線光束被中
斷的頻率和數量來監(jiān)測大鼠的活動。以20分鐘的周期監(jiān)測每只大鼠在 監(jiān)測儀中的活動。該實驗以大鼠分組為接受(1)注射生理鹽水的對照， (2)腹膜內給予先前發(fā)現的不造成鎮(zhèn)靜的最大劑量50mg/kg的 GABApentin (藥物陽性對照)或(3)在涉及到以一組藥劑量范圍內單 獨給予阿瑞吡坦和與氟吡丁組合使用的藥學上的干預后。如果大鼠受 藥物或藥物組合鎮(zhèn)靜，其活動記錄較少。由于大鼠會變得適應于該戶 外活動監(jiān)測儀，該測試對每只大鼠只進行一次實驗。
這些實驗的結果在表1和表2中顯示。由這些實驗得出結論為單 獨使用劑量為不超過且包括6.25mg/kg的阿瑞吡坦不造成鎮(zhèn)靜效果，劑 量不超過3.12mg/kg的阿瑞吡坦可與10mg/kg的氟吡丁組合使用而不造 成鎮(zhèn)靜作用。這些為后續(xù)研究這些藥物以藥物組合給予的止痛效果的 劑量上限。
卡拉膠的爪炎性
炎性涉及到受傷后向組織中釋放許多物質。這些物質包括前列腺 素，緩激肽，炎性肽如物質P和與降鈣素基因相關的肽以及許多細胞 因子?？ɡz的爪炎性模型涉及在大鼠足底注射卡拉膠(6mg每15(^1) 引起爪子的炎性和水腫。當溫和地束縛住大鼠時,使用細針頭和注射器 單次足底注射。大鼠繼而使用侵害受容性測量法(nociceptive threshold measurement)進行X寸von Fery纖維剌激的收爪測量(測量誘觸發(fā)痛)。 每組大鼠在足底注射前進行侵害受容性測量。測量繼續(xù)到足底注射后 三小時，屆時炎癥已形成。在此階段誘觸發(fā)痛也已形成。接著足底注射每只大鼠一個藥劑量的阿瑞吡坦或氟吡丁，以單獨的或兩藥組合， 或對照。使用下一個小時的侵害受容性測量來評估單個藥物，藥物組 合或對照的抗侵害效果的藥劑量。以試驗藥物及對照在每一個藥劑量 的重復樣本的平均值士平均值標準誤差作圖做藥劑量反應曲線。
這些實驗的結果顯示于圖2和圖3?？煽吹綄嶒炛挟攩为毥o予氟吡 丁或阿瑞吡坦時，在其不能引起鎮(zhèn)靜的藥劑量下，兩種化合物都不引
起任何抗侵害性。然而，當它們組合給予時有協(xié)同效應；2.5mg/kg的 氟吡丁和6.25mg/kg的阿瑞吡坦可引起比生理鹽水或GABAPentin對照 要強的顯著的止痛效果。當GABAPentin與阿瑞吡坦組合時，沒有止 痛效果。
表l戶外活動監(jiān)測測試鎮(zhèn)靜作用的實驗結果
生理鹽水AprepAprepAprepAprepAprep
對照6.25mg/12.5mg/25mg/50mg/lOOmg/
IPkgkgkgkgkg
IPIPIPIPIP
平均值804.2869.0氺 915.0964.6*976.6*1058.2*
SD93.5100.559.395.789.346.3
n20101010125
p<0.01生理鹽水對照的單向方差分析
表2戶外活動監(jiān)測測試鎮(zhèn)靜作用的實驗結果
生理鹽 水對照 IP阿瑞吡坦6.25mg+ 氟吡丁 lOmgIPGBP 50mg+ 氟口比丁 10mg IP
平均值1375.01574.7'1543.3'
SD95.763.2128.8
n11911
p<0.01生理鹽水對照的單向方差分析
實施例2 赫謬,柳眾會激,遂
對人體的由炎性導致的疼痛的動物實驗模型為大鼠的卡拉膠爪 炎性。足底注射卡拉膠到雄性Wistar大鼠一只后爪的腳墊可導致炎性 并在三小時的時期內使后爪腫脹。這引起爪壓力爪收縮閾值的降低。 以正常大鼠后爪和卡拉膠處理大鼠的炎性后爪測量侵害受容性，使用 經過一個有害刺激如受熱-閃足測試，來測量爪收縮；或者使用校準的
45Von Frey纖維作為刺激，測量施加于炎性爪的壓力的爪收縮。這些結
果所示的關鍵點有
1. 每種藥物的最大的非鎮(zhèn)靜藥劑量首先由給予大鼠一個范圍的
藥劑量，接著使用兩種測試來評定鎮(zhèn)靜作用戶外探索和轉棒儀
(rota-rod)測試。
2. 使用卡拉膠爪炎性，我們顯示當每一個化合物單獨使用時， 引起零或部分的抗侵害性(止痛性)效果，盡管使用了最大的非鎮(zhèn)靜
3. 使用卡拉膠爪炎性，我們顯示給予大鼠的NK1拮抗劑與另一化 合物如氟吡丁或阿片樣物質可引起比單獨以最大非鎮(zhèn)靜藥劑量給予每 一個藥物可達到的要大的多的抗侵害性。
4. 使用戶外活動和轉棒測試我們顯示了藥物組合，其可引起增加 了由上述第三段所述的抗侵害性的，不引起鎮(zhèn)靜作用，因此顯示該量 中化合物相互作用引起更好的止痛作用，但不引起增大了的鎮(zhèn)靜作用。
方法
在清醒的動物中研究實驗性痛的方法和準則在Zimmerman Pain， 16: 109-110， 1983中闡述。實驗在雄性Wistar大鼠(140-250g)上進 行。藥物以皮下注射(ip)的途徑給予。實驗以單盲的形式進行，也就 是進行抗侵害性測試的人不知道每一只動物所給予的藥物。在足底注 射卡拉膠致炎性的大鼠后爪使用有害性的熱，Von Frey纖維或爪壓力 收縮來測量侵害性閾值。動物不用于多次實驗。
鎮(zhèn)靜作用的評定
每種化合物不導致鎮(zhèn)靜作用的最大藥劑量在測試抗侵害性性質之 前決定。這樣做所觀察的侵害性測試的結果確實是由于抗侵害性效果， 而不因為鎮(zhèn)痛作用或疏忽。
轉棒測試
大鼠未用過藥并此前未接觸過轉棒測試。將它們放到轉棒的加速 器踏板上(7650加速器轉棒，UgoBasile，意大利)，以最小速度做了 兩個l-2分鐘的訓練組，間隔30-60分鐘。經這段調整階段，以腹膜內 注射載體，藥物，或藥物組合。五分鐘后，動物被放置于以每分鐘4 轉的恒速旋轉的轉棒上。在踏板上選擇動物抓緊加速器鼓的模式，也就是鼓的旋轉速率以20轉每分鐘的速度從每一分鐘后線性上升。從加 速期開始到大鼠從鼓上墜下止來測量時間；此為每只大鼠的對照組表
現時間(處理前)。該測試的定點或最高運行時間為2分鐘，因為正常 的非鎮(zhèn)靜的大鼠均可跑2分鐘，到時測試結束。每只大鼠的測試進行 30-60分鐘，每次跑之間有IO分鐘的間隔。將每種藥物在不同藥劑量 的這些數值合并，并計算平均值士SEM。 戶外活動監(jiān)測
大鼠以一個商業(yè)上可采用的，可在黑暗中監(jiān)測打斷在整個區(qū)域中 以柵極模式排列的紅外線來觀察運動活性和探索活性的戶外場地 (MedAssociates Inc. St. Albans， Vermont, USA 05478)。皮下給予藥物 5分鐘后開始觀察。在所有情況中的全部觀察時間為20分鐘。為避免 對后行監(jiān)測儀的習慣化，該鎮(zhèn)靜測試中動物只使用了一次。休息時間 定義為當沒有新的紅外線被打斷的所用時間。
每組實驗都以相匹配的對照組一起進行。從載體-處理的對照得到 的數據與經過藥物注射的數據以單向方差分析法和Tukey Kramer事后 比較測試法(post hoc test)比較。這些比較允許了對引起鎮(zhèn)靜作用的 藥物劑量的定義。
足底注射卡拉膠誘發(fā)炎性
右后腳的實驗炎性由足底注射lOOpl 2%稀釋于生理鹽水的卡拉膠 (Sigma-Aldrich Pty. Ltd.澳大利亞)引起。允許炎性引起兩個半小時 (Greizerstein /Swfe"/co/zo/爿c"'ora MZ^sme 4 "義'393-9， 1983; Honmura 等人丄aseraSMrg^fet/""義'463-9， 1993; Meller等人A/ewm c/ewce 60 O義.367-74， 1994)。 爪收縮潛伏期的測量
Basile Plantar測試法(Hargreaves'法)使研究人員對用藥于未束縛 的大鼠對熱刺激所產生的于外周傳遞的反應有所了解。它基本上由可 移動的紅外發(fā)生器組成，其中該操作器于一個玻璃窗格下滑過，大鼠 位于其上一個有3-隔間的有機玻璃圍墻內。 一個控制器，通過合適的 置于紅外發(fā)生鼓上的感應器來監(jiān)測動物爪在O.l秒的時間內(steps)的 收縮延遲期。
爪收縮閾值還可通過以不同的壓力校準過的Von Frey纖維來評定，收縮閾值為應用于爪的可使大鼠從剌激縮回爪的最小力。 侵害性范例
在每只大鼠受治療者中，在通過卡拉膠注射引起炎性之前，每io
分鐘測量收縮爪的延遲或閾值，直至獲得3個穩(wěn)定的讀數。兩個半小 時以后， 一旦炎性建立，再次測量爪閾值；十分鐘間隔三次讀數。注 射被測試藥物或載體并在接下來的40-60分鐘內以每10分鐘的間隔測 試閃爪延遲或機械(VonFrey)收縮閾值。該程序列于圖1。
實驗以一定范圍的非鎮(zhèn)靜藥劑量的所測試的神經激肽拮抗劑化合 物單獨給予或與其他化合物如氟吡丁、瑞替加濱、NSAID's和阿片樣 物質組合給予；全部以帶有載體對照的單盲方式進行。
本領域技術人員應理解這里本發(fā)明所述的為容許特殊說明以外的 變異和修改。應理解本發(fā)明包括了所有這種變異和修改。本發(fā)明還包 括了所有在說明書里涉及的，或指示的步驟、性質、組分和化合物， 單獨地或集合地，及任意和所有任意兩個或多個所述步驟或性質的組
參考文獻
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1、一種在哺乳動物中對炎性痛引起止痛反應，而不引起明顯鎮(zhèn)靜作用的方法，其包括給予該哺乳動物一定量的神經激肽(NK)拮抗劑與神經興奮抑制劑的組合，該組合對降低炎性過程相關的疼痛感覺的水平有效或以其他方式改善與炎性過程相關的疼痛感覺有效。
2、 根據權利要求1所述的方法，其中該NK拮抗劑是NK1拮抗劑。
3、 根據權利要求2所述的方法，其中該NK1拮抗劑是阿瑞吡坦。
4、 根據權利要求1或2或3所述的方法，其中該神經興奮抑制劑 是氟吡丁或其藥學上可接受的鹽。
5、 根據權利要求1或2或3所述的方法，其中該神經興奮抑制劑 是瑞替加濱或其藥學上可接受的鹽。
6、 根據權利要求1所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為鉀通道 開啟子。
7、 根據權利要求1所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為阿片樣 物質或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
8、 根據權利要求4所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為NMDA拮抗劑。
9、 根據權利要求1所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為TRPV1 受體的調節(jié)子。
10、 根據權利要求4所述的方法，其中氟吡丁以約0.25mg/kg至約 20mg/kg體重的量給予。
11、 根據權利要求1所述的方法，其中所述的哺乳動物是人類。
12、 根據權利要求1所述的方法，進一步包括以哺乳動物患有的炎性痛的癥狀為基礎選擇哺乳動物的步驟。
13、 一種在患有炎性痛的哺乳動物中引起止痛反應的傳遞系統(tǒng)，該傳遞系統(tǒng)包括組合的或分別的(1) NK拮抗劑；(2)神經興奮抑制劑；及可選的(3) —個或更多進一步的活性試劑的配方。
14、 根據權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中該NK拮抗劑為NK1拮抗劑。
15、 根據權利要求13或14所述的傳遞系統(tǒng)，其中該NK1拮抗劑為阿瑞吡坦。
16、 根據權利要求13或14或15所述的傳遞系統(tǒng)，其中該神經興奮抑制劑為氟吡丁或其藥學上可接受的鹽。
17、 根據權利要求13或14或15所述的傳遞系統(tǒng)，其中該神經興奮抑制劑為瑞替加濱或其藥學上可接受的鹽。
18、 根據權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中該神經興奮抑制劑為鉀通道開啟子。
19、 根據權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中該神經興奮抑制劑為阿片樣物質或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
20、 根據權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中該神經興奮抑制劑為NMDA拮抗劑。
21、 根據權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中該祌經興奮抑制劑為鈣通道拮抗劑。
22、 根據權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中該神經興奮抑制劑為NSAID。
23、 根據權利要求13所述的傳遞系統(tǒng)，其中該神經興奮抑制劑為TRPV1受體的調節(jié)子。
24、 根據權利要求16所述的傳遞系統(tǒng)，其中氟吡丁以約0.25mg/kg至約20mg/kg體重的量給予。
25、 一種治療哺乳動物中與疾病或生理狀況相關的炎性痛而不引起明顯的鎮(zhèn)靜作用的方法，該方法包括給予該哺乳動物有效量的NK拮抗劑和神經興奮抑制劑。
26、 根據權利要求25所述的方法，其中該NK拮抗劑為NK1拮抗劑。
27、 根據權利要求25或26所述的方法，其中該NK1拮抗劑為阿瑞吡坦。
28、 根據權利要求25或26或27所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為氟吡丁或其藥學上可接受的鹽。
29、 根據權利要求25或26或27所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為瑞替加濱或其藥學上可接受的鹽。
30、 根據權利要求25所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為鉀通道開啟子。
31、 根據權利要求25所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為阿片樣物質或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物。
32、 根據權利要求25所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為NMDA拮抗劑。
33、 根據權利要求25所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為鈣通道拮抗劑。
34、 根據權利要求25所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為NSAID。
35、 根據權利要求25所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為鈉通道阻滯劑。
36、 根據權利要求25所述的方法，其中該神經興奮抑制劑為TRPV1受體的調節(jié)子。
37、 根據權利要求28所述的方法，其中氟吡丁以約0.25mg/kg至約20mg/kg體重的量給予。
38、 根據權利要求25所述的方法，其中所述的疾病選自粉刺、咽峽炎、關節(jié)炎、吸入性肺炎、疾病、積膿癥、腸胃炎、炎癥、腸感冒、NEC、壞死性小腸結腸炎、骨盆炎、咽炎、PID、胸膜炎、發(fā)炎疼痛的咽喉、發(fā)紅、潮紅、咽喉疼痛、胃感冒和尿道感染、慢性炎性脫髓鞘多發(fā)性神經病和術后疼痛和慢性炎癥性脫髓鞘多發(fā)性神經根神經。
39、 一種對選自NK拮抗劑和神經興奮抑制劑或其藥學上可接受的鹽、衍生物、同系物或類似物的活性化合物進行控制釋放的系統(tǒng)，其包括(a) 包含有效量的第一活性化合物，并具有確定的幾何形狀的存放核心，和(b) 應用于該存放核心的支持平臺，其中該支持平臺包括第二活性化合物，和至少一個選自由下列物質組成的群組的化合物(i) 一種與水或水相液體接觸時膨大的聚合材料和一種成膠聚合材料，其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的范圍之間，和(ii) 一種單個具有膨大和成膠性質的聚合材料，其中該支持平臺是應用于該存放核心的一個具有彈性的支持物，以便該支持物部分覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產生的變化而改變，以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
40、 一種NK拮抗劑和神經興奮抑制劑的控制釋放系統(tǒng)，其中所述的系統(tǒng)包括(a) 包含有效量的(1) NK拮抗劑和(2)神經興奮抑制劑形式的存放核心；禾n(b) 應用于該存放核心的支持平臺，該支持平臺包括至少一個選自由下列物質組成的群組的化合物(0 —種與水或水相液體接觸時膨大的聚合材料和一種成膠聚合材料，其中膨大聚合材料和成膠聚合材料的比例在1: 9至9: l的范圍之間，禾口(ii) 一種單個具有膨大和成膠性質的聚合材料，其中該支持平臺是應用于該存放核心的一個具有彈性的支持物，以便該具有彈性的支持物部分覆蓋該存放核心的表面并隨著由于該存放核心的水合作用產生的變化而改變，以及在水相液體中緩慢溶解和/或緩慢成膠。
41、 根據權利要求39或40所述的控制釋放系統(tǒng)，其中該支持平臺包括羥丙基甲基纖維素。
42、 根據權利要求39或40所述的控制釋放系統(tǒng)，其中該支持平臺包括增塑劑、粘合劑、親水性試劑和疏水性試劑。
43、 一種受治療者的治療方法，該方法包括根據炎性痛的癥狀選擇受治療者以及給予該受治療者NK拮抗劑和神經興奮抑制劑，其中該治療不引起明顯的鎮(zhèn)靜作用。
44、根據權利要求43所述的方法，其中該受治療者為人類(
全文摘要
本發(fā)明涉及疼痛處理領域，尤其是對炎性痛的處理，而不引起明顯鎮(zhèn)靜作用。本發(fā)明特征在于提供對炎性疼痛的組合物和治療，其包括給予一定量的神經激肽(NK)拮抗劑與神經興奮抑制劑的組合。
文檔編號A61K31/44GK101484165SQ200780024002
公開日2009年7月15日 申請日期2007年5月3日 優(yōu)先權日2006年5月3日
發(fā)明者C·S·古德柴爾德 申請人:Cns生物有限公司