專(zhuān)利名稱(chēng)：：包含聚丙烯酸衍生物、纖維素醚和崩解劑的親水性基質(zhì)制備用于治療女性生殖道疾病的...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療女性生殖器疾病的陰道遞藥生物粘附性控釋片。
背景技術(shù)：
：陰道遞送為對(duì)局部和全身疾病給藥的重要途徑。然而，盡管這種給藥途徑有許多優(yōu)點(diǎn)，諸如自我插入和避免首過(guò)效應(yīng)，但是因影響某些生理學(xué)因素，如pH和存在根椐年齡和月經(jīng)周期不同而改變的有限陰道分泌物的廣泛個(gè)體間變異性而尚未得到廣泛利用。此外，認(rèn)為商品化形式，諸如霜?jiǎng)菽?，凝膠，灌洗液，片劑通過(guò)陰道的自潔作用而居留于陰道腔內(nèi)的時(shí)間期限相對(duì)短并且通常需要每日多次劑量來(lái)確保所需的治療作用。為了延長(zhǎng)在陰道腔內(nèi)的停留時(shí)間，已經(jīng)研發(fā)了半固體和固體劑型形式的生物粘附性治療系統(tǒng)。生物粘附性半固體試劑，諸如霜?jiǎng)菽?，凝膠具有即使在沒(méi)有生理分泌物存在下也促進(jìn)藥物在陰道腔內(nèi)釋放的優(yōu)點(diǎn)。這是因?yàn)樗幬锛?xì)分散于或溶于構(gòu)成劑型的液體媒介物(水或油相或其混合物)。這類(lèi)在半固體劑型中的涉及低濃度的高度藥物分散體由生率較低。作為結(jié)果，通常滿足了良好的患者依從性。然而，一般還沒(méi)有將這些系統(tǒng)設(shè)計(jì)成可確保藥物的任何有效控釋,這類(lèi)藥物完全可利用于在陰道腔內(nèi)的即刻釋放。相反，基于水的系統(tǒng)不能與水敏感性藥物一起使用，基于油的系統(tǒng)表現(xiàn)出較低的患者依從性且水包油型或油包水型乳劑通常存在較差的物理穩(wěn)定性，從而產(chǎn)生分離現(xiàn)象。最后，但并非最不重要的是，這些系統(tǒng)還存在需要使用涂藥器來(lái)引入陰道的缺點(diǎn)。與半固體形式相比涉及穩(wěn)定性降低問(wèn)題的生物粘附型固體劑型，諸如片劑，錠劑，栓劑(陰道插入劑)已知較易于給藥。相反，它們因陰道腔內(nèi)的生理流體的量有限而表現(xiàn)出較差的藥物擴(kuò)散模式。它們還導(dǎo)致局部刺激現(xiàn)象，從而影響與藥物在其中高度濃縮的小部分片劑或錠劑表面緊密接觸的陰道粘膜。此外，不同于傳統(tǒng)的半固體，這些系統(tǒng)在被生理流體操作活化時(shí)使其內(nèi)含物在極窄的陰道上皮表面鋪展，從而導(dǎo)致局部作用下降。解決在陰道分泌物中釋放差的一種可能的方式在于配制在陰道腔內(nèi)熔化的陰道栓劑形式的藥物。然而，這些遞送系統(tǒng)不能在屬于氣候帶III和IV中的溫度通常超過(guò)30。C的國(guó)家銷(xiāo)售。在陰道遞送領(lǐng)域中重要的改善以創(chuàng)建了具有控釋特性的生物粘附型固體劑型為代表。這類(lèi)劑型最大的優(yōu)點(diǎn)在于其在陰道腔內(nèi)停留延長(zhǎng)的時(shí)間期限，包括全天和全夜，從而確保了預(yù)定的藥物釋放控制且由此能夠減少給藥頻率。令人遺憾的是，每日產(chǎn)生的極少的陰道流體，據(jù)估計(jì)約每日6g,嚴(yán)重地限制了藥物從按照本領(lǐng)域目前狀態(tài)制備的控釋片中的擴(kuò)散現(xiàn)象。因此，對(duì)基于生物粘附性控釋片的新治療陰道遞送系統(tǒng)存在需求，以便延長(zhǎng)在陰道腔內(nèi)的停留時(shí)間并且減少因藥物溶出控制導(dǎo)致的給藥頻率。理想的情況是，這些劑型應(yīng)結(jié)合僅與單一施用的片劑和半固體相關(guān)的所有優(yōu)點(diǎn)，即易于制備，易于給藥，生物粘附，有效藥物控釋?zhuān)瘜W(xué)和物理穩(wěn)定性，避免局部刺激現(xiàn)象，減少給藥次數(shù)，凍膠稠度和在陰道腔內(nèi)廣泛面積上的高度藥物分散。'與這些需要相匹配的一種可能方式在于制備包括由親水性聚合物構(gòu)成的速率控制賦形劑的基質(zhì)片。這項(xiàng)技術(shù)廣泛被利用于在需要在預(yù)定時(shí)向期限內(nèi)精確藥物釋放速率的口服遞送領(lǐng)域。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了6基質(zhì)片因經(jīng)濟(jì)和可靠性而非廣泛有效研發(fā)每日一次口服劑型的原因的大規(guī)模工業(yè)化應(yīng)用。這項(xiàng)技術(shù)由使用可溶性或不溶性親水性聚合物分散的混合制劑+壓縮佐劑制備組成。然后將該混合物制?；蛑苯訅浩玫阶罱K的控釋劑型。藥物釋放因構(gòu)成基質(zhì)的聚合物的溶脹特性而發(fā)生，所述基質(zhì)在有含水介質(zhì)存在下水化，由此發(fā)揮藥物釋放控制作用。根據(jù)藥物溶解度的不同，釋放機(jī)制基于通過(guò)溶脹基質(zhì)擴(kuò)散或通過(guò)聚合物侵蝕或其組合。藥物釋放動(dòng)力學(xué)由此受到幾個(gè)因素控制，即藥物溶解度，聚合物水化速率，聚合物粘度和填充劑栽荷，類(lèi)型和用量。然而，操縱藥物釋放控制的分散量含水介質(zhì)的需求使基質(zhì)片限于通常在胃腸道中可利用大量生理分泌物的口服遞送領(lǐng)域。在消化道內(nèi)狀態(tài)中，胃腸道進(jìn)行強(qiáng)烈的機(jī)械活動(dòng)，或稱(chēng)作蠕動(dòng)波，與存在的食物和消化分泌液一起，這種現(xiàn)象極大地改變了溶脹基質(zhì)在胃腸道輸送過(guò)程中執(zhí)行藥物釋放控制的能力，從而導(dǎo)致該片劑發(fā)生機(jī)械破碎，即刻釋放藥物(劑量突釋效應(yīng))?？诜|(zhì)片由此應(yīng)具有在溶脹狀態(tài)保持其完整性的合適的機(jī)械結(jié)構(gòu)，以確保由溶出動(dòng)力學(xué)控制的時(shí)間吸收特性。令人遺憾的是，就生物粘附性控釋陰道遞送的具體情況而言，每日的少量陰道分泌物不足以水化常規(guī)的基質(zhì)片。這意味著未達(dá)到溶脹狀態(tài)的基質(zhì)片在實(shí)施中阻止或減緩藥物擴(kuò)散過(guò)程。由此預(yù)計(jì)治療作用降低和發(fā)生影響保持與該片劑長(zhǎng)時(shí)間緊密接觸的陰道粘膜的局部刺激現(xiàn)象。在這些情況中，來(lái)自身體運(yùn)動(dòng)的低剪切力無(wú)法實(shí)現(xiàn)固體-凝膠轉(zhuǎn)變，從而導(dǎo)致片劑長(zhǎng)期停留在陰道腔中，而不執(zhí)行任何藥物釋放。US6,416,779Bl中披露了治療陰道疾病的含藥裝置，方法和組合物。裝置可以為棉塞，棉塞類(lèi)裝置，環(huán)，陰道栓，杯，海綿狀物。這類(lèi)裝置'包括配制成霜?jiǎng)?，洗劑，泡沫，軟骨劑或凝膠的摻X藥'物的制劑。這些裝置不溶并且保持在陰道腔內(nèi)就位以確保藥物按照定時(shí)方式釋放(2-24h)。還可以將裝置設(shè)計(jì)成可吸收入血流。摻入裝置的優(yōu)選制劑由0.1-10%重量的藥物，60-90%重量的親脂性或親水性栽體(即分別為飽和脂肪酸載體的半合成甘油酸酯類(lèi)或聚乙二醇)，5-25%重量的粘膜粘著劑(即纖維素衍生物)和任選的5-20%重量的吸附促進(jìn)劑(即乙氧基二甘醇)。通過(guò)需要取出的插入式管將裝置放入陰道腔。用粘膜粘著劑確保從裝置中釋放的藥物與陰道壁粘附。將生物粘附性片劑提及為具有棉塞或栓劑形狀的另一種可能的遞藥裝置，以確保陰道壁與片劑表面的最大接觸。一旦被放入適當(dāng)?shù)闹苿?，這些包括羥丙基纖維素和聚丙烯酸的生物粘附系統(tǒng)就能夠釋放藥物達(dá)5天。W02006/017238涉及用于跨粘膜遞送抗偏頭痛藥和/或抗惡心藥的涂敷的陰道裝置。涂層以摻入了包括藥物和粘膜粘著劑的流體不能滲透的材料為代表。流體不能滲透性涂層的范圍在于防止藥物一旦從粘膜粘著性組合物釋放入裝置就吸收。結(jié)果，藥物被完全遞送至最接近子宮的上陰道壁和/或全身循環(huán)。
發(fā)明內(nèi)容令人意外的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在由一種或多種纖維素醚和一種或多種聚丙烯酸衍生物制成的親水性基質(zhì)中包含崩解劑甚至在有限量陰道分泌物存在下也促進(jìn)了溶脹狀態(tài)的快速實(shí)現(xiàn)，由此導(dǎo)致控釋凝膠在大部分陰道上皮中鋪展開(kāi)。存在崩解劑加速了片劑的水化速率，在有身體運(yùn)動(dòng)引起的剪切力存在下導(dǎo)致快速固體-凝膠轉(zhuǎn)變，由此導(dǎo)致即刻生物粘附。不同于口服遞送的常規(guī)基質(zhì)片，由此將生物粘附性控釋陰道片設(shè)計(jì)成快速粘附陰道上皮并且失去其形狀/完整性，以便生成在整個(gè)陰道粘膜中執(zhí)行藥物釋放控制的生物粘附凝膠。這些特征賦予T本發(fā)明控釋生物粘附性陰道片的獨(dú)特性，這是因?yàn)樵诒魂幍婪置谖锘罨?，它們合并了屬于固體和半固體劑型的相對(duì)優(yōu)點(diǎn)和與易于給藥相關(guān)的患者依從性和生產(chǎn)成本控制方面的益處。?？焖俟腆w-凝膠轉(zhuǎn)變。最初從片劑的外部水化層發(fā)生的這種現(xiàn)象也快速影響在水化前分離的內(nèi)部千燥層，由此保持較高的表面任意溶脹，甚至在存在含水介質(zhì)量減少情況下亦如此。更深一步說(shuō)，由于崩解劑與親水性基質(zhì)中的其它成分，即纖維素醚和聚丙烯酸共聚物相比表現(xiàn)出較高的水化速率而獲得快速固體-凝膠轉(zhuǎn)變。崩解劑的這種較高水化速率導(dǎo)致片劑的干燥層進(jìn)行性鱗落，從而生成新的表面，這加速了構(gòu)成基質(zhì)的聚合物溶脹，促進(jìn)了膠胨態(tài)快速形成，從而縮短了粘附陰道上皮所需的時(shí)間。本發(fā)明的陰道片劑物質(zhì)由此能夠確保快速起效和在諸如陰道腔這類(lèi)僅可利用有限量液體分泌物的環(huán)境中延長(zhǎng)的治療作用。釋放機(jī)制基于擴(kuò)散藥物通過(guò)溶脹聚合物和凝膠基質(zhì)的進(jìn)行性浸蝕/溶出?？梢詫⑾鄬?duì)現(xiàn)有固體和半固體形式的主要優(yōu)點(diǎn)概括如下低生產(chǎn)成本，避免使用含水或有機(jī)溶劑，易于自我給藥而無(wú)需使用涂藥器，活化態(tài)時(shí)類(lèi)似于凝膠的稠度，避免局部刺激現(xiàn)象，快速生物粘著，與控制藥物遞送相關(guān)的延遲滯留時(shí)間，延長(zhǎng)的給藥間隔，改善的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。陰道生物粘附控釋基質(zhì)片的生產(chǎn)方法由下列步驟組成制備基質(zhì)混合物(i)，所述基質(zhì)混合物(i)包括下列可藥用的賦形劑一種或多種纖維素醚，一種或多種崩解劑，一種或多種聚丙烯酸共聚物。然后將基質(zhì)(i)與混合物(iU混合，所述混合物(ii)由一種或多種藥物和功能賦形劑制成，所述功能賦形劑諸如填充劑，緩沖劑，表面活性劑，粘合劑，助流劑，抗氧化劑，螯合劑，潤(rùn)滑劑。由此獲得最終混合物(iii)。然后將最終混合物XHi)"制?；蛑苯訅褐埔垣@得最終的生物粘附9性控釋陰道片。有利的是可以將潤(rùn)滑劑作為壓制前最后的成分加入到最終混合物(iii)中。常用制粒法可以用于改善基質(zhì)(i)，藥物-賦形劑混合物(ii)或最終混合物(iii)的流變性和可壓縮性。用稱(chēng)作卡波姆的基于聚丙烯酸的聚合物確保生物粘附性?？梢允褂迷S多不同等級(jí)的商購(gòu)卡波姆。它們?cè)诜肿恿?，交?lián)結(jié)構(gòu)程度或殘留成分方面不同。在聚丙烯酸聚合物中，優(yōu)選聚卡波非，即與二乙烯基二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。這種水不溶性聚合物具有約4.5的表觀pKa并且可以吸收其重量60-100倍的水。這些聚丙烯酸聚合物的詳盡描述可以在R.C.Rowe等編輯的HandbookofPharmaceuticalExcipients,fourthed.，PharmaceuticalPressandAmericanPharmaceuticalAssociation2003中找到?？蒯屘匦杂衫w維素醚類(lèi)，諸如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，曱基纖維素，乙基纖維素，乙酸纖維素，其衍生物及其混合物確保。這些醚類(lèi)以許多具有不同表觀粘度和取代度的不同等級(jí)市售。優(yōu)選纖維素醚具有在15cP-100，000cP(2%水溶液，20。C)范圍內(nèi)改變的表觀粘度。優(yōu)選的纖維素醚類(lèi)為羥丙基曱基纖維素，羥丙基纖維素和甲基纖維素。適用于本發(fā)明的崩解劑可以選自不同類(lèi)型或其混合物，將其概括在下文中。改性的纖維素，諸如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，諸如交聚維酮，天然淀粉，諸如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，直接可壓縮淀粉，諸如淀粉1500，改性淀粉，諸如羧甲基淀粉和羥基乙酸淀粉鈉，淀粉衍生物，諸如直鏈淀粉，藻酸和藻酸鈉，微晶纖維素。交聯(lián)羧曱基纖維素鈉和交聚維酮為優(yōu)選的崩解劑。在第一優(yōu)選的組中，親水性基質(zhì)組合物(i)由纖維素醚類(lèi)30-90%w/w;聚丙烯酸衍生物0.5-40%"崩解劑2-50°/。組成，而基質(zhì)組合物(i)和藥物分別占片劑重量的約5-60%和約2-70%。在另一優(yōu)選的組中，親水性基質(zhì)組合物(i)由纖維素醚類(lèi)40-80%w/w;聚丙烯酸衍生物2-40%(優(yōu)選2-30%，甚至更優(yōu)選1-20%)，崩解劑5-40%組成，而基質(zhì)組合物(i)和藥物分別占片劑重量的約20-40%和約5-50%。其重量比來(lái)改變。不溶性賦形劑可以選自微晶纖維素，磷酸鉀，磷酸氫釣，硫酸鉀和磷酸二鉤。優(yōu)選無(wú)水或水合磷酸二鉤。可溶性賦形劑可以選自乳糖，山梨醇，木糖醇，甘露糖醇，直鏈淀粉，葡萄糖，富馬酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，蘋(píng)果酸，抗壞血酸，琥珀酸，各種分子量的聚乙二醇類(lèi)，可溶性羥基烷基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮類(lèi)，明膠，碳酸鈉，碳酸氫鈉。為了抗衡絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性陰道分泌物的廣泛pH變化，有利的是劑型還可以包含一種或多種緩沖劑以確保更可再現(xiàn)的藥物釋放特性。在緩沖劑種類(lèi)中，系統(tǒng)乳酸鈣/乳酸，檸檬酸/檸檬酸鈉和無(wú)水磷酸二氫鈉，磷酸二氫鈉一水合物或二水化物因其產(chǎn)生接近絕經(jīng)前健康女性生理陰道分泌物范圍的水pH的能力而為優(yōu)選的。此外，緩沖劑確保的另一個(gè)更有利的優(yōu)點(diǎn)在于確保所用生物粘附性聚合物(卡波姆)的體內(nèi)粘度的更可再現(xiàn)性，所述聚合物在溶脹狀態(tài)下明顯降低pH值至低于3.0。通過(guò)按照實(shí)驗(yàn)部分中所述方法的結(jié)構(gòu)分析評(píng)價(jià)本發(fā)明親水性基質(zhì)片的生物粘附和溶脹程度。可以使用USPXXVIII或EP第5版中所述溶出儀器之一有利地進(jìn)行體外藥物釋放試驗(yàn)。本發(fā)明適用于可通過(guò)陰道途徑遞送的任何可接受的藥物。有利的是，可藥用的表面活性劑可以為制劑的組成部分以便提高在含水介質(zhì)中表現(xiàn)出低溶解度的活性成分的溶出率。在可以摻入本發(fā)明主題的控釋生物粘附性陰道片的藥物種類(lèi)中有用于治療外陰陰道念珠菌病的抗霉菌藥，這種疾病為影響約75%女性在其生命過(guò)程中至少一次的白色假絲酵母(CandidaAlbicans)感染?？姑咕幙梢赃x自任何^^知的合成或天然來(lái)源的抗霉菌藥?；钚詣┛梢詾橛坞x形式，即為游離酸或堿或?yàn)槠潲}的形式。實(shí)例包括-1-羥基-2-吡啶酮化合物及其鹽，例如環(huán)吡酮，利洛吡司，吡羅克酮，環(huán)吡酮胺和披露在US-A-4，957，730中的l-羥基-2-吡啶酮化合物；-咪唑衍生物及其鹽，例如布康唑，克霉唑，益康唑，異康唑，酮康唑，咪康唑，噻康唑，聯(lián)苯節(jié)唑，芬替康唑和奧昔康唑；-聚烯衍生物及其鹽，例如制霉菌素，那他霉素和兩性霉素；-烯丙胺衍生物及其鹽，例如Naphtifine和特比萘芬；-三峻衍生物及其鹽，例如氟康唑，伊曲康唑，特康唑和伏立康唑；-嗎啉衍生物及其鹽，例如披露在US-A-5，120，530中的阿莫羅芬和嗎啉類(lèi)；-灰黃霉素和相關(guān)化合物，例如灰黃霉素；-酸性化合物，例如十一烯酸及其鹽，特別是十一烯酸的鋅鹽和4丐鹽；-tolnaphtate及其鹽；和-氟胞嘧咬及其鹽。抗霉菌藥優(yōu)選選自1-羥基2-吡啶酮化合物及其鹽。抗霉菌藥還可以優(yōu)選選自天然來(lái)源，特別是植物提取物。這些提取物的實(shí)例包括茶樹(shù)油(Melaleucaattemifolia),熏衣草油(藥用熏衣草(Lavandulaofficinalischaix))和印度楝樹(shù)(Azadirachtaindica)葉的提取物?？姑咕幙梢詥为?dú)使用或與其它抗霉菌藥聯(lián)用。特別地，如果抗霉菌藥為天然來(lái)源，那么優(yōu)選使用其組合。優(yōu)選的混合物為茶樹(shù)油，熏衣草油和印度楝樹(shù)的葉提取物的組合?？姑咕幍牧扛鶕?jù)其結(jié)構(gòu)及其抗微生物活性以及從片劑中的釋放速率的不同而改變。一般而言，可以在本發(fā)明的組合物中使用抗霉菌藥的有效量，即有效殺滅感染性微生物的用量，它一般大于平均抑制濃度(MIC)幾倍到幾十倍到數(shù)百倍。因此，優(yōu)選抗霉菌藥的用量在l-1000mg,更優(yōu)選5-500mg，最優(yōu)選10-250mg的單位劑量。可以摻入本發(fā)明主題的控釋生物粘附性聽(tīng)'道片的其它活性藥物為抗生素以及其它治療細(xì)菌性陰道病，滴蟲(chóng)病或其它外陰-陰道感染的抗微生物藥?？股乜梢赃x自任意已知的抗生素?？股乜梢詾橛坞x形式，即為游離酸或堿，或?yàn)槠潲}的形式。實(shí)例包括-氨基糖苷類(lèi)及其鹽，例如阿米卡星，安普霉素，阿貝卡星，地貝卡星，慶大霉素，卡那霉素，新霉素，奈替米星，西索米星，鏈霉素，二氫鏈霉素，妥布霉素；-四環(huán)素類(lèi)及其鹽，例如金霉素，地美環(huán)素，多西環(huán)素，賴曱環(huán)素，曱氯環(huán)素，美他環(huán)素，米諾環(huán)素，土霉素，羅利環(huán)素，四環(huán)素；-大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及其鹽，例如阿奇霉素，Cetromycin，克拉霉素(Claritromycin)，地紅霉素，紅霉素，氟紅霉素，交沙霉素，吉他霉素，麥迪霉素，竹桃霉素，普那霉素，達(dá)福普汀，羅他霉素，羅紅霉素，螺旋霉素，泰利霉素，替米考星，醋竹桃霉素(Troleandomycoin)，泰洛星，維吉霉素；-喹諾酮類(lèi)及其鹽，例如環(huán)丙沙星，二氟沙星，依諾沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，莫西沙星，萘啶酸，諾氟沙星，氧氟沙星，奧索利酸，培氟沙星，吡哌酸，蘆氟沙星，替馬沙星；-單獨(dú)使用或與二氨基吡啶聯(lián)用的磺胺類(lèi)及其鹽，例如復(fù)方新諾明；青霉素化合物及其鹽，例如氨千西林，苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林，氟氯西林，阿莫西林，羧千西林，巴氨西林；頭孢菌素類(lèi)和其它p-內(nèi)酰胺抗生素及其鹽，例如頭孢氨千，頭孢瘞啶，頭孢孟多，頭孢泊肟，碳青霉烯衍生物，如亞胺培南，單酰胺菌素，如氨曲南(aztreonan);林可胺類(lèi)及其鹽，例如克林霉素和林可霉素。其它抗孩丈生物藥可以選自抗原生動(dòng)物(antiprotozoarian)，抗菌藥及其鹽，包括曱硝唑，替硝唑，硝呋拉太；或選自防腐藥，包括千達(dá)明，氯己定等?？股乜梢詥为?dú)使用或與其它抗生素和/或抗原生動(dòng)物藥和/或抗菌藥和/或防腐藥和/或抗霉菌藥聯(lián)用?？股睾?或抗原生動(dòng)物藥和/或抗菌藥和/或防腐藥的量根據(jù)其結(jié)構(gòu)及其抗微生物活性以及從片劑中的釋放速率的不同而改變。一般而言，可以在本發(fā)明的組合物中使用抗生素或號(hào)原生動(dòng)物藥或抗菌藥或防腐藥的有效量，即有效殺滅感染性微生物的用量，其一般大于平均抑制濃度(MIC)幾倍到幾十倍到數(shù)百倍。因此，優(yōu)選抗生素或抗原生動(dòng)物藥或抗菌藥或防腐藥的用量在1-1000mg，更優(yōu)選5-500mg，最優(yōu)選10-250mg的單位劑量。由于細(xì)菌性陰道病與陰道菌群和陰道腔天然pH的改變(從典型的健康絕經(jīng)前女性的4-5的值升至7)相關(guān)，所以陰道劑型在維持基于每日的酸性pH的能力進(jìn)一步產(chǎn)生了不利于微生物生長(zhǎng)的環(huán)境，從而促進(jìn)了天然生理?xiàng)l件的重建。因此還設(shè)計(jì)了本發(fā)明控釋生物粘附性陰道片以便單獨(dú)或與一種或多種藥物一起遞送藥物有機(jī)酸，諸如乳酸，蘋(píng)果酸，檸檬酸，抗壞血酸，琥珀酸，酒石酸及其混合物。可以摻入本發(fā)明主題的控釋生物粘附性陰道片的其它活性藥物為藥理活性肽或蛋白質(zhì)物質(zhì)，包括降4丐素，胰島素，去氨加壓素，干擾素，內(nèi)啡肽及其衍生物或片段；釋放因子和釋放激素，其它肽激素，其它激素，包括雌二醇和衍生物，和合成或天然來(lái)源的孕酮和衍生物，抗病毒藥和其它化療劑；抗病毒藥優(yōu)選選自阿昔洛韋，噴昔洛韋等，鬼臼毒素和咪喹莫特；激素優(yōu)選選自雌二醇，炔雌醇，雌三醇，普羅雌烯，羥孕酮，孕酮，曱羥孕酮，二氬孕酮(dihydrogesterone)，諾美孕酮，炔諾酮，替勃龍，睪酮，普拉睪酮，美睪酮或任意的植物雌激素。具有慢性或復(fù)發(fā)性疾病的女性可能需要使用藥物活性劑治療延長(zhǎng)的時(shí)間期限。然而，口服使用某些藥物通常可能因副作用，較低的吸收率或較差的依從性而不可接受。此外，商購(gòu)局部用劑型，諸如霜?jiǎng)?，凝膠，泡沫，陰道栓劑和片劑限于其在陰道腔內(nèi)的滯留時(shí)間簡(jiǎn)短，從而需要多次給藥而導(dǎo)致患者的依從性差。生物粘附性控釋陰道片因其特性而由此為通過(guò)局部遞送抵抗大部分藥物的口服副作用的正確選擇，從而確保了延長(zhǎng)給藥間隔。進(jìn)一步通過(guò)下列非限制性實(shí)施例例證本發(fā)明。14實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1(對(duì)比例)按照本領(lǐng)域〃>知的條件生產(chǎn)批號(hào)為P06-037的環(huán)吡酮胺100mg控釋生物粘附性陰道片。定性-定量配方如表I中所示。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>該方法由摻合成分1-8，隨后使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(OfficineRonchi)直接壓制組成。獲得具有201N硬度的重量為760mg的片劑。2號(hào)和3號(hào)組分為親水性基質(zhì)(i)中的成分。實(shí)施例2按照本發(fā)明的教導(dǎo)生產(chǎn)批號(hào)為P06-038的環(huán)吡酮胺100mg控釋生物粘附性陰道片。按照實(shí)施例1中所述制備片劑。定性-定量配方如表II中所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>2號(hào)，3號(hào)和4號(hào)組分為親水性基質(zhì)(U中的成分。獲得具有248N硬度的重量為760mg的片劑。實(shí)施例3對(duì)實(shí)施例1(批號(hào)P-06-037)和實(shí)施例2(批號(hào)P-06-038)中所述片劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析測(cè)定以便評(píng)估其生物粘附性能及其溶脹程度。通過(guò)單向ANOVA進(jìn)行平均值之間顯著性差異的測(cè)試。將在P<0.05水平的差異視為顯著性的。a，物底物以便模擬陰道應(yīng)用。將軟件控制的-具有5daN測(cè)力計(jì)的動(dòng)力儀(AG/MCAcquati)用于測(cè)量分離力。樣品制備陰道粘膜使用外科剪刀從獲自屠宰場(chǎng)的陰道粘膜上剝離結(jié)締組織并且儲(chǔ)存在-20°C下至使用為止。在實(shí)驗(yàn)應(yīng)用前融化粘膜并且通過(guò)視覺(jué)謹(jǐn)慎檢查任何缺陷，此后用腈基丙烯酸鹽膠將其固定在張力儀底部上的鋼板上。為了維持樣品水化，將粘膜支持在浸滲去離子水的濾紙上并且使用1mL去離子水7jc化5min。測(cè)試材料通過(guò)安裝了平?jīng)_頭(11.28mm直徑)的水壓機(jī)(Glenrothes,UK)施加IO噸的壓力30秒獲得170mg的制劑壓緊物。用腈基丙烯酸鹽膠使測(cè)試材料壓緊物粘附活動(dòng)鋼沖。在壓緊物與陰道粘膜之間構(gòu)成接觸時(shí)，施加1.3N恒力10min。測(cè)定粘膜粘著劑在以0.1mm/秒的恒定速率伸長(zhǎng)10mm時(shí)使生物粘附壓緊物與粘膜分離所需的分離力(最大分離力)方面的性能。還測(cè)定了分離力與伸長(zhǎng)關(guān)系曲線下的面積以表示分離兩種底物所需的功或能量。將不銹鋼沖頭用作陰性對(duì)照。將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)概括在圖1中。圖1中所示的數(shù)據(jù)表示制劑批號(hào)P-06-037和P-06-038具有良好的生物粘附特性。特別地，按照本發(fā)明教導(dǎo)制備的批號(hào)P06-038確保了最高生物粘附性。與批號(hào)P-06-037之間的實(shí)驗(yàn)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P〈0.05)。根據(jù)結(jié)構(gòu)分析特性描述來(lái)評(píng)價(jià)親水性生物粘附性陰道片的溶脹程度。測(cè)試材料用腈基丙烯酸鹽膠使片劑與玻璃板粘固。在室溫下將樣品放入充入200ml陰道流體模擬物(VFS)的燒杯中。通過(guò)改變Owen和Katz[2]提出的處方制備VFS。VFS由下列組分組成(g):NaCl，3.51;KOH，1.40;Ca(OH)2,0.222;乳酸，2.00;乙酸，1.00，甘油，0.16;脲，0.4;葡萄糖，5.0。使用HC1將該溶液調(diào)整至pH為4.2。在預(yù)定間隔，取出溶脹壓緊物用于結(jié)構(gòu)特性描述和測(cè)定凝膠層厚度和應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系曲線。通過(guò)軟件控制的安裝了5QdaN池的結(jié)構(gòu)分析儀(AG/MC1,Acquati，I)測(cè)定水向前透入的運(yùn)動(dòng)和凝膠層厚度的增加。結(jié)構(gòu)分析儀為微處理控制動(dòng)力儀，它記錄了試驗(yàn)中材料的應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系曲線的完整分布。探頭與分析儀內(nèi)力傳感器(forcetraducer)連接，它用于測(cè)定試驗(yàn)過(guò)程中探頭遇到的阻力。在本試驗(yàn)過(guò)程中，使樣品位于測(cè)試平臺(tái)中心。在本研究中使用直徑為5mm的平頂圓鋼探頭。探頭速度為10mm/min，直到基質(zhì)表面檢測(cè)到0.2N力值(閾值)，此時(shí)探頭以10mm/min的速度透入溶脹基質(zhì)。一旦檢測(cè)到預(yù)定的力，探頭就以10mm/min被自動(dòng)拉出。將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)概括在圖2中。圖2中所示的數(shù)據(jù)表明代表本發(fā)明主題的批號(hào)P-06-038片劑在VFS中15分鐘水化后表現(xiàn)出較高溶脹程度，如所需透入功所示的。特別地，與批號(hào)P-06-037之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P〈0.05)。這類(lèi)由批號(hào)P-06-038片劑表現(xiàn)出的較高溶脹程度表明了更快速的生物粘附。此外，認(rèn)為來(lái)源于批號(hào)P-06-037片劑的那些中的約I/4的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)下降確保了片劑在陰道腔內(nèi)正確位移后的體內(nèi)溶脹性能更可靠。通過(guò)比較圖l和2，顯然批號(hào)P-06-038的片劑在統(tǒng)計(jì)學(xué)上表現(xiàn)出優(yōu)良的與主要溶脹程度相關(guān)的生物粘附特性，生物粘附特性產(chǎn)生了對(duì)陰道上皮更快速的粘附。實(shí)施例4按照本發(fā)明的教導(dǎo)生產(chǎn)批號(hào)為P-07-022;P-07-039;P-07-049的環(huán)吡酮IOOmg控釋生物粘附性陰道片。通過(guò)下文詳細(xì)描述的熔化制粒法獲得環(huán)吡酮顆粒。將286.65g環(huán)吡酮USP，52.50gPEG6000，10.50g滑石粉，0.35g二氧化硅栽入高剪切混合器(RotolabZanchetta-I)。將粉末在20。C下以800rpm混合5分鐘，然后在約30分鐘內(nèi)以800rpm使產(chǎn)物T逐步升至65。C。然后卸載產(chǎn)物，放在托盤(pán)上，使其在約40°C下冷卻并且通過(guò)630|um孑Li篩析。然后將獲得的環(huán)吡酮顆粒(效率81.9%)與功能賦形劑混合并且按照實(shí)施例1中所述方法將該混合物壓片。定性-定量配方如表III上所示。表III組分P-07-022P-07-039P-07-049(mg/片)(mg/片)(mg/片)1.環(huán)吡酮顆粒(81.9%)122.0122.0122.02.幾丙基曱基纖維素50cps139.0174.0208.53.卡波姆11.611.623.24.羧曱基纖維素鈉XL38.038.038.05.微晶纖維素160.8125.879.76.無(wú)水磷酸二鉤230.046.4230.07.乳糖一水合物46,4230.046.48.二氧化硅4.64,64.69.硬脂酸鎂7.67.67.6總計(jì)760.0760.0760.0獲得具有315N(批號(hào)P-07-022)，314N(批號(hào)P-07-039)和265N(批號(hào)P-07-049)硬度的重量為760mg的片劑。2號(hào)，3號(hào)和4號(hào)組分為親水性基質(zhì)(i)中的成分。實(shí)施例5使實(shí)施例4中所述片劑(批號(hào)P-07-022，P-07-039;P-07-049)進(jìn)行溶出分析以便評(píng)價(jià)其改進(jìn)的釋放特性。所用的溶出方法為USP溶出儀2,800mL磷酸鹽緩;t液pH4.5，37。C，50rpm，n=6，UV297nm。將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)概括在圖3中。19所有批號(hào)均表現(xiàn)出改進(jìn)的釋放特性。其計(jì)算的T8(T/。(相當(dāng)于80%藥物釋放的時(shí)間點(diǎn))的結(jié)果是141min(批號(hào)P-07-039)，274min(批號(hào)P-07-022)，781min(批號(hào)P-07-049)。實(shí)施例6使實(shí)施例4中所述片劑(批號(hào)P-07-022，P-07-039;P-07-049)進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析測(cè)定以便評(píng)價(jià)其生物粘附性能。通過(guò)單向ANOVA進(jìn)行平均值之間的顯著性差異測(cè)試。將P〈0.05水平的差異視為顯著性。按照實(shí)施例3概括的方法評(píng)價(jià)生物粘附特性。將實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)概括在圖4中。圖4中所示的數(shù)據(jù)表示所有制劑批號(hào)P-07-022;P-07-039和P-07-049均具有生物粘附特性，顯然如其與對(duì)照組(不銹鋼探頭)相比的分離功所示。與對(duì)照組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P〈0.05)。參考文獻(xiàn)CilurzoF.，MinghettiP.，SelminF.,CasiraghiA.,MontanariL.Polymethacrylasaltsasnewlow-swellablemucoadhesivematerials,J.Control,rel.，88(1):43-53，2004OwenD.H.和KatzD.F.，AVaginalFluidSimulant.Contraception,59:91-95，1999權(quán)利要求1.親水性基質(zhì)和至少一種可藥用的活性成分在制備用于治療女性生殖疾病的制劑中的應(yīng)用，所述親水性基質(zhì)包括a)占該基質(zhì)重量0.5-40％用量的至少一種聚丙烯酸衍生物；b)至少一種纖維素醚；和c)至少一種崩解劑。2.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其特征在于所述至少一種聚丙烯酸衍生物的存在量占所述基質(zhì)重量的2-40%，優(yōu)選2-30%，所述至少一種纖維素醚的存在量占所述基質(zhì)重量的30-90%且所述至少一種崩解劑的存在量占所述基質(zhì)重量的2-50%。3.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其特征在于所述至少一種聚丙烯酸衍生物存在量占所述基質(zhì)重量的1-20%,所述至少一種纖維素醚存在量占所述基質(zhì)重量的40-80%且所述至少一種崩解劑存在量占所述基質(zhì)重量的5-40%。4.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其特征在于所述至少一種聚丙烯酸衍生物為與糖類(lèi)的聚烯基醚類(lèi)或聚醇類(lèi)交聯(lián)的聚丙烯酸，優(yōu)選卡波姆。5.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其特征在于所述至少一種聚丙烯酸衍生物為與二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸，優(yōu)選聚卡波非。6.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其特征在于所述至少一種纖維素醚選自羥基烷基纖維素，烷基纖維素，羧甲基纖維素或其鹽。7.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其特征在于所述羥基烷基纖維素選自羥丙基曱基纖維素，羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；和/或所述烷基纖維素選自甲基纖維素和乙基纖維素。8.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其特征在于所述至少一種崩解劑選自改性纖維素，諸如爻聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，諸如交聚維酮；天然淀粉諸如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，直接可壓縮淀粉，改性淀粉，諸如羧曱基淀粉和羥基乙酸淀粉鈉，淀粉衍生物，諸如直鏈淀粉，藻酸和藻酸鈉，微晶纖維素。9.權(quán)利要求l的應(yīng)用，其特征在于所述制劑為固體。10.權(quán)利要求9的固體制劑，其特征在于所述基質(zhì)的存在量占該制劑重量的約5-60%，優(yōu)選20-40%，并且所述至少一種活性成分的存在量占該制劑重量的約2-70%,優(yōu)選5-50%。11.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其特征在于包括可藥用的填充劑，賦形劑和/或佐劑。12.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其特征在于所述至少一種活性成分選自抗霉菌藥，抗生素，抗病毒藥，抗微生物藥或化療劑和激素。13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其特征在于所述抗霉菌藥選自羥基-2-吡咬酮化合物，咪唑衍生物，聚烯衍生物，烯丙胺矛;t生物，三唑衍生物，嗎啉衍生物，灰黃霉素化合物，酸性化合物，托萘酯，氟胞嘧啶及其鹽。14.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其特征在于所述抗霉菌藥為環(huán)吡酮或環(huán)p比酮胺。15.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其特征在于所述抗生素或其它抗微生物藥選自單獨(dú)的或與二氨基吡啶類(lèi)，青霉素類(lèi)化合物，頭孢菌素類(lèi)和其它p-內(nèi)酰胺抗生素類(lèi)，林可胺類(lèi)，抗原生動(dòng)物藥，抗菌藥，防腐劑及其鹽聯(lián)用的氨基糖苷類(lèi)，四環(huán)素類(lèi)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，喹諾酮類(lèi)，磺胺類(lèi)。16.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其特征在于所述抗生素選自硝呋拉太，曱硝唑，替硝唑，克林霉素。17.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其特征在于所述抗病毒藥選自碘苷，阿昔洛韋，噴昔洛韋，鬼臼毒素或咪喹莫特。18.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其特征在于所述激素選自雌二醇，炔雌醇，雌三醇，普羅雌烯，羥孕酮，孕酮，曱羥孕酮，二氫孕酮，諾美孕酮，炔諾酮，替勃龍，睪酮，普拉睪酮，美睪酮或任意的植物雌激素。19.權(quán)利要求ll的應(yīng)用，其特征在于所述賦形劑選自抗壞血酸，乳酸及其鹽。20.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其特征在于所述固體制劑為片劑，優(yōu)選為生物粘附片。21.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其特征在于所述固體制劑為控釋制劑。22.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其特征在于在陰道腔內(nèi)施用所述固體制劑。23.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述女性生殖器疾病為因真菌，細(xì)菌，原生動(dòng)物或病毒導(dǎo)致的宮頸和/或陰道感染。24.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于所述女性生殖疾病為生殖器發(fā)育障礙，生殖器萎縮，生殖器彈性喪失或陰道干燥。全文摘要披露了親水性基質(zhì)，其包括a)優(yōu)選用量0.5-40％的至少一種聚丙烯酸衍生物，b)優(yōu)選用量30-90％的至少一種纖維素醚，和c)優(yōu)選用量2-50％的至少一種崩解劑，各用量以該基質(zhì)的重量為基準(zhǔn)。該基質(zhì)用于與至少一種可藥用的活性成分組合用于制備治療陰道疾病的固體生物粘附性控釋制劑，所述疾病諸如外陰陰道念珠菌病，細(xì)菌性陰道病或滴蟲(chóng)病。該基質(zhì)在固體制劑中的使用量約占制劑重量的5-60％，優(yōu)選20-40％，并且所述活性成分的使用量約占制劑重量的2-70％優(yōu)選5-50％。文檔編號(hào)A61K9/00GK101478951SQ200780023985公開(kāi)日2009年7月8日申請(qǐng)日期2007年6月21日優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日發(fā)明者F·馬蘭德,S·德路易吉布魯斯基申請(qǐng)人:波利化學(xué)公司