專利名稱：：包含促釋劑的滲透遞藥系統(tǒng)的制作方法包含促釋劑的滲透遞藥系統(tǒng)本發(fā)明涉及治療化合物的口服滲透遞送，所述化合物具有高水溶性，但由于例如在劑型的其他組分存在下溶解度下降而顯示例如從單室滲透泵(EOP)遞送系統(tǒng)中的不穩(wěn)定或不完全釋放。在劑型的其他組分存在下的有限溶解度通常還導(dǎo)致不完全釋放。在其他組分存在下顯示降低的溶解度的醫(yī)學(xué)試劑受益于劑型中的促釋劑(也稱為釋放促進(jìn)劑)，以便獲得完全釋放。本發(fā)明涉及用于所有治療劑的口服滲透遞藥系統(tǒng)，所述治療劑具有固有的高溶解度，但從滲透劑型中的釋放有限。具有被半透膜包圍的滲透活性藥芯的延長(zhǎng)釋放片劑是本領(lǐng)域已知的。這些滲透劑型這樣起作用允許來(lái)自胃液或腸液的水流經(jīng)半透膜并溶解芯內(nèi)的活性成分，以使其能夠通過(guò)膜內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)通路被釋放。單室滲透泵(EOP)遞送系統(tǒng)要求藥物處于溶液中，以便以受控和可預(yù)測(cè)的方式遞送。溶液中的藥物由于經(jīng)半透膜產(chǎn)生的滲透梯度而被泵出。通常用藥物在水介質(zhì)中的溶解度作為參考來(lái)評(píng)價(jià)芯配方中是否需要增溶劑。開(kāi)發(fā)了幾種遞藥平臺(tái)來(lái)克服微溶性醫(yī)學(xué)試劑的有限溶解度的難題。如果藥物是不溶的，則單室滲透泵系統(tǒng)不會(huì)正確起作用。Kuczynski等人開(kāi)發(fā)了一種遞送不溶于含水溶劑的藥劑的方法(美國(guó)專利5,545,413)。在他們的方法中，片劑或膠囊劑內(nèi)部的特征在于有兩個(gè)芯層，一層包含藥劑(再次通過(guò)片劑或膠囊劑壁上的開(kāi)口或孔釋放)，另一層是在與水接觸時(shí)溶脹的材料層。當(dāng)暴露于水或其他生物液體時(shí)溶脹或膨脹到平衡態(tài)的材料被稱為"滲透聚合物(osmopolymer)"。這種容積膨脹被用于物理地迫使藥劑經(jīng)開(kāi)口出來(lái)，所述開(kāi)口已在制造過(guò)程中，在壁、殼或包衣上形成。藥劑主要以不溶粒子的形式被釋放，因此具有有限的生物利用度。這種方法通常被稱為"推/拉"方法。參見(jiàn)例如美國(guó)專利5,422,123;4，783，337;4，765，989;4,612,008和4,327,725。專利文獻(xiàn)教導(dǎo)使用這種方式，以受控的速率和持續(xù)延長(zhǎng)的時(shí)間遞送足夠劑量的各種不同的藥物。還描述了其他滲透遞送系統(tǒng)。參見(jiàn)例如美國(guó)專利4,609,374;4，036，228;4,992,278;4,160,020和4,615,698。在這些類型的系統(tǒng)中使用的滲透聚合物是在與水和水性液體相互作用時(shí)起溶脹作用的組分。在這些專利中這種溶脹效應(yīng)被定義為如下性質(zhì)吸收液體從而高度膨脹，通常顯示2倍至50倍的體積增加。Rudnic等人(美國(guó)專利6,110,498;6,284,276;6,361,796禾B6,514,532)使用十二垸基硫酸鈉和其他增溶劑來(lái)提高難溶性藥物格列吡嗪的溶解度，從而以持續(xù)的方式從單室型滲透系統(tǒng)中遞送它。Rudnic的這種系統(tǒng)包括(a)在遞藥過(guò)程中保持其完整性并具有穿過(guò)其的至少一個(gè)通路的半透膜；(b)處于所述壁中的單一、均勻的組合物，所述組合物主要由下述成分組成(i)藥物活性劑，(ii)提高所述藥物活性劑的溶解度的至少一種非溶脹性增溶劑；(iii)至少一種非溶脹性滲透劑，以及任選的(iv)分散在整個(gè)組合物中的非溶脹性芯吸劑，所述芯吸劑增加藥劑與進(jìn)入的水性液體的接觸表面積。Thombre等人(美國(guó)專利5,697，922)使用葡甲胺作為格列吡嗪的增溶齊lj。該專利建議用半透性聚合物膜包衣葡甲胺，以延長(zhǎng)增溶劑從芯的釋放。Thombre等人爭(zhēng)辯，無(wú)包膜的增溶劑會(huì)在早期離開(kāi)芯，留下未增溶形式的藥物。增溶劑的這種損失導(dǎo)致不穩(wěn)定的釋放或根本不釋放。該方法的問(wèn)題是它非常復(fù)雜，因?yàn)樗婕霸谥圃炱瑒┑倪^(guò)程中增溶賦形劑的包衣。該方法限制了它的實(shí)踐意義。而且，這種方式中使用的增溶賦形劑的量非常高。還參見(jiàn)美國(guó)專利5,698,220，其公開(kāi)了在用于遞送格列吡嗪的滲透劑型中使用90%葡甲胺(也稱為N-甲基葡糖胺)。這種現(xiàn)有技術(shù)不適用于在單獨(dú)測(cè)試時(shí)高度水溶，但在滲透劑型的其他組分存在下表現(xiàn)有限的溶解度和不穩(wěn)定或不完全釋放的藥物。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)在遞送在水中高度可溶，但從滲透劑型中難以釋放的醫(yī)學(xué)試劑方面的不足。盡管有幾種方法處理在滲透遞送系統(tǒng)中難溶性藥物的遞送，但這些方法中沒(méi)有一種處理醫(yī)學(xué)試劑的不完全和不穩(wěn)定釋放的問(wèn)題，所述醫(yī)學(xué)試劑是高度水溶的，但在劑型的其他組分存在下具有有限的溶解度和釋放度。這樣的藥物的實(shí)例是前列環(huán)素，前列環(huán)素是用于治療下列疾病的有價(jià)值的藥理學(xué)活性化合物肺性高血壓、肺動(dòng)脈高壓(PAH)、外周血管疾病(PVD)、缺血性疾病(例如外周血管疾病、雷諾現(xiàn)象、硬皮病、心肌缺血、缺血性卒中、腎功能不全)、心力衰竭(包括充血性心力衰竭)、需要抗凝的病癥(例如心肌梗死后(postMI)、心臟手術(shù)后)、血栓性微血管病、體外循環(huán)、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、動(dòng)脈粥樣硬化、炎性疾病(例如銀屑病)、高血壓、癌癥或其他未調(diào)節(jié)的細(xì)胞生長(zhǎng)病癥、細(xì)胞/組織保存和前列環(huán)素治療顯示出具有有益作用的其他新興治療領(lǐng)域。前列環(huán)素的特征在于具有從幾分鐘到幾小時(shí)的很短的半衰期，其使得持續(xù)口服遞送這種化合物有問(wèn)題。用現(xiàn)有技術(shù)難以持續(xù)口服遞送前列環(huán)素的化學(xué)穩(wěn)定的類似物曲羅尼爾。盡管曲羅尼爾鈉(Remodulin.RTM.)被美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于皮下和靜脈內(nèi)給藥，但曲羅尼爾作為游離酸的絕對(duì)口服生物利用度小于10%。盡管已公開(kāi)了曲羅尼爾的口服制劑(例如美國(guó)專利申請(qǐng)20050165111和20050282卯3、以及美國(guó)專利5153222、5028628和6054486),但這些公布中沒(méi)有一種針對(duì)曲羅尼爾從口服控釋劑型中不穩(wěn)定/不完全釋放的問(wèn)題。Phares的美國(guó)專利公布20050282901公開(kāi)了包含前列環(huán)素(曲羅尼爾(treprosinil))和另外的心血管藥的組合物，所述心血管藥增加曲羅尼爾的口服生物利用度。然而，沒(méi)有教導(dǎo)提出以曲羅尼爾作為僅有活性劑的滲透持續(xù)釋放的、高生物利用度的制劑。發(fā)明概述因此，通過(guò)口服給藥用于完全和持續(xù)遞送曲羅尼爾或其鹽或衍生物的安全有效的方法具有臨床意義。本發(fā)明涉及摻入促釋劑(釋放促進(jìn)劑)以獲得這樣的醫(yī)學(xué)試劑的完全和可預(yù)測(cè)的釋放的滲透遞藥系統(tǒng)。本發(fā)明還涉及在持續(xù)釋放的固體劑型中口服遞送前列環(huán)素(特別是曲羅尼爾)的方法。本發(fā)明提供高水溶性的醫(yī)學(xué)試劑(因此不忽略增溶劑)的完全和可預(yù)測(cè)的釋放，所述醫(yī)學(xué)試劑的水溶性為至少30mg/ml或更高，其從滲透控釋/持續(xù)釋放劑型(即標(biāo)準(zhǔn)滲透遞送系統(tǒng))中的釋放是不穩(wěn)定和/或不完全的。為了本發(fā)明的目的，不穩(wěn)定釋放被定義為相似組成的片劑之間的不一致的釋放(釋放的平均(11=6)百分?jǐn)?shù)差異超過(guò)25%)，不完全釋放被定義為對(duì)于每天給予兩次的藥物，在10-12小時(shí)內(nèi)小于完全釋放(80%或更少)；對(duì)于每天給予一次的藥物，在16-24小時(shí)內(nèi)為80%或更少。這些不穩(wěn)定和/或不完全釋放指例如通過(guò)附圖中描述的USP溶出方法常規(guī)測(cè)量的體外釋放。9"標(biāo)準(zhǔn)滲透遞送系統(tǒng)"在本文中指單室滲透泵(EOP)系統(tǒng)。EOP是本領(lǐng)域技術(shù)人員非常熟知的。該系統(tǒng)可以用于測(cè)試如所定義的"不穩(wěn)定"或給出不完全釋放曲線的藥物。參見(jiàn)例如FelixTheeuwes，ElementaryOsmoticPump,JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.64，No.12，Pp1987-1991,1975年12月。本發(fā)明使用的促釋劑(也稱為釋放促進(jìn)劑)促進(jìn)醫(yī)學(xué)試劑的釋放，同時(shí)以受控和預(yù)定的速率遞送藥物。本發(fā)明還提供一類醫(yī)學(xué)試劑(如前列環(huán)素)的受控和持續(xù)釋放，所述醫(yī)學(xué)試劑顯示幾分鐘上至三小時(shí)的非常短的半衰期，在本文中實(shí)例為曲羅尼爾或其鹽或衍生物。本發(fā)明涉及以受控和可預(yù)測(cè)的方式口服遞送這樣的試劑，以實(shí)現(xiàn)具體的治療目標(biāo)。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及這樣的藥物和系統(tǒng)，其中可以由標(biāo)準(zhǔn)體外溶出曲線精確預(yù)測(cè)體內(nèi)釋放曲線(Cg,和/或AUC和/或TfiA,)，例如其充分可靠以常規(guī)地獲得預(yù)期的體內(nèi)曲線。本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)會(huì)由下文的詳述變得顯而易見(jiàn)。要理解，盡管詳述和具體實(shí)施例指示了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但它們只以例示的方式給出，因?yàn)閷?duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，本發(fā)明的主旨和范圍內(nèi)的各種改變和修飾會(huì)從詳述顯而易見(jiàn)。當(dāng)結(jié)合附圖考慮時(shí)，會(huì)更充分地理解本發(fā)明的各種特征和附屬優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)更充分地理解本發(fā)明，在附圖中，相同的參考符號(hào)在所有幾個(gè)視圖中指示相同或相似的部分，其中圖1描繪了曲羅尼爾二乙醇胺滲透泵片劑的溶出曲線，其中芯配方包含和不含促釋劑。圖2表明溶出條件對(duì)曲羅尼爾從曲羅尼爾二乙醇胺滲透泵片劑中釋放的影響。圖3表明包衣水平(按重量計(jì))對(duì)曲羅尼爾從曲羅尼爾二乙醇胺滲透泵片劑中釋放的影響。圖4表明孔直徑對(duì)曲羅尼爾從曲羅尼爾二乙醇胺滲透泵片劑中釋放的影響。圖5表明含有不同量的活性藥物(lmg、5mg和10mg)的曲羅尼爾二乙醇胺滲透泵片劑的溶出曲線。圖6表明曲羅尼爾二乙醇胺滲透泵片劑和參比片劑劑型相對(duì)于口服溶液的在人類中的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。圖7表明曲羅尼爾二乙醇胺滲透泵片劑在進(jìn)食和禁食給予時(shí)的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。本發(fā)明提供了解決藥劑的控釋、滲透遞送問(wèn)題的替換方式，所述藥劑具有高水溶性(至少30mg/ml)，且優(yōu)選不像現(xiàn)有技術(shù)那樣需要或受益于增溶劑，而在其他芯賦形劑存在下具有不可預(yù)測(cè)的溶解度。在芯配方中的不可預(yù)測(cè)和不穩(wěn)定的溶解度導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)且相當(dāng)?shù)统潭鹊乃幬镝尫?。芯中的這樣的不穩(wěn)定溶解度也加劇了外部的環(huán)境變量如pH、攪拌和離子強(qiáng)度對(duì)藥物從劑型中的釋放速率和程度的影響。通過(guò)將促釋劑摻入本發(fā)明的滲透遞送系統(tǒng)來(lái)克服這些溶解度和遞送難題，其中選擇所述促釋劑以提高藥物在芯中的溶解度，而不受芯環(huán)境的影響，并使這樣的藥物能從滲透系統(tǒng)中完全釋放。因此，本發(fā)明的滲透遞送系統(tǒng)包括a)具有高水溶性的至少一種醫(yī)學(xué)試劑，所述醫(yī)學(xué)試劑在配制成滲透劑型時(shí)顯示有限和/或不穩(wěn)定且不可預(yù)測(cè)的釋放；(b)至少一種促釋劑；(C)至少一種滲透劑；(d)任選的粘合劑以幫助壓片；(e)任選的至少一種潤(rùn)滑劑以幫助壓片處理；(f)通常至少一種包衣聚合物；(g)任選的至少一種增塑劑。為了本申請(qǐng)的目的，給出下列術(shù)語(yǔ)的定義術(shù)語(yǔ)"絡(luò)合劑"和"成膠束劑"在本文中分別按照Remington'sThethScienceandPracticeofPharmacy(20ed.，Lippincott,WilliamsandWilliams,2000)第20版第14章和第20章所述使用。芯吸劑被定義為能夠?qū)⑺脒f送劑型的網(wǎng)絡(luò)中的任何材料。通過(guò)這樣做，芯吸劑為已被主要制成溶解形式的藥劑提供了增強(qiáng)的流動(dòng)通道。合適的促釋劑包括芯吸劑，如高HLB表面活性劑(例如吐溫20、吐溫60或吐溫80;環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物(也稱為Pluronics))、離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉，非溶脹性親水聚合物如纖維素醚和聚乙二醇(PEGS);絡(luò)合劑如聚乙烯吡咯垸酮、環(huán)糊精和非離子型表面活性劑；以及成膠束劑，其可為表面活性劑如吐溫類(聚(環(huán)氧乙烷)改性的失水山梨糖醇單酯)、司盤(pán)類(脂肪酸失水山梨糖醇酯)、十二烷基硫酸鈉和多庫(kù)酯鈉。促釋劑被摻入片芯配方中，并占配方重量的0.5%至90%,優(yōu)選1%至50%。最優(yōu)選地，促釋劑占配方重量的1%至20%。它們可以在造粒過(guò)程中或造粒后摻入。促釋劑可以按固體粉末的形式添加，或者可以溶于造粒液體中并在造粒過(guò)程中噴灑。為獲得與藥物的直接混合，可以在摻入其他賦形劑之前將促釋劑與藥物單獨(dú)混合?；蛘撸梢詫⒋籴寗┖退幬锶芙庠谠炝Ｒ后w中并在造粒過(guò)程中噴灑。在又一方式中，可以將促釋劑和藥物溶解在溶劑中，并當(dāng)溶液干燥時(shí)，可以將由此獲得的固體團(tuán)塊碾磨，并與剩余的賦形劑混合用于進(jìn)一步加工。滲透劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的。適合本發(fā)明的滲透劑是簡(jiǎn)單的糖類如蔗糖、木糖醇、葡萄糖、乳糖；鹽類如氯化鈉、氯化鉀；低分子量親水聚合物如纖維素醚、麥芽糖糊精和環(huán)糊精。滲透劑可按以重量計(jì)1%至90%、優(yōu)選5%至80%且最優(yōu)選10%至80%的量摻入本發(fā)明的劑型中。滲透劑通常在造粒過(guò)程中摻入配方中。也可以按需要將顆粒與其他賦形劑摻混，以幫助制造期望的劑型片劑、膠囊劑或丸劑。在標(biāo)準(zhǔn)的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中壓制片劑。片芯通常用包含至少一種增塑劑的半透膜包衣。將包衣聚合物和至少一種增塑劑溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┑幕旌衔镏?，并噴灑到要包衣的片劑上。所述包衣聚合物包括但不限于乙酸纖維素。包衣膜優(yōu)選還包含至少一種增塑劑以改善包衣的柔性和耐久性。這樣的增塑劑包括但不限于檸檬酸三乙酉旨(TEC)、丙二醇(PG)或TEC與PG的比率為25:75至75:25的混合物；吐溫80、聚乙二醇(PEGs);其他聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、三醋精、鄰苯二甲酸二乙酯、礦物油、癸二酸三丁酯和甘油。包衣水平按重量計(jì)可從1°/。至25%，優(yōu)選從2%至20%，最優(yōu)選從3%至10%。半透壁還包括至少一個(gè)開(kāi)口，以提供藥物的滲透遞送。通常，所述至少一個(gè)開(kāi)口的直徑為50pm至1000!im，優(yōu)選100pm至800nm。通過(guò)使用激光或任何其他適當(dāng)?shù)你@孔系統(tǒng)鉆孔形成所述開(kāi)口。所述開(kāi)口可具有任何形狀。本發(fā)明構(gòu)思的多種形狀包括但不限于圓形、十字形、矩形、菱形、星形和正方形。隨著劑量單元(滲透泵片劑)吸收水，促釋劑進(jìn)入溶液，提供用于藥物溶解的環(huán)境。片芯中的滲透劑將水抽吸到片芯中，跨半透膜產(chǎn)生滲透梯度。所述滲透梯度將溶液中的藥物經(jīng)由激光鉆出的孔推出。12本發(fā)明不限于特定的劑型如片劑。包含適當(dāng)促釋劑的劑型可以制成例如膠囊劑或丸劑的形式。一旦膠囊劑填充了藥物、促釋劑和賦形劑的適當(dāng)組合，就用半透膜將其包衣。在半透膜上鉆出至少一個(gè)開(kāi)口，以允許藥物釋放。本發(fā)明的口服滲透遞送系統(tǒng)提供藥物的完全和可預(yù)測(cè)的釋放，所述藥物具有高水溶性，但從標(biāo)準(zhǔn)滲透劑型中的釋放是不完全或不穩(wěn)定的。通過(guò)將至少一種促釋劑摻入劑型中來(lái)實(shí)現(xiàn)這種完全和可預(yù)測(cè)的釋放。這些藥物從本發(fā)明劑型中的釋放不受芯環(huán)境變量如pH和離子強(qiáng)度的影響。這樣的釋放還不受攪拌程度支配。因此，本發(fā)明的劑型是穩(wěn)健的，且為醫(yī)學(xué)試劑提供可預(yù)測(cè)的釋放。所述劑型還提供可以基于體外釋放曲線預(yù)測(cè)的體內(nèi)釋放曲線。本發(fā)明的劑型還提供醫(yī)學(xué)試劑的受控釋放，其允許每天給藥兩次到一次以獲得治療價(jià)值。這樣的給藥改善了患者依從性。所述醫(yī)學(xué)試劑的受控遞送會(huì)導(dǎo)致基本上平坦的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，這減少了與醫(yī)學(xué)試劑的血液濃度銳變(spike灘關(guān)的副作用。本發(fā)明以曲羅尼爾(一種具有特別差的口服遞送和短的半衰期的藥物)進(jìn)行舉例說(shuō)明，其呈現(xiàn)了現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題。曲羅尼爾是前列環(huán)素的化學(xué)穩(wěn)定的類似物，被美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)使用專用泵進(jìn)行皮下和靜脈內(nèi)給藥，以在延長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)遞送藥物。該泵可按受控速率將藥物遞送至患者。這種給藥模式的缺點(diǎn)在于它是復(fù)雜、昂貴的且導(dǎo)致注射部位的反應(yīng)。本發(fā)明提供了以受控速率口服遞送該藥物，其導(dǎo)致平坦的藥代動(dòng)力學(xué)曲線。受控持續(xù)釋放口服給藥相對(duì)于注射的優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是有價(jià)值的。特別地，本發(fā)明提供了曲羅尼爾的口服給藥的持續(xù)釋放劑型，其在約2小時(shí)至8小時(shí)內(nèi)，使曲羅尼爾血漿濃度在最小血漿濃度0.1-0.2ng/ml到最大血漿濃度約0.5ng/ml-約2ng/ml之間。所述劑型可以設(shè)計(jì)成在每天兩次方案中提供藥物的期望的穩(wěn)態(tài)血液水平。而且，所述劑型可以調(diào)節(jié)成在延長(zhǎng)釋放的制劑中，每天給藥一次曲羅尼爾，所述延長(zhǎng)釋放的制劑也提供期望的治療有效的血漿藥物濃度曲線。本發(fā)明還提供使用前列環(huán)素，特別是曲羅尼爾治療下列疾病的方法肺性高血壓、肺動(dòng)脈高壓(PAH)、缺血性疾病、心力衰竭、需要抗凝的病癥、血栓性微血管病、體外循環(huán)、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、炎性疾病、高血壓、癌癥或其他未調(diào)節(jié)的細(xì)胞生長(zhǎng)病癥、細(xì)胞/組織保存和前列環(huán)素治療顯示出具有有益作用的其他新興治療領(lǐng)域。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案是治療個(gè)體中的肺動(dòng)脈高壓和/或外周血管疾病的方法，所述方法包括口服給藥持續(xù)釋放的滲透劑型中的藥學(xué)有效量的前列環(huán)素類似物。除了前列環(huán)素，其他治療劑也會(huì)從本發(fā)明中受益。它們可用下列高水溶性藥劑為代表，例如抗抑郁藥，如鹽酸西酞普蘭、鹽酸氟西汀和普羅替林；抗精神病藥，如鹽酸嗎茚酮和鹽酸氯丙嗪；抗焦慮藥，如鹽酸三氟拉嗪和氯萆酸鉀；抗生素，如硫酸博來(lái)霉素和鹽酸克林霉素；抗高血壓藥，如阿替洛爾、賴諾替利、琥珀酸美托洛爾、富馬酸比索洛爾、氫氯噻嗪、鹽酸喹那普利、鹽酸普萘洛爾、培哚普利特丁胺、馬來(lái)酸依那普利和卡托普利等；抗腫瘤藥，例如鹽酸特拉唑嗪和枸櫞酸他莫昔芬；用于治療帕金森病的藥物，例如鹽酸比哌立登(biperidine);抗癲癇藥，例如加巴噴丁和鹽酸噻加賓；抗膽堿能藥，例如格隆溴銨和曲司氯銨；抗過(guò)敏藥，如鹽酸異丙嗪；抗心絞痛藥，如二硝酸異山梨酯和納多洛爾；用于治療直立性低血壓的藥物，如鹽酸米多君；注意力缺陷伴多動(dòng)障礙(ADHD)藥物，如苯丙胺；疼痛控制藥，如鹽酸氫嗎啡酮、磷酸可待因和鹽酸哌替啶；以及上文未提及的不能從標(biāo)準(zhǔn)滲透劑型中完全釋放的任何其他高水溶性藥物。除非另有說(shuō)明，"a"或"an"指"一個(gè)或多個(gè)"。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)理解，所有措辭如"上至"、"至少"、"大于"、"小于"、"多于"等包括所引用的數(shù)字并指可接著分為上述子范圍的范圍。同樣，本文公開(kāi)的所有比率也包括落入更寬比率內(nèi)的所有子比率。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員還會(huì)容易地意識(shí)到，當(dāng)以常規(guī)方式將成員集合在一起時(shí)，例如在馬庫(kù)什(Markush)組中，本發(fā)明不僅包括作為整體列出的整個(gè)組，而且包括各自的每個(gè)組成員和主組的所有可能的亞組。本發(fā)明的其他目的、特征和優(yōu)點(diǎn)會(huì)從下列實(shí)施例中變得顯而易見(jiàn)。然而要理解，盡管詳述和具體實(shí)施例指示了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但它們只以例示的方式給出，因?yàn)閷?duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明的主旨和范圍內(nèi)的各種改變和修飾會(huì)從詳述變得顯而易見(jiàn)。實(shí)施例為了更好地理解本發(fā)明，提供下列實(shí)施例。這些實(shí)施例只用于舉例說(shuō)明，且不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。由本文的公開(kāi)來(lái)看，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解本發(fā)明的許多其他變體。所示的確切的組成、制備的方法和實(shí)施方案不限制本發(fā)明，且任何明白的修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人中都會(huì)是顯而易見(jiàn)的。實(shí)施例1.包含十二垸基硫酸鈉和葡甲胺作為促釋劑的曲羅尼爾滲透劑型的造粒表1提供了使用和不用促釋劑制得的曲羅尼爾滲透泵片芯的組成表l.曲羅尼爾滲透顆粒的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>在造粒之前，將所有成分過(guò)18目篩。通過(guò)在Glatt's流化床制粒機(jī)(GPCG-1或GPCG-15(GlattAirTechniquesInc.，Ramsey,NJ)中頂部噴霧造粒來(lái)制備顆粒。準(zhǔn)備兩種噴霧溶液。一種溶液包含MaltrinM150(用作粘合劑)和藥物曲羅尼爾。第二種溶液只包含MaltrinM150。將預(yù)篩的成分投入流化床制粒機(jī)中。首先噴灑噴霧溶液l，接著噴灑噴霧溶液2。表2給出造粒工藝參數(shù)。一旦所有噴霧溶液已噴灑，就在流化床中干燥顆粒，同時(shí)監(jiān)測(cè)濕度水平。認(rèn)為小于3%的濕度水平是可接受的。將干燥的顆粒過(guò)18目篩。表2.造粒工藝參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>典型的批量(kg)210入口空氣溫度rc)58-6358-63廢氣溫度rc)28-3128-31產(chǎn)品溫度(。c)31-3331-33空氣體積(對(duì)于GPCG1為m/s，對(duì)于GPCG-15為CFM)4400-500噴霧速率(gm/min)8-9120-150實(shí)施例2.實(shí)施例1顆粒的壓片將實(shí)施例1的過(guò)篩顆粒與硬脂酸鎂在V形混合器中摻混3-5分鐘。使用5/16"圓形標(biāo)準(zhǔn)凹沖工具(沖頭和沖模)，在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將摻混物壓片。在整個(gè)壓片操作中監(jiān)測(cè)片重、硬度和厚度。還對(duì)片劑進(jìn)行了含量測(cè)定和含量均勻度的分析。表3提供了曲羅尼爾片芯的組成表3.曲羅尼爾滲透泵片劑的組成成分無(wú)促釋劑促釋劑曲羅尼爾二乙醇胺0.635%0.65%木糖醇41.0%41.00%MaltrinM150(濕)1.60%1.40%MaltrinM150(干)53.0%48.20%磷酸鈉3%-十二烷基硫酸鈉-5.00%葡甲胺-3.00%硬脂酸鎂0.75%0.75%實(shí)施例3.實(shí)施例2的片劑的包衣用包含乙酸纖維素作為聚合物和聚(乙二醇)3350(PEG3350)作為增塑劑的包衣系統(tǒng)將實(shí)施例1的片芯包衣。包衣在LDCS-III包衣鍋(VectorCorporation,Marion，IA)中進(jìn)行。將包衣溶液噴灑到旋轉(zhuǎn)帶孔鍋中的片劑上，直到獲得期望的包衣水平為止。實(shí)施例4.使用激光片劑鉆孔系統(tǒng)對(duì)實(shí)施例3的包衣片劑進(jìn)行鉆孔使用Lumonics激光片劑鉆孔系統(tǒng)(ResoneticsInc,Nashua,NH)，在來(lái)自16實(shí)施例3的片劑的包衣上鉆孔。調(diào)節(jié)激光功率和光束直徑以獲得期望的孔尺寸。對(duì)鉆孔片劑進(jìn)行含量測(cè)定、含量均勻度和溶出度的評(píng)價(jià)。圖1說(shuō)明來(lái)自實(shí)施例5的片劑的溶出曲線。使用USPApparatusII，以50RPM的槳速進(jìn)行溶出。溶出介質(zhì)是pH為6.8的50mM磷酸鹽緩沖液。可以用0.25小時(shí)-1小時(shí)的T,c(釋放10%的時(shí)間)；2小時(shí)-5小時(shí)的Tso(釋放50%的時(shí)間)；以及6小時(shí)-12小時(shí)的T肌(釋放80%的時(shí)間)描述曲羅尼爾從包含促釋劑的滲透泵片劑中的釋放。實(shí)施例5.包含十二烷基硫酸鈉(SLS)作為促釋劑的制劑的造粒和壓片表4.SLI539CTM顆粒、未包衣片劑和包衣片劑的纟a成<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表4提供了顆粒和片劑組成。通過(guò)在流化床制粒機(jī)(2kg級(jí)批量使用GPCG-1，10kg級(jí)批量使用GPCG-15)中頂部噴霧造粒來(lái)制備顆粒。準(zhǔn)備兩種噴霧溶液。一種溶液包含MaltrinM150(用作粘合劑)和曲羅尼爾二乙醇胺。第二種溶液只包含MaltrinM150。所有成分過(guò)18目篩。將過(guò)篩的成分裝入流化床制粒機(jī)中。首先噴灑噴霧溶液l，接著噴灑噴霧溶液2。表2中提供了造粒工藝參數(shù)。一旦所有噴霧溶液噴灑完畢，就在流化床中干燥顆粒，同時(shí)監(jiān)測(cè)濕度水平。認(rèn)為小于3%的濕度水平是可接受的。將干燥的顆粒過(guò)18目篩。將干顆粒與硬脂酸鎂在裝配有適當(dāng)尺寸外殼的PKV形混合器中摻混。摻混時(shí)間為3-5分鐘。然后使用標(biāo)準(zhǔn)的5/16"凹沖工具，在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將摻混物壓片。在整個(gè)壓片操作中監(jiān)測(cè)片重、硬度和厚度。實(shí)施例6.來(lái)自實(shí)施例5的片劑的包衣和鉆孔<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>表6提供了片劑包衣工藝參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>鍋轉(zhuǎn)速CRPM)10將片劑裝入包衣鍋中并緩慢加熱。噴灑包衣溶液，同時(shí)監(jiān)測(cè)廢氣溫度。將片劑包衣至按重量計(jì)的不同包衣水平。表6提供使用的包衣工藝參數(shù)。按實(shí)施例2將包衣片劑鉆孔，并測(cè)試鉆孔片的溶出度。圖2-5中給出本實(shí)施例中制得的片劑的溶出曲線。可以用0.25小時(shí)-1小時(shí)的T!o(釋放10%的時(shí)間);2小時(shí)-5小時(shí)的T5()(釋放50%的時(shí)間)；以及6小時(shí)-12小時(shí)的T犯(釋放80%的時(shí)間)描述所得的溶出曲線。圖2說(shuō)明溶出條件(槳速、溶出介質(zhì)的離子強(qiáng)度、溶出介質(zhì)的pH)對(duì)曲羅尼爾從曲羅尼爾滲透泵片劑中的釋放的影響。圖3說(shuō)明包衣水平(按重量計(jì))對(duì)曲羅尼爾從曲羅尼爾滲透泵片劑中的釋放的影響。圖4說(shuō)明開(kāi)口直徑對(duì)曲羅尼爾的釋放的影響。圖5說(shuō)明包含不同量的活性藥物的滲透型曲羅尼爾片劑的溶出曲線。實(shí)施例7.實(shí)施例6的曲羅尼爾滲透泵片劑的人類藥代動(dòng)力學(xué)研究目的是在健康志愿者中比較12小時(shí)曲羅尼爾滲透泵片劑劑型(批號(hào)B05005)與8小時(shí)持續(xù)釋放(SR)片劑劑型的安全性和PK曲線。個(gè)體(n-lO)在禁食狀態(tài)或進(jìn)食狀態(tài)(標(biāo)準(zhǔn)FDA飲食)下接受單劑量(lmg)的滲透劑型。然后個(gè)體有7天的清除期，接著返回診所接受交叉治療(crossovertreatment)。在給藥期間，給藥24小時(shí)后收集PK樣品并評(píng)價(jià)安全性，直至離開(kāi)診所。通過(guò)經(jīng)確認(rèn)的LC/MS/MS測(cè)定法分析PK樣品。圖7中給出藥代動(dòng)力學(xué)曲線。結(jié)果說(shuō)明滲透泵片劑劑型提供了與8小時(shí)SR(持續(xù)釋放)片劑劑型相比延長(zhǎng)的系統(tǒng)暴露(systemicexposure)。實(shí)施例8.食物對(duì)來(lái)自曲羅尼爾滲透泵片劑的曲羅尼爾的藥代動(dòng)力學(xué)影響目的是在健康志愿者中，在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下比較12小時(shí)曲羅尼爾滲透泵片劑劑型(批號(hào)B05005)的安全性和PK曲線。個(gè)體(『10)在禁食狀態(tài)或進(jìn)食狀態(tài)(標(biāo)準(zhǔn)FDA飲食)下接受單劑量(lmg)的滲透型劑型。然后個(gè)體有7天的清除期，接著返回診所接受交叉治療。在給藥期間，給藥24小時(shí)后收集PK樣品并評(píng)價(jià)安全性，直至個(gè)體離開(kāi)診所。通過(guò)經(jīng)確認(rèn)的LC/MS/MS19測(cè)定法分析PK樣品。圖7中給出了藥代動(dòng)力學(xué)曲線。結(jié)果說(shuō)明進(jìn)食與禁食狀態(tài)的PK曲線之間有差異，其中進(jìn)食狀態(tài)顯示更長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的曲羅尼爾系統(tǒng)暴露。進(jìn)食與禁食狀態(tài)之間的安全性參數(shù)是相似的，都具有非常好的總體耐受性。無(wú)須進(jìn)一步詳細(xì)描述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用上文的描述最大程度地利用本發(fā)明。因此，上文優(yōu)選的具體實(shí)施方案應(yīng)理解為僅是示例性的，且絕非以任何方式限制本公開(kāi)的其余部分。在上文和實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，所有溫度都是未校正的攝氏度，所有份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均按重量計(jì)。本文引用的所有申請(qǐng)、專利和公布的全部?jī)?nèi)容被引入本文作為參考。通過(guò)替換上文實(shí)施例中使用的一般的或具體描述的本發(fā)明的反應(yīng)物和/或操作條件，可以同樣成功地重復(fù)上文的實(shí)施例。從上文的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定本發(fā)明的基本特征，并且在不背離本發(fā)明的主旨和范圍的情況下，可以進(jìn)行本發(fā)明的多種改變和修飾以使其適應(yīng)不同的用途和條件。20權(quán)利要求1.口服滲透遞藥系統(tǒng)，其包含當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)滲透遞送系統(tǒng)中配制時(shí)顯示不穩(wěn)定或不完全釋放曲線的高水溶性藥物，以及至少一種促釋劑。2.權(quán)利要求l的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述藥物的水溶性為至少約30mg/ml。3.權(quán)利要求l的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其顯示可以由體外釋放曲線預(yù)測(cè)的體內(nèi)釋放曲線。4.權(quán)利要求2的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述口服滲透遞藥系統(tǒng)是持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)。5.權(quán)利要求4的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述藥物具有短的半衰期。6.權(quán)利要求5的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述半衰期為幾分鐘到三小時(shí)。7.權(quán)利要求6的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述藥物為前列環(huán)素。8.權(quán)利要求7的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述前列環(huán)素為曲羅尼爾或其衍生物或鹽。9.權(quán)利要求8的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中曲羅尼爾或其藥學(xué)可接受的衍生物的量足以產(chǎn)生曲羅尼爾的治療有效血漿濃度。10.權(quán)利要求9的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述曲羅尼爾的治療有效血槳濃度的Cft小值為0.1ng/ml至0.2ng/ml。11.權(quán)利要求9的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述曲羅尼爾的治療有效血漿濃度的C最大值為0.5ng/ml至2ng/ml。12.權(quán)利要求11的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述曲羅尼爾的治療有效血漿濃度的T(到達(dá)Ca大位的時(shí)間)為2小時(shí)至8小時(shí)。13.權(quán)利要求9的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述曲羅尼爾的治療有效血漿濃度得到保持以允許每天給藥兩次到一次。14.權(quán)利要求9的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述曲羅尼爾的治療有效血漿濃度導(dǎo)致減少的副作用。15.權(quán)利要求1的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述促釋劑在劑型中以按重量計(jì)從0.5%至90%的濃度存在。16.權(quán)利要求l的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述促釋劑選自芯吸劑、絡(luò)合劑和成膠束劑。17.權(quán)利要求16的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述芯吸劑選自高HLB表面活性劑、離子型表面活性劑和非溶脹性親水聚合物。18.權(quán)利要求17的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述非溶脹性親水聚合物選自聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷嵌段共聚物、纖維素醚和聚乙二醇。19.權(quán)利要求16的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述絡(luò)合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、環(huán)糊精和非離子型表面活性劑。20.權(quán)利要求16的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述成膠束劑選自聚(環(huán)氧乙烷)改性的失水山梨糖醇單酯、脂肪酸失水山梨糖醇酯、十二烷基硫酸鈉和多庫(kù)酯鈉。21.權(quán)利要求1的口服滲透遞藥系統(tǒng)，其中所述形式選自片劑、膠囊劑和丸劑。22.口服遞送前列環(huán)素的方法，其包括向患者給藥包含前列環(huán)素和至少一種促釋劑的持續(xù)釋放口服滲透遞藥系統(tǒng)。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述促釋劑選自芯吸劑、絡(luò)合劑和成膠束劑。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述芯吸劑選自高HLB表面活性劑、離子型表面活性劑和非溶脹性親水聚合物。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述非溶脹性親水聚合物選自聚環(huán)氧乙垸-聚環(huán)氧丙垸嵌段共聚物、纖維素醚和聚乙二醇。26.權(quán)利要求23的方法，其中所述絡(luò)合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、環(huán)糊精和非離子型表面活性劑。27.權(quán)利要求23的方法，其中所述成膠束劑選自聚(環(huán)氧乙烷)改性的失水山梨糖醇單酯、脂肪酸失水山梨糖醇酯、十二垸基硫酸鈉和多庫(kù)酯鈉。28.權(quán)利要求22的方法，其中所述前列環(huán)素具有短的半衰期。29.權(quán)利要求28的方法，其中所述前列環(huán)素的半衰期為幾分鐘上至三小時(shí)。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述前列環(huán)素為曲羅尼爾或其衍生物或±卜JULo31.權(quán)利要求30的方法，其中曲羅尼爾或其藥學(xué)可接受的鹽的量足以產(chǎn)生曲羅尼爾的治療有效血漿濃度。32.權(quán)利要求31的方法，其中所述曲羅尼爾的治療有效血槳濃度的C最小值力0.1ng/ml150.2ng/ml。33.權(quán)利要求31的方法，其中所述曲羅尼爾的治療有效血漿濃度的C最大值力0.5ng/ml152ng/ml。34.權(quán)利要求33的方法，其中所述曲羅尼爾的治療有效血漿濃度的T似大位(到達(dá)C歡但的時(shí)間)為2小時(shí)至8小時(shí)。35.權(quán)利要求31的方法，其中所述曲羅尼爾的治療有效血漿濃度得到保持以允許每天給藥兩次到一次。36.通過(guò)給藥有效藥物來(lái)治療疾病的方法，所述方法包括口服給藥包含所述藥物的權(quán)利要求1的滲透遞藥系統(tǒng)。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述口服滲透遞藥系統(tǒng)是持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)。38.權(quán)利要求37的方法，其中所述藥物的水溶性為至少30mg/ml。39.權(quán)利要求37的方法，其中所述藥物具有短的半衰期。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述藥物的半衰期為幾分鐘到三小時(shí)。41.權(quán)利要求40的方法，其中所述藥物為前列環(huán)素。42.權(quán)利要求41的方法，其中所述藥物為曲羅尼爾或其衍生物或鹽。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述持續(xù)釋放滲透遞藥系統(tǒng)適于每天給藥兩次到一次。44.權(quán)利要求41的方法，其中所述疾病選自肺性高血壓、肺動(dòng)脈高壓(PAH)、外周血管疾病(PVD)、缺血性疾病、心力衰竭、需要抗凝的病癥、血栓性微血管病、體外循環(huán)、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、動(dòng)脈粥樣硬化、炎性疾病、高血壓、癌癥或其他未調(diào)節(jié)的細(xì)胞生長(zhǎng)病癥。45.權(quán)利要求36的方法，其中所述促釋劑選自芯吸劑、絡(luò)合劑和成膠束劑。46.權(quán)利要求45的方法，其中所述芯吸劑選自高HLB表面活性齊lJ、離子型表面活性劑和非溶脹性親水聚合物。47.權(quán)利要求46的方法，其中所述非溶脹性親水聚合物選自聚環(huán)氧乙垸-聚環(huán)氧丙垸嵌段共聚物、纖維素醚和聚乙二醇。48.權(quán)利要求45的方法，其中所述絡(luò)合劑選自聚乙烯吡咯垸酮、環(huán)糊精和非離子型表面活性劑。49.權(quán)利要求45的方法，其中所述成膠束劑選自聚(環(huán)氧乙烷)改性的失水山梨糖醇單酯、脂肪酸失水山梨糖醇酯、十二烷基硫酸鈉和多庫(kù)酯鈉。全文摘要本發(fā)明涉及口服滲透遞藥系統(tǒng)，其包含當(dāng)在單室滲透泵遞送系統(tǒng)中配制時(shí)顯示不穩(wěn)定或不完全釋放曲線的高水溶性藥物，以及至少一種促釋劑。文檔編號(hào)A61K31/5575GK101466384SQ200780019545公開(kāi)日2009年6月24日申請(qǐng)日期2007年4月26日優(yōu)先權(quán)日2006年4月27日發(fā)明者A·基達(dá)內(nèi),P·P·巴特申請(qǐng)人:休珀努斯藥物公司