專利名稱：用于藥物治療的鼻淚引流系統(tǒng)植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及用于在鼻淚引流系統(tǒng)中或其周邊使用的植入物，具體地說提 供淚小管植入物、淚嚢植入物、淚管塞以及具有給藥能力的淚管塞。
背景技術(shù)：
在眼部給藥領(lǐng)域中，患者和醫(yī)生面臨著各種挑戰(zhàn)。具體地說，治療的重 現(xiàn)性(每天進行多次注射、滴注多次滴眼劑方案)、相關(guān)的成本以及患者依 從性的缺乏可能顯著影響到可能的治療效果，導致視力減退，很多時候會導 致失明。
在接受藥物治療、例如滴注滴眼劑時，患者依從性可能不穩(wěn)定，在某些 情況下，患者可能不遵循指導的治療方案。依從性缺乏可以包括滴注滴劑失 敗、無效的操作(滴注小于所需量)、滴劑的過量使用(導致全身副作用)、 以及非處方滴劑的使用或不遵循要求多種滴劑的治療方案。多數(shù)藥物治療可 能要求患者滴注它們至多每天四次。
除了依從性之外， 一些滴眼劑藥物治療的最低費用增多，導致一些患者 以有限的收入面臨購買基本必需品還是完全按照他們的處方配藥的選擇。很 多時候保險并不覆蓋所開出的滴眼劑藥物治療的全部費用，或者某些情況下 滴眼劑包括多種不同的藥物治療。
進一步地，在很多情況下，局部應用藥物治療在約2小時內(nèi)達到眼部效果峰值，此后應進行額外的藥物治療應用以維持治療效果。而且，自我用藥 或攝取的藥物治療方案中的不一致性可能導致次優(yōu)的治療。PCT公開WO
06/014434 (Lazer)可能與涉及滴眼劑的這些和/或其它問題相關(guān)，其全部內(nèi) 容通過引用被合并于此。
一種有前途的眼部給藥的方法為在眼附近組織中放置釋放藥物的植入 物。雖然該方法可以在滴眼劑上提供了一些改善，但是該方法的一些潛在問 題可能包括植入物在所需組織部位的植入、植入物在所需組織部位的保持、 以及藥物在延長的一段時間內(nèi)以所需治療水平緩釋。例如，在青光眼治療的 情況下，漏診以及植入物過早損失可能導致無藥物被輸送，患者可能潛在地 遭受視力減退、甚至可能失明。
根據(jù)上述情況，期待提供一種克服至少某些上述缺點的得到改善的給藥 植入物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供用于插入到患者的淚點中的得到改善的植入物裝置、系統(tǒng)和方 法。在許多實施方式中，所述植入物裝置可以可靠地保持在所述眼中，如此所 述治療劑可以在延長的時期內(nèi)輸送。
在第一方案中，本發(fā)明的實施方式提供一種用于插入到患者淚點中的植入 物。所述植入物包括具有遠端和近端的藥芯。所述藥芯的遠端具有適合通過淚 點插入的橫截面。所述藥芯包括可輸送到眼中的治療劑。布置一個鞘來覆蓋所 述藥芯的一部分，以限定所述藥芯的至少一個暴露表面。所述藥芯的所述至少 一個暴露表面可以位于所述近端附近以接觸淚或淚膜液，并在所述植入物被植 入使用時以治療水平在持續(xù)時期內(nèi)釋放所述治療劑。 '
在許多實施方式中， 一種保持結(jié)構(gòu)被與所述藥芯連接以將所述藥芯保持在 所述淚點附近和/或所述淚點中。所述保持結(jié)構(gòu)可以通過所述鞘與所述藥芯連 接。所述保持結(jié)構(gòu)可以包括當所述保持結(jié)構(gòu)被放置在所述淚點中時會適應性膨膠水化時r所述水凝膠的膨脹可以緊靠所述軸定向表面來保持所述水凝膠。所 述連接部件包括突出物、法蘭、邊緣或通過部分保持結(jié)構(gòu)的開口中的至少一種。
在許多實施方式中，所述保持結(jié)構(gòu)包括在所述至少一個暴露表面附近的將 所述表面保持在所述淚點附近的法蘭。所述保持結(jié)構(gòu)可以具有適合至少部分裝 配在所述淚小管內(nèi)腔內(nèi)的尺寸。所述保持結(jié)構(gòu)可以在適于插入的小輪廓形狀和 將所述保持結(jié)構(gòu)錨定在所述內(nèi)腔中的大輪廓形狀之間膨脹。所述保持結(jié)構(gòu)可連 接在所述藥芯的所述遠端附近。在具體實施方式
中，當所述保持結(jié)構(gòu)從所述小 輪廓形狀膨脹到所述大輪廓形狀時，所述保持結(jié)構(gòu)可以沿著所述藥芯在所述近 端附近滑動。在所述大輪廓形狀時的沿著所述藥芯的所述保持結(jié)構(gòu)的長度可以 短于在所述小輪廓形狀時沿著所述藥芯的所述保持結(jié)構(gòu)的長度。
在一些實施方式中，所述保持結(jié)構(gòu)可彈性膨脹。所述小輪廓形狀可以具有
至多約0.2mm的橫截面，所述大輪廓形狀可以具有至多約2.0mm的橫截面。 所述保持結(jié)構(gòu)可以包括具有被槽分開的臂的管狀體。閉塞單元可以被安裝在所 述保持結(jié)構(gòu)上，且可隨著所述保持結(jié)構(gòu)膨脹以抑制淚流。所述保持結(jié)構(gòu)可以被 布置成至少部分覆蓋所述藥芯。閉塞單元可以抑制淚流穿過所述內(nèi)腔，所述閉 塞單元可以覆蓋所述保持結(jié)構(gòu)的至少一部分以保護所述內(nèi)腔不受所述保持結(jié)構(gòu) 影響。
在許多實施方式中，所述鞘體可以包括布置在所述藥芯上的層，以抑制所 述治療劑通過所述層釋放。所述藥芯可以通過所述暴露表面釋放治療劑。在將 所述植入物植入使所述表面暴露于淚或淚膜液時，所述藥芯可以在至少l周的 時期內(nèi)以治療水平釋放所述治療劑。所述藥芯可以包括所述制劑的包涵體，所 述制劑溶解在藥芯中，從而當藥芯被植入時，提供基本均勻的釋放速率。
在一些實施方式中，閉塞單元可以抑制淚流穿所述淚小管內(nèi)腔。例如，所 述閉塞單元可以被成形為抑制淚流穿過所述淚小管內(nèi)腔的形狀。
在許多實施方式中，提供一種用于插入到患者的淚點中的植入物。所述植 入物包括治療劑和用于保持所述治療劑的材料。在所述材料的至少一部分上布 置保持結(jié)構(gòu)，所述保持結(jié)構(gòu)可從所述材料向外膨脹以將所述材料保持在所述淚點附近。-
在許多實施方式中，所述材料將治療劑保持在貯藏庫或基質(zhì)中的至少一種 中。閉塞單元可以通過所述保持結(jié)構(gòu)支撐。所述保持結(jié)構(gòu)可以在適于插入的小 輪廓形狀和將所述保持結(jié)構(gòu)錨定在所述內(nèi)腔中的大輪廓形狀之間膨脹。所述閉 塞單元可以與所述保持結(jié)構(gòu)一起膨脹。
在另一方案中，本發(fā)明的實施方式提供一種用治療劑治療眼的方法。所述 方法包括將植入物的保持結(jié)構(gòu)和藥芯的遠端插入到淚點中。從所述藥芯向眼中 輸送治療劑。將所述藥芯的暴露表面定位在具有鞘的所述藥芯的近端。所述暴 露表面可以與眼淚或淚膜液接觸，當所述藥芯通過保持結(jié)構(gòu)保持在淚點附近時， 所述治療劑在持續(xù)時期內(nèi)從所述暴露表面移動到所述眼中。
在許多實施方式中，提供一種用治療劑治療眼的方法。所述方法包括將保 持結(jié)構(gòu)和藥芯的遠端插穿淚點，如此所述藥芯被保持在所述淚點附近。所述藥 芯包括可輸送到眼中的治療劑，其中，藥芯的暴露表面位于所述藥芯的近端附 近。所述暴露表面與所述淚或淚膜液接觸。當所述藥芯被保持在所述淚點附近 時，所述治療劑在一持續(xù)時期內(nèi)從所述暴露表面轉(zhuǎn)移到眼中。
在許多實施方式中，所述保持結(jié)構(gòu)從狹窄輪廓形狀膨脹到寬輪廓形狀。所 述保持結(jié)構(gòu)在被插穿所述淚點時水化，以從狹窄輪廓形狀膨脹到寬輪廓形狀。
在許多實施方式中，提供一種用治療劑治療眼的方法，所述方法包括將保 持結(jié)構(gòu)通過淚點插入到淚小管內(nèi)腔中，如此用所述保持結(jié)構(gòu)將藥芯錨定在所述 內(nèi)腔中，并釋放有效量的治療劑到眼的眼淚或淚膜液中。當所述保持結(jié)構(gòu)保持 錨定在所述內(nèi)腔中時，從所述保持結(jié)構(gòu)除去所述藥芯。當所述保持結(jié)構(gòu)保持錨 定在所述內(nèi)腔中時，將替換藥芯附在所述保持結(jié)構(gòu)上。所述替換藥芯的至少一 個暴露表面在一定持續(xù)時期內(nèi)以治療水平釋放所述治療劑。
在許多實施方式中，提供一種用于治療眼的方法。所述方法包括將植入物
所述植入物的膨脹有助于閉塞淚液流穿過所述淚點。從所述植入物的近端向所
述眼附近的淚液中輸送治療劑。抑制所述近端的遠側(cè)所述治療劑輸送。在許多實施方式中，所述治療劑向所述淚中的輸送被具有暴露于淚液的部 分的鞘抑制。在具體實施方式
中，所述保持結(jié)構(gòu)可包括超彈性或形狀記憶合金。 所述保持結(jié)構(gòu)包括水凝膠并在所述藥芯的遠側(cè)膨脹。
在另一方案中，本發(fā)明的多種實施方式提供一種用于治療眼的植入物。所 述眼包括淚液和淚點。所述植入物包括具有近端、遠端和適于插入到淚點中的 橫截面的藥芯。鞘被配置在所述近端的遠側(cè)所述藥芯上?？扇苊洸牧媳慌渲迷?所述近端的遠側(cè)。所述可溶脹材料適合在插入到所述淚點中后溶脹以保持所述 藥芯，并閉塞眼淚與所述藥芯的流體連通。
在許多實施方式中，在所述藥芯的所述近端附近的鞘上連接翼。調(diào)整所述 翼的尺寸使其可以保持在所述淚點外部來將所述藥芯的所述近端保持在所述淚 點附近。
在許多實施方式中，提供一種用于治療眼的植入物。所迷眼具有淚液和淚 點。所述植入物包括具有近端、遠端和適于插入到淚點中的橫截面的藥芯。在 至少所述藥芯近端的遠側(cè)上配置套管。可溶脹材料被配置在所述近端的遠側(cè)且 至少部分被所述套管覆蓋。所述可溶脹材料適于在插入到所述淚點中后溶脹以 保持所述藥芯，并閉塞眼淚與所述藥芯的流體連通。
在許多實施方式中，所述套管包括當所述可溶脹材料的膨脹時保持所述淚 管塞的短小突出物。
在許多實施方式中，提供一種用于治療眼的淚管塞。所述眼包括淚液和淚 點。所述塞包括塞體和所述塞體中的藥芯。所述藥芯包括治療劑和基質(zhì)的混合 物。所述芯的表面暴露于所述淚液以治療所述眼。
在具體實施方式
中，當所述塞被插入到所述眼的淚點中時，所述藥芯可彈
性膨脹以容納插入其中的針狀物。
在許多實施方式中，提供一種用于治療眼睛的淚管塞。所述眼具有淚液和 淚點。所述塞包括當被配置在所述眼中時，膨脹并與所述淚點接合的可膨脹的
保持單元的突出部。在許多實施方式中，所述可膨脹的保持單元包括可溶脹材料，而且在所述 主體被除去時所述主體適于保持所述可溶脹材料。在具體實施方式
中，所迷可 溶脹材料可以包括水凝膠。


組織結(jié)構(gòu)；
圖1A為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的用于治療眼光學缺陷的緩釋植入 物的俯視剖視圖1B為表示圖1A的緩釋植入物的側(cè)視剖視圖1C為表示根據(jù)本發(fā)明 一 實施方式的具有線圈保持結(jié)構(gòu)的緩釋植入物 的透一見圖1D為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括支柱的保持結(jié)構(gòu)的緩釋 植入物的透視圖IE為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有籠狀保持結(jié)構(gòu)的緩釋植入物 的透視圖IF為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的包括芯和鞘的緩釋植入物的透視
圖1G示意性說明了根據(jù)本發(fā)明一實施方式的包括限流保持結(jié)構(gòu)、芯和 鞘的緩釋植入物；
圖2A為表示根據(jù)本發(fā)明 一 實施方式的具有包括增大的暴露表面積的芯 的緩釋植入物的剖視圖2B為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括增大的暴露表面區(qū)域的 芯的緩釋植入物的剖視圖2C和圖2D為分別表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括減小的暴 露表面積的芯的緩釋植入物的透視圖和剖視圖2E為表示根據(jù)本發(fā)明 一 實施方式的具有芯的緩釋植入物的剖視圖，該芯包括具有凹槽和堞的增大的暴露表面積；
圖2F為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的包括具有褶皺的芯的緩釋植入物 的透視圖2G為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括具有多孔內(nèi)部表面的通 道的芯的緩釋植入物的透視圖2H為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括多孔通道以增加藥物遷 移的芯的緩釋植入物的透視圖21為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有凸起的暴露藥芯表面的緩釋 植入物的透視圖2J為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有芯的緩釋植入物的側(cè)視圖， 該芯包括具有多個從中伸出的軟刷樣部件的暴露表面區(qū)域；
圖2K為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括凸起的暴露表面和保持 結(jié)構(gòu)的藥芯的緩釋植入物的側(cè)視圖2L為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括用于增大芯的暴露表面 面積的凹入縮進的(concave indented )表面的藥芯的緩釋植入物的側(cè)視圖2M為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有藥芯的緩釋植入物的側(cè)視 圖，該藥芯包括用于增加芯的暴露表面面積的其中形成有通道的凹入表面；
圖3A為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的包括鞘體的植入物，所述鞘體具 有將鞘體和芯附在保持單元上的延伸部；
圖3B為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的包括保持單元的植入物，該保持 單元具有保持鞘體和芯的延伸部；
圖4A和圖4B為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有在長度方向上大截 面輪廓形狀短于小截面輪廓形狀的保持結(jié)構(gòu)的植入物的剖視圖5A表示根據(jù)本發(fā)明 一實施方式的用可以被壓下的柱塞將植入物插入 淚點中的插入工具；
圖5B表示根據(jù)本發(fā)明 一 實施方式的用可以滑動的柱塞將植入物插入到 淚點中的插入工具；圖6'表示根據(jù)本發(fā)明 一 實施方式的通過近端收縮的鞘將植入物插入淚
點中的插入工具；
圖7A 圖7C示意性說明了根據(jù)本發(fā)明一實施方式的藥芯和鞘體的替
換；
圖8A 圖8C表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的緩釋植入物的配置；
圖9A表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有用于保持藥芯和水凝膠保持單元 的套管的給藥系統(tǒng)；
圖9B表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有水化的水凝膠保持單元的如圖 9A所示的給藥系統(tǒng)；
圖9C表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有套管的如圖9A所示給藥系統(tǒng)， 該套管包括停留在淚點的外部的硅酮束套；
圖9D表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的給藥系統(tǒng)的套管，該套管具有在遠端 淚小管端的用于幫助插入到淚點中的錐形體，和用于停留在淚點的外部的法
圖9E表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的給藥系統(tǒng)的套管，該套管在套管的遠 端淚小管端具有用于將水凝膠保持單元保持在套管中的限制部；
圖9F表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的在插入到淚小管內(nèi)腔過程中具有水凝 膠保持單元的給藥系統(tǒng)；
圖9G表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有插入到淚小管內(nèi)腔中后膨脹的水 凝膠保持單元的如圖9F所示的給藥系統(tǒng)；
圖10 A表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的與淚管塞 一 起使用的藥芯插入物；
圖IOB表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的包括圓柱形狀的內(nèi)孔的淚管塞；
圖10C表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的其中插入了如圖IOA所示的藥芯的 如圖10B所示的淚管塞；
圖11表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的包括藥芯和保持裝置的淚管塞給藥系 統(tǒng)，所述保持裝置包括在其上形成有翼的套管；
圖L2A表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的包括具有短小突出物的套管和水凝膠的保持結(jié)構(gòu)；
圖12B表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的如圖12A所示的保持結(jié)構(gòu)，其短小 突出物因為水凝膠材料的水化而放射狀向外部伸出；
圖12C表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的包括具有短小突出物的套管和環(huán)狀 水凝膠膨脹部件的保持結(jié)構(gòu)；
圖12D表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的包括具有短小突出物的套管和環(huán)狀 水凝膠膨脹部件的如圖12C所示的保持結(jié)構(gòu)；
圖13表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有水凝膠保持結(jié)構(gòu)的給藥裝置，該 水凝膠保持結(jié)構(gòu)包括用于在水凝膠的膨脹時將水凝膠保持在適當位置的具 有橫切孔和短小突出鎖和/或法蘭的套管；
圖14 A表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有藥芯和保持鰭的淚管塞；
圖14B表示當塞被插入到淚小管內(nèi)腔時，保持鰭被向后折疊以保持塞 的如圖14A所示的淚小管。
具體實施例方式
圖1-1和圖1-2表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的適于使用植入物治療的眼2 的解剖組織結(jié)構(gòu)。目艮2包括角膜4和虹膜6。鞏膜8包圍角膜4和鞏膜6并 呈現(xiàn)白色。結(jié)膜層9基本透明并位于鞏膜8之上。晶狀體5位于眼內(nèi)。視網(wǎng) 膜7位于眼2的后部附近，通常對光敏感。視網(wǎng)膜7包括提供高視敏度和色 覺的中央凹7F。角膜4和晶狀體5折射光以在中央凹7F和視網(wǎng)膜7上形成 圖像。角膜4和晶狀體5的光學能力有助于在中央凹7F和視網(wǎng)膜7上形成 圖像。角膜4、晶狀體5和中央凹7F的相對位置對于圖像質(zhì)量也是重要的。 例如，若眼2從角膜4到視網(wǎng)膜7F的軸長大則眼2可能近視。此外，在調(diào) 節(jié)過程中，晶狀體5向著角膜4移動以提供近眼側(cè)物體的優(yōu)良近距視覺。
如圖1-1所示的解剖組織結(jié)構(gòu)還包括淚系統(tǒng)，所述淚系統(tǒng)包括上淚小管 IO和下淚小管12 (總稱為淚小管)和鼻淚管或淚嚢14。所述上淚小管和下 淚小管終止于上淚點11和下淚點13，也被稱為淚管口。所述淚管口位于比內(nèi)眼角17附近的睫狀部與淚部的連接部15上的眼瞼緣末端中央稍高的位 置。所迷淚管口為被組織連合環(huán)包圍的圓形或稍卵圓形開口 。各淚管開口
11、 13在各淚小管的垂直部10a、 12a轉(zhuǎn)向水平方向以在淚嚢14的入口與另 一淚小管連接之前與各淚小管的垂直部10a、 12a相連接。所述淚小管為管 狀且襯有被允許淚小管擴張的彈性組織包圍的復層扁平上皮。
圖1A為表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的用于治療眼光學缺陷的緩釋植入物 100的俯視剖視圖。植入物100包括藥芯110。藥芯110為保持有治療劑的 可植入結(jié)構(gòu)。藥芯110包括含有治療劑包涵體160的基質(zhì)170。包涵體160 通常包括治療劑的濃縮形式，例如，治療劑的結(jié)晶形式，該治療劑可以隨著 時間推移溶解到藥芯110的基質(zhì)170中?；|(zhì)170可以包括硅酮基質(zhì)等，基 質(zhì)170中的治療劑的混合物可以為非均相的。在很多實施方式中，所述非均 相混合物包括治療劑飽和的硅酮基質(zhì)部和包括治療劑的包涵體的包涵體部， 如此這種非均相混合物包括多相非均相混合物。在一些實施方式中，包涵體 160包括治療劑的油滴，例如拉坦前列素油。在一些實施方式中，包涵體160 可以包括治療劑的顆粒，例如結(jié)晶形式的比馬前列素固體顆粒。在很多實施 方式中，基質(zhì)170包嚢包涵體160,包涵體160可以包括具有約lnm 約 100(im尺寸的微粒。該包嚢的包涵體溶解到包嚢這些微粒的周圍固體基質(zhì)、 例如硅酮中，這樣基質(zhì)170在治療劑從芯釋放時基本被所述治療劑飽和。
藥芯IIO被鞘體120包圍。鞘體120對治療劑基本不滲透，因此治療劑 通常從未被鞘體120覆蓋的藥芯110的末端上的暴露的表面釋放。保持結(jié)構(gòu) 130與藥芯110和鞘體120連接。使保持結(jié)構(gòu)130成形以將植入物保持在中 空組織結(jié)構(gòu)中，例如，上述淚小管的淚點。
閉塞單元140被配置于保持結(jié)構(gòu)130上并包圍保持結(jié)構(gòu)130。閉塞單元 140對淚流是非滲透性的且閉塞該中空組織結(jié)構(gòu)，還可以通過提供更良性的 組織結(jié)合表面來使保護組織結(jié)構(gòu)的組織不受保持結(jié)構(gòu)130影響。鞘體120包 括與保持結(jié)構(gòu)130連接以保持鞘體120和藥芯]IO的鞘體部150。鞘體部150 可以包括限制鞘體120和藥芯IIO移動的限位器。在很多實施方式中，鞘體部150可以形成為具有球狀頂端150B。3求狀端150B可以包括在導入到淚小管中時提供無創(chuàng)傷進入的凸圓外部。在很多實施方式中，鞘體部150B可以與閉塞單元140形成一體。
圖1B為表示圖1A的緩釋植入物的側(cè)視剖視圖。藥芯110為圓柱狀且表現(xiàn)出具有圓形剖面。鞘體包括配置于藥芯110上的環(huán)狀部。保持結(jié)構(gòu)130包括多個縱向支柱131?？v向支柱131在保持結(jié)構(gòu)的末端附近連接在一起。盡管示出縱向支柱，但是也可以使用周向支柱。閉塞單元140被保持結(jié)構(gòu)130的縱向支柱131支撐且配置于其之上，可以包括可徑向膨脹的膜等。
圖1C為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有線圈保持結(jié)構(gòu)132的緩釋植入物102的透視圖。保持結(jié)構(gòu)132包括線圈且保持藥芯112。為了輸送治療劑將治療劑應用于鼻和全身，例如通道112C的內(nèi)腔可以延伸穿過藥芯112以允許淚流流穿該內(nèi)腔。除了使用通道112C，或通過聯(lián)合使用通道112C，在保持單元保持淚小管組織遠離藥芯的同時，可以改變保持結(jié)構(gòu)132和芯112的大小以允許淚在藥芯和鞘體的周圍流動。藥芯112可以被部分覆蓋。所述鞘體包括覆蓋藥芯112第一末端的第一部件112A和覆蓋藥芯第二末端的第二部件112B。如上所述，可以在保持結(jié)構(gòu)之上配置閉塞單元，和/或所述保持結(jié)構(gòu)可以被浸涂。
圖1D為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括支柱的保持結(jié)構(gòu)134的緩釋植入物104的透視圖。保持結(jié)構(gòu)134包括縱向支柱且保持藥芯114。藥芯114的大部分被鞘體124覆蓋。如上所述，藥芯通過暴露末端釋放治療劑，鞘體124環(huán)狀覆蓋大部分藥芯。如上所述，可以在保持結(jié)構(gòu)之上配置閉塞單元，或可以浸涂所述保持結(jié)構(gòu)?？梢耘c例如鉤、圈、縫合線或環(huán)124R等的器具接合的突出部可以從鞘體124伸出，以使得藥芯和鞘體可以一起除去來促進鞘體和芯的替換，而同時保持結(jié)構(gòu)仍然保持植入在淚小管中。在一些實施方式中，可以與包括鉤、圈、縫合線或環(huán)的器具接合的突出部可以從保持結(jié)構(gòu)134伸出，以通過與突出部、藥芯和鞘體一起除去保持結(jié)構(gòu)來除去緩釋植入物。圖1E為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有籠狀保持結(jié)構(gòu)136的緩釋植
入物106的透視圖。保持結(jié)構(gòu)136包括多條金屬連接線且保持藥芯116。藥 芯116的大部分被鞘體126覆蓋。如上所述，藥芯通過暴露末端釋放治療劑， 鞘體126環(huán)狀覆蓋大部分藥芯。如上所述，可以在保持結(jié)構(gòu)之上配置閉塞單 元，或可以浸涂所述保持結(jié)構(gòu)。
圖1F為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的包括芯和鞘的緩釋植入物的透視 圖。藥芯118的大部分被鞘體128覆蓋。如上所述，藥芯通過暴露末端釋放 治療劑，鞘體128環(huán)狀覆蓋大部分藥芯。治療劑釋放速率通過暴露藥芯的表 面面積以及藥芯118內(nèi)包括的材料控制。在很多實施方式中，治療劑溶出速 率與藥芯的暴露表面面積較強地相關(guān)且基本相關(guān)，較弱地依賴于配置于藥芯 中的包涵體中的藥物的濃度。對于環(huán)形暴露表面來說，溶出速率較強地依賴 于暴露表面的直徑，例如圓柱狀藥芯末端附近的暴露藥芯表面的直徑。這種 植入物可以被植入到眼部組織中，例如眼結(jié)膜組織層9的下面或鞏膜組織層 8的上面，如圖1F所示，或^5l部分在鞏膜組織層內(nèi)以不穿透鞏膜組織。應 指出的是，藥芯118可以與任意在此所述的保持結(jié)構(gòu)和閉塞單元一起使用。
在一實施方式中，不具有鞘體128的藥芯被植入在鞏膜8和結(jié)膜9之間。 在該實施方式中不具有鞘體，可以調(diào)整所述藥芯的物理特性以補償藥芯的增 大的暴露表面，例如通過降低在此所述的藥物基質(zhì)中溶解的治療劑的濃度。
圖1G示意性說明了根據(jù)本發(fā)明一實施方式的包括限流保持結(jié)構(gòu)186、 芯182和鞘184的緩釋植入物180。鞘體184可至少部分覆蓋藥芯182。藥 芯182可以在其中包括提供治療劑的緩釋的治療劑的包涵體。藥芯182可以 包括暴露凸表面區(qū)域182A。暴露凸表面區(qū)域182A可以提供增大的表面面積 來釋放治療劑。閉塞單元188可以;故配置于保持結(jié)構(gòu)186之上以阻斷淚流過 淚小管。在很多實施方式中，保持結(jié)構(gòu)186可以位于閉塞結(jié)構(gòu)188內(nèi)以提供 與保持結(jié)構(gòu)形成一體的閉塞單元。可以調(diào)整限流保持結(jié)構(gòu)186和閉塞單元 188的尺寸來阻斷淚流穿淚小管。
這里所述的芯和鞘體可以通過多種方法植入到多種組織中。在此說明的很多芯和鞘進行，尤其是參照圖2A~圖2J說明的結(jié)構(gòu)，可以作為淚管塞單獨植入。另外，這里所述的很多芯和鞘體可以包括藥芯、鞘體和/或類似物以利用在此所述的保持結(jié)構(gòu)和閉塞單元來將其植入。
圖2A為表示根據(jù)本發(fā)明 一 實施方式的具有包括增大的暴露表面積的芯的緩釋植入物200的剖視圖。藥芯210被鞘體220覆蓋。鞘體220包括開口220A。開口 220具有與藥芯210的最大截面直徑近似的直徑。藥芯210包括暴露表面210E (也被稱為活性表面)。暴露表面210E包括三個表面環(huán)狀表面210A,圓柱狀表面210B和端表面210C。環(huán)狀表面210A具有與芯210的最大截面直徑近似的外徑和與圓柱狀表面210B的外徑近似的內(nèi)徑。端表面210C具有與圓柱狀表面210B的直徑相匹配的直徑。暴露表面210E的表面面積為環(huán)狀表面210A,圓柱狀表面210B和端表面210C的面積之和。所述表面面積可以通過沿著芯210的軸縱向延伸的圓柱表面區(qū)域210B的尺寸來增大。
圖2B為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括增大的暴露表面積212A的芯212的緩釋植入物202的剖一見圖。鞘體222在芯212上延伸。治療劑可以如上所述從芯釋放。暴露表面區(qū)域212A為近錐形，可以為橢圓體或球形，從鞘體向外延伸以增大藥芯212的暴露表面面積。
圖2C和圖2D分別為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括減小的暴露表面區(qū)域214A的藥芯214的緩釋植入物204的透視圖和剖視圖。藥芯214被封入到鞘體224內(nèi)。鞘體224包括限定開口的環(huán)狀末端部224A,藥芯214從上述開口延伸。藥芯214包括釋放治療劑的暴露表面214A。暴露表面214A具有小于橫切藥芯214的最大尺寸、例如最大直徑的直徑214D。
圖2E為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有藥芯216的緩釋植入物206的剖視圖，該藥芯216包括具有從暴露表面區(qū)域216A延伸的堞的增大的暴露表面區(qū)域216A。所述堞包括多個間隔開的指狀物216F以提供增大的暴露表面216A的表面面積。除了通過堞提供的增大的表面面積之外，藥芯216也可以包括凹槽2161。凹槽2161可以具有倒錐形。芯216被鞘體226覆蓋。鞘體226在一末端開口以在藥芯216上提供暴露表面216A。鞘體226還包括指狀物并具有與芯216相匹配的堞樣式。
圖2F為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的包括具有褶皺的芯的緩釋植入物250的透視圖。植入物250包括芯260和鞘體270。芯260在芯的末端上具有允許藥物移動到周圍的淚或淚膜液的暴露表面260A。芯260還包括褶皺260F。褶皺260F增大了暴露于周圍的淚液或淚膜液的芯的表面面積。通過這種暴露表面面積的增大，褶皺260F增加了治療劑從芯260到淚或淚膜液和目標治療區(qū)域中的遷移。形成褶皺260F以在芯260中形成通道260C。通道260C與芯的末端連接成為在暴露表面260A中的開口，并為治療劑的移動作準備。這樣，芯260的全部暴露表面面積包括，直接暴露于淚或淚膜液的暴露表面260A,以及通過通道260C與暴露表面260A和淚或淚膜液的連接而暴露于淚或淚膜液的褶皺260F的表面。
圖2G為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括具有多孔內(nèi)部表面的通道的芯的緩釋植入物的透視圖。才直入物252包括芯262和鞘體272。芯262在芯的末端上具有允許藥物移動到周圍的淚或淚膜液的暴露表面260A。芯262也包括通道262C。通道262C通過在通道內(nèi)向著芯形成的多孔內(nèi)部表面262P增大通道的表面面積。通道262C延伸到芯的暴露表面262A附近的芯的末端。暴露于周圍的淚或淚膜液的芯的表面面積可以包括暴露于通道262C的芯262的內(nèi)部。這種暴露表面面積的增大可以增加治療劑從芯262到淚或淚膜液和目標治療區(qū)域中的移動。這樣，芯262的全部暴露表面面積可以包括，直接暴露于淚或淚膜液的暴露表面260A,以及通過通道262C與暴露表面262A和淚或淚膜液的連接暴露于淚或淚膜液的多孔內(nèi)部表面262P。
圖2H為表示根據(jù)本發(fā)明 一實施方式的具有包括用于增加藥物移動的通道的芯264的緩釋植入物254的透視圖。植入物254包括芯264和鞘體274。暴露表面264A位于芯264的末端，但是該暴露表面也可以位于其它的位置。暴露表面264A允許藥物移動到周圍的淚或淚膜液。芯264也包括通道264C。通道264C延伸到暴露表面264A。通道264C足夠大以使淚或淚膜液可以進入到通道中，從而增大與淚或淚膜液接觸的芯264的表面面積。暴露于周圍的淚液或淚膜液的芯的表面區(qū)域包括限定通道264C的芯262的內(nèi)部表面264P。通過這種暴露表面面積的增大，通道264C增加了治療劑從芯264到淚或淚膜液和目標治療區(qū)域中的移動。這樣，芯264的全部暴露表面面積包括，直接暴露于淚或淚膜液的暴露表面264A,以及通過通道262C與暴露表面264A和淚或淚膜液的連4妻而暴露于淚或淚膜液的內(nèi)部表面264P。
圖2I為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括凸暴露表面266A的藥芯266的緩釋植入物256的透^L圖。藥芯266 ^^皮鞘體276部分所覆蓋，鞘體276至少部分覆蓋藥芯266延伸以限定凸暴露表面266A。鞘體276包括軸部276S。凸暴露表面266A在鞘體之上提供增大的表面面積。凸暴露表面266A的截面積大于鞘體276的軸部276S的截面積。除了該更大的截面積之外，由于從芯向外延伸的凸形，凸暴露表面266A具有更大的表面面積。鞘體276包括在鞘體中支撐藥芯266并對該藥芯提供支撐以將藥芯266保持在鞘體276的適當位置的多個指狀物276F。指狀物276F互相分隔開，以允許藥物從芯轉(zhuǎn)移到指狀物之間的淚或淚膜液中。突出部276P在鞘體276上向外延伸。突出部276P可以被向內(nèi)擠壓以將藥芯266從鞘體釋放。藥芯266可以在適當?shù)臅r間后、例如在藥芯266已釋放出大部分治療劑后用其它的藥芯替換。
圖2J為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有芯268的緩釋植入物258的側(cè)視圖，該芯268包括具有多個軟刷樣部件268F的暴露表面區(qū)域。藥芯268被鞘體278部分覆蓋，鞘體278至少部分覆蓋藥芯268延伸以限定暴露表面268A。鞘體278包括軸部278S。軟刷樣部件268F從藥芯268向外延伸，并對藥芯268提供增大的暴露表面面積。軟刷樣部件268F也是柔軟、有彈性和易彎曲的，如此這些部件對相鄰的組織不產(chǎn)生刺激。雖然藥芯268可以用上述多種材料制造，但是硅酮為用于制造包括軟刷樣部件268F的藥芯268的適合材料。藥芯268的暴露表面268A還包括凹槽2681,如此至少暴露表面268A部分為凹形。
圖2K為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括凸暴露表面269A的藥芯269的緩釋植入物259的側(cè)視圖。藥芯269被鞘體279部分覆蓋，鞘體279至少部分覆蓋藥芯269延伸以定位凸暴露表面269A。鞘體279包括軸部279S。凸暴露表面269在鞘體之上提供增大的暴露表面面積。凸暴露表面269A的截面積大于鞘體279的軸部279S的截面積。除了該更大的截面積之外，由于從芯向外延伸的凸形，凸暴露表面269A具有更大的表面面積。保持結(jié)構(gòu)289可以附在鞘體279上。保持結(jié)構(gòu)289可以包括上述保持結(jié)構(gòu)的任意一種，例如包括例如Nitinol 等超彈性形狀記憶合金的線圈。保持結(jié)構(gòu)289可以被浸涂以使保持結(jié)構(gòu)289具有生物相容性。
圖2L為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有包括用于增大芯的暴露表面面積的凹入縮進的表面232A的藥芯232的緩釋植入物230的側(cè)視圖。鞘體234至少部分覆蓋藥芯232延伸。凹入縮進的表面232A形成于藥芯232的暴露末端以提供藥芯的增大的暴露表面面積。
圖2M為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有藥芯242的緩釋植入物240的側(cè)視圖，該藥芯242包括用于增加芯的暴露表面面積的其中形成有通道242C的凹表面242A。鞘體244至少部分覆蓋藥芯242延伸。凹入縮進的表面242A形成于藥芯232的暴露末端以提供藥芯的增大的暴露表面面積。通道242C形成在藥芯242中以提供該藥芯的增大的暴露表面面積。通道242C可以延伸到凹入縮進的表面242A上，如此通道242C可纟是供芯暴露于淚或淚膜液的增大的表面面積。
圖3A為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的包括具有延伸部322的鞘體320的植入物310。延伸部322將鞘體320附在保持單元上以將芯保持在淚點附近。鞘體320延伸覆蓋芯330以限定芯330的暴露表面332。延伸部322可以為彈性的，并接合保持單元和/或閉塞單元以將鞘體芯附在保持單元上，從而將芯保持在淚點附近。
圖3B為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的包括具有延伸部382的保持單元380的植入物350。延伸部382保持鞘體360和芯370。鞘體360延伸覆蓋 芯370以限定芯370的暴露表面372。暴露表面372被配置在芯370的近端 附近。延伸部382向下延伸以保持芯370和鞘體360。
圖4A和圖4B為表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有在長度方向上大截 面輪廓形狀短于小截面輪廓形狀的保持結(jié)構(gòu)430的植入物400的剖視圖。植 入物400包括遠端402和近端404。植入物400包括藥芯410和鞘體420。 鞘體420至少部分覆蓋藥芯410并限定藥芯410的暴露表面412。閉塞單元 440可以附在保持結(jié)構(gòu)430上并被其支撐。例如在保持單元430從小截面輪 廓形狀膨脹到大截面輪廓形狀時，閉塞單元440可以與保持結(jié)構(gòu)430 —起移 動。在很多實施方式中，保持結(jié)構(gòu)和閉塞單元的尺寸對應于淚小管的直徑， 例如與淚小管的直徑相匹配或稍大于淚小管直徑，/人而閉塞液體流穿淚小管 和/或錨定在淚小管中。
如圖4A所示，保持結(jié)構(gòu)430和閉塞單元440在小輪廓形狀中。這種小 輪廓形狀可以在閉塞單元和保持單元被配置于插入工具的頂端并被覆蓋準 備展開時出現(xiàn)。保持單元430和閉塞單元440完全沿著鞘體420和藥芯410 的長度延伸。保持單元430附在遠端402附近的鞘體420上。在很多實施方 式中，在小輪廓形狀中時，保持單元430和閉塞單元440具有改變成適合淚 小管內(nèi)部和滑入淚小管內(nèi)的大小的直徑，而在第二大輪廓形狀中，所述保持 單元和閉塞單元的尺寸可以適于錨定在淚小管內(nèi)。
如圖4B所示，保持結(jié)構(gòu)430和閉塞單元440在大輪廓形狀中。這種大 輪廓形狀可以在閉塞單元和保持單元被配置于淚小管中時出現(xiàn)。在該大輪廓 形狀中，閉塞單元440和保持結(jié)構(gòu)430的長度比小輪廓形狀中短了距離450 所示的長度。在鞘體和保持結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為大輪廓形狀時保持結(jié)構(gòu)430和閉塞單 元440的近端可以在鞘體420上滑動，這樣使得藥芯410和鞘體420的近端 從保持結(jié)構(gòu)和閉塞單元中伸出。在一些實施方式中，鞘體比藥芯410短了距 離450所示的長度，如此在保持結(jié)構(gòu)和閉塞單元在大輪廓形狀中時，與保持 結(jié)構(gòu)和閉塞單元在小輪廓形狀中時相比暴露更多的藥芯。在這種實施方式中，所述保持結(jié)構(gòu)和閉塞單元收縮以暴露藥芯。
圖5A 圖6表示可以被用于插入在此所述的多種植入物的工具的實施方式。
圖5A表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的插入工具500,用可以被壓下的柱塞530將植入物插入淚點中。插入工具500包括可以在插入植入物之前^皮插入到淚點中以預先擴張淚點的擴張器510。植入物520可以在所述淚點擴張之前被預先裝載到工具500上。內(nèi)部線540可以與植入物520相連以保持植入物。隨著用擴張器510預先擴張淚點，可以用工具500將植入物520插入到淚點中。當植入物520定位于淚點中時，可以壓下柱塞530以與線540接合并從工具500釋放植入物520。在一些實施方式中，線540有可能包括穿透植入物520的尖銳針尖端。植入物520有可能包括具有彈性材料例如硅酮的藥芯，這樣該藥芯材料在針被除去時收縮。
圖5B表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的用可以滑動的柱塞將植入物570插入到淚點中的插入工具550。插入工具550包括用于擴張淚點的具有錐形截面的擴張器560。插入工具550包括可以向遠端滑動將植入物570推進內(nèi)腔中的柱塞580。軸590與柱塞580連接以在柱塞580向遠端推進時將植入物570向遠端推進。當淚點用擴張器560擴張時，柱塞580可以向遠端推進以將植入物570放置于淚點附近的淚小管內(nèi)腔中。在^(艮多實施方式中，可以按下按鈕以將植入物向遠端推進到腔中，例如用中間機構(gòu)與軸5卯相連的按鈕。
圖6表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的具有通過收縮將植入物定位在淚小管內(nèi)腔中的鞘610的將植入物插入淚點中的插入工具600。對鞘610的至少一部分進行塑形來擴張淚點。鞘610形成為保持小輪廓形狀的植入物620。插入工具600包括環(huán)狀結(jié)構(gòu)615，所述環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以包括插入工具600的主體605的一部分。對鞘610和環(huán)狀結(jié)構(gòu)615進行塑形以擴張淚點，并且其經(jīng)常包括近似傾斜的表面以擴張淚點。植入物620、鞘610和環(huán)狀結(jié)構(gòu)615可以至少部分被插入到淚點中以將植入物放置于淚小管內(nèi)腔中。環(huán)狀結(jié)構(gòu)615被配置于鞘610之上，如此鞘610可以被收縮并在環(huán)狀結(jié)構(gòu)615之下滑動。 限位器625可以與主體605相連以在淚小管內(nèi)腔內(nèi)將植入物620保持在所需 深度，同時鞘610向近端收縮來暴露植入物620。
一旦植入物620對于淚點以所需深度被配置于淚小管內(nèi)腔中，則鞘610 收縮以在淚小管內(nèi)腔中所需位置暴露植入物620。可以使用柱塞630收縮鞘 610。軸630將鞘610機械連接到柱塞630上。這樣柱塞630在近端方向上 的收縮可以在近端方向上收縮鞘610以在淚小管內(nèi)腔中的所需位置暴露植 入物。植入物620可以是在此所述植入物的任意一種。通常才直入物620包括 在鞘610收縮時膨脹至大輪廓形狀的彈性部件。在很多實施方式中，插入工 具600可以包括在插入植入物之前擴張淚點的擴張器，而且如上所述，擴張 器可以被配置于該插入工具裝載有植入物的末端相反的一端。
圖7A~圖7C為根據(jù)本發(fā)明一實施方式的替換藥芯710和鞘體720的示 意說明圖。植入物700包括藥芯710、鞘體720和保持結(jié)構(gòu)730。植入物700 可以包括被保持結(jié)構(gòu)730支撐且可以隨其移動的閉塞單元。通常保持結(jié)構(gòu)
730在植入之前可表現(xiàn)為第一輪廓形狀---j、輪廓形狀，而植入后表現(xiàn)為第
二輪廓形狀——大輪廓形狀。保持結(jié)構(gòu)730示于大輪廓形狀中且被植入到淚 小管內(nèi)腔中。鞘體720包括延伸部725A和延伸部725B以將鞘體和藥芯附 在保持結(jié)構(gòu)730上，如此所述鞘體和藥芯被保持結(jié)構(gòu)730保持。藥芯710和 鞘體720可以通過如箭頭740所示將藥芯710拉向近端而被一起除去。如圖 7B所示，保持結(jié)構(gòu)730可以在藥芯710和鞘體720 ,皮除去后仍然植入在淚 小管組織中。如圖7C所示，替換藥芯760和替換鞘體770可以一起被插入。 優(yōu)選在藥芯710已釋放治療劑的有效量，在藥芯中的治療劑的供給降低，治 療劑釋放速率接近最低有效水平后進行這種替換。替換鞘體770包括延伸部 775A和延伸部775B。替換藥芯760和替換鞘體770可以如箭頭7卯所示被 推進遠端以將替換藥芯760和替換鞘體770插入到保持結(jié)構(gòu)730中。當替換 藥芯760和替換鞘體770被插入到彈性部件730中時，保持結(jié)構(gòu)730基本上 仍然在同一位置上。圖8A 圖8C表示根據(jù)本發(fā)明一實施方式的緩釋植入物的配置。如圖 8A所示，配置工具810通過淚點800A被插入到淚小管800中。緩釋植入物 820被裝載到配置工具810的頂端且鞘812覆蓋緩釋植入物820。當鞘812 被配置于保持結(jié)構(gòu)830上時，保持結(jié)構(gòu)830表現(xiàn)為小輪廓形狀。如圖8B所 示，抽回配置工具810的外部鞘812以暴露緩釋植入物820的保持結(jié)構(gòu)830。 保持單元830暴露的部分表現(xiàn)為大輪廓形狀。如圖8C所示，配置工具810 已被除去而緩釋植入物820被植入到淚小管800中。藥芯840附在保持結(jié)構(gòu) 830上且被保持在淚小管中。外部主體鞘850至少覆蓋藥芯840的一部分， 藥芯840將治療劑釋放到淚小管800的淚點800A附近的淚液或淚膜液860 中。
圖9A表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有用于保持藥芯920和水凝膠保持 單元910的套管930的給藥系統(tǒng)卯0。在許多實施方式中，束套包括硅酮。 如上所述，藥芯包括具有治療劑的基質(zhì)且可以具有鞘。水凝膠保持單元910 可以被配置在套管930內(nèi)，當放置在淚點中時，所述水凝膠保持單元910由 于吸收液體而膨脹。所述保持單元可以包括許多溶脹材料。所述套管發(fā)揮將 所述藥芯插入物和水凝膠棒一起保持的作用，阻止水凝膠部件被從組裝的給 藥系統(tǒng)中脫離。當所述水凝膠膨脹時，所述硅酮束套，在稍允許其膨脹的同 時形成在水凝膠單元的周圍更緊密收縮以阻止水凝膠從所述套管中脫出。在 圖9A中，表示具有插入前形狀的水凝膠保持單元的給藥系統(tǒng)，該插入前形 狀的水凝膠保持單元具有用于從淚點向淚小管中插入的細長輪廓。該水凝膠 在狹窄輪廓形狀中基本不水化，具有低于約10%、例如約1%的含水量。
圖9B表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有被水化的水凝膠保持單元910的 如圖9A所示的給藥系統(tǒng)900。在插入的形狀中，該水凝膠被水化并在淚'J、 管中膨脹。由于該水凝膠寬膨脹范圍，這種膨脹可以緊密地適合許多患者的 尺寸。在許多實施方式中，所述硅酮套管可以采用另外的方式以幫助定位到 淚點中。在該膨脹的形狀中，該水凝膠可以表現(xiàn)為水的平衡濃度，例如約 50%~95%水。圖9C表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有套管954的如圖9A所示給藥系 統(tǒng)950,該套管954包括硅酮束套952以停留在淚點的外部。可以調(diào)整該束 套的尺寸，以使得該裝置不會過深地接合到淚點中。例如，該束套可以停留 在淚點的外部。
圖9D表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的給藥系統(tǒng)960的套管966,該套管966 具有在套管的遠端淚小管端的用于幫助插入到淚點中的錐形體962,和用于 停留在淚點的外部的法蘭964。該套管可以包括可以改變尺寸以停留在淚點 的外部的多個法蘭，例如2個法蘭、4個法蘭、8個法蘭或16個法蘭。
圖9E表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的給藥系統(tǒng)970的套管974,該套管974 在套管的遠端淚小管端具有用于將水凝膠保持單元保持在套管中的收縮部 972。收縮部972包括法蘭以在水凝膠膨脹時留住水凝膠。當水凝膠從水凝 膠保持單元的軸向外部放射狀推進時，收縮部972也可以被形成具有短小突 出的^"和其它突出部以留住水凝膠。
圖9F表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的在插入到淚小管內(nèi)腔984過程中的具 有水凝膠保持單元982的給藥系統(tǒng)980。該保持單元以狹窄輪廓形狀通過淚 點開口 986插入。在狹窄輪廓形狀中，該保持單元包括基本干燥的水凝膠。 在許多實施方式中，如上所述，給藥系統(tǒng)在與保持單元相反的套管的末端上 包括法蘭，如此法蘭在保持單元在淚小管內(nèi)腔中膨脹時停留在淚點的外部。
圖9G表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有插入到淚小管內(nèi)腔中后膨脹的水 凝膠保持單元982的如圖9F所示的給藥系統(tǒng)980。該水凝膠單元膨脹以與 套管接合并使彈性硅酮套管產(chǎn)生微小彈性變形。水凝膠保持單元以足夠的力
向外部推進以使淚小管內(nèi)腔984的壁產(chǎn)生微小變形。
在許多實施方式中，給藥系統(tǒng)包括具有藥物插入物和可以容納該藥物插 入物的商業(yè)上可買到的淚點塞的模塊系統(tǒng)。該藥物插入物可以適于被配置在 淚點塞的孔中，并且可通過阻礙物保持在原位，該障礙物安裝在藥物插入物 的外徑和硅酮塞孔內(nèi)徑之間。該組裝系統(tǒng)可以以這種形狀被包裝、滅菌并供 于醫(yī)生。在許多實施方式中，用于治療干眼癥的淚管塞包括不具有藥芯的與套管
體連接的可溶脹材料，例如如圖9A 圖9G所示的多種可溶脹材料和套管 體。在一些實施方式中，可以用在此所述的多種淚管塞來治療干眼癥，淚管 塞中的芯不包括含有在其中的治療劑。在許多實施方式中，可以調(diào)整該管體 的尺寸以閉塞淚點來治療干眼癥。在一些實施方式中，該主體有可能小于淚 點，如此溶脹的水凝膠可以閉塞淚點。該主體可以包括可以改變尺寸以在主 體被定位于淚點中時保持在淚點外部上的法蘭、邊緣、翼等突出部，以有助 于在水凝膠保持單元溶脹時將塞體和保持結(jié)構(gòu)從淚點除去。與本發(fā)明相關(guān)的 研究表明，由于水凝膠有可能破裂，現(xiàn)有的包括水凝膠的通用淚管塞有可能 難以除去，在此所述的用主體保持水凝膠的結(jié)構(gòu)可以有助于除去溶脹水凝膠 保持單元。
圖10A表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的與淚管塞一起使用的藥芯插入物 1010。如上所述，藥芯插入物可以包括具有對于治療劑基本不滲透的聚酰亞 胺和/或多種材料的藥鞘1014。藥芯包括上述多種形狀，例如圓柱形棒。可 以在藥芯插入物的一個末端使用氰基丙烯酸酯膜。如上所迷，暴露藥芯插入 物的相反的末端以允許治療劑擴散到眼的淚中。在具體實施方式
中，所述藥 芯插入物包括例如直徑約0.3mm的橫截面尺寸。藥芯插入物的長度約為 0.9mm。
所述藥物插入物可以包括薄壁聚酰亞胺管，該薄壁聚酰亞胺管具有包括 分散在Nusi1 6385 (MAF 970 )(用于給藥的基質(zhì)的藥用級固體硅酮)中的 拉坦前列素的藥芯。藥物插入物的遠端可以用固體Loctite 4305藥用級粘合 劑的固化膜來密封。由于藥物插入物可以配置在淚點塞的孔內(nèi)，Loctite4305 粘合劑不會與組織或淚膜接觸。所述藥物插入物的內(nèi)徑可以為0.32mm,長 度可以為0.95mm。在三種實施方式中，拉坦前列素濃度可以在臨床上進4亍 試驗藥芯包括3.5、 7或14嗎拉坦前列素。在許多實施方式中，總?cè)艹鏊?率約為100ng/天，藥芯可以含有14(ig拉坦前列素，如此藥物可以被釋放 120天。含有拉坦前列素的藥芯的總重量可以約為70[ig。包括聚酰亞胺套管
29的藥物插入物的重量可以約為100pg。
在藥物插入物結(jié)構(gòu)中通用的全部材料為已經(jīng)通過一套安全/毒性試驗的 藥用級材料。通過生產(chǎn)商對藥物插入物材料進行的生物相容性試驗如下表所示。
在許多實施方式中，藥芯可以包括硅酮。拉坦前列素可以以所需濃度一皮
分散在未固化的Nusil 6385硅酮中，被注射到聚酰亞胺套管中并在室溫下固 化。該方法可以得到包括所需濃度的拉坦前列素的固體硅酮基質(zhì)。
在許多實施方式中，該套管可以包括聚酰亞胺。所述聚酰亞胺套管可以 容納藥芯以提供結(jié)構(gòu)上的支撐和對于側(cè)面藥物擴散的屏障。所述套管的內(nèi)徑 可以為0.32mm，壁厚可以為0.013mm。
圖IOB表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的包括圓柱形狀的內(nèi)部空腔1022的淚 管塞1020。可以改變空腔1022的尺寸以緊密地容納藥芯插入物1010。淚管 塞1020可以包括多種可以在商業(yè)上得到的淚管塞，例如，Medtronic Tear Pool 淚管塞，從田納西州孟菲斯的Odyssey得到的"傘形淚點閉塞器系統(tǒng)"，和/ 或從田納西州孟菲斯的Eagle Vision得到的Eagle Vision塞。在一些實施方 式中，所述淚管塞包括定制的淚管塞，例如根據(jù)患者測得的尺寸來選擇的適 當尺寸的定制塞。在許多實施方式中，淚管塞具有約2mm長度和約1mm寬 度。
圖10C表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有如圖IOA所示插入其中的藥芯 的如圖10B所示的淚管塞。在許多實施方式中，給藥系統(tǒng)的插入和除去可以 以與其它可以在商業(yè)上得到的淚管塞相同的方式來實現(xiàn)。所述塞可以用鑷子 或插入工具來插入到淚點中，例如具有可插入到芯中的尺寸的針的上述工 具。當配置在眼的上淚點(下淚點)時，藥芯的近端被暴露于淚液中。由于 淚與藥芯的暴露近端表面接觸，治療劑例如拉坦前列素緩慢溶出。所述給藥 系統(tǒng)可以使用鑷子來除去。
圖U表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的包括藥芯1140和包括在其上形成有翼 1112的套管1110的保持裝置的淚管塞給藥系統(tǒng)1100。在許多實施方式中，保持結(jié)構(gòu)也包括水凝膠保持單元1120。翼1112可以限制該裝置向淚點中的
穿入，如此當裝置與水凝膠保持單元1120被保持在淚小管內(nèi)腔中時，翼停 留在淚點的外部。在許多實施方式中，翼1112阻止淚管塞的近端向遠端移 動進入到淚小管內(nèi)腔中。翼1112可有助于除去裝置?？梢栽谘b置遠端附近 包括1150蓋以限制水凝膠的遠端膨脹?？p線1130可以從近端延伸到遠端以 將藥芯和水凝膠保持單元保持在套管1110內(nèi)。
圖12A表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的包括具有短小突出物1212的套管 1210和水凝膠1220的保持結(jié)構(gòu)1200。保持結(jié)構(gòu)1200可以與上述多種藥芯 聯(lián)用。套管1210包括覆蓋水凝膠1220的環(huán)狀殼。水凝膠1220可以具有圓 柱形狀以適合在套管1210內(nèi)。當水凝膠1220干燥時，保持結(jié)構(gòu)1200保持 狹窄輪廓形狀。短小突出物1212限定套管1210中的開口 ，當套管1210被 插入到淚點時該開口允許水進入水凝膠1220。在一些實施方式中，套管也 可以包括被加入到套管的硅酮中的水凝膠成分，如此套管也可以膨脹以增強 保持。
圖12B表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的水凝膠材料的水化時短小突出物 1212放射狀向外部推進的如圖12A所示的保持結(jié)構(gòu)1200。當水進入套管 1210中的開口時，水凝膠1220膨脹以使短小突出物1212放射狀向外部推 進。保持結(jié)構(gòu)可以與內(nèi)腔壁接合以將藥物溶出裝置保持在淚小管中。由于水 凝膠向外部推進，水凝膠膨脹入短小突出物的附近開口 ，如此所述水凝膠可 以被保持在所述套管中。
圖12C表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的包括具有短小突出物1262的套管 1260和環(huán)狀水凝膠膨脹部件1270的保持結(jié)構(gòu)1250。當結(jié)構(gòu)1250保持干燥 時，所述結(jié)構(gòu)保持狹窄輪廓形狀。如上所述，藥芯可以包括在環(huán)狀套管內(nèi)。
圖12D表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的包括具有短小突出物的套管和環(huán)狀 水凝膠膨脹部件的如圖12C所示的保持結(jié)構(gòu)。緊接著環(huán)狀水凝膠膨脹部件 1270水化，所述環(huán)狀水凝膠膨脹部件對著短小突出物1262向外部推進以向 外部將該短小突出物推向所述內(nèi)腔壁。圖13表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有保持結(jié)構(gòu)的給藥裝置1300,該保 持結(jié)構(gòu)包括水凝膠保持單元1330,在其中具有橫切孔1322的套管1320和 短小突出鎖1334和/或用于在水凝膠的膨脹時將水凝膠保持在適當位置的法 蘭。給藥裝置1300包括上述藥芯插入物1310。橫切孔1322允許水通過并 水化水凝膠保持單元1330。水凝膠保持單元1330的膨脹將一些水凝膠推向 套管1320并穿過橫切孔1322,如此水凝膠保持單元隨著水凝膠的膨脹而被 錨定在套管1320。當隨著水凝膠保持單元的膨脹，保持單元膨脹以將水凝 膠保持單元B30錨定在套管1320時，短小突出鎖1334與水凝膠保持單元 1330接合。
圖14A表示根據(jù)本發(fā)明實施方式的具有藥芯1410和保持鰭1420的淚 管塞1400。保持鰭1420可以包括彈性材料，例如珪酮。藥芯1410可以包 括上述多種藥芯，上述鞘可以被放置在所述藥芯上以限定上述暴露面積。
圖14B表示當塞被插入到淚小管內(nèi)腔1450時，保持鰭1420被向后折 疊以保持塞1400的如圖14A所示的淚管塞1400。保持鰭1420向淚點近端 傾斜。鰭1420的向后折疊可以將裝置擠進內(nèi)腔中以阻止移動。在一些實施 方式中，所述塞可以包括具有上述翼的套管。
鞘體
所述鞘體包括適當?shù)男螤詈筒牧弦钥刂浦委焺乃鏊幮镜倪w移。鞘體 容納有芯且可以緊密地適合芯。所述鞘體由對于治療劑基本不滲透的材料制 成，如此治療劑的轉(zhuǎn)移速率可以主要由未被鞘體覆蓋的藥芯的暴露表面面積 控制。在很多實施方式中，治療劑通過鞘體的移動可以約為治療劑通過藥芯 的暴露表面的移動的十分之一或更少，通常為百分之一或更少。換而言之， 治療劑通過鞘體的移動至少約數(shù)量級小于治療劑通過藥芯的暴露表面的移 動。適當?shù)那鼠w材料包括聚酰亞胺，聚對苯二曱酸乙二醇酯(下文稱為 "PET")。所述鞘體具有約為0.00025" ~約0.0015"的被限定為從鄰近芯的鞘 表面到遠離芯的相反鞘表面的厚度。橫跨芯的鞘的總直徑約為0.2mm~ 1.2mm。芯可以通過在鞘材料中浸涂芯來形成。作為取而代之的另一種選擇，或與之組合，鞘體可以包括管和插入到鞘中的芯，例如作為可以滑動的^^體 或固體被注射和/或擠壓成鞘體管。鞘體也可以被浸涂到芯周圍，例如浸涂 到預成型芯周圍。
所述鞘體可以被賦予附加特征以促進植入物的臨床應用。例如，保持結(jié) 構(gòu)和鞘體仍然植入在患者中時，鞘可以接受可替換的藥芯。鞘體通常如上所
述剛性地附在保持結(jié)構(gòu)上，所述芯在保持結(jié)構(gòu)保持鞘體時可替換。在具體實 施方式中，所述鞘體可以被賦予在擠壓或從鞘體排出芯時用于對鞘體施加負 荷的外部突出部。另一藥芯可以隨后被放置于鞘體中。在很多實施方式中， 鞘體和/或保持結(jié)構(gòu)可以具有區(qū)別的特征，例如用于表示其布置的區(qū)另'j的顏 色，如此患者可以容易地注意到鞘體和/或保持結(jié)構(gòu)在淚小管或其它身體組 織結(jié)構(gòu)中的布置。所述保持單元和/或鞘體可以包括至少一個用于表示在淚 小管中布置的深度的標記，如此所述保持單元和/或鞘體可以基于所述至少 一個標記而以所需深度被放置到淚小管中。 保持結(jié)構(gòu)
所述保持結(jié)構(gòu)包括被改變尺寸以及形成 一 定形狀以使植入物可以容易 地定位于所需組織位置、例如淚小管的適當材料。所述保持結(jié)構(gòu)可機械地配
置并典型地膨脹為所需截面形狀，例如具有包括例如Nitinol 等超彈性形 狀記憶合金的保持結(jié)構(gòu)。也可以使用Nitinol 之外的其它材料，例如彈性 金屬或聚合物，可塑性變形的金屬或聚合物，形狀記憶聚合物等，以提供所 需膨脹。在一些實施方式中，可以使用可購自加州圣地亞哥的Biogeneral有 限公司的可成型的聚合物和涂層纖維。許多金屬例如不銹鋼和非形狀記憶合 金可以被使用且提供所需膨脹。該膨脹能力允許植入物適合進入各種尺寸的 中空組織結(jié)構(gòu)中，例如0.3mm~ 1.2mm的淚小管(即， 一種尺寸可以適合全 部需要)。雖然單個保持結(jié)構(gòu)可以被制成適合0.3mm 1.2mm寬的淚小管， 但是根據(jù)需要取而代之的還可以使用可選擇的多個保持結(jié)構(gòu)以適合該范圍， 例如用于0.3 0.9mm的淚小管的第一保持結(jié)構(gòu)，用于0.9 ~ 1.2mm的淚小管 的第二保持結(jié)構(gòu)。所述保持結(jié)構(gòu)具有適于該保持結(jié)構(gòu)附著的解剖結(jié)構(gòu)的長度，例如在淚小管的淚點附近放置的保持結(jié)構(gòu)的長度約3mm。對于不同的 解剖結(jié)構(gòu)，所述長度可適于提供充分的保持力，例如lmm 15mm長度是合適的。
雖然鞘體和藥芯如上所述附在保持結(jié)構(gòu)的一個末端上，但是在很多實施
方式中，保持結(jié)構(gòu)的另 一末端未附在藥芯和鞘體上，如此當保持結(jié)構(gòu)膨脹時、 保持結(jié)構(gòu)可以在鞘體和藥芯上滑動。優(yōu)選在一個末端具有這種滑動能力，這 是因為，當保持結(jié)構(gòu)在寬度上膨脹以表現(xiàn)為所需的橫截寬度時，所述保持結(jié) 構(gòu)有可能在長度上縮短。然而，值得注意的是，很多實施方式可以使用不相 對于芯滑動的鞘體。
在很多實施方式中，所述保持結(jié)構(gòu)可以從組織中回收。突出部例如鉤、
在許多實施方式中，所述鞘和保持結(jié)構(gòu)可以包括兩部分。 閉塞單元
所述閉塞單元包括改變尺寸以及形成形狀以使植入物可以至少部分抑 制、甚至阻斷流體流穿中空組織結(jié)構(gòu)，例如淚液流穿淚小管的適當材料。這 里所示出的閉塞材料為可以隨著保持結(jié)構(gòu)膨脹和收縮的生物相容性材料的 薄壁膜、例如硅酮的薄壁膜。閉塞單元形成為如上所述在保持結(jié)構(gòu)末端上滑 動并錨定在保持結(jié)構(gòu)的一個末端的材料的分離的薄管。取而代之的另 一個選 擇是，所述閉塞單元可以通過在生物相容性聚合物、例如硅酮聚合物中浸涂 所述保持結(jié)構(gòu)來形成。閉塞單元的厚度可以在約0.01mm 約0.15mm的較 寬范圍內(nèi)，通常在約0.05mm~ O.lmm的范圍內(nèi)。
治療劑
"治療劑"可以包括可以為下述物質(zhì)或它們的等效物、衍生物或類似物 中的任意一種的藥物，包括抗青光眼藥物(例如，腎上腺素能激動劑，腎 上腺素能拮抗劑(p-阻滯劑)，碳酸酐酶抑制劑(CAIs,全身及局部)，擬 副交感神經(jīng)藥，前列腺素和降眼壓脂質(zhì)及其組合)，抗菌劑(例如，抗生素， 抗病毒藥，抗寄生蟲藥，抗真菌藥等)，皮質(zhì)類固醇或其它抗炎劑(例如，
34NSAID)，減充血劑(例如，血管收縮劑)，改善過敏反應的預防劑(例如， 抗組胺劑，細胞因子抑制劑，白三烯抑制劑，IgE抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑)， 肥大細胞穩(wěn)定劑，睫狀肌麻痹劑或其類似物?？梢杂弥委焺?等)治療的情 況的例子包括但不限于青光眼，術(shù)前和手術(shù)后治療，干眼病和過敏。在一些 實施方式中，所述治療劑可以為潤滑劑或表面活性劑，例如用于治療干眼癥 的潤滑劑。
典型的治療劑包括但不限于凝血酶抑制劑；抗血栓形成劑；血栓溶解 劑；纖維蛋白溶解劑；血管痙攣抑制劑；血管擴張劑；抗高血壓劑；抗菌劑， 例如抗生素(例如四環(huán)素、金霉素、桿菌肽、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、 頭孢氨千、土霉素、氯霉素、利福平、環(huán)丙沙星、妥布霉素、慶大霉素、紅 霉素、青霉素、磺胺類藥、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺曱噻二唑、磺胺異嚅 唑、呋喃西林、丙酸鈉)、抗真菌藥(例如兩性霉素B和咪康唑)和抗病毒 藥(例如碘苷三氟胸苷、阿昔洛韋、丙氧鳥苷、干擾素)；表面糖蛋白受體 的抑制劑；抗血小板劑；抗有絲分裂藥；微管抑制劑；分泌抑制劑；活性抑 制劑；重塑抑制劑；反義核苷酸；抗代謝藥；抗增殖藥(包括血管生成抑制 劑)；抗癌化療劑；抗炎劑(例如氫化可的松、醋酸氫化可的松、地塞米松 21-磷酸鹽、氟輕松、曱羥松、曱潑尼龍、潑尼松龍21-磷酸鹽、醋酸潑尼松 龍、氟米龍、倍他米松、曲安西龍、曲安奈德)；非甾類抗炎藥(NSAIDs)
(例如水楊酸、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛分、吡羅昔康吲哚美 辛、布洛芬、萘可普(naxopren) 、 p比羅昔康和萘丁美酮)。例如，本發(fā)明 的方法中預期使用的這種抗炎甾體包括曲安奈德(通用名)，皮質(zhì)類固醇包 括例如曲安西龍、地塞米松、氟輕松、可的松、潑尼松龍、對氟米松
(flumetholone)及其衍生物；抗過敏藥(例如色甘酸鈉、安他唑啉、美沙 吡林、氯苯那敏、塞替利。秦、美吡拉敏、非尼拉敏)；抗增殖劑(例如1,3-順維生素A酸、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、雷帕霉素、絲裂霉素C和順鉑)； 減充血劑(例如去氧腎上腺素、萘曱唑啉、四氫唑啉)；縮瞳藥和抗膽堿酯 酶藥(例如毛果蕓香堿、水楊酸鹽、卡巴膽堿、氯乙酰膽堿、毒扁豆堿、以色林、丙氟磷、碘依可酯、地美溴銨)；抗腫瘤藥(例如卡莫司汀、順鉑、 氟尿嘧啶3);免疫藥物(例如疫苗和免疫刺激劑)；激素(例如雌激素、 -雌二醇、促孕劑、孕酮、胰島素、降鈣素、曱狀旁腺素、肽和加壓素下丘 腦釋放因子)；免疫抑制劑，生長激素拮抗劑，生長因子(例如表皮生長因 子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子p、生長激 素、纖連蛋白)；血管生成抑制劑(例如血管他丁、醋酸阿奈可他、凝血酶 敏感蛋白、抗VEGF抗體)；多巴胺激動劑；放射治療劑；肽；蛋白質(zhì)；酶； 細胞外基質(zhì)；組分；ACE抑制劑；自由基清除劑；螯合劑；抗氧化劑；抗 聚合酶；光動力學治療劑；基因治療劑；以及其它治療劑例如前列腺素、抗 前列腺素、前列腺素前體，包括抗青光眼藥包括P-阻滯劑例如噻嗎洛爾、倍 他洛爾、左布諾洛爾、阿替洛爾和前列腺素類似物例如比馬前列素、曲伏前 列素、拉坦前列素等；碳酸酐酶抑制劑例如乙酰唑胺、多佐胺、布林唑胺、 醋甲唑胺、雙氯非那胺、丹木斯；神經(jīng)保護劑例如蘆貝魯唑、尼莫地平及相 關(guān)化合物；以及擬副交感神經(jīng)藥例如毛果蕓香堿、卡巴膽堿、毒扁豆堿等。
與給藥裝置相關(guān)的藥物的量可取決于特定藥劑，所需治療效果和裝置欲 進行治療的時間。由于本發(fā)明裝置提出了各種形狀、尺寸和輸送機構(gòu)，與裝 置相關(guān)的藥物的量取決于欲治療的特定疾病或情況，以及欲獲得治療效果的 劑量和持續(xù)時間。通常，至少在從裝置中一釋放時，藥物的量為可有效獲得 所需生理學或藥理學局部或全身效應的量。
可使本發(fā)明的給藥裝置的實施方式適于以實質(zhì)上低于治療上有效的治 療的滴眼劑方式的日速率提供藥物輸送，從而提供具有寬安全限度的寬治療 范圍。例如，許多實施方式中，在延長的時期以至多為每日滴眼劑劑量的5~ 10%的治療水平治療眼。從而在約1~3天的快速給藥或洗出時期中，植入 物可以以實質(zhì)上高于緩釋水平且充分低于每日滴眼劑方式劑量的速率溶出 治療劑。例如，具有100ng每天的平均緩釋水平，以及1000 ~ 1500ng每天 的起始釋放速率的同時，起始釋放的藥物量少于給予眼的藥物的滴眼劑中的 2500ng的藥物。這里使用的緩釋水平的應用實質(zhì)上低于每天給予的一種和/或多種滴眼劑的藥物量，如此允許裝置釋放治療有效的藥物量，從而在寬的 安全限度下實現(xiàn)所需治療效果，而避免目的位置或區(qū)域中的不足或過量的藥物量。
延長的時期有可能指的是相對短的時期，例如幾分鐘或幾小時(例如對 于麻醉劑的使用)，幾天或幾星期(例如手術(shù)前或手術(shù)后抗生素，甾體或
NSAIDs等的4吏用)或更長(例如在青光眼治療的情況下)例如幾個月或幾 年(基于裝置使用的回收基準)。
例如， 一種藥物，例如，馬來酸遙嗎洛爾， 一種卩和卩2(非選擇性) 腎上腺素能受體阻斷劑，可以適用于該裝置中，釋放延長時期例如3個月。 雖然裝置可以提供更長或更短的持續(xù)時間的治療，但是3個月為在醫(yī)生用青 光眼藥物對青光眼患者進行局部滴眼劑治療中的相對典型的經(jīng)過時間。在該 3個月的例子中，0.25%的噻嗎洛爾轉(zhuǎn)變?yōu)檩斔?.5 ~ 5mg/1000|iL,特別是 2.5mg/1000(iL的瘞嗎洛爾。用于局部給藥的遙嗎洛爾滴眼劑通常為40 ~ 60)iL，特別是50(iL。因此，在滴眼劑中可能有0.08 ~ 0.15mg，特別是0.125mg 的噻嗎洛爾。5分鐘后，有可能有約8% (可選地為6 10%)的滴眼劑殘留 在眼中，因此此時約IO嗎藥物是有效的。p塞嗎洛爾可具有30~ 50%的生物 利用度，這指的1.5 ~ 7.5嗎，例如4嗎藥物對于眼是有效的。通常每天給予 兩次p塞嗎洛爾，這樣對于眼可達到每天8嗎(或3~ 15(ig)。因此，給藥裝 置可以包括在90天或3個月中延長釋放的270 ~ 1350昭、例如720|ig藥物。 所述藥物可以包含裝置內(nèi)，并且基于聚合物或藥物/水凝膠濃度溶出。對于 鹽酸奧羅他定(Patanol )和其它藥物，也可以與噻嗎洛爾同樣的方式包含 在裝置上并溶出。
可在商業(yè)上得到的馬來酸嗥嗎洛爾溶液存在0.25%和0.5%制劑，起始 劑量可以為每天兩次，每次1滴0.25%溶液。0.25%濃度的噻嗎洛爾相當于 2.5mg/1000(il。每天從藥芯釋放噻嗎洛爾的緩釋量可以為約3~ 15嗎每天。 雖然每天從裝置給藥的緩釋量可以變化，但是每天約8昭的緩釋給藥相當于 給予2滴0.25%溶液的噻嗎洛爾的0.250mg的約3.2%。例如，在拉坦前列素(適利達)的情況下，前列腺素F2a類似物這一青 光眼藥物具有約p塞嗎洛爾1/10的濃縮物。因此，可植入裝置上的藥物的量 依賴于生物利用度，對于拉坦前列素和其它前列腺素類似物來說，將會顯著 降低-約20~ 135|ig，特別是50~ lOO(ig。其也可以轉(zhuǎn)化成比用于(3-阻斷藥纟合 藥的裝置小或者可以容納更多的藥物用于更長的釋放時期的裝置。
適利達滴眼劑含有約2.5嗎的拉坦前列素，表現(xiàn)為50laL滴眼劑體積。 因此，假設在滴注后5分鐘存在約2.5|ig的8%,則僅約200ng的藥物殘留 在眼中。基于拉坦前列素臨床試驗，該量在至少24小時內(nèi)降低IOP是有效 的。輝瑞/法瑪西亞在支持適利達的NDA方面進行了多個劑量效應研究。拉 坦前列素的劑量為12.5|ig/mL~ 115|ig/mL。每天給藥一次，每次給予拉坦前 列素的通用劑量50嗎/mL被證明是優(yōu)選的。然而，甚至最低劑量的12.5嗎/mL QD或15嗎/mL BID，始終提供50嗎/mL QD劑量的約60 ~ 75%的IOP降低。 基于上述假設，在504L滴目艮劑中12.5嗎/mL濃度提供0.625嗎的拉坦前列 素，導致5分鐘后僅約50ng ( 8%)的藥物殘留在眼中。
在許多實施方式中，拉坦前列素的濃度為噻嗎洛爾的約1/100或1%, 在具體實施方式
中，拉坦前列素的濃度有可能為噻嗎洛爾的約1/50或2%。 例如，可在商業(yè)上得到的拉坦前列素溶液制劑存在0.005%濃度，通常每天 給予1滴。在許多實施方式中，每天從裝置中釋放的藥物的治療有效濃度可 以為噻嗎洛爾的約1/100,約30 50ng每天，例如約80ng,表現(xiàn)為與遙嗎 洛爾相似的淚清除和生物利用度。例如，對于拉坦前列素和其它前列腺素類 似物，在可植入裝置上的藥物的量可以非常低，約為]%~2%的噻嗎洛爾， 例如2.7 13.5嗎，也可以為約3 ~ 20嗎。雖然每天釋放的拉坦前列素的緩釋 量可以變化，但是每天約80ng的緩釋相當于給予1滴0.005%溶液的拉坦前 列素2.5|ig的約3.2%。
例如，在比馬前列素(盧美根)的情況下，合成前列腺酰胺前列腺素類 似物這一青光眼藥物可以具有p塞嗎洛爾1/20或以下的濃度。因此，對于比 馬前列素和類似物及其衍生物來說，被裝載在延長釋放裝置上用于3~6個月延長釋放的藥物的量，取決于生物利用度，可以非常低-約5~30|_lg,特別
是10~20嗎。在許多實施方式中，植入物可以容納更多的藥物用于更長的 緩釋時期，例如使用比馬前列素及其衍生物20~40pg用于6~ 12個月的緩 釋時期。這種藥物濃度的降低也可以轉(zhuǎn)化成比所需用于P-阻斷藥給藥的裝置 小的裝置。
可在商業(yè)上得到的比馬前列素溶液濃度為以重量計0.03%,通常每天給 藥l次。雖然每天釋放的比馬前列素的緩釋量可以變化，但是每天300ng的 緩釋相當于給予1滴0.03%溶液的比馬前列素15pg的約2%。與本發(fā)明有關(guān) 的研究表明，比馬前列素的甚至更低的緩釋劑量可以至少提供眼內(nèi)壓的一些 降低，例如20~200ng的比馬前列素和每天滴眼劑劑量的0.2~2%的每天緩 釋劑量。
例如，對于曲伏前列素(蘇為坦)，前列腺素F2a類似物，這一青光眼 藥物可以具有噻嗎洛爾的2%或以下濃度。例如，可在商業(yè)上得到的溶液濃 度為0.004%,通常每天給藥1次。在許多實施方式中，每天從裝置中釋放 的藥物的治療有效濃度可以約為65ng,表現(xiàn)為與噻嗎洛爾相似的淚清除和 生物利用度。因此，依賴于生物利用度的可植入裝置上的藥物的量會顯著降 低。其也可以轉(zhuǎn)化成比用于(3-阻斷藥給藥的裝置小或者可以容納更多的藥物 用于更長的釋放時期的裝置。例如，對于曲伏前列素、拉坦前列素和其它前 列腺素F2a類似物來說，在可植入裝置上的藥物的量非常低，約為1/100的 噻嗎洛爾，例如2.7~ 13.5pg，特別是約3 20^g。雖然每天釋放的拉坦前列 素的緩釋量可以變化，但是每天65ng的緩釋相當于給予1滴0.004%溶液的 曲伏前列素2.0嗎的約3.2%。
在一些實施方式中，治療劑有可能包括皮質(zhì)類固醇，例如用于治療目標 眼部組織的氟西奈德。在具體實施方式
中，氟西奈德可以從淚小管中釋放， 并且作為用于糖尿病黃斑水腫(DME)的治療劑被輸送到視網(wǎng)膜中。
對所述裝置進行修飾或調(diào)整以高釋放速率，低釋放速率，快速釋放 (bolus release),突釋或其組合來給藥也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。藥物的快速釋放可以通過形成被迅速溶解到淚或淚膜中的可侵蝕聚合物蓋來釋放。 該聚合物蓋與淚或淚膜接觸時，所述聚合物的溶解性質(zhì)使蓋侵蝕，而全部藥 物被立即釋放。藥物的突釋可以使用基于聚合物溶解性在淚或淚膜中損耗的 聚合物來實現(xiàn)。在該例子中，該藥物和聚合物可以沿著裝置的長度分層，從 而在外部聚合物層溶解時藥物立即被釋放。藥物的高或低釋放速率可以通過 改變可侵蝕聚合物層的溶解性來實現(xiàn)，以使藥物層迅速或緩慢釋放。釋放藥 物的其它方法可以通過基于藥物分子尺寸的多孔膜，可溶凝膠(例如在典型 眼藥水中的可溶凝膠)，藥物的微粒包嚢或納米微粒包嚢來實現(xiàn)。 藥芯
藥芯包括治療劑和提供該治療劑緩釋的材料。治療劑從藥芯移動到目的 組織例如眼的睫狀肌中。治療劑可以可選性地僅微溶于基質(zhì)中，以使少量治
療劑溶解在基質(zhì)中并有效地用于從藥芯110的表面釋放。當治療劑從芯的暴
露表面擴散到淚或淚膜中時，從芯到淚或淚膜的移動速率可以與溶解在基質(zhì) 中的治療劑的濃度有關(guān)。另外或與之組合，治療劑從芯到淚或淚膜的移動速 率可以與溶解有治療劑的基質(zhì)的性質(zhì)有關(guān)。在具體實施方式
中，從藥芯到淚
或淚膜的移動速率可以基于硅酮制劑。在一些實施方式中，在藥芯中溶解的 治療劑的濃度可以被控制以提供治療劑的所需釋放速率。包含在芯中的治療 劑可以包括該治療劑的液體、固體、固體凝膠、固體結(jié)晶、固體無定形、固 體微粒、和/或溶解的方式。在一優(yōu)選實施方式中，藥芯包括含有治療劑的 硅酮基質(zhì)。所述治療劑可以包括液體或固體包涵體，例如分別分散在硅酮基 質(zhì)中的液體拉坦前列素液滴或固體比馬前列素顆粒。
藥芯可以包括 一 種或多種具有提供緩釋治療劑能力的生物相容性材料。 雖然以包括實質(zhì)上非生物降解的硅酮基質(zhì)與位于其中溶解的藥物的包涵體 的實施方式對藥芯進行說明，但是藥芯可以包括提供治療劑的緩釋的結(jié)構(gòu)， 例如可生物降解基質(zhì)、多孔藥芯、液體藥芯和固體藥芯。包括治療劑的基質(zhì)
解藥芯可以包括硅酮、丙烯酸酯、聚乙烯、聚氨酯、聚氨酯、水凝膠、聚酯(例如從特拉華州的威爾明頓的E. I. Du Pont de Nemours and Company得到 的DACRON )、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、膨脹型PTFE ( ePTFE )、 聚醚醚酮(PEEK)、尼龍、擠出膠原、聚合物泡沫、硅酮橡膠、聚對苯二 甲酸乙二醇酯、超高分子量聚乙烯、聚碳酸酯氨酯、聚氨酯、聚酰亞胺、不 銹鋼、鎳-鈦合金(例如Nitinol)、鈦、不銹鋼、鈷-鉻合金(例如，從伊利 諾斯州埃爾金的Elgin Specialty Metals得到的ELGILOY ;從賓夕法尼亞州 的Wyomissing的Carpenter Metals公司得到的CONICHROME )?？缮?降解藥芯可以包括一種或多種可生物降解聚合物、例如蛋白質(zhì)、水凝膠、聚 乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(L-乙醇 酸)(PLGA)、聚乙醇酸交酯、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚氨基酸、 聚二嗜烷酮、聚己酸內(nèi)酯、聚葡糖酸酯、聚乳酸-聚環(huán)氧乙烷共聚物、改性 纖維素、膠原、聚原酸酯、聚羥基丁酸酯、聚肝、聚磷酸酯、聚(oc-羥基酸) 及其組合。在一些實施方式中，藥芯可以包括至少一種水凝膠聚合物。 治療劑以有效水平釋放
治療劑的釋放速率可以與溶解在藥芯中的治療劑的濃度有關(guān)。在許多實 施方式中，藥芯包括被選擇來提供治療劑在藥芯中的所需溶解度的非治療 劑。該藥芯的非治療劑可以包括上述聚合物及添加劑。芯的聚合物可以被選 擇來提供治療劑在基質(zhì)中的所需溶解度。例如，所述芯可以包括可以提高親 水治療劑的溶解度的水凝膠。在一些實施方式中，可以向聚合物中添加官能 團以提供治療劑在基質(zhì)中的所需溶解度。例如，官能團可以被附在硅酮聚合 物上。
在 一 些實施方式中，可以使用添加劑以控制治療劑的釋放動力學。例如， 可以使用添加劑通過增加或降低治療劑在藥芯中的溶解度來控制治療劑的 濃度，以控制治療劑的釋放動力學?？梢酝ㄟ^提供適當?shù)姆肿雍?或物質(zhì)來 控制溶解度，所述分子和/或物質(zhì)可以增加和/或降低溶解了的治療劑對基質(zhì) 的溶解度。由該治療劑溶解了的溶解度有可能與基質(zhì)和治療劑的疏水和/或 親水性質(zhì)有關(guān)。例如，表面活性劑、廷納芬，鹽和水可以被添加到基質(zhì)中，
41并且有可能增加親水治療劑在基質(zhì)中的溶解度。此外，油和疏水性分子可以 被添加到基質(zhì)中，并且有可能提高疏水治療劑在基質(zhì)中的溶解度。
除了可以基于治療劑溶解于基質(zhì)中的濃度來控制其移動速率之外，也可 以控制藥芯的表面面積以得到藥物從藥芯移動到目的部位的所需速率來替 代或作為附加手段。例如，芯的較大暴露表面面積增大治療劑從藥芯到目的 部位的移動速率，而藥芯的較小暴露表面面積降低治療劑從藥芯到目的部位 的移動速率。藥芯的暴露表面面積可以通過許多方法來增加，例如通過暴露 表面的堞，具有與淚或淚膜連接的暴露通道的多孔表面，暴露表面的凹槽， 暴露表面的突出部的任意一種。暴露表面可以通過添加溶解的鹽來形成多 孔，鹽一旦溶解則殘留有多孔空腔。也可以使用水凝膠，可以在尺寸上溶脹 以提供更大的暴露表面面積。這種水凝膠也可以被制成多孔以進一 步提高治 療劑的移動速率。
進一步地，可以使用具有聯(lián)合釋放兩種或更多藥物能力的植入物，例如
在美國專利第4281654 (Shell)中公開的結(jié)構(gòu)。例如，在青光眼治療的情況 下，有必要用多種前列腺素或一種前列腺素和膽堿能藥或腎上腺素能拮抗劑 (f3-阻滯藥)例如Alphagan ,或者一種前列腺素和碳酸酐酶抑制劑來對患 者進行治療。
此外，可以使用例如在美國專利申請第2002/0055701號中公開的藥物 浸漬篩或在美國專利申請第2005/0129731號中記載的生物穩(wěn)定聚合物層等 藥物浸漬篩。有可能使用某些聚合物過程以將藥物合并到本發(fā)明的裝置中， 例如所謂的"自給藥藥物"或高分子藥物(新澤西州Piscataway的Polymerix 公司)被設計成僅降解成治療上有用的化合物和生理學惰性連接分子，進一 步在美國專利公開第2005/0048121號(East)中具體說明，通過引用將其全 部合并于此。這種輸送聚合物可以配置在本發(fā)明的裝置中以提供與聚合物侵 蝕和降解速率相等且在治療過程中是恒定的釋放速率。這種輸送聚合物可以 被用作裝置涂層或以微球體的形式用于可注射的藥物長效制劑(例如本發(fā)明 的貯藏庫)。進一步的聚合物輸送技術(shù)也可以適用于本發(fā)明的裝置，例如在美國專利公開第2004/0170685號(Carpenter)所記載和從Medivas (力口州 圣地亞哥)得到的技術(shù)。在具體實施方式
中，藥芯基質(zhì)包括固體材料，例如包嚢藥物包涵體的硅酮。該藥物包括在水中極其不溶且在包嚢藥芯基質(zhì)中稍微溶解的分子。通過 藥芯包嚢的包涵體可以為具有約lpm 約100pm寬的尺寸的樣i粒。該藥物 包涵體可以包括結(jié)晶，例如比馬前列素結(jié)晶，和/或油滴，例如拉坦前列素 油。該藥物包涵體可以溶解到固體藥芯基質(zhì)中，用藥物基本飽和藥物基質(zhì)， 例如拉坦前列素油溶解到固體藥芯基質(zhì)中。溶解到藥芯基質(zhì)中的藥物通常通 過擴散從藥芯的暴露表面被轉(zhuǎn)運到淚膜中。由于藥芯基質(zhì)基本上用藥物飽 和，在許多實施方式中，給藥的限速步驟為藥物從暴露于淚膜中的藥芯基質(zhì) 的表面轉(zhuǎn)運。由于藥芯基質(zhì)基本上用藥物飽和，基質(zhì)內(nèi)的藥物濃度梯度最小， 不會顯著促進給藥的速率。由于暴露于淚膜中的藥芯的表面面積接近恒定， 從藥芯到淚膜的藥物轉(zhuǎn)運速率基本恒定。對本發(fā)明進行相關(guān)研究表明，治療 劑在水中的溶解度和藥物的分子量可以對藥物從固體基質(zhì)到淚中的轉(zhuǎn)運有 影響。在許多實施方式中，該治療劑幾乎不溶于水，以重量計具有約0.03% ~ 0.002%的水中溶解度，分子量為約400g/mol~約1200g/mol。在許多實施方式中，治療劑在水中具有極其低的溶解度，例如以重量計 約0.03%~以重量計約0.002%,分子量為約400克/摩爾(g/mo1) ~約 1200g/mol，而易溶于有機溶劑中。環(huán)孢菌素A (CsA)是具有在25。C下為 27.67嗎/mL或以重量計0.0027%的水溶解度，且分子量(M.W.)為 1202.6g/mol的固體。拉坦前列素(適利達)是前列腺素F2a類似物，在室 溫下為液體油，具有在25。C下在水中為50嗎/mL為或以重量計約0.005%的 水溶解度，且M.W.為432.6g/mol。比馬前列素(盧美根)為合成前列腺酰 胺類似物，在室溫下為固體，在25°C下水溶解度為300(ig/mL或以重量計0.03 %，且M.W.為415.6g/mol。對本發(fā)明進行相關(guān)研究表明，在淚膜中天然產(chǎn)生的表面活性劑，例如表 面活性劑D和磷脂有可能對溶解在固體基質(zhì)中的藥物從芯到淚膜的轉(zhuǎn)運有影響。藥芯可以適應為以由于淚膜中的表面活性劑而以治療水平提供藥物緩 釋到淚膜中。例如，對于表面活性劑的含量，可以從淚液被收集并被分析的 患者人數(shù)，例如IO名患者得到經(jīng)驗數(shù)據(jù)。略溶于水的藥物例如環(huán)孢菌素在 收集的淚液中的溶出圖可以被測定以及與在緩沖液和表面活性劑中的溶出 圖對比，從而建立淚表面活性劑的體外模型?；谠摻?jīng)驗數(shù)據(jù)的具有表面活 性劑的體外溶液可以被用于調(diào)整藥芯以對應淚膜的表面活性劑。微粒的載體賦形劑，例如用于復合和納米織紋表面的潛活性納米纖維組合物(明尼蘇達州圣保羅的Innovative Surface Technologies有限公司)，被稱為 BioSilicoi^的納米結(jié)構(gòu)多孔硅，包括微米尺寸顆粒、膜、編織纖維或微型植 入裝置(pSividia, Limited, UK)以及靶向選擇的細胞進行給藥的蛋白納米籠 系統(tǒng)(Chimeracore )。在許多實施方式中，藥物插入物包括具有含有分散在Nusi1 6385 ( MAF 970 )、作為給藥基質(zhì)的藥用級固體硅酮中的拉坦前列素的藥芯的薄壁聚酰 亞胺管鞘。藥物插入物的遠端被固體Loctite 4305藥用級粘合劑的固化膜密 封。該藥物插入物可以被配置在淚管塞的孔內(nèi)，該Loctite 4305粘合劑不會 與組織或淚膜的任意一方接觸。藥物插入物的內(nèi)徑可以為0.32mm,長度可 以為0.95mm。藥物制成品中的三種拉坦前列素濃度可以在臨床上進行試驗 藥芯可以包括重量百分濃度分別為5、 10和20%的3.5、 7或14嗎拉坦前列 素。假設約100ng/天的總?cè)艹鏊俾剩瑒t含有14嗎拉坦前列素的藥芯適合給 藥至少約100天，例如120天。含有拉坦前列素的藥芯的總重量可以為~ 70嗎。包括聚酰亞胺套管的藥物插入物的重量可以約為100嗎。在許多實施方式中，藥芯可以如下溶出起始高水平的治療劑，隨后進 行治療劑的基本恒定的溶出。在許多情況下，每天從芯釋放的治療劑量有可 能低于治療水平，但仍然對患者提供效果。與減輕患者痛苦的治療劑的亞治 療量聯(lián)用的被溶出的高水平的治療劑可以導致治療劑的殘留量和/或治療劑 的殘效。在實施方式中，治療水平約為80ng/天，在起始給藥時期，裝置每天可以給藥約100ng。每天額外給藥的20ng在以低于治療水平、例如60ng/ 天施以治療劑時可以具有有益效果。由于給藥的量可以被精確控制，起始高 劑量有可能對患者不會導致并發(fā)癥和/或副作用。解，本領(lǐng)域技術(shù)人員應認識到可以進行多種修飾、修改、改變。因此，本發(fā) 明的范圍僅被追附的權(quán)利要求所限定。
權(quán)利要求
1、一種用于插入到患者淚點中的植入物，所述植入物包括具有遠端和近端的藥芯，所述藥芯的遠端具有適合通過淚點插入的橫截面，所述藥芯包括可輸送到眼中的治療劑；和布置在所述藥芯的一部分上來定所述藥芯的至少一個暴露表面的鞘，所述藥芯的至少一個暴露表面位于所述近端附近以接觸淚或淚膜液，并在所述植入物為使用而被植入時以治療水平在持續(xù)時期內(nèi)釋放所述治療劑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入物，進一步包括與所述藥芯連接以將所迷藥 芯保持在所述淚點附近和/或所述淚點中的保持結(jié)構(gòu)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的植入物，其中，所述保持結(jié)構(gòu)通過所述鞘與所述 藥芯連接。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的植入物，其中，所述保持結(jié)構(gòu)包括在所述保持結(jié) 構(gòu)被放置在所述淚點中時適于膨脹的水凝膠。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的植入物，其中，所述保持結(jié)構(gòu)包括具有軸定向表 面的連接部件，在所述水凝膠水化時，所述水凝膠膨脹以緊靠所述軸定向表面 來保持所述水凝膠。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的植入物，其中，所述連接部件包括突出物、法蘭、 邊緣或通過部分保持結(jié)構(gòu)的開口中的至少一種。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的植入物，其中，所述保持結(jié)構(gòu)包括在所述至少一 個暴露表面附近的將所述表面保持在所述淚點附近的法蘭。
8、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的植入物，其中，所述保持結(jié)構(gòu)具有適合至少部分 安裝在所述淚小管內(nèi)腔內(nèi)的尺寸。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的植入物，其中，所述保持結(jié)構(gòu)在適于插入的小輪 廓形狀和將所述保持結(jié)構(gòu)錨定在所述內(nèi)腔中的大輪廓形狀之間是可膨脹的。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的植入物，其中，所述保持結(jié)構(gòu)連接在所述藥芯 的所述遠端附近。
11、 根據(jù)權(quán)利要求IO所述的植入物，其中，當所述保持結(jié)構(gòu)從所述小輪廓 形狀膨脹到所述大輪廓形狀時，所述保持結(jié)構(gòu)沿著所述藥芯在所述近端附近滑動。
12、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的植入物，其中，在所述大輪廓形狀時的沿著所述藥芯的所述保持結(jié)構(gòu)的長度短于在所述小輪廓形狀時沿著所述藥芯的所述保 持結(jié)構(gòu)的長度。
13、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的植入物，其中，所述保持結(jié)構(gòu)可彈性膨脹。
14、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的植入物，其中，所述小輪廓具有至多約0.2mm 的橫截面，所述大輪廓具有至多約2.0mm的橫截面。
15、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的植入物，所述保持結(jié)構(gòu)包括具有被槽分開的臂的管狀體。
16、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的植入物，其中，進一步包括安裝在所述保持結(jié) 構(gòu)上的可隨著所述保持結(jié)構(gòu)膨脹以抑制淚流的閉塞單元。
17、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的植入物，其中，所述保持結(jié)構(gòu)被布置成至少部 分覆蓋所述藥芯。
18、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的植入物，進一步包括抑制淚流穿過所述內(nèi)腔的 閉塞單元，其中，所迷閉塞單元至少覆蓋所述保持結(jié)構(gòu)的一部分以保護所述內(nèi) 腔不受所述保持結(jié)構(gòu)影響。
19、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入物，其中，所述鞘體包括布置在所述藥芯 上的層，以抑制所述治療劑通過所述層釋放。
20、 根據(jù)權(quán)利要求19所述的植入物，其中，所述藥芯通過所述暴露表面釋 》文所述治療劑。
21、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入物，其中，在將所述植入物植入使所述表 面暴露于所述淚或淚膜液時，所述藥芯在至少1周的時期內(nèi)以治療水平釋放所 述治療劑。
22、 根據(jù)所述權(quán)利要求1所述的植入物，其中，所述藥芯包括所述制劑的 包涵體，所述制劑溶解在所述藥芯中，當所述藥芯被植入時，提供基本均勻的釋放速率。
23、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的植入物，進一步包括抑制淚流穿過所述淚小管 內(nèi)腔的閉塞單元。
24、 根據(jù)權(quán)利要求23所述的植入物，其中，所述閉塞單元被成形為抑制淚 流穿過所述淚小管內(nèi)腔的形狀。
25、 一種用于插入到患者的淚點中的植入物，所述植入物包括 治療劑；用于保持所述治療劑的材料；和被置于所述材料的至少一部分上的保持結(jié)構(gòu)，所述保持結(jié)構(gòu)可從所述材料 向外膨脹以將所述材料保持在所述淚點附近。
26、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的植入物，其中，所述材料將所述治療劑保持在 貯藏庫或基質(zhì)中的至少一種中。
27、 根據(jù)權(quán)利要求25所述的植入物，其中，進一步包括通過所述保持結(jié)構(gòu) 支撐的閉塞單元。
28、 根據(jù)權(quán)利要求27所述的植入物，其中，保持結(jié)構(gòu)在適于插入的小輪廓 形狀和將所述保持結(jié)構(gòu)錨定在所述內(nèi)腔中的大輪廓形狀之間是可膨脹的。
29、 根據(jù)權(quán)利要求28所述的植入物，其中，所述閉塞單元與所述保持結(jié)構(gòu) 一起膨脹。
30、 一種用治療劑治療眼的方法，所述方法包括 將植入物的保持結(jié)構(gòu)和藥芯的遠端插入到淚點中； 從所述藥芯向所述眼中輸送治療劑；將所述藥芯的暴露表面定位在具有鞘的所述藥芯的近端，其中，所述暴露 表面與所述淚或淚膜液接觸，當所述藥芯通過所述保持結(jié)構(gòu)保持在所述淚點附 近時，所述治療劑在 一持續(xù)時期內(nèi)從所述暴露表面移動到所述眼中。
31、 一種用治療劑治療眼的方法，所述方法包括將保持結(jié)構(gòu)和藥芯的遠端插穿淚點，如此所述藥芯被保持在所述淚點附近， 其中，所述藥芯包括可輸送到所述眼中的治療劑，所述藥芯的暴露表面位于所述藥芯的近端，所述暴露表面與所述淚或淚膜液接觸，當所述藥芯被保持在所 述淚點附近時，所述治療劑在一持續(xù)時期內(nèi)從所述暴露表面轉(zhuǎn)移到所述眼中。
32、 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述保持結(jié)構(gòu)從狹窄輪廓形狀膨脹到寬輪廓形狀。
33、 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述保持結(jié)構(gòu)在被插穿所述淚點 時水化，以從狹窄輪廓形狀膨脹到寬輪廓形狀。
34、 一種用治療劑治療眼的方法，所述方法包括將保持結(jié)構(gòu)通過淚點插入到淚小管內(nèi)腔中，如此用所述保持結(jié)構(gòu)將藥芯錨 定在所述內(nèi)腔中，并釋放有效量的治療劑到眼的所述淚或淚膜液中；當所述保持結(jié)構(gòu)保持錨定在所述內(nèi)腔中時，從所述保持結(jié)構(gòu)除去所述藥芯； 當所述保持結(jié)構(gòu)保持錨定在所述內(nèi)腔中時，將替換藥芯附在所述保持結(jié)構(gòu)上；其中，所述替換藥芯的至少一個暴露表面在一持續(xù)時期內(nèi)以治療水平釋放 所述治療劑。
35、 一種用于治療眼的方法，所述方法包括 將植入物的遠端插入到淚點中；膨脹有助于閉塞淚液流穿過所述淚點；抑制所述近端的遠側(cè)所述治療劑的輸送。
36、 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述治療劑向淚中的輸送被具有 部分暴露于淚液的鞘抑制。
37、 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述保持結(jié)構(gòu)包括超彈性或形狀 記憶合金。'
38、 根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述保持結(jié)構(gòu)包括水凝膠并向所 述藥芯的遠側(cè)膨脹。
39、 一種用于治療眼的植入物，所述眼包括淚液和淚點，所述植入物包括具有近端、遠端和適于插入到淚點中的橫截面的藥芯； 布置在所述藥芯近端的遠側(cè)上的鞘；和布置在所述近端遠側(cè)的可溶脹材料，所述可溶脹材料適合在插入到所述淚 點中后溶脹以保持所述藥芯，并閉塞眼淚與所述藥芯的流體連通。
40、 根據(jù)權(quán)利要求39所述的植入物，進一步包括與所述藥芯的所述近端附 近的鞘連接的翼，其中，所述翼形成為使其保持在所述淚點外部的尺寸來將所 述藥芯的所述近端保持在所述淚點附近。
41、 一種用于治療眼的植入物，所述眼具有淚液和淚點，所述植入物包4舌 具有近端、遠端和適于插入到淚點中的橫截面的藥芯； 至少布置在所述藥芯近端遠側(cè)上的套管；和布置在近端的遠側(cè)且至少部分被所述套管覆蓋的可溶脹材料，所述可溶脹 材料適于在插入到所述淚點中后溶脹以保持所述藥芯，并閉塞淚與所述藥芯的 流體連通- 、
42、 根據(jù)權(quán)利要求41所述的植入物，其中，所述套管包括短小突出物，以 在所述可溶脹材料的膨脹時保持所述淚管塞。
43、 一種用于治療眼睛的淚管塞，所述眼包括淚液和淚點，所述塞包括 塞體；和所述塞體中的藥芯，所述藥芯包括治療劑和基質(zhì)的混合物，其中，所述芯 的表面暴露于所述淚液以治療所述眼。
44、 根據(jù)權(quán)利要求43所述的植入物，其中，當所述塞被插入到所述眼的淚 點中時，所述藥芯可彈性膨脹以容納插入其中的針狀物。
45、 一種用于治療眼的淚管塞，所述眼具有淚液和淚點，所述塞包括 當被放置在所述淚點中時，膨脹并與所述淚點接合的可膨脹的保持單元；和與所述可膨脹的保持單元連接的主體，所述主體包括用于從所述淚點除去 所述保持單元的突出部。
46、 根據(jù)權(quán)利要求45所述的植入物，其中，所述可膨脹的保持單元包括可溶脹材料,且在所述主體被除去時所述主體適于保持可溶脹材料于該主體中。
47、根據(jù)權(quán)利要求46所述的植入物，其中，所述可溶脹材料包括水凝膠。
全文摘要
本發(fā)明提供的用于插入到患者的淚點中的植入物裝置、系統(tǒng)和方法可選擇地包括藥芯和配置在所述藥芯上的鞘體。所述藥芯包括可釋放到眼中的治療劑，所述鞘體限定所述藥芯的至少一個暴露表面。所述藥芯的所述一個(多個)暴露表面可以與淚或淚膜液接觸，并在所述植入物被植入使用時以治療水平在一持續(xù)時期內(nèi)釋放所述治療劑。所述植入物可以包括保持單元以將所述藥芯和所述鞘體保持在所述淚點附近，所述保持單元可選擇地包括可彈性膨脹的形狀記憶合金。閉塞單元可以附在所述保持單元上以至少部分閉塞淚流穿所述淚小管內(nèi)腔。
文檔編號A61F2/02GK101505681SQ200780017176
公開日2009年8月12日 申請日期2007年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日
發(fā)明者卡里·賴希, 小尤金·德朱昂, 斯蒂芬·博伊德, 漢森·S·吉福德, 艾倫·拉帕茨基, 馬克·迪姆 申請人:Qlt拉格德里弗股份有限公司