專(zhuān)利名稱：：應(yīng)用4,17β-二羥基雄-4-烯-3-酮治療癌癥的制作方法應(yīng)用4,17/3-二羥基雄-4-烯-3-酮治療癌癥本發(fā)明涉及4，170-二羥基雄-4-烯-3-酮(在后文中稱為4-羥基睪酮)及其鹽和酯的新應(yīng)用、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物、以及所述化合物在哺乳動(dòng)物中預(yù)防和治療某些疾病、特別是癌癥中的應(yīng)用。在西方世界中，乳腺癌是僅次于結(jié)腸直腸癌的最常見(jiàn)的癌癥疾病，盡管事實(shí)上它幾乎只影響女性。在德國(guó)，乳腺癌占女性中診斷出的所有癌癥類(lèi)型的大約20%。在大多數(shù)病例中，治療方法包括外科切除腫瘤(乳房腫瘤切除術(shù))，或者如果腫瘤的大小不允許保留乳房治療的話，則完全切除患病的乳房。在這兩種情況下，手術(shù)后都接著進(jìn)行藥物治療。乳腺癌癥特有的并發(fā)癥是高度可能轉(zhuǎn)移擴(kuò)散到其它器官中，特別是肝、腦、骨和皮膚。因此，手術(shù)后繼續(xù)藥物治療(輔助治療)。該治療也是為了防止疾病的局部復(fù)發(fā)。如果切除的腫瘤表現(xiàn)出雌激素受體，則使用抗雌激素藥物(他莫昔芬(Tamoxifen)或芳香化酶抑制劑)。缺乏雌激素受體則使用細(xì)胞抑制藥物進(jìn)行術(shù)后藥物治療。他莫昔芬與雌激素受體(ER)結(jié)合并阻斷雌激素的生長(zhǎng)促進(jìn)效應(yīng)。芳香化酶抑制劑阻斷從雄性激素前體(c-19-類(lèi)固醇)產(chǎn)生雌激素的最后一步。它們或者與酶的活性位點(diǎn)不可逆結(jié)合(芳香化酶失活劑，即甾族芳香酶抑制劑4-羥基雄烯二酮(福美司坦(Formestane)=蘭他隆(Lentaron⑧)，或l衣西美i旦(Exemestane)(P可i若新(Aromasin))，或者競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶的細(xì)胞色素p450部分(非甾族芳香酶抑制劑阿那曲唑(Anastrozol)(瑞寧得(Arimidex))和來(lái)曲唑(Letrozol)(弗隆(Femara))。如果乳腺癌表現(xiàn)出Her2neu基因的過(guò)表達(dá)，則靜脈給藥針對(duì)該細(xì)胞表面蛋白的抗體，例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)(赫賽汀(Herceptin))。基礎(chǔ)和臨床數(shù)據(jù)表明，雄激素的芳香化代謝物，即雌激素，是參與了與某些激素依賴性癌癥、例如乳腺、子宮內(nèi)膜和卵巢癌的生長(zhǎng)有關(guān)的病理性細(xì)胞變化的激素。芳香化酶最近已經(jīng)被認(rèn)為是能夠在腫瘤中直接合成雌二醇的酶。內(nèi)源性雌激素最終是以雄烯二酮或睪酮作為直接前體形成的。雌激素在乳腺組織中、特別是在腫瘤細(xì)胞本身中的局部產(chǎn)生，已經(jīng)被認(rèn)為對(duì)疾病的療法是非常重要的。在這種情況下，由酶芳香化酶進(jìn)行的類(lèi)固醇環(huán)A的芳香化以及它的抑制，被認(rèn)為在抗乳腺癌方法中發(fā)揮了重要作用。因此，在本發(fā)明之前，處理女性乳腺癌的常規(guī)治療性方法，除了基于雌激素受體拮抗劑或治療性抗體的其它概念之外，集中于芳香化酶抑制作用本身。因此，據(jù)報(bào)道被賦予了芳香化酶抑制作用的類(lèi)固醇物質(zhì)已有描述，例如V-睪內(nèi)酯[美國(guó)專(zhuān)利2,744,120]、4-羥基-雄-4-烯-3，17-二酮及其酯[參見(jiàn)，例如，美國(guó)專(zhuān)利4,235,893]、10-(1，2-丙二烯基)-雌-4-烯-3，17-二酮[美國(guó)專(zhuān)利4,289,762]、10-(2-丙炔基)-雌-4-烯-3,17-二酮[J.Amer.Chem.Soc，103,3221(1981)和美國(guó)專(zhuān)利4,322,416]、19-硫代雄烯二酮衍生物(歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)100566)、雄-4,6-二烯-3,17-二酮、雄-l,4，6-三烯-3,17-二酮[英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2，100,601A]和雄-l,4-二烯-3，17-二酮[CancerRes.(Suppl.)41,3327(1982)]。但是，使用雌激素受體(ER)拮抗劑和芳香化酶抑制劑進(jìn)行的臨床研究顯示，這些化合物不能對(duì)腫瘤的增殖和/或生長(zhǎng)發(fā)揮顯著的和充分的抑制作用。例如，基于他莫昔芬⑧的治療具有例如快速免疫(tachyphylaxy)(治療失敗)的缺點(diǎn)，并且它在某些細(xì)胞中的作用類(lèi)似于雌激素(例如，血栓形成和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn))的事實(shí)，成為他莫昔芬⑧用藥不能超過(guò)3到5年的原因。更新的藥物例如芳香化酶抑制劑在原則上只能用于絕經(jīng)后的女性中，此外，它們只對(duì)ER陽(yáng)性的腫瘤有效?？梢燥@示(J.Szelei等，"Androgen-InducedInhibitionofProliferationinHumanBreastCancerMCF7CellsTransfectedwithAndrogenReceptor",(在雄激素受體轉(zhuǎn)染的人類(lèi)乳腺癌MCF7細(xì)胞中雄激素誘導(dǎo)的增殖抑制)，Endocrinol.,138,no.4，1406-1412，1997)，穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的表達(dá)AR的細(xì)胞通過(guò)引起細(xì)胞增殖的結(jié)束獲得響應(yīng)雄激素的能力。最近的矛艮道(J.Ortmann等，"Testosteroneand5a-dihydrotestosteroneinhibitinvitrogrowthofhumanbreastcancercelllines",(睪酮禾口5o;-二氫睪酮體外抑制人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng))，Gynecol.Endocrinol.2002;16:113-120)顯示，睪酮和5a-二氫睪酮(DHT)可以在某些細(xì)胞系中抑制細(xì)胞的增殖。睪酮本身具有類(lèi)似的效應(yīng)。但是其臨床應(yīng)用性由于它經(jīng)歷快速代謝成為雌二醇或二氫睪酮(DHT)的事實(shí)而受阻。由局部芳香化酶活性在乳腺癌內(nèi)導(dǎo)致的從睪酮局部形成雌二醇，促進(jìn)了癌癥的生長(zhǎng)。因此，對(duì)于在雄激素受體(AR)陽(yáng)性細(xì)胞和組織中行使類(lèi)似睪酮的作用(特別是合成代謝作用)、并且不被芳香化酶代謝或不被還原酶轉(zhuǎn)化為DHT的新穎的AR特異性化合物，存在很高的需求。根據(jù)本發(fā)明，在意外的新情況下發(fā)現(xiàn)了4,17/3-二羥基雄-4-烯-3-酮的療效，能夠進(jìn)行有價(jià)值的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。因此，本發(fā)明涉及4,17/3-二羥基雄-4-烯-3-酮或其鹽或酯在預(yù)防或治療乳腺癌(特別是導(dǎo)管型、髓性和小葉型乳腺癌)、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢上皮癌、子宮(輸卵管)癌、乳腺良性增生變化或改變、纖維腺瘤、巨乳癥(圍絕經(jīng)期-絕經(jīng)期后)、乳腺病、肌瘤和從它們衍生的繼發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤中的應(yīng)用。本發(fā)明的"應(yīng)用"可以包括特定的化合物、或含有它作為主要活性物質(zhì)與適合的載體和/或稀釋劑一起的藥物組合物對(duì)于所述適應(yīng)癥的治療或預(yù)防方法，它也包括在所述藥物組合物制備中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)，4，17/5-二羥基雄-4-烯-3-酮特別適合在女性或男性患者中預(yù)防和/或治療乳腺癌。本發(fā)明的藥物組合物還可以含有有效量的雌激素受體拮抗劑和/或芳香化酶抑制劑(與本文公開(kāi)的本發(fā)明的化合物不同的化合物)、和/或細(xì)胞抑制劑和/或針對(duì)Her2neu的抗體。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物可以直接在靶細(xì)胞或靶組織中最有效地行使它們的作用，而對(duì)所治療的患者沒(méi)有全身性影響，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選被配制成用于局部給藥，在待治療的耙位點(diǎn)進(jìn)行局部治療。本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出雄激素受體(AR)結(jié)合親和性。在除了乳腺癌細(xì)胞之外的大多數(shù)細(xì)胞中，只要表現(xiàn)出AR，它們就能夠誘導(dǎo)合成代謝作用。在乳腺癌細(xì)胞中，它們誘導(dǎo)凋亡。這些化合物既不是芳香化酶的底物，也不是芳香化酶的代謝產(chǎn)物，因此不具有被芳香化酶所代謝的物質(zhì)的負(fù)作用。此外，本發(fā)明的化合物不是5a-還原酶的底物。因?yàn)檫@些物質(zhì)不是能夠像例如睪酮這樣容易代謝的物質(zhì)，這極大地促進(jìn)了它們對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用，并且它們還對(duì)腫瘤細(xì)胞本身行使凋亡效應(yīng)。因此，這些物質(zhì)在乳腺癌細(xì)胞的治療中可能比目前用于治療這兩種類(lèi)型的乳腺癌的物質(zhì)系列更加有效。該預(yù)防或治療概念的另一個(gè)有益作用是，即使在雌激素受體陰性(ER陰性)的腫瘤中細(xì)胞也高度可能是AR陽(yáng)性的，因此即使是這些目前只用細(xì)胞抑制藥物進(jìn)行治療的腫瘤也可以被4-羥基睪酮藥理性處理，從而明顯增加了乳腺癌激素治療的范圍。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物是AR特異性化合物，但是不被芳香化酶代謝，它們可以通過(guò)AR完全行使它們與特定的治療或預(yù)防應(yīng)用有關(guān)的作用和效應(yīng)。這使得本發(fā)明選擇的化合物的概念與現(xiàn)有技術(shù)截然不同。這也解釋了與之前4-羥基睪酮或其衍生物的治療應(yīng)用的基本區(qū)別。具體來(lái)說(shuō)，US2，762,818A的公開(kāi)內(nèi)容沒(méi)有超出使用4-羥基睪酮及其酯基于它們的雄性激素和合成代謝性質(zhì)治療雄激素缺乏狀態(tài)本身。但是既沒(méi)有意圖也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它提示了對(duì)乳腺癌細(xì)胞的活性或從中可以推導(dǎo)出針對(duì)本發(fā)明的疾病病癥的療效的作用。此外，US2003/0229063A致力于男性中雄激素與雌激素的低比例(導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂)，僅僅為了該目的而使得4-羥基睪酮的應(yīng)用只是基于所斷定的芳香化酶抑制作用。在使用本發(fā)明的化合物進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，可以顯示出這些物質(zhì)具有極好的皮膚穿透能力，因此可以通過(guò)在患者需要治療的的區(qū)域單純局部施用例如含有治療或預(yù)防有效量的本發(fā)明化合物的軟膏、洗劑或霜?jiǎng)┑葋?lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的充分影響(直到凋亡)。在局部給藥后，化合物穿透過(guò)皮膚，并在皮下脂肪組織中集中。在乳腺癌的情況下，藥物可以局部施加在乳房的皮膚上，以便優(yōu)選強(qiáng)親脂的活性化合物透皮吸收，從而局部帶到目的作用位點(diǎn)。活性化合物在導(dǎo)管周?chē)闹窘M織中集中。在長(zhǎng)期治療中，所治療的乳房的脂肪物質(zhì)顯著減少。這種減少降低了具有雌激素形成能力的雌激素形成細(xì)胞的數(shù)量。活性化合物的親脂性和疏水性導(dǎo)致活性化合物專(zhuān)門(mén)局部集中在脂肪組織中，因而不能顯示出任何顯著的全身性作用。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，計(jì)劃將藥物直接局部施加到目的作用位點(diǎn)上或其附近。根據(jù)本發(fā)明，獲得的結(jié)果是在有風(fēng)險(xiǎn)的組織(在預(yù)防中)或患病的組織(在治療中)中足夠的活性化合物局部水平，而在血液循環(huán)中沒(méi)有發(fā)生活性化合物的明顯吸收。因此，該實(shí)施方案的益處不僅在于局部使用本身，而且在于區(qū)域局部應(yīng)用的方式使得活性化合物強(qiáng)集中于有風(fēng)險(xiǎn)的組織和/或患病的組織，而不是通過(guò)血液循環(huán)間接地進(jìn)行。由于上述的治療的主要靶疾病，特別是乳腺癌等，區(qū)域局部治療或預(yù)防應(yīng)用主要對(duì)女性患者進(jìn)行，特別是在女性患者的乳房皮膚上，盡管同樣的治療原則也適用于男性乳腺癌。如果還要治療轉(zhuǎn)移性癌癥和/或要針對(duì)它們進(jìn)行預(yù)防，可以將本發(fā)明的藥物局部施加到計(jì)劃的作用位點(diǎn)上，其量使得在血液循環(huán)中也能發(fā)生明顯的吸收，并因此建立起血清水平，它也將活性化合物運(yùn)輸?shù)睫D(zhuǎn)移癌。也是在該應(yīng)用中，還主要發(fā)生了在計(jì)劃的作用位點(diǎn)、特別是轉(zhuǎn)移癌癥存在的位點(diǎn)上或附近的局部吸收。本發(fā)明的重要優(yōu)點(diǎn)是也使用藥物預(yù)防乳腺癌的可能性。特別有利的應(yīng)用可能性是所謂的繼發(fā)預(yù)防。在已經(jīng)診斷出乳腺癌并治療的女性或男性患者中，在同樣的位點(diǎn)有一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，也具有在對(duì)側(cè)乳腺發(fā)生進(jìn)一步癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)。在這兩種情況下，具有ER繼發(fā)癌癥的情況是無(wú)法預(yù)測(cè)的。然后做過(guò)手術(shù)的和對(duì)側(cè)的乳腺可以用本發(fā)明的藥物進(jìn)行預(yù)防性治療。它也將阻止ER陰性癌癥(在具有家族性乳腺癌易感性的患者中特別常見(jiàn))的出現(xiàn)。在所謂的高風(fēng)險(xiǎn)女性的情況下，可以進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。可用于這種高風(fēng)險(xiǎn)組的選擇標(biāo)準(zhǔn)，是例如在母親一方的至少一位女性或男性一級(jí)親屬在45歲之前是或已經(jīng)患有單側(cè)或雙側(cè)乳腺癌，或母親一方至少一位女性或男性一級(jí)親屬和其它的女性或男性親屬是或已經(jīng)患有乳腺癌的事實(shí)。在大多數(shù)這樣的病例中，疾病的隱藏原因是在兩個(gè)已知的"乳腺癌基因"BRCA1和BRCA2之一中的遺傳缺陷。因?yàn)楸景l(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中的局部應(yīng)用由于活性化合物的疏水性和高度安全性情況，實(shí)際上完全避免了它可能的全身性副作用，因此在存在具有相對(duì)低或平均風(fēng)險(xiǎn)的組織情況下，一級(jí)預(yù)防的適應(yīng)癥可以相對(duì)放寬松?？梢栽谌橄侔┑嫩E象和癥狀可能發(fā)生的很久之前就開(kāi)始進(jìn)行預(yù)防。在優(yōu)選的局部給藥中，本發(fā)明的化合物或組合物優(yōu)選在相對(duì)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)應(yīng)用(如果需要可以終生)，用藥可以例如每天一次或兩次。因?yàn)橛?jì)劃局部(局域)應(yīng)用的本發(fā)明的活性物質(zhì)優(yōu)選以脂溶性形式提供，因此它們可以容易地穿透進(jìn)入脂肪組織并局域執(zhí)行它們的預(yù)防和/或治療作用。因?yàn)楸景l(fā)明的局部使用的活性化合物由于它們的脂溶性而保持定位在乳房的脂肪組織中并在此顯示出它們的目的作用，消除了全身使用誘導(dǎo)的任何可能的副作用。這種副作用的減少或消除使得預(yù)防應(yīng)用明顯更寬廣。本發(fā)明的藥物可以由患者自己使用，因此為此目的經(jīng)常就診醫(yī)生是不必需的。按照局部給藥的規(guī)則，本發(fā)明使用的活性化合物是脂溶性的，并且非常適合局部應(yīng)用。正如前面己經(jīng)描述過(guò)的那樣，集中在乳房的脂肪組織中避免了全身性副作用。為了改善皮膚的穿透性，可以在本發(fā)明的藥物中加入在現(xiàn)有工藝中已知促進(jìn)這種穿透性的物質(zhì)，例如透明質(zhì)酸酶、二甲基山梨糖醇或DMSO(二甲基亞砜)。具體來(lái)說(shuō)，局部給藥主要表明用于一級(jí)預(yù)防(預(yù)防)、乳房保留治療后與任何類(lèi)型的輔助藥物治療伴隨進(jìn)行的二級(jí)預(yù)防(預(yù)防)、在"原位導(dǎo)管癌"手術(shù)后(DCIS，其后通常不進(jìn)行任何輔助治療)的二級(jí)預(yù)防(預(yù)防)和對(duì)側(cè)乳腺癌預(yù)防。局部給藥也特別適合于"新輔助"治療的情況。這是指在手術(shù)前進(jìn)行癌癥的藥物治療以便減小其大小，從而允許進(jìn)行乳房保留手術(shù)。在過(guò)去，這已經(jīng)優(yōu)先在ER陰性腫瘤的病例中進(jìn)行，只是在最近才使用了芳香化酶抑制劑，在6個(gè)月內(nèi)獲得了有限的成功。最后，治療可以用于淺表病變(例如皮膚轉(zhuǎn)移癌)。一級(jí)預(yù)防涉及對(duì)具有發(fā)展癌癥的一定風(fēng)險(xiǎn)的健康個(gè)體進(jìn)行預(yù)防性治療。因?yàn)楸景l(fā)明的化合物和藥物組合物不是芳香化酶的底物，因此不能代謝成雌激素，并且不會(huì)男性化，因此它們也可以用于絕經(jīng)前女性的乳腺癌一級(jí)預(yù)防。在二級(jí)預(yù)防中，該化合物和組合物可以單獨(dú)使用，或與例如他莫昔芬、芳香化酶抑制劑、赫賽汀和/或細(xì)胞抑制藥物組合使用，其中任何這樣的組合都將擴(kuò)大可治療的細(xì)胞類(lèi)型譜。本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)4，17/3-二羥基雄-4-烯-3-酮(在后文中稱為4-羥基睪酮)可以成功地用作藥物活性物質(zhì)。具體來(lái)說(shuō)，可以顯示，含有適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑以及作為主要活性物質(zhì)的4-羥基睪酮的藥物組合物，可以用于預(yù)防和/或治療乳腺癌(特別是導(dǎo)管型、髓性和小葉型乳腺癌)、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢上皮癌、子宮(輸卵管)癌、乳腺的良性增殖性變化或改變、纖維腺瘤、巨乳癥(圍絕經(jīng)期-絕經(jīng)期后)、乳腺病、肌瘤和從它們衍生的繼發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤。因此，本發(fā)明同樣提供了4,17/3-二羥基雄-4-烯-3-酮(4-羥基睪酮)在制備(臨床)預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物中上述激素依賴性或激素受體調(diào)節(jié)的癌癥的藥物組合物中的應(yīng)用。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的化合物和藥物制備物可以通過(guò)局部、口腔、直腸、腸胃外(例如肌肉或靜脈注射或輸注)、經(jīng)皮和/或以儲(chǔ)庫(kù)制備物的形式給藥。本發(fā)明的化合物4-羥基睪酮被公開(kāi)在例如US2,762,818A中，并可以商購(gòu)(例如從BulkNutrition,Graham,NC,USA;進(jìn)一步的信息參見(jiàn)bulknutrition.com;WINKOSGmbHD-79189BadKrozingen,DE)。本發(fā)明還涉及所有的衍生物(特別是4，17/3-二羥基雄-4-烯-3-酮的具有其功能和/或結(jié)構(gòu)特征的鹽和酯)。適合的酯基團(tuán)的例子包括但不限于直鏈、支鏈或環(huán)狀或芳香族?；鶊F(tuán)，例如甲?；⒁阴；⒈；?、丁?；?、戊?；?、己?；⒏；捅郊柞；?。酯可以與4和/或17羥基基團(tuán)形成，優(yōu)選與17羥基基團(tuán)形成。其鹽和酯也可以通過(guò)已知的方法制備(參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利US2,762,818A)。本發(fā)明的化合物和藥物制備物是合成代謝的類(lèi)固醇，與AR陽(yáng)性的細(xì)胞或組織中顯示的雄激素受體結(jié)合后，執(zhí)行它們的類(lèi)似睪酮的作用。鑒于它們的治療指數(shù)高，本發(fā)明的化合物可以安全地用于醫(yī)藥。例如，通過(guò)單次施用逐漸增加的劑量并在治療后第七天進(jìn)行測(cè)量，測(cè)定到的本發(fā)明化合物在小鼠中近似的急性毒性(LD5。)發(fā)現(xiàn)是可忽略的。本發(fā)明的化合物和藥物制備物或組合物可以通過(guò)各種不同的劑型給藥，例如以軟膏、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠、噴霧劑或透皮膏藥的形式、還包括儲(chǔ)庫(kù)劑型(包括顆粒)局部給藥，以片劑、膠囊、糖衣或薄膜包衣的片劑、液體溶液或懸浮液的形式口服，以栓劑的形式直腸給藥，以例如肌肉或靜脈注射或輸注腸胃外給藥。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的化合物被設(shè)計(jì)用于局部給藥。劑量依賴于患者的年齡、體重、狀況和給藥的途徑；例如對(duì)于成年人來(lái)說(shuō)，適合于口服給藥的劑量可以在每劑大約IO到大約150-1000mg的范圍內(nèi)，每天1到5次。本發(fā)明包括含有本發(fā)明的化合物以及可藥用的賦形劑(可以是載體或稀釋劑)的藥物制備物或組合物。含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物通常按照常規(guī)的方法制備，并以藥物適合的形式給藥。對(duì)于局部給藥來(lái)說(shuō)，藥物優(yōu)選被配制成軟膏、霜?jiǎng)?、凝膠、乳液或洗劑。粉末或油制劑也是可能的。制劑的基料對(duì)于化妝品和制藥工業(yè)
技術(shù)領(lǐng)域：
的專(zhuān)業(yè)人員來(lái)說(shuō)是熟悉的，在此不需要更詳細(xì)的解釋。例如，可以使用植物油和脂肪例如杏仁油、花生油、橄欖油、桃仁油、蓖麻油、植物提取物、香精油，其它的植物蠟和合成的和動(dòng)物的油、脂肪或蠟，卵磷脂，羊毛脂醇，胡蘿卜素，香料，一元或多元醇，尿素，防腐劑和著色劑等。優(yōu)選制劑是水包油或油包水的乳液。適合的藥物的活性化合物含量可以為重量的0.0001和20%之間、優(yōu)選為重量的0.6%到10%、更優(yōu)選重量的1到5%的4-羥基睪酮或其鹽或酯。常規(guī)的范圍為重量的0.6到5%。如果為了促進(jìn)皮膚滲透而與物質(zhì)混合，當(dāng)使用透明質(zhì)酸酶時(shí)，它們的含量可以是例如重量的0.01到1%之間，優(yōu)選為0.05到0.2%，當(dāng)使用二甲基山梨糖醇或DMSO時(shí)，為重量的1到25%之間，優(yōu)選為重量的5到10%之間。例如，固體口服形式可以與活性化合物一起含有的稀釋劑例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或土豆淀粉，潤(rùn)滑劑例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣、和/或聚乙二醇，粘合劑例如淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，解聚劑例如淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉羥基乙酸鈉，泡騰混合物，染料，甜味劑，潤(rùn)濕劑例如卵磷脂、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸鹽，以及一般來(lái)說(shuō)在藥物制劑中使用的無(wú)毒和無(wú)藥理活性的物質(zhì)。所述藥物制備物可以通過(guò)已知的方式制造，例如通過(guò)混合、成粒、壓片、包糖衣或包膜工藝。用于口服給藥的液體分散劑可以是例如糖漿、乳液和懸浮液。糖漿可以含有例如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇作為載體。懸浮液和乳液可以含有例如天然樹(shù)膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇作為載體。肌肉注射的懸浮液或溶液可以與活性化合物一起含有可藥用的載體，例如無(wú)菌水、橄欖油、油酸乙酯、二醇例如丙二醇，以及如果需要的話，適量的鹽酸利多卡因。靜脈注射或輸注的溶液可以含有例如無(wú)菌水作為載體，或優(yōu)選它們可以采取無(wú)菌的、水性的、等滲的鹽水溶液的形式。栓劑可以與活性化合物一起含有可藥用的載體列、如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。在靶腫瘤是雌激素受體(ER)陽(yáng)性的情況下，本發(fā)明的化合物也可以與已知的雌激素受體拮抗劑(例如他莫昔芬⑧)和/或已知的芳香化酶抑制劑和/或已知的細(xì)胞抑制劑一起給藥。因此，本發(fā)明的藥物組合物也可以含有有效量的行使雌激素受體拮抗和/或芳香化酶抑制活性和/或細(xì)胞抑制活性的己知化合物。按照優(yōu)選的實(shí)施方案，提供了4-羥基睪酮與適合的細(xì)胞抑制劑或細(xì)胞抑制劑組合的組合，特別是以可以局部給藥的制備物的形式(例如霜?jiǎng)?。適合的芳香化酶抑制劑的例子被公開(kāi)在例如US2004/0018991Al中，包括類(lèi)固醇芳香化酶抑制劑例如福美司坦和蘭他隆、依西美坦、MDL18962、7a-取代的雄烯二酮衍生物、ATD、10-環(huán)氧乙垸和10-硫雜環(huán)丙烷-取代的雄激素、阿他美坦(atamestan)等，以及非類(lèi)固醇的芳香化酶抑制劑例如伏氯唑(vorazol)、瑞寧得、來(lái)曲唑、法倔唑(fadrozol)和羅谷亞胺(rogletimid)。對(duì)于這些物質(zhì)的命名以及它們的有效性，參見(jiàn)例如"RedList"(紅色名單)，EditioCantor,Aulendorf(DE1999)。適合的細(xì)胞抑制劑和細(xì)胞抑制劑組合的例子包括例如AC±T——阿霉素(化學(xué)名多柔比星)與環(huán)磷酰胺(商標(biāo)名Cytoxan)，含有或不含有泰素(Taxol)(化學(xué)名紫杉醇)或泰素帝(Taxotere)(化學(xué)名多烯紫杉醇)；CMF—一環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤和氟代尿嘧啶("5-FU"或5-氟尿嘧啶)；CAF—一環(huán)磷酰胺、阿霉素和氟代尿嘧啶("5-FU"或5-氟尿嘧啶)；CEF—一環(huán)磷酰胺、表柔比星(與阿霉素類(lèi)似)和氟代尿嘧啶("5-FU"或5-氟尿嘧啶)；FAC——氟代尿嘧啶("5-FU"或5-氟尿嘧啶)、阿霉素和環(huán)磷酰胺?？偟膩?lái)說(shuō)，特別是如果靶組織是雌激素受體陰性的情況下，本發(fā)明的化合物也可以與針對(duì)Her2neu的抗體例如曲妥珠單抗(赫賽汀⑧)一起給藥。因此，本發(fā)明的藥物組合物也可以含有有效量的執(zhí)行拮抗Her2neu活性的已知化合物。下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了說(shuō)明，但是不對(duì)其構(gòu)成限制。實(shí)施例1本發(fā)明的化合物可以如下合成在第一步中，將2.5g睪酮溶解在100ml冷MeOH中。在加入9mlNaOH(2%)和17mlH202(30%)后，將混合物在4°C攪拌24小時(shí)。獲得的環(huán)氧化物用冰-水沉淀。在第二步中，將2g干燥的環(huán)氧化物溶解在200ml含有2y。H2S04的乙酸中。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)的產(chǎn)物用冰-水沉淀。然后，將反應(yīng)產(chǎn)物用1%NaOH溶液清洗以水解乙酰基酯。純的4-羥基睪酮的總產(chǎn)率在40-50%的范圍內(nèi)。實(shí)施例2本發(fā)明的用于局部給藥的霜?jiǎng)┛梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)的方式使用下面量的成分進(jìn)行配制。給出的量是每100g霜?jiǎng)┲械?lt;table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>獲得的霜?jiǎng)┛梢跃植拷o藥于女性或男性患者的患病乳腺組織上的皮膚上。實(shí)施例3本發(fā)明的凝膠可以通過(guò)常規(guī)的方式使用下面量的成分進(jìn)行配制。給出的量是每100g凝膠中的4-羥基睪酮2.5g95度乙醇70.0g卡伯波(Carbopol)9800.5g十四烷酸異丙酯2.5g三乙醇胺0.5g純水補(bǔ)足至100.0g實(shí)施例4本發(fā)明的用作噴霧劑的溶液可以通過(guò)常規(guī)的方式使用下面的配方進(jìn)行制備。給出的量是每100g溶液中的4-羥基睪酮2.5g95度乙醇70.0g十四垸酸異丙酯2.5g純水補(bǔ)足至100.0g實(shí)施例5片劑每片重量0.150g，含有25mg活性物質(zhì)，可以如下制造:組成(用于10000片)4，17j8-二羥基雄-4-烯-3-酮250g乳糖800g玉米淀粉415g滑石粉30g硬脂酸鎂5g將4,17/3-二羥基雄-4-烯-3-酮、乳糖和一半的玉米淀粉混合；然后迫使混合物通過(guò)0.5mm篩孔大小的篩網(wǎng)。將玉米淀粉(10g)懸浮在溫水中(90ml)，將獲得的糊狀物用于使粉末成粒。將顆粒干燥，在1.4mm篩孔大小的篩網(wǎng)上粉碎，然后加入剩余量的淀粉、滑石和硬脂酸鎂，仔細(xì)地混合并加工成片劑。實(shí)施例6可以制備每劑0.200g并含有20mg活性物質(zhì)的膠囊。500顆膠囊的組成4，17/3-二羥基雄-4-烯-3-酮乳糖玉米淀粉硬脂酸鎂10g80g5g5g該劑型被包囊在兩片硬的明膠膠囊中，每個(gè)膠囊的劑量為0.200g。實(shí)施例7將MCF-7細(xì)胞在RPMI1640培養(yǎng)基中于37。C下生長(zhǎng)，直到細(xì)胞數(shù)達(dá)到大約lx1()S個(gè)細(xì)胞/ml。然后，在4份同樣的MCF-7細(xì)胞樣品中加入二氫睪酮(DHT)或4-羥基睪酮(4-0HT)，以獲得其不同的濃度，即10-7M、10—8M或10-9M，并通過(guò)活細(xì)胞計(jì)數(shù)測(cè)定細(xì)胞的進(jìn)一步生長(zhǎng)。在37。C的溫育過(guò)程中，在3、6和9天后進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)。測(cè)定沒(méi)有加入活性藥劑的MCF-7細(xì)胞的生長(zhǎng)作為對(duì)照。對(duì)MCF-7細(xì)胞增殖的抑制結(jié)果對(duì)于DHT或4-OHT的化合物濃度分別為10—7M、10—SM禾Q10—9M，顯示在圖1A、1B禾B1C中，并與對(duì)照進(jìn)行了比較。結(jié)果證實(shí)了在使用本發(fā)明的化合物4-羥基睪酮的情況下顯著增加了對(duì)MCF-7細(xì)胞增殖的抑制作用，明顯比4-二氫睪酮的作用更強(qiáng)，比對(duì)照尤為強(qiáng)。4-OHT與DHT相比功效增加得令人吃驚，可以用4-OHT能夠牢固地與雄激素受體(AR)特異性結(jié)合并引發(fā)合成代謝/凋亡作用而不是雄激素作用的效應(yīng)來(lái)解釋。另一方面，DHT優(yōu)先激發(fā)雄激素作用。實(shí)施例8以10位女性患者組進(jìn)行了雙盲臨床試驗(yàn)。在該臨床試驗(yàn)中，特別關(guān)注患者的耙乳腺癌組織關(guān)于孕酮受體(PR)以及特別是關(guān)于雌激素受體(ER)的激素受體狀態(tài)；患者的癌癥被假定主要是雄激素受體(AR)陽(yáng)性的。在該組中，6位患者具有組織學(xué)確定的惡性乳腺癌(C.mammae)。本研究的亞組中5位患者的腫瘤被發(fā)現(xiàn)是孕酮受體(PR)陰性的，特別是雌激素受體(ER)陰性的(狀態(tài)等級(jí)0(零))。對(duì)于Her-2-neu來(lái)說(shuō)，三位患者顯示出陰性狀態(tài)，一位具有中度(等級(jí)1)、另一位具有強(qiáng)烈的(等級(jí)2)受體狀態(tài)。第六位患者確定存在惡性乳腺癌，但是癌組織的量太低而不能確定受體狀態(tài)。其余的四位患者沒(méi)有顯示出惡性疾病，而是表現(xiàn)出具有正常的或患有乳腺疾病的乳腺組織。所有的10位女性患者使用4-羥基睪酮作為活性劑進(jìn)行局部的和局域的治療，向定位于乳房的靶皮膚部分局部施加實(shí)施例2中描述的霜?jiǎng)Ｔ跒槠谌齻€(gè)月的給藥期間每天一次的連續(xù)局部用藥后，對(duì)治療效果進(jìn)行臨床研究。6位患有惡性乳腺癌的患者的結(jié)果顯示在下面的表1中，同時(shí)顯示了1到5號(hào)患者被確定的受體狀態(tài)。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在這些迄今為止進(jìn)行了治療后研究的女性中，通過(guò)乳房造影法測(cè)定，三位患者顯示出乳腺癌組織的明顯好轉(zhuǎn)。盡管該癌癥亞組第六位患者的腫瘤受體狀態(tài)尚不清楚，但在該病例中仍有確定的明顯的臨床好轉(zhuǎn)。對(duì)于剩下的4位沒(méi)有惡性疾病狀況的患者來(lái)說(shuō)，值得注意的是，在局部給藥過(guò)程中，明顯正?；虮憩F(xiàn)出乳腺病的組織有明顯的組織減小的趨勢(shì)。該臨床研究的結(jié)果顯示了本發(fā)明的含有4-羥基睪酮(4-0HT)的藥物組合物的兩個(gè)主要的重要作用。首先，4-OHT在縮小癌性組織方面顯示出了極好的功效。其次，也是更令人吃驚的，即使是ER陰性的癌細(xì)胞也可以被有效地治療。綜合起來(lái)，在本發(fā)明中做出的發(fā)現(xiàn)支持了4-OHT能夠通過(guò)AR有效地起作用以及最終可以實(shí)現(xiàn)凋亡的概念。因此，本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)使得有價(jià)值的治療和/或預(yù)防治療可行。在包含輔助治療的其它有用的應(yīng)用中，新輔助治療是特別重要的，通過(guò)利用腫瘤體積的明顯減小幫助后續(xù)的外科治療計(jì)劃或使之得以實(shí)行。實(shí)施例9患有雙側(cè)乳腺癌和皮膚轉(zhuǎn)移癌的42歲患者，在手術(shù)后每天用實(shí)施例2的霜?jiǎng)┻M(jìn)行治療。經(jīng)過(guò)4周的治療后，皮膚轉(zhuǎn)移癌消失了。實(shí)施例10對(duì)患有大乳腺癌(直徑12cm)大塊腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移性肝病的50歲患者進(jìn)行部分腫瘤切除術(shù)以及然后每日使用實(shí)施例2中的霜?jiǎng)┻M(jìn)行治療。在治療下，該患者表現(xiàn)出腫瘤沒(méi)有進(jìn)一步生長(zhǎng)，甚至減小了不能切除的腫瘤塊。實(shí)施例11對(duì)患有晚期乳腺癌并且腫瘤擴(kuò)散到淋巴的74歲患者進(jìn)行為期10周的每日治療。腫瘤的體積發(fā)生了明顯的減小，并且在患病的淋巴結(jié)中不再有腫瘤細(xì)胞了。權(quán)利要求1.4，17β-二羥基雄-4-烯-3-酮或其鹽或酯在制備預(yù)防或治療乳腺癌(特別是導(dǎo)管、髓性和小葉乳腺癌)、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢上皮癌、子宮(輸卵管)癌、乳腺的良性增殖性變化或改變、纖維腺瘤、巨乳癥(圍絕經(jīng)期-絕經(jīng)期后)、乳腺病、肌瘤以及從它們衍生的繼發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤的藥物組合物中的應(yīng)用。2.4，17/3-二羥基雄-4-烯-3-酮或其鹽或酯，其用于預(yù)防或治療乳腺癌(特別是導(dǎo)管、髓性和小葉乳腺癌)、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢上皮癌、子宮(輸卵管)癌、乳腺的良性增殖性變化或改變、纖維腺瘤、巨乳癥(圍絕經(jīng)期-絕經(jīng)期后)、乳腺病、肌瘤以及從它們衍生的繼發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤。3.預(yù)防或治療乳腺癌(特別是導(dǎo)管、髓性和小葉乳腺癌)、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢上皮癌、子宮(輸卵管)癌、乳腺的良性增殖性變化或改變、纖維腺瘤、巨乳癥(圍絕經(jīng)期-絕經(jīng)期后)、乳腺病、肌瘤以及從它們衍生的繼發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量的4，170-二羥基雄-4-烯-3-酮。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中4,17i3-二羥基雄-4-烯-3-酮與有效量的雌激素受體拮抗劑和/或芳香化酶抑制劑和/或細(xì)胞抑制劑和/或針對(duì)Her2neu的抗體一起施用。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中所述施用是局部的。6.藥物組合物，其含有適當(dāng)?shù)妮d體和/或稀釋劑以及4,17/3-二羥基雄-4_烯_3_酮作為主要活性物質(zhì)，用于女性或男性患者的預(yù)防和/或治療。7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，還含有有效量的雌激素受體拮抗劑和/或芳香化酶抑制劑和/或細(xì)胞抑制劑和/或針對(duì)Her2neu的抗體。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的藥物組合物，配制用于局部給藥。全文摘要本發(fā)明涉及了4，17β-二羥基雄-4-烯-3-酮(在后文中稱為4-羥基睪酮)的新應(yīng)用、制備它們的方法、含有它們的藥物組合物、以及使用所述化合物在哺乳動(dòng)物中不論腫瘤的雌激素受體的狀態(tài)如何而預(yù)防和/或治療乳腺癌的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P5/26GK101443016SQ200780017205公開(kāi)日2009年5月27日申請(qǐng)日期2007年5月11日優(yōu)先權(quán)日2006年5月12日發(fā)明者亞歷山大·托拜厄斯·塔希曼申請(qǐng)人:亞歷山大·托拜厄斯·塔希曼