一種鹽酸曲美他嗪滲透泵控釋片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸曲美他嗪滲透泵控釋片及其制備方法，其為單室滲透泵控釋制劑，包含單層片芯，不溶性半透膜衣和釋藥小孔。本發(fā)明通過(guò)篩選優(yōu)化填充劑組合，可有效改善藥物遲滯和釋藥末端殘留現(xiàn)象，調(diào)節(jié)藥物釋放速率和控釋時(shí)間，并較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到一定的血藥濃度，形成穩(wěn)定恒速釋放，實(shí)現(xiàn)快速起效、平穩(wěn)釋藥、降低副作用的藥物控釋設(shè)計(jì)目的。
【專利說(shuō)明】一種鹽酸曲美他嗪滲透泵控釋片及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸曲美他嗪滲透泵控釋片及其制備方法?！颈尘凹夹g(shù)】[0002]口服滲透泵控釋技術(shù)自上世紀(jì)八十年代第一個(gè)產(chǎn)品上市以來(lái)至今已有超過(guò)三十年的應(yīng)用歷史，它利用源自藥劑系統(tǒng)的滲透壓提供釋藥動(dòng)力，相對(duì)于基質(zhì)型以及貯庫(kù)型緩釋技術(shù)，藥物的釋放在很大程度上不依賴于PH值以及生理參數(shù)的影響，并且能夠調(diào)整藥物的釋放特征使系統(tǒng)的藥效作用最佳化，是最有前景的控釋技術(shù)之一，尤其適用于心腦血管慢性疾病的治療。 [0003]在各類滲透泵技術(shù)中，單室滲透泵(又稱初級(jí)滲透泵或基本型滲透泵，elementary osmotic pump, EOP)的結(jié)構(gòu)形式與制備工藝最簡(jiǎn)單:采用常規(guī)的片劑制備工藝壓制含藥片芯，包不溶性半透膜，用激光打孔機(jī)在半透膜上打釋藥小孔。這種結(jié)構(gòu)的滲透泵技術(shù)通常被認(rèn)為適合于水溶性較好的藥物。[0004]初級(jí)滲透泵結(jié)構(gòu)控釋制劑的釋藥過(guò)程是維持泵室內(nèi)恒定的藥物濃度(通常為飽和濃度)，并在半透膜內(nèi)外恒定的滲透壓差作用下，適量的環(huán)境水分進(jìn)入半透膜，并將適量的藥物由釋藥孔帶到胃腸環(huán)境而被吸收。在釋藥區(qū)間(期間)泵室內(nèi)藥物濃度以及滲透壓維持恒定，從而保證在該期間的釋藥速率是恒定的，即所謂“零級(jí)釋放”。[0005]盡管單室滲透泵結(jié)構(gòu)形式簡(jiǎn)單，但因?yàn)樵谶@種結(jié)構(gòu)形式下，相關(guān)于配方組成影響釋放速率的因素有很多，例如藥物的理化性質(zhì)、藥物的溶解速率、藥物的負(fù)載量、藥物的溶解度、半透膜內(nèi)外兩側(cè)的滲透壓差及產(chǎn)生滲透壓的滲透活性組成與它們的溶解速率等，因此對(duì)于處方的篩選需要付出大量的創(chuàng)造性勞動(dòng)。[0006]鹽酸曲美他嗪由法國(guó)施維雅藥廠于二十世紀(jì)六十年代研制并生產(chǎn)，是第一個(gè)作用于心肌細(xì)胞代謝的藥物，在心肌缺血狀態(tài)下，使得心臟能量代謝處于最適宜的狀態(tài)。鹽酸曲美他嗪是第一個(gè)3-酮酰輔酶A硫解酶(3- KAT)抑制劑類代謝藥物。該藥在不影響心肌供血和不依賴改變血流動(dòng)力學(xué)的情況下發(fā)揮了抗缺血的作用。臨床研究表明，藥物確切機(jī)制是選擇性地抑制脂肪酸β氧化線粒體酶一長(zhǎng)鏈3-ΚΑΤ，抑制脂肪酸β氧化后使心肌代謝轉(zhuǎn)為糖氧化，從而提高了心肌細(xì)胞能量，改善了心臟功能。鹽酸曲美他嗪在臨床的普及應(yīng)用中，不但對(duì)改善心肌代謝的營(yíng)養(yǎng)作用，而且是老年人、糖尿病和心衰患者臨床用抗心絞痛代謝藥物，已在缺血性心臟病的治療中發(fā)揮了積極作用。[0007]2000年后，施維雅公司開(kāi)發(fā)了鹽酸曲美他嗪緩釋片，采用基質(zhì)型緩釋技術(shù)，由普通制劑的一天三次給藥改善為早晚各一片，降低藥物給藥頻次，提高患者依從性。緩釋制劑開(kāi)發(fā)具有另一個(gè)更重要的目的，當(dāng)睡前服用緩釋制劑后，晨起時(shí)相對(duì)于普通制劑的體內(nèi)血藥濃度更高，這對(duì)于治療心臟病的藥物非常關(guān)鍵，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)段也是心臟病的最高發(fā)時(shí)段。[0008]施維亞公司的授權(quán)專利EP1108424/CN1166408C描述了曲美他嗪緩釋片的制備、 體外釋放情況，以及該藥物在健康志愿者中的血漿動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果。如專利說(shuō)明書(shū)所描述，采用羥丙基甲基纖維素為緩釋材料制備成基質(zhì)片，藥物起始釋放較快且維持時(shí)間較短，這與鹽酸曲美他嗪溶解性過(guò)強(qiáng)以及制劑類型有關(guān)。由于基質(zhì)型緩釋片的藥物釋放容易受到胃腸蠕動(dòng)、PH值等胃腸環(huán)境影響，尤其是在胃腸蠕動(dòng)情況下基質(zhì)被破壞而失去緩釋作用，無(wú)法保持清晨時(shí)持續(xù)的藥物濃度，可能造成很高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。[0009]法國(guó)施維雅公司尚有另一個(gè)授權(quán)專利EP0673649/CN1056057C，以期獲得較長(zhǎng)時(shí)間的藥物釋放。該專利描述了使用乙基纖維素或聚甲基丙烯酸聚合物與增塑劑的混合物形成包衣膜，即用緩釋微丸技術(shù)通過(guò)貯庫(kù)系統(tǒng)延緩曲美他嗪釋放。該工藝包括藥物與輔料混合、 潤(rùn)濕、擠出、擠出物球化、干燥、流化床包衣、裝膠囊或壓片。工藝過(guò)程較為復(fù)雜，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量控制提出了很高的要求。顆粒由于采用流化床包衣后顆粒進(jìn)行膠囊填充或壓片，制劑之間的含量差異相對(duì)較大。在該專利公開(kāi)的研究結(jié)果中，這種制劑存在藥物釋放的遲滯和釋放不完全現(xiàn)象，在體外16小時(shí)藥物累積釋放度僅為75%左右。[0010]CN1931143A公開(kāi)了一種曲美他嗪滲透泵制劑制備方法，包括雙層芯滲透泵型和單層芯滲透泵型，并披露了雙層芯滲透泵制劑的配方組成及對(duì)藥物的控制釋放結(jié)果，可在16h 內(nèi)獲得線性釋放。盡管該申請(qǐng)?zhí)峒傲藛螌有緷B透泵制劑，但并沒(méi)有給出明確的配方組成及可實(shí)施結(jié)果。另外，從其雙層芯滲透泵制劑實(shí)施例結(jié)果看，該發(fā)明制劑在2h僅釋放10%左右，存在著滲透泵制劑特有的藥物釋放“遲滯”現(xiàn)象。清晨是心血管疾病高發(fā)時(shí)段，也是要求患者服用鹽酸曲美他嗪的時(shí)段。如果緩釋制劑存在遲滯現(xiàn)象，意味著患者服藥后并不能及時(shí)在體內(nèi)得到藥物補(bǔ)充，對(duì)發(fā)揮藥效是不利的；另一方面，如果緩釋制劑不能持續(xù)控制藥物釋放，或釋藥時(shí)間過(guò)短，睡前服用的藥物到清晨時(shí)在體內(nèi)已被消除完全，對(duì)控制清晨心血管疾病高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)同樣不利。[0011]因此，現(xiàn)有技術(shù)仍需要有一種工藝簡(jiǎn)單、釋放效果理想、療效良好的曲美他嗪緩控釋制劑。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0012]本發(fā)明提供一種鹽酸曲美他嗪初級(jí)滲透泵制劑，包括片芯和控釋膜衣層。其中片芯中含有鹽酸曲美他嗪、填充劑、促滲劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、釋放調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的滲透泵片劑是一種單室滲透泵片(單層片芯滲透泵片)，可在人體實(shí)現(xiàn)緩慢、穩(wěn)定的藥物釋放。[0013]具體地，本發(fā)明鹽酸曲美他嗪滲透泵片劑片芯中含有:主藥5%_45%，填充劑 15-65%、促滲劑5-50%、粘合劑1_10%、釋放調(diào)節(jié)劑1_20%和潤(rùn)滑劑0.1-3% ;更優(yōu)選地，片芯含有主藥10%-40%，填充劑20-60%、促滲劑10-40%、粘合劑1_8%、釋放調(diào)節(jié)劑2-15%和潤(rùn)滑劑 0.2-2%ο[0014]其中，所述的填充劑包括但不限于微晶纖維素、海藻酸鈉，阿拉伯膠，瓜兒豆膠，海藻酸丙二醇酯，食用級(jí)聚丙烯酸鈉(10萬(wàn)-20萬(wàn))，羧甲基纖維素、β -環(huán)糊精、糊精、淀粉等或它們的混合物；其中優(yōu)選微晶纖維素、羧甲基纖維素、糊精、淀粉；促滲劑包括糖類和/ 或鹽類，糖類包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖等或它們的混合物，鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、氯化 鈣、硫酸鹽、磷酸鹽等或它們的混合物，最優(yōu)選甘露醇、山梨醇、 乳糖、蔗糖、氯化鈉或它們的混合物；特別優(yōu)選甘露醇、氯化鈉或它們的混合物；粘合劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、羧甲基纖維素鈉等或它們的混合物，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素或它們的混合物；潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠、苯甲酸鈉、硫酸月桂酸鈉、硫酸月桂酸鎂、醋酸鈉、油酸鈉、硼酸、石蠟等或它們的混合物，優(yōu)選硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸；釋放調(diào)節(jié)劑為遇水可以迅速膨脹的輔料，用以增加藥物的釋放動(dòng)力，調(diào)節(jié)藥物釋放，其包括但不限于是非離子型聚合物和離子型聚合物，具體地，包括但不限于聚氧乙烯(polyethylene oxide, PE0)、高粘度級(jí)別的羥丙甲纖維素、卡波姆、羧甲纖維素鈉，優(yōu)選分子量10萬(wàn)~1000萬(wàn)聚氧乙烯、分子量100 萬(wàn)~400萬(wàn)的卡波姆、分子量I萬(wàn)~10萬(wàn)的羥丙甲纖維素、分子量10萬(wàn)~70萬(wàn)的羧甲基纖維素鈉，更優(yōu)選的聚氧乙烯分子量為10~800萬(wàn)，最優(yōu)選10~500萬(wàn)，特別優(yōu)選200~ 500萬(wàn)；羥苯甲纖維素優(yōu)選K100M。[0015]本發(fā)明鹽酸曲美他嗪滲透泵片劑中控釋包衣膜包含控釋膜成膜材料、增塑劑和/ 或致孔劑，其中，控釋膜成膜材料60-90%，增塑劑0-15%，致孔劑5-35% ;更優(yōu)選地，含有控釋膜成膜材料65-85%，增塑劑0-10%，致孔劑10-30% ;控釋包衣膜的重量占片芯重量的3%~ 15%,優(yōu)4%~12%，更優(yōu)選5%~10%。[0016]其中，控釋膜成膜材料包括纖維素聚合物，例如，可以是醋酸纖維素、乙基纖維素、 二乙酸纖維素、三乙酸纖維素等或其混合物，優(yōu)選醋酸纖維素、乙基纖維素；增塑劑可以是公知的增塑劑中的一種或多種的混合物，例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸乙酯、聚乙二醇、甘油、檸檬酸三乙酯、甘油三酯等或它們的混合物，優(yōu)選鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇或它們的混合物；致孔劑可能是一種物質(zhì)或多種的混合物，如甘油、丙二醇、聚乙烯醇、水溶性無(wú)機(jī)鹽、聚乙二醇等或它們的混合物，優(yōu)選甘油、聚乙二醇或它們的混合物。[0017]控釋膜衣上激光孔的直徑一般為0.2~1.2mm,優(yōu)選0.3~1.0mm,更優(yōu)選0.4~ 0.8mm。本發(fā)明的鹽酸曲美他嗪滲透泵片任選地在控釋包衣膜的外表面有一層外薄膜包衣層，可起到美觀、隔濕防潮等保護(hù)滲透泵片而不影響滲透泵片釋放特性的作用，其膜材可采用本領(lǐng)域常規(guī)的胃溶型的包衣材料薄膜包衣材料，包衣增重量的確定也是本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)簡(jiǎn)單試驗(yàn)就可以獲得的。[0018]該含半透性薄膜材料的滲透泵制劑中，在其半透膜上優(yōu)選至少有一個(gè)通道連接含藥層和外部使藥物能夠釋放出，該孔通常采用激光從外部打通到含藥層，孔的直徑一般為 0.2 ~1.2mm,優(yōu)選 0.3 ~1.0mm,更優(yōu)選 0.4 ~0.8_。[0019]任選地，本發(fā)明的滲透泵片劑在控釋包衣層的表面，還可以進(jìn)一步地包括外薄膜包衣層。該薄膜包衣層僅起到保護(hù)作用，對(duì)藥物的釋放特性無(wú)影響。其中，該薄膜包衣層的成膜材料選自水溶性的具有一定粘性的聚合物，選自纖維素醚類、丙烯酸聚合物和其他水溶性聚合物。纖維素醚類選自羥丙基甲基纖維素(HPMC，例如Dow公司的Methocel，適用粘度5~50cps)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)或主要含有以上纖維素的包衣預(yù)混劑；丙烯酸聚合物選自甲基丙烯酸胺基酯共聚物(例如國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的丙烯酸樹(shù)脂IV或主要含丙烯酸樹(shù)脂的預(yù)混劑，Degussa-Rohm公司的Eudragit尤特奇 E100);其他水溶性聚合物選自聚維酮(優(yōu)選聚維酮K30)及共聚聚維酮或主要含聚維酮及共聚聚維酮的包衣預(yù)混劑、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物或主要含聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物的包衣預(yù)混劑(例如巴斯夫BASF公司的Kollicoat IR、Kollicoat IR white、 Kollicoat IR protect)和聚乙二醇(PEG)。其中所述的包衣預(yù)混劑是指市售的已經(jīng)配制好的、方便使用的、主要含有上述膜材(另外還可能含有少量增塑劑、抗粘劑、著色劑和增亮劑)的預(yù)先已經(jīng)混合好的包衣混合劑，例如Colocorn公司的胃溶型歐巴代、上述巴斯夫公司的 Kollicoat IR、Kollicoat IR white 以及 Kollicoat IR protect、國(guó)內(nèi)公司生產(chǎn)的各種胃溶型包衣預(yù)混劑。
[0020]除以上成分外，本發(fā)明的組合物還可以任選地進(jìn)一步包括矯味劑、芳香劑、著色劑、遮光劑等，這些均可以是藥劑領(lǐng)域公知的矯味劑、芳香劑、著色劑、遮光劑等，例如，芳香劑包括但不限于薄荷醇、桉葉醇、丁香醇等；矯味劑包括阿司巴甜、香蘭素、人造香精等；著色劑可以是公知的著色劑中的一種或多種，例如胭脂紅、日落黃、靛藍(lán)、亮綠、紅氧化鐵、黃氧化鐵、黑氧化鐵等；遮光劑可能是一種物質(zhì)或多種的混合物，如二氧化鈦、滑石粉、微粉硅膠。這些任選的成分可以根據(jù)實(shí)際需要加入到片芯、控釋包衣層和/或外薄膜包衣層中，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)公知技術(shù)不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)就可以完成的。[0021]本發(fā)明的片劑硬度應(yīng)滿足藥典的要求，優(yōu)選50-90N。
[0022]進(jìn)一步， 申請(qǐng)人:在進(jìn)行研究中，還驚訝地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)填充劑中含有微晶纖維素和糊精的組合時(shí)，與其他填充劑相比，不僅可以使本發(fā)明滲透泵控釋片中活性成分的釋放遲滯現(xiàn)象明顯改進(jìn)，還能使釋藥更加完全，產(chǎn)生了意想不到的技術(shù)效果。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種鹽酸曲美他嗪滲透泵片劑，其中片芯中含有主藥5%-45%，填充劑15-65%、促滲劑5-50%、粘合劑1_10%、釋放調(diào)節(jié)劑1-20%和潤(rùn)滑劑0.1-3% ;更優(yōu)選地，片芯含有主藥10%-40%，填充劑20-60%、促滲劑10-40%、粘合劑1_8%、釋放調(diào)節(jié)劑2-15%和潤(rùn)滑劑0.2-2% ；并且，填充劑含有微晶纖維素和糊精。
[0023]微晶纖維素和糊精的重量比可以是1:100-100:1，優(yōu)選是1: 50-50: 1，更優(yōu)選是1:20-20:1，最優(yōu)選是1:5-5:1，特別優(yōu)選1:2_2:1。
[0024]本發(fā)明的控釋制劑，體外在2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)與12小時(shí)的釋放量分別為標(biāo)示量的5%~25%,25%~55%,55%~80%和80%以上；優(yōu)選地，2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)與12小時(shí)的釋放量分別為10%~25%、30%~50%、60%~80%和85%以上；最優(yōu)選地，2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)與12小時(shí)的釋放量分別為15%~25%、30%~45%、65%~76%和90%以上。
[0025]本發(fā)明的產(chǎn)品能提供穩(wěn)定持續(xù)的藥物控制釋放，降低胃腸環(huán)境及生理因素對(duì)藥物釋放的影響，很好的發(fā)揮滲透泵制劑的釋藥特征，最大程度降低生產(chǎn)成本。
[0026]優(yōu)選地，本發(fā)明的產(chǎn)品還可以有效避免了滲透泵制劑通常所存在的藥物釋放的“遲滯”現(xiàn)象以及末端殘留過(guò)高等問(wèn)題，可獲得藥物的“零級(jí)釋放”。
[0027]本發(fā)明還提供了一種上述產(chǎn)品的制備方法，包括以下步驟:
1.將曲美他嗪與片芯中含有的除潤(rùn)滑劑外的其它輔料混合、制軟材，制粒，濕顆粒干燥，加潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混勻后壓片即得片芯；
2.用包衣溶劑溶解控釋膜成膜材料和控釋膜衣層中的其它的輔料，制得半透膜包衣
液；
3.對(duì)片芯進(jìn)行包衣，揮干包衣片中的包衣溶劑，用激光打孔器在包衣片單面或上下兩面各開(kāi)一個(gè)釋藥小孔。
[0028]優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法包括以下步驟:
1.將曲美他嗪與片芯中含有的除潤(rùn)滑劑外的其它輔料混合、制軟材，30目制粒，濕顆粒干燥，整粒，加潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂混勻后壓片即得片芯；
2.用包衣溶劑溶解控釋膜成膜材料和控釋膜衣層中的其它的輔料，制得半透膜包衣
液；3.采用高效或流化床包衣設(shè)備對(duì)片芯進(jìn)行包衣，揮干包衣片中的包衣溶劑，用激光打孔器在包衣片單面或上下兩面各開(kāi)一個(gè)釋藥小孔；
4.選擇市售常規(guī)的薄膜衣材料再包一層保護(hù)膜衣，以使其防潮、美觀，即得鹽酸曲美他嗪滲透泵控釋片。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0029]圖1不同實(shí)施例與釋放曲線示意圖。
[0030]圖2對(duì)比實(shí)施例釋放曲線示意圖。
[0031]圖3單次給藥后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0032]以下實(shí)施方式進(jìn)一步詳述本發(fā)明，但并不局限于本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員在掌握本發(fā)明的主體構(gòu)思和精神的條件下，在不違背該構(gòu)思的前提下可以對(duì)技術(shù)方案進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，這些均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。在制備方法上，適宜的制備方式不僅包括以下實(shí)施例，本領(lǐng)域常規(guī)的壓片、包衣等技術(shù)均可用于本發(fā)明。
[0033]實(shí)施例1
(I)片芯組成
【權(quán)利要求】
1.一種鹽酸曲美他嗪滲透泵控釋片，包含片芯、不溶性半透膜衣和釋藥小孔，其中片芯含有鹽酸曲美他嗪5%-45%，填充劑15-65%、促滲劑5-50%、粘合劑1_10%、釋放調(diào)節(jié)劑1-20% 和潤(rùn)滑劑0.1-3%。
2.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)I所述的控釋片，所述填充劑選自微晶纖維素、海藻酸鈉，阿拉伯膠，瓜兒豆膠，海藻酸丙二醇酯，食用級(jí)聚丙烯酸鈉，羧甲基纖維素、環(huán)糊精、糊精、淀粉或它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)I所述的控釋片，所述填充劑為微晶纖維素和糊精的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，所述促滲劑選自甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、硫酸鹽、磷酸鹽或它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，所述粘合劑選自淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉或它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，所述釋放調(diào)節(jié)劑選自聚氧乙烯、羥丙甲纖維素、卡波姆、羧甲纖維素鈉或它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠、苯甲酸鈉、硫酸月桂酸鈉、硫酸月桂酸鎂、醋酸鈉、油酸鈉、硼酸、石蠟或它們的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的控釋片，所述氧化乙烯的分子量為20萬(wàn)至800萬(wàn)；羥丙基甲基纖維素是Κ4Μ、Κ15Μ或Κ100Μ。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，所述不溶性半透膜衣包含半透膜衣材料和增塑劑或 /和致孔劑，其中半透膜衣材料選自醋酸纖維素或乙基纖維素；增塑劑選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、乙酰檸檬酸三丁酯、聚乙二醇的一種或幾種； 致孔劑選自聚乙二醇-1500，聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000、蔗糖、聚維酮中的一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的控釋片，半透膜包衣中含有控釋膜成膜材料60-90%，增塑劑 0-15%，致孔劑5-35%，控釋包衣膜的重量占片芯重量的3%~15%。
11.根據(jù)1-10任一權(quán)利要求所述控釋片的制備方法，其特征在于，包括以下步驟:(1)將曲美他嗪與片芯中含有的除潤(rùn)滑劑外的其它輔料混合、制軟材，制粒，濕顆粒干燥，加潤(rùn)滑劑混勻后壓片即得片芯；(2)用包衣溶劑溶解控釋膜成膜材料和控釋膜衣層中的其它的輔料，制得半透膜包衣液；(3)對(duì)片芯進(jìn)行包衣，揮干包衣片中的包衣溶劑，用激光打孔器在包衣片單面或上下兩面各開(kāi)一個(gè)釋藥小孔。
【文檔編號(hào)】A61K47/38GK103550183SQ201310397342
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2013年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月5日
【發(fā)明者】季俊虬, 高美華, 陳軍, 夏軍, 何杰 申請(qǐng)人:合肥立方制藥股份有限公司