專(zhuān)利名稱(chēng)：塞萊昔布的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及塞萊昔布(Celecoxib)的制備方法。
背景技術(shù)：
塞萊昔布(Celecoxib)，分子式=C17H14F3N3O2S,分子量為381，是一種化學(xué)式如 (1)的化合物，化學(xué)名稱(chēng)為4-〔5- (4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)卩比唑-1-基〕苯磺酰胺 (CAS登錄號(hào)為169590-42- 。塞萊昔布屬于高度選擇性的C0X-2抑制劑，是高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。自上市以來(lái)， 該藥物顯示出療效確實(shí)，不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點(diǎn)。塞萊昔布的制備方法，最先由(W095/15316)公開(kāi)的如下所示的合成路線
SO2NH2
W
aq.EtOH
NHNH2HCL
SO2NH2
S
'X^-N' 1>
\fCF.
該工藝由對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在甲醇鈉催化在甲醇或MTBE中進(jìn)行克萊森 (Claisen)縮合得到1_ (4-甲基苯基)_4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，不經(jīng)分離再與對(duì)磺酰胺基苯胼鹽酸鹽反應(yīng)得塞萊昔布。該工藝塞萊昔布的收率較低，僅46% ；主要原因是用甲醇鈉作催化劑未能反應(yīng)完全，未經(jīng)分離所得的二酮含有對(duì)甲基苯乙酮，其與對(duì)磺酰胺基苯胼鹽酸鹽反應(yīng)產(chǎn)生新的雜質(zhì)影響產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新的合成方法，以制備高純度的塞萊昔布，該方法操作簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)品純度高、易于工業(yè)化生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供了一種塞萊昔布的合成方法，該方法包含以下具體步驟
步驟1，使對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在堿催化下在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行克萊森
3縮合反應(yīng)，得到1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮；
步驟2，所述的1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮與對(duì)磺酰胺基苯胼鹽酸鹽反應(yīng)得塞萊昔布；
所述的堿選氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣中的任意一種或一種以上。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的甲基苯乙酮與堿的摩爾比為 1:0. 5 1:10，甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯的摩爾比為1 0. 5 1 :10。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的甲基苯乙酮與堿的摩爾比為 1:0. 5 1:5，所述的甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯的摩爾比為1 0. 5 1 :5。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的非質(zhì)子有機(jī)溶劑選擇甲苯、苯、二甲苯、 環(huán)已烷、正已烷、甲基環(huán)已烷、四氫呋喃中的任意一種或一種以上。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的反應(yīng)溫度為-5 100°C。所述步驟1反應(yīng)溫度優(yōu)選5 40°C，所述步驟2反應(yīng)溫度優(yōu)選3(T80°C。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的步驟1具體包含所述的步驟1反應(yīng)完成后，反應(yīng)液經(jīng)酸解、分層、水洗、濃縮，不經(jīng)過(guò)結(jié)晶提純得到1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮，直接用于步驟2的反應(yīng)。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述濃縮后得到的1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮可通過(guò)非極性溶劑結(jié)晶進(jìn)一步純化，該純化的1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮用于步驟2的反應(yīng)，所述非極性溶劑選擇正已烷、環(huán)已烷、 石油醚的任意一種或一種以上。上述的塞萊昔布的合成方法，其中，所述的步驟2得到的塞萊昔布通過(guò)乙醇水溶液重結(jié)晶，得到含量彡99. 7%的塞萊昔布成品。本發(fā)明由對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在堿(選擇金屬氫化物，優(yōu)選氫化鈉)催化，在苯、甲苯、或二甲苯及其他非質(zhì)子有機(jī)溶劑中進(jìn)行Claisen縮合，然后，加入酸終止反應(yīng)，經(jīng)水洗、蒸餾有機(jī)溶劑，結(jié)晶或不經(jīng)過(guò)結(jié)晶直接濃縮得到1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮，純度> 98%，再與對(duì)磺酰胺基苯胼鹽酸鹽反應(yīng)得塞萊昔布。與已經(jīng)公開(kāi)的合成方法(W095/15316)相比，本發(fā)明提供的塞萊昔布的合成方法， 由于優(yōu)化了工藝條件，尤其是步驟1的催化劑，使反應(yīng)條件更溫和，反應(yīng)更充分，得到的中間產(chǎn)品[1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮]純度高，可不經(jīng)過(guò)提純，直接用于下一步反應(yīng)；從而減少副產(chǎn)物，提高塞萊昔布的收率至75%以上，而且產(chǎn)品純度高(>99%)， 可用于工業(yè)化大生產(chǎn)。另外，利用本發(fā)明提供的合成方法，由于塞萊昔布雜質(zhì)少、純度高，一方面使藥物制劑更安全，另一方面由于成本相對(duì)低廉，提高了其作為原料藥在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力。
具體實(shí)施例方式下面參照某些優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)一步描述本發(fā)明。參考以下實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行的顯而易見(jiàn)的、不脫離本發(fā)明的范圍的修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。實(shí)施例1
制備1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮向IOOOml四口瓶?jī)?nèi)依次投入甲苯400ml、氫化鈉25g，攪拌，升溫至6(T65°C，滴加入 40g對(duì)甲基苯乙酮，并同時(shí)滴加50g三氟乙酸乙酯。滴完，在60-65°C下保溫1小時(shí)，冷卻到 30°C，滴加入15%的鹽酸120ml，滴完靜置分層，有機(jī)層減壓蒸干，得殘余物1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮 65. 9g，收率 96%。實(shí)施例2
制備1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮
向IOOOml四口瓶?jī)?nèi)依次投入甲苯400ml、鈉氫25g，攪拌，控制溫度至2(T25°C，滴加入 40g對(duì)甲基苯乙酮，并同時(shí)滴加50g三氟乙酸乙酯。滴完，在40-45 V下保溫5小時(shí)，冷卻到 30°C，滴加入15%的鹽酸120ml，滴完靜置分層，有機(jī)層減壓蒸干，得殘余物加入200ml石油醚結(jié)晶1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮62. 3g，收率91%。實(shí)施例3
制備1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮
向IOOOml四口瓶?jī)?nèi)依次投入甲苯400ml、氫化鉀40g，攪拌，控制溫度至5 10°C，滴加入40g對(duì)甲基苯乙酮，并同時(shí)滴加50g三氟乙酸乙酯。滴完，在30-35°C下保溫6小時(shí)，冷卻到30°C，滴加入15%的鹽酸120ml，滴完靜置分層，有機(jī)層減壓蒸干，得殘余物加入200ml石油醚結(jié)晶1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮59g，收率86%。實(shí)施例4
制備塞萊昔布(Celecoxib)
向IOOOml四口瓶?jī)?nèi)依次投入乙醇400ml、1- (4-甲基苯基)_4，4，4-三氟-1，3-丁二酮40g，對(duì)磺胺基苯胼鹽酸鹽38g攪拌，控制溫度至55飛0°C下保溫6小時(shí)，冷卻到0°C，保溫8小時(shí)，過(guò)濾得濕品90g，80°C烘干8小時(shí)，得粗品56g。1000ml四口瓶?jī)?nèi)依次投入乙醇300ml，上述粗品56g，活性炭2g，升溫回流溶清，過(guò)濾，濾液冷卻0°c結(jié)晶8小時(shí)，過(guò)濾，得濕品70g，80°C烘干8小時(shí)，得52g塞萊昔布成品，收率 76. 8%，含量 99. 8%ο實(shí)施例5
制備塞萊昔布(Celecoxib)
向IOOOml四口瓶?jī)?nèi)依次投入乙醇400ml、1- (4-甲基苯基)_4，4，4-三氟-1，3-丁二酮40g，對(duì)磺胺基苯胼鹽酸鹽38g攪拌，控制溫度至3(T35°C下保溫10小時(shí)，冷卻到0°C，保溫8小時(shí)，過(guò)濾得濕品88g，80°C烘干8小時(shí)，得粗品54. 5g。1000ml四口瓶?jī)?nèi)依次投入乙醇300ml，上述粗品54. 5g，活性炭2g，升溫回流溶清， 過(guò)濾，濾液冷卻0°c結(jié)晶8小時(shí)，過(guò)濾，得濕品68. lg, 80°C烘干8小時(shí)，得50. 7g塞萊昔布成品，收率75%，含量99. 6%ο盡管本發(fā)明的內(nèi)容已經(jīng)通過(guò)上述優(yōu)選實(shí)施例作了詳細(xì)介紹，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到上述的描述不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。在本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀了上述內(nèi)容后，對(duì)于本發(fā)明的多種修改和替代都將是顯而易見(jiàn)的。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)由所附的權(quán)利要求來(lái)限定。
權(quán)利要求
1.一種塞萊昔布的合成方法，其特征在于，該方法包含以下具體步驟步驟1，使對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，堿催化下，進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮；步驟2，所述的1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮與對(duì)磺酰胺基苯胼鹽酸鹽反應(yīng)得塞萊昔布；步驟1中所述的堿選氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣中的任意一種或一種以上。
2.如權(quán)利要求1所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述的甲基苯乙酮與堿的摩爾比為1:0. 5 1:10，甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯的摩爾比為1 0. 5 1 :10。
3.如權(quán)利要求2所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述的甲基苯乙酮與堿的摩爾比為1:0. 5 1:5，所述的甲基苯乙酮與三氟乙酸乙酯的摩爾比為1 :0. 5^1 :5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述的非質(zhì)子有機(jī)溶劑選擇甲苯、苯、二甲苯、環(huán)已烷、正已烷、甲基環(huán)已烷、四氫呋喃中的任意一種或一種以上。
5.如權(quán)利要求1所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述的步驟1、步驟2的反應(yīng)溫度為-5 100°C。
6.如權(quán)利要求5所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述步驟1中反應(yīng)溫度為 5 40°C，所述步驟2中反應(yīng)溫度為3(T80°C。
7.如權(quán)利要求1所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述的步驟1具體包含所述的步驟1反應(yīng)完成后，反應(yīng)液經(jīng)酸解、分層、水洗、濃縮，不經(jīng)過(guò)結(jié)晶提純得到1-(4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮。
8.如權(quán)利要求7所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述步驟1濃縮后得到的 1- (4-甲基苯基)-4，4，4-三氟-1，3- 丁二酮通過(guò)非極性溶劑結(jié)晶進(jìn)一步純化，所述非極性溶劑選擇正已烷、環(huán)已烷、石油醚的任意一種或一種以上。
9.如權(quán)利要求1所述的塞萊昔布的合成方法，其特征在于，所述的步驟2得到的塞萊昔布通過(guò)乙醇水溶液重結(jié)晶，得到含量> 99. 7%的塞萊昔布成品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種塞萊昔布的合成方法，該方法包含以下具體步驟步驟1，使對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，堿催化下，進(jìn)行克萊森縮合反應(yīng)，得到1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮；步驟2，該1-(4-甲基苯基)-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮與對(duì)磺酰胺基苯肼鹽酸鹽反應(yīng)得塞萊昔布；該步驟1中催化用的堿選氫化鈉、氫化鉀、氫化鋰、氫化鈣中的任意一種或一種以上。本發(fā)明提供的塞萊昔布的合成方法操作簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)品純度高、易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D231/12GK102391184SQ201110314659
公開(kāi)日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月17日
發(fā)明者徐烘材, 蔣元森, 蔣慧綱 申請(qǐng)人:江西同和藥業(yè)有限責(zé)任公司