專利名稱：作為μ阿片受體拮抗劑的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于用作p阿片受體拮抗劑的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛垸化合物。本發(fā)明還 關于包含所述化合物的醫(yī)藥組合物、使用所述化合物治療或預防由)a阿片受體活'性介 導的醫(yī)療狀況的方法、和用于制備所述化合物的方法和中間體。
背景技術：
現(xiàn)在通常己了解，內(nèi)源性阿片在胃腸生理學中起到復雜作用。阿片受體在整個體 內(nèi)表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和包括胃腸(GI)道在內(nèi)的周邊區(qū)域中。
以嗎啡為典型代表的對阿片受體起激動劑作用的化合物是用于治療中等至嚴重 疼痛的鎮(zhèn)痛治療的主要支柱。不幸的是，阿片鎮(zhèn)痛藥的使用通常與對胃腸道的不利作 用相關，統(tǒng)稱為阿片誘導的大腸功能障礙(OBD)。 OBD包括諸如便秘、胃排空時間減 少、腹部疼痛和不適、胃氣脹、惡心和胃食管反流等癥狀。中樞及周邊阿片受體二者 很可能涉及使用阿片后胃腸通過減緩。然而，有證據(jù)表明，胃腸道中的周邊阿片受體 主要是造成阿片對胃腸功能不利作用的原因。
由于阿片的副作用主要由周邊受體調(diào)節(jié)，而痛覺喪失是源于中樞，故周邊選擇性 拮抗可潛在地阻斷不期望的胃腸相關副作用而不會干擾痛覺喪失的有益中樞作用或 導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)戒斷癥狀。 -
在三種主要阿片受體亞類(表示為p、 5和k)中，認為大多數(shù)臨床使用阿片鎮(zhèn) 痛藥是經(jīng)由p阿片受體活化以使痛覺喪失并改變胃腸蠕動來起作用。因此，預期周邊 選擇性p阿片拮抗劑可用于治療阿片誘導的大腸功能障礙。優(yōu)選的藥劑在活體外將展 示主要結合至p阿片受體且在活體內(nèi)在胃腸動物模型中有活性。
手術后腸梗阻(POI)是腹部或其它手術后出現(xiàn)的胃腸道蠕動減少的病癥。POI的 癥狀類似于OBD的那些癥狀。而且，由于手術患者在手術期間和之后通常用阿片鎮(zhèn) 痛藥治療，故POI的持續(xù)時間可因與阿片使用有關的胃腸蠕動減少而增加。因此預計 用于治療OBD的ia阿片拮抗劑在治療POI中也有益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有p阿片受體拮抗劑活性的新穎化合物。
因此，本發(fā)明提供式(I)化合物
其中
R'選自-ORa、 -C(0)NRaRb; -NHS(0)2Rc、 -NRaRb、 -C(0)ORa、和-012011;
A是C,—4亞烷基；
W是Cw2環(huán)烷基或C6.,。芳基，其中C3.,2環(huán)垸基和C6-,o芳基各自視情況一個-ORa、 經(jīng)一或兩個鹵基、經(jīng)一或兩個經(jīng)兩或三個鹵基取代的Cw烷基；或經(jīng)一個、兩個、三 個或四個C,.3垸基取代；
G是CM亞垸基；
R3選自氫、-C(O)R4、 -C(O)NHR5、 -S(0)2Rc、和-S(。)2NRaRb;
W是C3—6環(huán)垸基或C,—6垸基； 其中
C3，6環(huán)烷基視情況經(jīng)一個-ORa取代，且
Cb6烷基視情況經(jīng)一或兩個選自-ORa、 -C(0)ORa、 -S(0)2R6、 -C(0)NRaRb、 -NRaRb、 -NHC(0)NRaRb、 -CN、 C3—6環(huán)烷基、和苯基的取代基取代；或經(jīng)一個-D-(CH2)j-R7取
j為l、 2、或3, n為l或2，且p為l或2, R6是視情況經(jīng)R7取代的Q.3垸基，
R7是-C(0)ORa、 -C(0)NRaRb、 -NRaRb、或-NHC(0)NRaR13
W是Cl6焼基、苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊烯基、或-(CH2)q-苯基，
其中苯基視情況經(jīng)一或兩個選自鹵基、-ORa、 Cw烷基、和Cw烷氧基的取4戈基 取代，其中d.3垸基、和C,—3烷氧基視情況經(jīng)2或3個鹵基取代，且 q為0、 1或2;
Ra與Rb各自獨立為氫或Q—4垸基，且
Rc是G_3綜基；
前提條件是當R2是在4位取代的苯基時，R3不為-C(O)R4，其中R4是經(jīng)-C(O)ORa
取代的Cm院基；
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物和醫(yī)藥上可接受載劑的醫(yī)藥組合物。 本發(fā)明還提供治療與p阿片受體活性有關的疾病或病癥的方法，例如胃腸道蠕動 減少的病癥(例如阿片誘導的大腸功能障礙和手術后腸梗阻)，所述方法包含向哺乳動物投與治療有效量的本發(fā)明化合物或醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明化合物還可用作研究工具，即，用以研究生物系統(tǒng)或試樣、或用以研究其 它化學化合物的活性。因此，在其另一方法方面中，本發(fā)明提供使用式(I)化合物、或 其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物作為研究工具用于研究生物系統(tǒng)或試樣或用于發(fā)現(xiàn)
具有M阿片受體活性的新化合物的方法，所述方法包含使生物系統(tǒng)或試樣與本發(fā)明化 合物接觸并測定由所述化合物對所述生物系統(tǒng)或試樣所造成的影響。
在單獨和獨特方面中，本發(fā)明還提供本文所述合成方法和中間體，其用于制備本 發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供本文所述用于醫(yī)學治療的本發(fā)明化合物、以及本發(fā)明化合物在制造 調(diào)配物或醫(yī)藥中的用途，所述調(diào)配物或醫(yī)藥用于治療哺乳動物中與p阿片受體活性有 關的疾病或病狀，例如，胃腸道蠕動減少的病癥。


圖1展示本發(fā)明晶體3-內(nèi)-(8-(2-[環(huán)己基甲基-((S)-2,3-二羥基-丙?；?氨基〗乙 基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1碎-3-基)苯甲酰胺羥基乙酸鹽的x-射線粉末衍射圖案。
圖2展示本發(fā)明晶體3-內(nèi)-(8-12-[環(huán)己基甲基-((S)-2，3-二羥基-丙?；?氨基]乙 基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺草酸鹽的x-射線粉末衍射圖案。
圖3展示本發(fā)明晶體3-內(nèi)-(8-{2-[(4,4-二氟環(huán)己基甲基)-(2-羥基乙?；?氨基]乙 基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺磷酸鹽的x-射線粉末衍射圖案。
具體實施例方式
本發(fā)明提供式(I)的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷p阿片受體拮抗劑、或其醫(yī)藥上可接受 的鹽或溶劑合物。以下取代基和數(shù)值均意欲提供本發(fā)明各方面的代表性實例。所述代 表性數(shù)值意欲進一步界定所述方面且并非欲排除其它數(shù)值或限制本發(fā)明的范圍。
在本發(fā)明的特定方面中，R'選自-ORa、 -C(0)NRaRb; -NHS(0)2Rc、 -NRaRb、 -C(0)ORa和-CH20H。
在其它特定方面中，R'選自-ORa、 -C(0)NRaRb;和-NHS(0)2RC，或R1是-OR3 或-C(O)NRaRb，或R'為-OH或-C(0)NRaRb。
在再其它特定方面中，R'是-OH或-C(0)NH2。
在又一特定方面中，R'是-C(0)NH2。
在特定方面中，A是CM亞烷基。
在其它特定方面中，A是-(CH2)2-、 -CH(CH3)-、或-CH2-;或A是-(CH2)2-或-CH2-; 或A是-CHp
在特定方面中，G是C,—4亞垸基。
在其它特定方面中，G是-(CH2)3-、 -(CH2)2-、或-CHr;或G是-(CH2)2-或-CH2-;
或G是-CH2-。
在特定方面中，W是Cw2環(huán)垸基或C6.k)芳基，其中C3—12環(huán)垸基和au)芳基各 自視情況經(jīng)一個-OR3、經(jīng)一或兩個鹵基、經(jīng)一或兩個經(jīng)兩或三個鹵基取代的Cw垸基； 或經(jīng)一、二、三或四個C,—3烷基取代。
在另一特定方面中，112是0!_12環(huán)烷基或(:6.1()芳基，其中Cw2環(huán)垸基和(26_10芳 基各自視情況經(jīng)一個-ORa、經(jīng)一或兩個鹵基、或經(jīng)一或兩個視情況經(jīng)兩或三個鹵基取 代的Cw垸基取代。
在另一特定方面中，R"是C3-,2環(huán)烷基或C6-h)芳基，其中Cw2環(huán)垸基和C^o芳
基各自視情況經(jīng)一或兩個鹵基、或經(jīng)一或兩個視情況經(jīng)2或3個鹵基取代的Cw烷基
取代。此方面中的代表性w基團包括(但不限于)環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛 烷基、苯基、和萘基，其中環(huán)己基、苯基和萘基各自視情況經(jīng)一或兩個鹵基或經(jīng)兩或
三個鹵基取代的C,—3垸基取代。
在另一特定方面中，w是環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛垸基或苯基，其中環(huán)
己基和苯基各自視情況經(jīng)一或兩個鹵基或經(jīng)兩或三個鹵基取代的C,-3烷基取代。
在另一特定方面中，w是環(huán)己基或苯基，其中環(huán)己基和苯基各自視情況經(jīng)一或
兩個鹵基或經(jīng)兩或三個鹵基取代的C,—3烷基取代；或W是環(huán)己基或苯基，其中環(huán)己 基和苯基各自視情況經(jīng)一或兩個鹵基取代。
在另一特定方面中，W是視情況經(jīng)一或兩個鹵基取代的環(huán)己基。
在再一特定方面中，W為環(huán)己基。
在再其它特定方面中，R2是視情況經(jīng)一或兩個卣基取代的苯基。
在又一具體方面中，w是苯基。
在特定方面中，R3選自氫、-C(O)R4、 -C(O)NHR5、 -S(0)2Rc、和-S(0)2NRaRb。 在另一特定方面中，113選自氫、-C(O)R4、 -S(0)2Rc、和-S(0)2NRaRb。 在特定方面中，113選自氫、-C(O)R4、和-C(O)NHR5。 在其它特定方面中，113是-C(0)R4或-C(o)nhr5，或r3是-C(0)R4。 在另一特定方面中，rs是-c(0)r4，其中W是CV6環(huán)烷基或CL6垸基，且其中 C,-6垸基視情況經(jīng)一或兩個-ORa取代、或經(jīng)一個選自-C(0)ORa、 -S(0)2R6、 -C(0)NRaRb、 -NRaRb和c3—6環(huán)烷基的取代基取代，且F^是視情況經(jīng)W取代的Cw烷基，其中R7 是-C(0)OR3。
在另一特定方面中，W是-C(0)R4，其中W是cv6環(huán)垸基或C,—6烷基，其中c^ 環(huán)垸基視情況經(jīng)一個-ORa取代，且Cw烷基視情況經(jīng)一或兩個選自-ORa、 -C(O)OR3、 -S(0)2R6、 -C(0)NRaRb、 -NRaRb、 -CN、 C3_6環(huán)烷基、和苯基的取代基取代，其中R6 是視情況經(jīng)W取代的Cw垸基，其中W是-C(0)ORa。
在另一特定方面中，W是-C(0)R4,其中^是視情況經(jīng)一個-011取代的(:5.6環(huán)烷基。
在其它特定方面中，W是-C(0)R4，其中W是Cm院基，其中CM烷基視情況經(jīng)
一或兩個選自-OR3、 -S(。)2R6、 -NRaRb、 -CN、 C^環(huán)烷基、和苯基的取代基取代，其 中W是C卜3烷基；或W是d-4烷基，其中cm垸基是視情況經(jīng)一或兩個選自-OH、 -OCH3、 -S(0)2CH3、 -NH2、 -NHCH3、 -NH(CH3)2和苯基的取代基取代。R4在此方面 中的代表性值包括(但不限于)-CH2OH 、 -CH(OH)CH2OH 、 -CH2S02CH3 、 -CH2S02CH2C(0)OH 、 -CH2CN 、 -CH2OCH3 、 -C(CH3)2OH 、 -CH(CH3)OH 、 -CH(OH)CH(CH3)OH、 -CH(OH)CH3、 -(CH2)N(CH3)2、禾卩CH(NHCH3)CH2OH。
在又一特定方面中，R3是-C(O)R4，其中R4選自-CH20H、 -CH(OH)CH2OH、 -CH(。H)CH3、和-CH2S02CH3。
在另一特定方面中，R3為-C(0)NHR5。
在另一特定方面中，W是-C(0)NHR5，其中RS是C,—6烷基、苯并[1.3]二氧雜環(huán) 戊烯基或-(CH2)q-苯基，其中《為0或1且苯基視情況經(jīng)一或兩個選自氯、氟、-OH、 和-OCF2的取代基取代。
在其它特定方面中，W是-C(0)NHR5，其中RS是CL6垸基或苯并[1.3]二氧雜環(huán) 戊烯基；或RS是-CH(CH3)2或苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊烯基；或rs是-CH(CH3)2。
本發(fā)明進一步提供式(I)的化合物，其中
R1是-OR3或-C(0)NRaRb;
A是-(CH2)2-,或-CH2-;
G是-(CH2)2-或-CH2-;
W選自環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛垸基、和苯基，其中環(huán)己基和苯基各自 視情況經(jīng)1或2個鹵基或經(jīng)2或3個鹵基取代的Cw垸基取代； r3選自-C(0)R4、 -S(0)2Rc、 -S(0)2NRaRb、和-C(0)NHR5;
R"是C3—6環(huán)垸基或C"6烷基，其中C3.6環(huán)垸基視情況經(jīng)一個-ORa取代，且&—6
垸基視情況經(jīng)一或兩個選自-ORa、 -C(0)ORa、 -S(0)2R6、 -C(0)NRaRb、 -NRaRb、 -CN、 c3-6環(huán)烷基、和苯基的取代基取代，其中RS是視情況經(jīng)I^取代的Cw烷基，其中R7
是-C(O)ORa;
RS是C,-4烷基、苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊烯基、或-(CH2)q-苯基，其中g為0或l且 苯基視情況經(jīng)一或兩個選自氯、氟、-OH、和-OCF2的取代基取代； Ra和Rb各自獨立為氫或C,—3烷基；且
Rc是Ci_3院基；
前提條件是當R2是在4位取代的苯基時，R3不為-C(O)R4，其中R4是經(jīng)-C(O)OH
取代的Cm院基；
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。
在另一方面中，本發(fā)明提供下式(I)的化合物，其中
W是-OH或-C(0)NH2;
A是-(CH2)2-或-CH2-; G是-CCH2)2-或-CH2-;
W是環(huán)己基或苯基，其中環(huán)己基視情況經(jīng)1或2個鹵基取代；
R3是-C(O)R4或-C(0)NHR5;
R4選自-CH20H、 -ch(oh)ch2oh、 -ch(oh)ch3、和-ch2so2ch3;且
R5是-CH(CH3)2或苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊烯基；
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明進一步提供式(r)化合物<formula>formula see original document page 15</formula>
其巾
W是環(huán)己基或苯基，其中環(huán)己基和苯基各自視情況經(jīng)一或兩個鹵基取代；且
W為c^環(huán)烷基或cm垸基，
其中
C^環(huán)垸基視情況經(jīng)一個-ORa取代，且
CM烷基視情況經(jīng)一或兩個選自-ORa、 -S(0)2R6、 -NRaRb、 -CN、和。3-6環(huán)烷基的 取代基取代，
Ra與Rb各自獨立為氫或Cw烷基；且
R6是Ci_3院基；
或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。
在此方面中，本發(fā)明提供式(r)的化合物，其中W是視情況經(jīng)一或兩個選自-OH、
-OCH3、 -S(0)2CH3、 -NH2、 -NHCH3和-NH(ch3)2的取代基取代的Cm院基。
進一步在此方面中，本發(fā)明提供式(r)的化合物，其中W是環(huán)己基或4，4-二氟環(huán)
己基，且R"是經(jīng)一或兩個-OH取代的C,—4垸基。 本發(fā)明進一步提供本文實例1-204的化合物。 針對實例1的化合物闡述本文所用化學命名約定<formula>formula see original document page 15</formula>
其是N-芐基-2-羥基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基}乙 酰胺。或者，使用AutoNom軟件(MDL信息系統(tǒng)有限公司(MDL Information Systems, GmbH)，法蘭克福(Frankfurt)，德國(Germany))中所執(zhí)行的國際理論和應用化學聯(lián)合 會(IUPAC)約定，將所述化合物命名為N-芐基-2-羥基-N-(2-[(lR,3R，5S)-3-(3-羥基苯 基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基)乙酰胺。因此，本文所用名稱對應于IUPAC符號， 其中經(jīng)取代苯基相對于明確指出的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛垸基團為內(nèi)取向。本發(fā)明^f有
化合物皆為內(nèi)取向。為了方便，本文所用術語"8-氮雜雙環(huán)辛垸"是指8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛烷。
除相對于雙環(huán)基團的內(nèi)橋立體化學以外，本發(fā)明化合物在取代基R4、 R5、或A 中可包含手性中心。因此，除非另有說明，否則本發(fā)明包括外消旋混合物、純立體異 構體、和所述異構體富立體異構體的混合物。當指明化合物的立體化學(包括相對于 8-氮雜雙環(huán)辛烷基團的取向和任何取代基R4、 RS或A中的手性二者)時，熟悉該項 技術者應了解，除非另有說明，否則本發(fā)明組合物中可存在少量其它立體異構體，前 體條件是所述組合物作為整體的任何效用不會因所述其它異構體的存在而消失。
定義
當闡述本發(fā)明化合物、組合物和方法時，除非另有說明，否則以下術語具有以下 意義。
術語"烷基"意指可為直鏈或具支鏈或其組合的單價飽和烴基團。除非另有定義， 否則所述烷基通常包含1-10個碳原子。代表性烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙 基(n-Pr)、異丙基(i-Pr)、正丁基(n-Bu)、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、 正庚基、正辛基、正壬基、正癸基及諸如此類。
術語"亞垸基"意指可為直鏈或具支鏈或其組合的二價飽和烴基團。除非另有定 義，否則所述亞垸基通常包含1-10個碳原子。代表性亞烷基包括(例如)亞甲基、 亞乙基、亞正丙基、亞正丁基、丙垸-l,2-二基(l-甲基亞乙基)、2-甲基丙烷-l，2-二 基(l,l-二甲基亞乙基)及諸如此類。
術語"垸氧基"意指單價基團-O-烷基，其中垸基如上文所定義。代表性烷氧基包 括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及類似基團。
術語"環(huán)烷基"意指可為單環(huán)或多環(huán)的單價飽和碳環(huán)基團。除非另有定義，否則所 述環(huán)垸基通常包含3-10個碳原子。代表性環(huán)垸基包括(例如)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán) 戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛垸基及諸如此類。
術語"芳基"意指具有單一環(huán)(即，苯基)或稠合環(huán)(即，萘)的單價芳族烴。除 非另有定義，否則所述芳基團通常包含6-10個碳原子。代表性芳基包括(例如)苯 基、和萘-l-基、萘-2-基及諸如此類。
術語"鹵基"是指氟、氯、溴或碘。
術語"化合物"意指以合成方式制備或以任何其它方式(例如，通過新陳代謝)制 備的化合物。
術語"治療有效量"意指當投與給需要治療的患者時足以達到治療的數(shù)量。 本文所用術語"治療"意指患者(例如，哺乳動物，尤其是人類)的疾病、病癥或 醫(yī)學病狀的治療，其包括
(a) 防止出現(xiàn)所述疾病、病癥或醫(yī)學病狀，即，患者的預防性治療；
(b) 改善所述疾病、病癥或醫(yī)學病狀，即，消除患者中所述疾病、病癥或醫(yī)學 病狀或使其消退，其包括抵抗其它治療劑的作用；
(C)抑制所述疾病、病癥或醫(yī)學病狀，即，減緩或阻止患者中所述疾病、病癥
或醫(yī)學病狀的發(fā)展；或 (d)緩解患者中所述疾病、病癥或醫(yī)學病狀的癥狀。
術語"醫(yī)藥上可接受的鹽"意指自投與給患者(例如，哺乳動物)可接受的酸或堿 所制備的鹽。所述鹽可衍生自醫(yī)藥上可接受的無機或有機酸及醫(yī)藥上可接受的堿。通 常，本發(fā)明化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽是自酸制得。
衍生自醫(yī)藥上可接受酸的鹽包括(但不限于)乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、 樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、氫氯酸、 乳酸、馬來酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫 酸、酒石酸、對甲基苯磺酸、昔萘酸(xinafoic acid) (l-羥基-2-萘甲酸)、萘-l，5-二磺 酸及諸如此類的鹽。
術語"溶劑合物"意指由一或多個溶質分子(即，本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受 的鹽)與一或多個溶劑分子形成的絡合物或聚集體。所述溶劑合物通常為具有實質上 固定溶質與溶劑摩爾比的結晶固體。代表性溶劑包括(例如)水、甲醇、乙醇、異丙 醇、乙酸及諸如此類。當所述溶劑為水時，所形成的溶劑合物為水合物。
應了解，術語"或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物"意欲包括鹽和溶劑合物的戶萬有 變換形式，例如式(I)化合物的醫(yī)藥上可接受鹽的溶劑合物。
術語"氨基保護基團"意指適用于防止氨基氮處發(fā)生不期望反應的保護基團。代表 性氨基保護基團包括(但不限于)甲?；货；?，例如垸?；?，例如乙?；腿?酰基；垸氧基羰基，例如叔丁氧羰基(Boc);芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基(Cbz) 和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc);芳基甲基，例如芐基(Bn)、三苯甲基(Tr)和1，1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅垸基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅垸基 (TBDMS);及諸如此類。
通用合成程序
本發(fā)明化合物可使用下列一般方法和程序自易于購得的起始材料來制備。盡管以 下方案中闡述本發(fā)明的具體方面，但熟悉此項技術者應了解，本發(fā)明的所有方面均可 使用本文所述的方法或通過使用其它熟悉此項技術者所習知的方法、反應物和起始材 料來制備。還應了解，其中給出典型或優(yōu)選的工藝條件(即，反應溫度、時間、反應 物的摩爾比、溶劑、壓力等)，但除非另有說明，否則還可使用其它工藝條件。最佳 反應條件可隨所用特定反應物或溶劑變化，但所述條件可由熟悉該項技術者通過例行 最優(yōu)化程序來確定。
此外，如熟悉該項技術者所了解，可能需要常用保護基團來防止某些官能團發(fā)生 不期望反應。用于特定官能團的適宜保護基團以及用于保護及去保護的適宜條件的選 擇已為該項技術習知。例如，格林，T. W. (T. W. Greene)和伍茲，P. G. (G. M. Wuts)的 有機合成中的保護基團(Pra化cnVzg Graw/w Z" Orgflm'c辦"&"")(第三版，威利(Wiley)， 紐約(New York), 1999)及本文所列舉的參考文獻中闡述若干保護基團及其引入和去
除。
在一種合成方法中，如方案A中所繪示制備本發(fā)明化合物。(除非另有說明， 否則以下方案中展示的取代基和變量具有以上所提供的定義。)
方案A<formula>formula see original document page 18</formula>
在方案A中R"代表W或W的經(jīng)保護形式，且L代表離去基團，例如氯或溴， 或R"C(0)-L代表羧酸或羧酸鹽。例如，為制備其中W為-CH20H的化合物，有用試 劑是乙酰氧基乙酰氯，其中R"是-CH20C(0)CH3且L是氯。當R"是W的經(jīng)保護形 式時，反應(i)還包括去保護步驟，其未展示。為制備其中R'代表氨基的化合物，優(yōu) 選地使用經(jīng)保護氨基用于中間體(II)中的R1且反應順序包括最終去保護步驟。
方案A用以制備式(Ia)化合物的反應(i)的最優(yōu)反應條件可視試劑R4aC(0)-L的化 學性質而變，如熟悉該項技術者所習知。例如，當L為卣基離去基團(例如氯)時， 反應(i)通常通過在惰性稀釋劑(例如二氯甲垸)中在過量堿(例如介于約3與約6當 量之間的堿(例如7V，7V-二異丙基乙基胺或三乙胺)的存在下使中間體(II)與介于約1 與約2當量之間的式R4aC(0)-L化合物接觸來實施。適宜惰性稀釋劑還包括1,1,2,2-四氯乙烷、四氫呋喃、二甲基乙酰胺及諸如此類。所述反應通常在介于約-5(TC至約 3(TC的溫度下實施約1刻鐘至約16小時，或直至所述反應實質上完成為止。
當所述試劑R4aC(0)-L是羧酸或羧酸鹽時，反應(i)通常通過在惰性稀釋劑中在過 量堿的存在下(二者皆如以上所述)且在介于約1與約6當量之間的活化劑(例如， N，N-羰基二咪唑(GDI)、六氟磷酸A^V，AT，AT-四甲基—0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎗 (HATU)或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC))的存在下使中間體(II)與介 于約1與約5當量之間的酸R4aC(0)OH或羧酸鹽(例如R4aC(0)OLi)接觸來實施。 所述反應通常在介于約25'C至約10(TC之間的溫度下實施約2小時至約16小時，或 直至所述反應實質上完成為止。
如以下實例中所述，式(Ia)的特定化合物可通過式(II)的中間體與替代試劑(例如 環(huán)酸酐或二氧環(huán)戊烷羧酸)偶合來制備。
式(Ib)脲化合物的制備繪示于方案A的反應(ii)。所述反應通常通過在介于約3 與約6當量之間的堿(例如二異丙基乙胺)的存在下使中間體(II)與介于約1與 約2當量的異氰酸酯化合物R5-N=C=0接觸來實施。所述反應通常在周圍溫度下實施
約1小時至約16小時，或直至所述反應實質上完成為止。
一種用于制備式(II)中間體的一般程序繪示于方案B1中，其中PM戈表氨基保護
方案B1
<formula>formula see original document page 19</formula>式(ni)中間體(在此處稱為"苯基托品垸")是通過與式(TV)的醛反應以還原方式 N-烷基化以獲得經(jīng)保護中間體(v)，其通過常用程序去保護以提供中間體(n)。
最初反應通常是通過在適宜稀釋劑(通常惰性稀釋劑)中在介于約0.9與約2當
量之間的還原劑的存在下使中間體(HI)與介于約1與約2當量之間的式(TV)醛接觸來 實施。所述反應通常在介于約0'C至周圍溫度之間的溫度下實施約半個小時至約3小 時，或直至所述反應實質上完成為止。適宜惰性稀釋劑包括二氯甲烷和以上所列舉的 類似者。此外，諸如甲醇或乙醇等醇可用作稀釋劑。典型還原劑包括三乙酰氧基硼氫 化鈉、硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉。產(chǎn)物(V)是通過常用方法分離。(V)的去保護使用標 準程序。例如，當所述保護基團P'為Boc時，(V)通常用酸(例如三氟乙酸)處理以 提供中間體(II)。在方案B1的反應中，中間體(III)可以游離堿或鹽形式提供。在后一 種情況下，所述反應中可視情況使用約1當量的堿。
用于制備式(II)中間體的另一種一般程序繪示于方案B2中。
方案B2
<formula>formula see original document page 19</formula>
其中L'代表磺酸基離去基團，例如甲磺酸基或甲苯磺酸基。所述反應通常是通過 在惰性稀釋劑(例如二甲基甲酰胺或醇)中在介于約1與2當量之間的堿(例如AUV-二異丙基乙胺或諸如此類)的存在下使中間體(IIa)與介于約1與約2當量之間的 R、G-NHJ安接觸來實施。所述反應通常在介于約25'C至約8(TC之間的溫度下實施約 半小時至約2小時，或直至所述反應實質上完成為止。
式(IIa)的中間體可通過標準方法來制備。例如，式(IIa)中間體(其中L'為甲磺酸
基)可如實例130中所述制備。形式HO-A-CH2-X (其中X為鹵基)的經(jīng)鹵基取代醇 與苯基托品垸(III)反應獲得醇中間體(其中HO-A-CH2-偶合至托品垸氮)，所述醇中 間體然后與甲烷磺酰氯反應，獲得中間體(IIa)。
用于制備中間體(II)的第三種方法繪示于方案B3中。
方案B3<formula>formula see original document page 20</formula>其中Ga以使Ga-CH2為變量G的方式定義，即，Ga是C,_3亞垸基或Ga為共價鍵。 中間體(IIb)通過與醛R2-Ga-C(0)H反應以還原方式N-烷基化以獲得中間體(II)。所述 反應通常在以上針對方案B1中(III)的N-烷基化反應所述的條件下實施。中間體(IIb) 可通過苯基托品垸(III)用形式N(HP')-A-C(O)H的經(jīng)保護氨基醛以還原方式N-烷基 化、隨后去保護步驟來實施。
在制備中間體(II)的另一替代方法中，羧酸試劑與苯基托品烷(III)在胺偶合劑的存 在下偶合以形成酰胺中間體，其然后還原如(例如)以下制備22中所述以提供中間 體(II)。
在又一替代方法中，式(n)中間體(其中變量A是亞甲基)是通過方案c的方法 制備。
方案c
如方案c中所示，中間體(in)通過與二甲氧基乙醛反應以還原方式N-垸基化以
在先前所述N-烷基化條件下提供乙縮醛中間體(VI)。然后，將所述乙縮醛中間體(VT) 在強酸的水溶液(例如3N或6N HC1)中水解，以提供呈鹽酸鹽形式的醛中間體(VII)。 所述反應通常在介于約10與約4(TC之間的溫度下實施約3至約72小時或直至反應 實質上完成為止。
最后，中間體(vn)與式R、G-NH2胺的還原胺化獲得式(n')中間體。通常，惰性 稀釋劑中的醛(vn)與介于約i與約2當量之間的胺在介于約i與約2當量之間的還原
劑與約1當量的堿的存在下接觸。所述反應通常在周圍溫度下實施約15分鐘至約2
小時，或直至所述反應實質上完成為止。
中間體(ni)和(iv)可自市售起始材料制備。例如， 一種制備苯基托品垸(m')(其
中Ri是羥基)的方法繪示于方案D中。
方案D
卿 (nr)
其中Bn代表氨基保護基團芐基。經(jīng)保護的托品酮(Vni)可通過2，5-二甲氧基四氫 呋喃與節(jié)胺和1,3-丙酮二羧酸在酸性水溶液中在緩沖劑的存在下反應來制備，如美國 專利第2005/0228014號中所述(亦參見美國專利第5,753,673號)。
首先，將托品酮(VIII)添加于約1與約2當量之間的格氏試劑(Grignard reagent) 3-甲氧基苯基溴化鎂于惰性稀釋劑的溶液中。所述反應通常在介于約O"C與約l(TC之間 的溫度下實施約1與約3小時之間，或直至所述反應實質上完成為止。格氏試劑在使 用之前通過與當量量的三氯化鈰反應自鎂至鈰的轉金屬化有利于獲得中間體(IX)的良 好產(chǎn)率。通過利用6N HC1水溶液處理消除中間體(IX)的羥基取代基，以獲得中間體(X) 的鹽酸鹽。此反應通常在介于約5(TC與約IO(TC之間的溫度下實施約1與約3小時之 間，或直至所述反應實質上完成為止。
將中間體(X)氫化以使烯烴部分的雙鍵飽和并去除芐基保護基團，獲得中間體 (XI)。通常，所述反應是通過在過渡金屬催化劑的存在下將溶于乙醇中的(X)的HC1 鹽暴露于氫氣氛中來實施。最后，通過使中間體(XI)于惰性稀釋劑中的冷溶液與介于 約1與約2當量之間的三溴化硼、溴化氫、或三氯化硼接觸自中間體(XI)去除甲基。 所述反應通常在介于約-8(TC與約0。C之間的溫度下實施約12與約36小時之間，或直 至所述反應實質上完成為止?；蛘?，中間體(XI)可作為鹽酸鹽分離，將其用介于約1
與約2當量之間鹽酸水溶液處理，獲得苯基托品烷中間體(nr)。 中間體(nr)可通過常用程序分離成游離堿或氫溴酸鹽。使所述氫溴酸鹽結晶，獲 得具有在內(nèi)構型中高立體特異性的中間體(in')(內(nèi)與外比例大于99.1:0.8)。
如以下實例中所述，以上方法的某些變型可另外用于制備中間體(nr)。例如，可 使用不同試劑以自(ix)消除羥基獲得中間體(x)，所述中間體可以游離堿而不是鹽形式
分離。在又一替代工藝程序中，將中間體(IX)用三漠化硼或HBr處理當消除羥基取代 基時去除甲基。
制備中間體(m")(其中所述變量R!是-c(o)NH2)的一種方法使用(nr)作為起始
材料，如方案E中所示。
方案E
(xiv) (m")
其中-OTf代表三氟甲烷磺酸基(trifluoromethane sulfonate)(通常寫為triflate)且 pz代表胺基保護基團。
例如，當Boc用作保護基團時，首先苯基托品垸(m')通常與約i當量的二碳酸二
叔丁基酯(通常寫為Boc20)反應，獲得經(jīng)Boc保護的中間體(XII)。反應物通常冷卻 至約0'C且然后在介于約12與約24小時之間的時期內(nèi)升溫至周圍溫度。當使用三-氟乙?；鳛楸Ｗo基團時，通常(nr)與約2當量三-氟乙酰酐反應以形成經(jīng)保護中間體 (xn)。然后，使于惰性稀釋劑中的中間體(xn)與稍微過量(例如約i.i當量)的三氟
甲烷磺酰氯在介于約1與約2當量之間的堿的存在下接觸以獲得中間體(XIII)，其可
通過常用程序分離。(xin)與氰化鋅在過渡金屬催化劑的存在下反應，獲得中間體
(XIV)。此反應通常在介于約6CTC與12(TC之間的溫度下在惰性氣氛下實施約2至約 12小時，或直至所述反應實質上完成為止。
最后，使腈中間體(XTV)水解并去保護以獲得羧酰胺中間體(nr)。通常，在此反
應中，當？2是Boc時，于酸性溶劑(例如三氟乙酸)中的中間體(XTV)與介于約4 與約6當量之間的濃硫酸接觸。通常，所述反應是在介于約5(TC與約8(TC之間的溫 度范圍下實施約8至約24小時，或直至所述反應實質上完成為止。此產(chǎn)物通常以游
離堿形式分離。或者，(xiv)至(iir)的轉化係在兩步中實施，其中首先通過與碳酸鉀
和過氧化氫反應使中間體(XIV)的腈取代基水解成所述羧酰胺且然后通過用酸(例如 三氟乙酸)處理去除所述Boc保護基團。
當使用三-氟乙?；Ｗo基團時，首先如上所述在濃硫酸中使所述腈中間體水解 成羧酰胺。通過添加堿使水解反應驟冷，同時也去除所述保護基團。產(chǎn)物通常分離為 鹽酸鹽。利用經(jīng)保護氰基苯基托品烷中間體的另一替代反應順序闡述于以下實例中。
式(III)的中間體(其中R'是-NHS(0)2Re)可自方案E的中間體(XIII)制備。如上 所述，例如，在以下制備23中，式(III)的中間體(其中R1代表-NHS(0)2CH3)可通
過中間體(xm)與二苯甲酮亞胺在鈀催化劑的存在下反應以獲得3-氨基苯基取代保護
的8-氮雜雙環(huán)辛烷中間體，其進而與甲垸磺酰氯反應以制備其中R1為-NHS(0)2CH3 的經(jīng)保護中間體。然后可通過常用方法去除所述保護基團，獲得式(III)中間體。
經(jīng)三氟甲烷磺酸基取代的中間體(xm)也可用作起始材料用于制備本發(fā)明化合物
的其它關鍵中間體。式(III)中間體(其中R'為酯-C(0)ORa，其中Ra是C,.3垸基)可
通過在醇溶劑RaOH的存在下鈀催化羰基化(xni)、隨后去保護來制備。中間體(ni)
(其中R'為酸-C(0)OH)可通過在無機堿的存在下使中間體(III)的經(jīng)保護形式(其中 R1是所述酯)水解且隨后去保護來獲得。所述經(jīng)保護酸中間體使用(例如)還原劑(例 如硼氫化鈉)還原去保護后可提供其中R1是-CH20H的式(III)中間體。
方案B1中所用式(IV)中間體可自式(XV)的醇如方法方案F中所繪示來制備
方案F
<formula>formula see original document page 23</formula>
其中03經(jīng)定義以便G、CH2為G且L為離去基團。醇(XV)可通過反應(i)的方法 來制備，其中式H2N-A-CH2-OH的醇與式R2-G-L的經(jīng)取代烷基鹵化物在在類似于彼 等針對方案B2的反應所闡述的條件下反應。醇(XV)也可通過反應(ii)的方法在先前所 述的典型酸偶合條件下形成中間體酰胺、將所述酰胺通過(例如)硼烷還原方法還原 獲得式(XV)醇中間體來制備。然后，通過常用程序添加氨基保護基團形成中間體 (XVI)，將其氧化以提供式(IV)中間體。中間體(IV)可經(jīng)制備并以亞硫酸氫鹽加合物存 儲，其在使用前釋放所述醛。
在用于制備式(Ia)的本發(fā)明化合物的替代方法中，所述苯基托品烷中間體(III)與 式(XVII)中間體在類似于彼等針對方案Bl的初始反應所闡述的條件下反應。
方案G
(m) (xvn) (ia)
當R"為W的經(jīng)保護形式時，實施最后去保護步驟以提供化合物(Ia)。中間體 (XVII)可通過醇(XV)與試劑R4aC(0)-L反應以將-C(Q)R"a添加至(XV)的氮、隨后將所 得醇氧化成醛(XVII)來制備。式(Ib)的本發(fā)明脲化合物可通過類似于方案G中所示的 方法來制備。
關于制備本發(fā)明代表性化合物或其中間體的具體反應條件和其它程序的進一步
細節(jié)闡述于以下實例中。
因此，在一個方法方面中，本發(fā)明提供制備式(I)化合物、或其鹽或經(jīng)保護衍生物 的方法，所述方法包含(a)使式(II)化合物與(i)式R4aC(0)-L化合物或(ii)式R5-N=C=0 化合物反應；或(b)使式(III)化合物與式(XVII)化合物反應；且視情況自R&去除所述 保護基團，以提供式(I)化合物、或其鹽或經(jīng)保護衍射物。
在單獨方面中，本發(fā)明進一步提供式(II)化合物和式(III)化合物，其中變量R1、 R2、 G和A取在以上所揭示本發(fā)明方面中所闡述的任何數(shù)值。具體而言，本發(fā)明提供 式(II)化合物，其中R'是-C(0)NH2， Fe是環(huán)己基或苯基，其中環(huán)己基和苯基各自視情 況經(jīng)一或兩個鹵基取代，G是-CH2-且A是-CH2-。此外，在再一特定方面中，本發(fā)明 提供式(III)化合物，其中R1是-ORa或-C(0)NR3Rb，或其中R1是-OH或-C(0)NH2。
醫(yī)藥組合物
本發(fā)明8-氮雜雙環(huán)辛垸化合物通常以醫(yī)藥組合物或調(diào)配物的形式投與給患者。 所述醫(yī)藥組合物可通過任何可接受的投與途徑投與給所述患者，所述投與途徑包括 (但不限于)經(jīng)口、直腸、陰道、鼻、吸入、局部(包括經(jīng)皮)及非經(jīng)腸投與模式。
因此，在本發(fā)明組合物的一個方面中，本發(fā)明是關于醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上 可接受的載劑或賦形劑和治療有效量的式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。視情況， 若需要，所述醫(yī)藥組合物可包含其它治療劑及/或調(diào)配劑。當討論組合物時，"本發(fā)明 化合物"在本文中也可稱為"活性劑"。本文所用術語"本發(fā)明化合物"意欲包括式(I)化合 物以及式(I')中所體現(xiàn)的物質。除非另有說明，否則"本發(fā)明化合物"另外包括所述化合 物的醫(yī)藥上可接受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物通常包含治療有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。 通常，所述醫(yī)藥組合物應包含約0.1重量％至約95重量％的活性劑；優(yōu)選約5重量 %至約70重量％;且更優(yōu)選約10重量％至約60重量％的活性劑。
任何常用載劑或賦形劑均可用于本發(fā)明醫(yī)藥組合物中。特定載劑或賦形劑、或載 劑或賦形劑的組合的選擇將取決于正用于治療特定患者的投與模式或醫(yī)學病狀的類 型或疾病狀態(tài)。關于此，用于特定投與模式的適宜醫(yī)藥組合物的制備同樣在熟悉制藥
技術者的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明醫(yī)藥組合物中所用載劑或賦形劑是市售品。出于進一 步闡述的目的，常用調(diào)配技術闡述于雷明頓(7^爪//2^^7):藥學理論與實踐(77^ Sdwce 朋d Pra"/ce o/P/ "，ac)')(第20版，利平科特'威廉斯&懷特(Lippincott Williams & White),巴爾的摩(Baltimore),馬里蘭(Maryland) (2000));及H.C.安塞爾(H.C. Ansel) 等人的醫(yī)藥劑型和藥物遞送系統(tǒng)(尸/zann"ceMricaZ Dosage ami Drag Z)e"ve^
辦Wem力(第7版，利平科特.威廉斯&懷特，巴爾的摩，馬里蘭(1999))中。
可用作醫(yī)藥上可接受載劑的材料的代表性實例包括(但不限于)以下物質糖， 例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素(例如微晶纖 維素)和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀磺蓍膠； 麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可油和栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、 紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、 山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如
氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無致熱源的水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's
Solution);乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；和其它用于醫(yī)藥組合物中的無毒相容物質。
醫(yī)藥組合物通常通過將活性劑與醫(yī)藥上可接受的載劑和一或多種可選成份徹底 及充分混合或摻合來制備。若需要或期望，可隨后使用常用程序和設備使所得均勻摻 合的混合物成形或裝填成片劑、膠囊、藥丸及諸如此類。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物較佳以單位劑型包裝。術語"單位劑型"是指適于患者劑量給藥 的物理離散單位，即，每一單位包含經(jīng)計算預定量的活性劑以單獨或與一或多種額外 單位組合產(chǎn)生合意的治療效果。例如，所述單位劑型可為膠囊、片劑、藥丸和諸如此 類、或適用于非經(jīng)腸投與的單位包裝。
在一個實施例中，本發(fā)明醫(yī)藥組合物適于經(jīng)口投與。用于經(jīng)口投與的適宜醫(yī)藥組
合物可為膠囊、片劑、藥丸、菱形片劑、扁囊劑、糖衣藥丸、粉劑、顆粒形式；或作 為存于水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或作為水包油或油包水液體乳液；或作 為酏劑或糖漿；及諸如此類；其各自均包含預定量的本發(fā)明化合物作為活性成份。
當期望以固體劑型(即，作為膠囊、片劑、藥丸及諸如此類)經(jīng)口投與時，本發(fā) 明醫(yī)藥組合物通常將包含所述活性劑和一或多種醫(yī)藥上可接受的載劑(例如，檸檬酸 鈉或磷酸氫鈣)。視情況或另一選擇為，所述固體劑型還可包含填充劑或增量劑， 例如淀粉、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、及/或硅酸；結合劑，例如 羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，例 如甘油；崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽及/ 或碳酸鈉；溶液阻滯劑，例如石蠟；吸收促進劑，例如季銨化合物；潤濕劑，例如鯨 蠟醇及/或甘油單硬脂酸酯；吸收劑，例如高嶺土及/或膨潤土；潤滑劑，例如滑石粉、 硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、及/或其混合物；著色劑；及 緩沖劑。
離型劑、潤濕劑、涂布劑、甜味劑、矯味劑和加香劑、防腐劑和抗氧化劑也可存
在于本發(fā)明醫(yī)藥組合物中。醫(yī)藥上可接受的抗氧化劑實例包括水溶性抗氧化劑，例 如抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；油溶性 抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、卵磷脂、沒 食子酸丙酯、a-生育酚、及諸如此類；和金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸、 山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。用于片劑、膠囊、藥丸及諸如此類的涂布劑包括 那些用于腸溶包膜的試劑，例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、 鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纖 維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、及諸如此類。
本發(fā)明醫(yī)藥組合物也可使用(例如)各種比例的羥丙基甲基纖維素；或其它聚合 物基質、脂質體及/或微球體經(jīng)調(diào)配來提供活性成份的緩慢或控制釋放。此外，本發(fā) 明醫(yī)藥組合物可視情況包含遮光劑且可經(jīng)調(diào)配以便其視情況以延遲方式僅(或優(yōu)先) 在胃腸道的某一部分釋放活性成份?？衫玫陌癯煞莸膶嵗ň酆衔镔|和蠟。若 合適，所述活性成份亦可呈含有一或多種上述賦形劑的微膠囊形式。
出于說明目的，用于經(jīng)口投與的適宜液體劑型包括醫(yī)藥上可接受的乳液、微乳液、 溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。所述液體劑型通常包含所述活性成份和惰性稀釋劑，例 如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐 醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽 油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐脂肪酸 酯、和其混合物。除所述活性成份外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、 聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍 膠、和其混合物。
本發(fā)明化合物也可非經(jīng)腸投與(例如，靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)注射)。對 于非經(jīng)腸投與，活性劑通常與適用于非經(jīng)腸投與的媒劑混合，其包括(例如)無菌水 溶液、鹽水、低分子量醇(例如丙二醇)、聚乙二醇、植物油、明膠、脂肪酸酯(例 如油酸乙酯)及諸如此類。非經(jīng)腸調(diào)配物還可包含一或多種抗氧化劑、增溶劑、穩(wěn)定 劑、防腐劑、潤濕劑、乳化劑、緩沖劑或分散劑。該等調(diào)配物可通過無菌可注射介質、 無菌劑、過濾、輻照或加熱使其無菌。
或者，本發(fā)明醫(yī)藥組合物經(jīng)調(diào)配可通過吸入投與。通過吸入投與的適宜醫(yī)藥組合 物通常應為氣溶膠或粉劑形式。所述組合物通常使用習知遞送裝置投與，例如計量劑 量的吸入器、干粉末吸入器、噴霧器或類似遞送裝置。
當使用壓力容器通過吸入投與時，本發(fā)明醫(yī)藥組合物通常應包含所述活性成份和 適宜推進劑，例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲垸、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜 氣體。此外，所述醫(yī)藥組合物可為膠囊或藥包(由例如明膠制成)形式，其包含本發(fā) 明化合物和適用于粉末吸入器的粉末。適宜粉末基質包括(例如)乳糖或淀粉。
本發(fā)明化合物也可使用已知經(jīng)皮遞送裝置和賦形劑經(jīng)皮投與。例如，活性劑可與 滲透增強劑(例如丙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯、氮雜環(huán)烷-2-酮和諸如此類)混合并
納入貼片或類似遞送系統(tǒng)中。若合意，包括膠凝劑、乳化劑和緩沖劑在內(nèi)的額外賦形 劑可用于所述經(jīng)皮組合物中。
若期望，本發(fā)明化合物可與一或多種其它治療劑組合投與。在此實施例中，本發(fā) 明化合物與其它治療劑物理混合以形成包含兩種試劑之組合物；或者各試劑以分開且 不同組合物存在，其可同時或相繼投與給患者。
例如，式I化合物可使用常用程序和設備與第二治療劑組合物以形成包含式I化 合物和第二治療劑的組合物。此外，所述治療劑可與醫(yī)藥上可接受的載劑組合以形成 包含式I化合物、第二治療劑和醫(yī)藥上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。在此實施例中， 通常將所述組合物的組份混合或摻合以產(chǎn)生物理混合物。然后將所述物理混合物以治 療有效量使用本文所述之任何途徑投與?；蛘?，所述治療劑在投與給患者之前可保持 分開且不同。在此實施例中，投與之前所述試劑并未物理混合在一起，而是同時或以 分開時間作為分開組合物投與。所述組合物可單獨包裝或可包裝在一起作為套組。套 組中的所述兩種治療劑可通過相同投與途徑或通過不同投與途徑投與。
任何與本發(fā)明化合物相容的治療劑皆可用作第二治療劑。尤其是，通過與^阿片 受體拮抗不同機制起作用的促動力劑可與本發(fā)明化合物組合物。例如，5-HT4受體激 動劑可用作所述第二治療劑，例如替加色羅(tegaserod)、倫扎必利(renzapride)、莫沙 必利(mosapride)、普盧卡必利(prucalopride)、-異丙基-1H- B引唑—3-甲酸 {(lS,3R,5R)-8-[2-(4-乙?；哙?1-基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺、1-異丙基 -2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸K1S，3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲垸磺?；?甲基-氨基)丙 基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}酰胺、或4-(4-U(2-異丙基-lH-苯并咪唑-4-羰基)氨基]甲 基}-哌啶-1-基甲基)哌啶-l-甲酸甲酯。
額外有用的促動力劑包括(但不限于)5-HT3受體激動劑(例如，pumosetrag)、 5-HT，a受體拮抗劑(例如，AGI001) 、 a-2-5配體(例如，PD-217014)、氯離子通 道開放劑(例如，魯比前列酮(lubiprostone))、多巴胺拮抗劑(例如，伊托必利(it叩ride)、 滅吐靈(metaclopramide)、多潘立酮(domperidone)) 、 GABA-B激動齊U (例如，巴氯芬 (baclofen)、 AGI 006) 、 k阿片激動劑(例如，阿西馬朵林(asimadoline))、毒蕈堿 M,和M2拮抗劑(例如，acotiamide)、促胃動素激動劑(例如，mitemcinal)、鳥苷 酸環(huán)化酶活化齊ij(例如，MD-1100)和葛瑞林(ghrelin)激動劑(例如，Tzp 101、RC 1139)。
此外，本發(fā)明化合物可與阿片治療劑組合。所述阿片劑包括(但不限于)嗎啡 (morphine)、杜冷丁(pethidine)、可待因(codeine)、雙氫可待因(dihydrocodeine)、奧施 康定(oxycontin)、羥可酮(oxycodone)、氫可酮(hydrocodone)、舒芬太尼(sufentanil)、芬 太尼(fentanyl)、瑞芬太尼(remifentanil)、 丁丙諾啡(buprenorphine)、美沙酮(methadone)、 和海洛因(heroin)。
所述治療劑的許多額外實例已為該項技術習知且任何所述習知治療劑皆可與本 發(fā)明化合物組合使用。當包括第二試劑時，其係以治療有效量存在，即，當與本發(fā)明 化合物共同投與時產(chǎn)生治療有益作用之任何量。與本發(fā)明化合物組合投與的所述其它
治療劑的適宜劑量通常在約0.05昭/天至約100 mg/天的范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明醫(yī)藥組合物視情況包括上述第二治療劑。
以下實例闡述本發(fā)明的代表性醫(yī)藥組合物 源f欽實伊"經(jīng)/7^與游齊欲^^*
將本發(fā)明化合斷50g)、噴霧干燥乳糖(200g)和硬脂酸鎂(10g)充分摻合。將所得 組合物裝載于硬明膠膠囊中(260mg組合物/膠囊)。 ^^欽實^^經(jīng)/7^與游,欲^S^0
將本發(fā)明化合物(20mg)、淀粉(89mg)、微晶纖維素(89mg)、和硬脂酸鎂(2 mg) 充分摻合且然后通過45網(wǎng)目美國篩。將所得組合物裝載于硬明膠膠囊中(200mg組 合物/膠囊)。
微激實辨C,經(jīng)/7沒與游微條
將本發(fā)明化合物(IO mg)、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(50 mg)、和淀粉粉末(250 mg)充分摻合且然后裝載于明膠膠囊中(310mg組合物/膠囊)。 源f激實夠D,經(jīng)"^與游^淑
使本發(fā)明化合物(5mg)、淀粉(50mg)、和微晶纖維素(35 mg)通過45網(wǎng)目美國篩 并充分混合。將聚乙烯吡咯垸酮溶液(10wt免于水中，4mg)與所得粉末混合，且然 后使此混合物通過14網(wǎng)目美國篩。將如此制得的顆粒于50-60'C下干燥并通過18網(wǎng) 目美國篩。然后將已預先通過60網(wǎng)目美國篩的羧甲基淀粉鈉(4.5 mg)、硬脂酸鎂(0.5 mg)和滑石粉(l mg)添加于所述顆粒。混合后，將混合物在壓片機上壓制以提供重100 毫克的片劑。
像嫌實媒經(jīng)誠，糊
將本發(fā)明化合物(25 mg)、微晶纖維素(400 mg)、煙霧狀二氧化硅(IO mg)、和硬 脂酸(5mg)充分揍合且然后壓制以形成片劑(440mg組合物/片劑)。 源f激實夠F,經(jīng)/7^與游卓^"#^/
將本發(fā)明化合物(15 mg)、玉米淀粉(50 mg)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(25 mg)、乳糖(120 mg)、和硬脂酸鎂(5 mg)充分摻合且然后壓制以形成單痕片劑(215mg組合物/片劑)。 源紀激實夠G,經(jīng)/7孜與游,著孕,
將以下成份充分混合以形成經(jīng)口投與的懸浮液，其每lOmL懸浮液包含100 mg 活性成份
成份 ^_
0.1 g 0.5 g 2.0 g 0,15 g 0.05 g 25.5 g
本發(fā)明化合物
富馬酸
氯化鈉
對羥基苯甲酸甲熙 對羥基苯甲酸丙酉l 砂糖
山梨糖醇(70%溶液)
Veegumk (凡德比爾特公司(VanderbiltCo.))
12.85 g 1.0 g
矯味劑 著色劑 蒸餾水
0.035 mL 0.5 mg
補足至100 mL
源l激實辨i7, f粉資^笏
將微粉化本發(fā)明化合物(l mg)與乳斷25 mg)摻合且然后裝填于明膠吸入藥包中。 所述藥包的內(nèi)容物使用粉末吸入器投與。 微激實 ,鵬衡嫌
將本發(fā)明化合物(O.l g)與0.1 M檸檬酸鈉緩沖液(15 mL)混合。使用1 N鹽酸水溶 液或1 N氫氧化鈉水溶液將所得溶液的pH調(diào)節(jié)至pH 6。然后添加于檸檬酸鹽緩沖劑 中的無菌生理鹽水以提供20mL的總體積。
應了解，本發(fā)明化合物適用于特定投與模式的任何形式(即，游離堿、醫(yī)藥鹽或 溶劑合物)均可用于上文所討論的醫(yī)藥組合物中。 效用
本發(fā)明的8-氮雜雙環(huán)辛烷化合物是p阿片受體的拮抗劑且因此預計可用于治療 由p阿片受體介導的或與p阿片受體活性相關的醫(yī)學病狀，S卩，通過利用p阿片受體 拮抗劑治療改善的醫(yī)學病狀。尤其是，預計本發(fā)明化合物用于治療與使用阿片鎮(zhèn)痛藥 相關的不利作用，即，諸如便秘、胃排空減少、腹痛、胃氣脹、惡心、和胃食管反流 等癥狀，其統(tǒng)稱為阿片誘導的大腸功能障礙。還預計本發(fā)明的p阿片受體拮抗劑可用 于治療手術后腸梗阻，這是一種腹部或其它手術后出現(xiàn)的胃腸道蠕動減少的病癥。此 外，已經(jīng)建議p阿片受體拮抗劑化合物可用于改善阿片誘導的惡心和嘔吐。而且，展 示一些中樞滲透的p阿片受體拮抗劑可用于治療對麻醉藥、酒精或賭博的依賴性或成 癮，或用于預防、治療、及/或緩解改善肥胖。
由于本發(fā)明化合物在動物模型中增加胃腸(GI)道的蠕動性，因此預計所述化合物 可用于治療哺乳動物(包括人類)中由蠕動減少造成的胃腸道病癥。出于說明目的， 所述胃腸蠕動性病癥包括慢性便秘、便秘型腸易激綜合癥(C-IBS)、糖尿病性和特發(fā)性 胃輕癱、和功能性消化不良。
因此，在一個方面中，本發(fā)明提供一種增加哺乳動物胃腸道蠕動性的方法，所述 方法包括向所述哺乳動物投與治療有效量的醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥上 可接受的載劑和本發(fā)明化合物。
當本發(fā)明化合物用于治療胃腸道蠕動性減少病癥或其它由p阿片受體介導的病 狀時，本發(fā)明化合物通常應以單一日劑量或每天多劑量經(jīng)口投與，但可使用其它投與 形式。例如，尤其當用于治療手術后腸梗阻時，本發(fā)明化合物可非經(jīng)腸投與。每劑量 所投與活性劑的數(shù)量或每天所投與的總量通常將由醫(yī)生根據(jù)包括下列的相關情況決 定欲治療的病狀、所選投與途徑、實際投與的化合物及其相對活性、個別患者的年 齡、體重和反應、患者癥狀的嚴重程度及諸如此類。
用于治療胃腸道蠕動減少的病癥或其它由p阿片受體介導的病癥的適宜劑量通
常應介于約0.0007-約20 mg/kg/天之間的活性劑，包括約0.0007至約1.4 mg/kg/天。 對于平均70 kg的人來說，此將總計約0.05-約100 mg/天的活性劑。
在本發(fā)明一個方面中，本發(fā)明化合物用于治療阿片誘導的大腸功能障礙。當用于 治療阿片誘導的大腸機能障礙時，本發(fā)明化合物通常應以單一日劑量或每天多個劑量 經(jīng)口投與。優(yōu)選地，治療阿片誘導的大腸機能障礙的劑量應介于約0.05-約100 mg/ 天之間。
在本發(fā)明另一方面中，本發(fā)明化合物用于治療手術后腸梗阻。當用于治療手術后 腸梗阻時，本發(fā)明化合物通常應以單一日劑量或每天多個劑量經(jīng)口或靜脈內(nèi)投與。優(yōu) 選地，治療手術后腸梗阻的劑量應介于約0.05-約100mg/天之間。
本發(fā)明還提供一種治療患有與p阿片受體活性有關的疾病或病狀的哺乳動物的 方法，所述方法包含向所述哺乳動物投與治療有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化 合物的醫(yī)藥組合物。
如上文所述，本發(fā)明化合物是p阿片受體拮抗劑。因此，本發(fā)明進一步提供一種 對抗哺乳動物p阿片受體的方法，所述方法包含將本發(fā)明化合物投與給所述哺乳動 物。
本發(fā)明的)i阿片受體拮抗劑視情況與不同治療劑組合，尤其與經(jīng)由非)a阿片機 制起作用的促動力劑組合。因此，在另一方面中，本發(fā)明的方法和組合物進一步包含 治療有效量的另一促動力劑。
此外，本發(fā)明化合物還用作研究工具用于調(diào)查或研究具有p阿片受體的生物系統(tǒng) 或試樣、或用于發(fā)現(xiàn)具有p阿片受體活性的新化合物。任何具有p阿片受體的適宜生 物系統(tǒng)或試樣均可用于可在活體外或活體內(nèi)實施的所述研究中。適用于所述研究的代 表性生物系統(tǒng)或試樣包括(但不限于)細胞、細胞提取物、質膜、組織試樣、哺乳動 物(例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗、豬等)及諸如此類。包含p阿片受體的生物 系統(tǒng)或試樣與本發(fā)明化合物接觸的效果是使用常用程序和設備來確定，例如本文所闡 述的放射性配體結合分析和功能分析或該項技術習知的其它功能分析。所述功能分析 包括(但不限于)配體介導的細胞內(nèi)環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)的變化、配體介導的酶腺 苷酸環(huán)化酶的活性變化、配體介導的鳥苷三磷酸(GTP)類似物(例如["S]GTPyS(鳥苷 5'-0-(y-硫)三憐酸)或GTP-Eu)經(jīng)由受體催化將GTP類似物變成GDP類似物而納入 隔離膜的變化、和配體介導的游離細胞內(nèi)鈣離子的變化。用于所述研究的本發(fā)明化合 物適宜濃度通常在約1毫微克分子至約500毫微克分子。
當使用本發(fā)明化合物作為研究工具用于發(fā)現(xiàn)具有p阿片受體活性的新化合物時， 將對于測試化合物或測試化合物組的結合或功能數(shù)據(jù)與所述p阿片受體對于本發(fā)明 化合物的結合或功能數(shù)據(jù)相比較以鑒別出具有優(yōu)良結合或功能活性(若有)的測試化 合物。本發(fā)明的此方面包括(作為單獨實施例)產(chǎn)生比較數(shù)據(jù)(使用適宜分析)并分
析所述測試數(shù)據(jù)二者以鑒別出感興趣的測試化合物。
在其它性質中，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物在p受體功能分析中展示有效結合至p阿 片受體及較少或沒有激動作用。因此，本發(fā)明化合物是有效的p阿片受體拮抗劑。此 外，已證實，本發(fā)明化合物在動物模型中與中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性相比主要具有外周活性。 因此，預計這些化合物改善阿片誘導的胃腸蠕動性減少，而不會干擾痛覺喪失的有益 中樞作用。所述性質以及本發(fā)明化合物的效用可使用那些熟悉此項技術者熟知的各種 活體外及活體內(nèi)分析來證實。在以下實例中已進一步詳細闡述代表性分析。
實例
提供以下合成和生物學實例以闡明本發(fā)明，而不可將其以任何方式理解為限制本 發(fā)明的范圍。在以下實例中，除非另有說明，否則下列縮寫具有以下含義。下文未定 義的縮寫具有其通常被接受的涵義。
Boc = 叔丁氧羰基
(Boc)20 = 二碳酸二叔丁基酯
DABCO = 1,4-二氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷三乙二胺
DCM = 二氯甲烷
DIPEA = N,N-二異丙基乙胺
DMA = 二甲基乙酰胺
DMAP = 二甲基氨基吡啶
DMF = N，N-二甲基甲酰胺
DMSO = 二甲亞砜
EtOAc = 乙酸乙酯
EtOH = 乙醇
HATU = 六氟磷酸N,N,N'，N'-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鎗
MeCN = 乙腈
MeOH = 甲醇
MeTHF = 2-甲基四氫呋喃
MTBE = 叔丁基甲基醚
PyBop = 六氟磷酸苯并三唑-l-基氧基三吡咯烷-鱗
TFA = 三氟乙酸
THF = 四氫呋喃
試劑(包括仲胺)和溶劑皆自商業(yè)供應商(奧德里奇(Aldrich)、佛魯卡(Fluka)、 西格瑪(Sigma)等)購得，且未經(jīng)進一步純化即使用。除非另有說明，否則反應是在氮 氣氣氛下實施。反應混合物的進程通過薄層色譜(TLC)、分析型高效液相色譜(分析 型HPLC)、和質譜監(jiān)測，其細節(jié)將在下文中給出且與反應的具體實例分開。按照各 反應中的具體闡述來處理反應混合物；經(jīng)常通過萃取和其它純化方法(例如，溫度-和溶劑-依賴性結晶、和沉淀)純化所述反應混合物。另外，通常通過制備型HPLC
(一種闡述于下文中的一般方法)純化反應混合物。反應產(chǎn)物的表征按照常規(guī)由質i普 和'H-NMR譜來實施。對于NMR測量而言，將試樣溶于氘代溶劑(CD3OD、 CDC13 或DMSO-A)中，并利用Varian Gemini 2000儀器(300 MHz)在標準觀察條件下獲得 ]H-NMR譜?；衔锏馁|譜識別是通過電噴射電離法(ESMS)利用API 150 EX型 Applied Biosystems (福斯特城(Foster City), CA)或1100 LC/MSD型Agilent (帕洛阿 爾托(Palo Alto),CA)儀器來實施。
制備1: 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯酚的合成
a. 8-芐基-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-酮的制備
將2，5-二甲氧基四氫呋喃(20.5 g， 155.1 mmol)、 tK(42.5 mL)和濃HC1 (30 mL)的混 合物于室溫下攪拌約30分鐘。向此攪拌的混合物中相繼添加水(62.5 mL)、芐胺(17.9 mL, 162.9 mmol)、 zK(87.5 mL)和濃HC1 (23 mL)的預混合溶液、1，3-丙酮二羧酸(25 g) 和水(IOO mL)的預混合溶液、和Na2HP04 (16.5 g)于水(50 mL)中的溶液。將所得混合 物利用40%NaOH水溶液調(diào)節(jié)至pH 4至5并于室溫下攪拌過夜。將混合物利用濃HC1 酸化至pH 3并加熱至85'C持續(xù)3小時。冷卻至室溫后，將混合物用20%NaOH水溶 液堿化，用固體氯化鈉飽和并用二氯甲烷萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干火喿， 過濾并濃縮，獲得黑色油狀物，將其通過快速柱色譜純化。將產(chǎn)物用20%乙酸乙酯/ 己烷洗脫。將期望部分合并并濃縮，獲得呈淡黃色油狀物的標題中間體(16.17g)。
b. 8-節(jié)基-3-外-(3-甲氧基-苯基)8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-醇的制備
在氮氣下將8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(7.28 g， 33.8 mmol)于無水THF (113 mL)中的溶液冷卻至-78'C。通過滴液漏斗向此冷溶液中添加3-甲氧基苯基溴化鎂與 THF中的1.0M溶液(44 mL)。將所得混合物升溫至室溫并攪拌約20分鐘。將反應冷 卻至O'C并添加額外的于THF中的3-甲氧基苯基溴化鎂(30 mL, 30.0 mmol)。添加后 再次將反應升溫至室溫并攪拌30分鐘。將反應用飽和氯化銨驟冷且產(chǎn)物用乙酸乙酯 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘余物通過柱色譜純化并 用5% (200 mL)、 10% (200 mL)、 15% (200 mL)、 20% (200 mL)、 30% (200 mL)、和 100%乙酸乙酯/己烷洗脫。將期望部分合并并濃縮，獲得呈淺黃色油狀物的標題中間 體(4.0g)?；厥掌鹗疾牧?3.87g)。 (m々)C21H25N02S的[M+H]+計算值，324.20;試驗 值，324.5。
c. 3-(8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)f3.2.11辛-2-烯-3-基)-苯酚的制備
于(TC下向8-芐基-3-內(nèi)-(3-甲氧基-苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(4.65 g, 14.4 mmol)于二氯甲垸(70mL)中的溶液中添加1.0 M于二氯甲烷中的三溴化硼(28 mL)。 將所得混合物于0'C下攪拌1小時，然后升溫至室溫，并于此溫度下攪拌過夜。將反 應混合物濃縮并與甲醇共蒸發(fā)三次。將所得殘余物溶解于50%于水中的乙酸(20 mL) 中，過濾，并通過反相制備型HPLC純化，獲得標題化合物的TFA鹽(4.6 g)?！糾Zz).-C20H21NO的[M+H]+計算值292.17;試驗值，292.3。
d. 3-內(nèi)-(8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)苯酚的合成
于室溫下向3-(8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-苯酚的TFA鹽(2.0 g)于 乙醇(200mL)的溶液中添加碳上氫氧化鈀(50wt呢水，20% w/w于碳上，800 mg)。將 所得懸浮液脫氣并在氫氣氛下過夜處理。將反應混合物通過硅藻土過濾并用乙醇、冼 滌。將濾液濃縮，獲得標題化合物的TFA鹽(1.2g)。〖m/z〗C,3H17NO的[M+H]+計算 值，204.14;試驗值，204.3。
制備2: 3-內(nèi)-[8-(2-芐基氨基-乙基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-萄-苯酚的合成
a. 3-內(nèi)-「8-(2,2-二甲氧基乙基)-8-氮雜雙環(huán)「3,2,ll辛-3-基l苯酚的制備
于室溫下向3-內(nèi)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯酚(2.0 g， 6.3 mmol)fCH2Cl2 (25 mL)中的溶液中相繼添加W-二異丙基乙胺(814 mg, 6.3 mmol)、 2,2-二甲氧基乙醛 (1.31 g, 12.6 mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.73 g， 8.19 mmol)。將所得混合物超聲波 處理以幫助溶解并于室溫下攪拌30分鐘。將反應用二氯甲烷稀釋。有機層用飽和碳 酸氫鈉、隨后鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮以獲得淡黃色油狀物，其未經(jīng) 純化即直接用于下一步驟。〖m々〗，C,7H25N03的[M+H]+計算值292.19;試驗值，292.3。
b. 『3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-8-基l-乙醛的制備
于室溫下將上述步驟的油狀產(chǎn)物又能夠6N HC1水溶液(30 mL)處理兩天。在真空 下去除溶劑。然后將殘余物溶于水中并凍干以獲得呈其HC1鹽形式的標題中間體(1.3 g)。〖m/z): C,5H^N02的[M+H]+計算值246.15;試驗值，246.1。
c. 3-內(nèi)-「8-(2-芐基氨基乙基)-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛-3-基l-苯酚的合成
于室溫下向[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙醛(384 mg， 1.36 mmol)的HC1鹽于二氯甲垸(4.5 mL)的攪拌溶液中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(374 mg, 1.76 mmol)，隨后添加N，N-二異丙基乙胺(176 mg， 1.36 mmol)和節(jié)胺(175 mg， 1.63 mmol)。將溶液于室溫下攪拌30分鐘，且反應用飽和碳酸氫鈉驟冷。用二氯甲垸萃取 水層。將所得有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得油狀殘余物。將 殘余物重新溶解于50%于水中的乙酸中，過濾并通過反相制備型HPLC純化，獲得呈 其雙TFA鹽的標題化合物(191 mg)?！糾/z〗C22H28N20的[M+H]+計算值337.23;試 驗值，337.3。
制備3:
根據(jù)制備2、步驟c的方法，用適當胺試劑代替芐胺，制得以下化合物的雙TFA
:
3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯酚；(m/z): C22H34N20的[M+H]+計算值343.28;試驗值，343.5。
3-內(nèi)-{8-[2-(3-氟芐基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基卜苯酚;闊, C22H27FN20的[M+H]+計算值355.22;試驗值，355.5。
3-內(nèi)-{8-[2-(2,6-二氟芐基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-苯酚;(m/力.. C22H26F2N20的[M+H]+計算值373.21;試驗值，373.3。
3-內(nèi)-{8-[2-(4-氟芐基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-苯酚；(WzJ .-
C22H27FN20的[M+H]+計算值355.22;試驗值，355.3。
3-內(nèi)-{8-[2-(4-氯芐基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-苯酚;(m/z)--C22H27C1N20的[M+H]+計算值371.19;試驗值，371.4。
制備4: 3-內(nèi)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯酚的合成
a. 三氟-甲烷磺酸8-芐基-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛-2-烯-3-基酯的制備
于-78r下向8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(12.8 g， 59.5 mmol)于無水四氫呋 喃(200 mL)中的溶液中逐滴添加1.0 M六甲基二硅氮垸鈉(77 mL， 77.4 mmol)于THF 中的溶液。將所得混合物于-78。C下攪拌30分鐘，然后添加N-苯基三氟甲垸磺酰亞月安 (PhNHTf2) (25 g, 69.9 mmol)的THF溶液(IOO mL)。約40分鐘后，薄層色譜表明反應 還未完成。添加于THF中之PhNTf2(2.0g)。 30分鐘后，將反應用飽和氯化銨驟^^令。 將層分離并將有機層用飽和氯化銨洗潘兩次，隨后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過、濾、， 并濃縮。將殘余物進一步通過快速色譜純化并用0% (500 mL)至5% (500 mL)至10% (500 mL)至15% (500 mL)至20% (100 mL)乙酸乙酯/己烷洗脫。將期望部分合并并濃 縮，獲得淡黃色油狀物(25.6g,含有N-苯基三氟-甲烷磺酰胺(PhNHTf)雜質)?！糾々) C15H16F3N03S的[M+H]+計算值348.09;試驗值，348.0。
b. 8-芐基-3-(3-芐基氧基苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-2-烯的制備
于室溫下向先前步驟的產(chǎn)物(24.6 g,含PhNHTf雜質)于THF (120 mL)和DMA (120mL)的溶液中添加3-芐基氧基苯基硼酸(16.46g)、碳酸鉀(19.9 g)和四(三苯基膦) 鈀(0)(5.0g)。將所得混合物脫氣，用氮氣吹掃且然后于氮氣氣氛下攪拌過夜。將反應 混合物用硅藻土墊過濾并將濾液濃縮，獲得黑色稠油，其通過快速色譜純化(且用 40%于己垸中的乙酸乙酯洗脫)以互動偶爾標題中間體(6.9 g)。 (rn/z): C27H27NO的 [M+H]+計算值，382.22;試驗值382.5。
c. 3-內(nèi)-(8-氮雜-雙環(huán)f3.2.11辛-3-基)-苯酚的制備
向氫氧化鈀(3.5 g， 20% w/w于碳上)中添加于乙醇(50 mL)中的上一步驟產(chǎn)物 (6.9 g)。將漿液在氫氣氛下劇烈攪拌12小時。將反應混合物用硅藻土墊過濾并將濾液 濃縮，獲得標題中間體(5.6g)。 (m/z〗C13H17NO的[M+H]+計算值，204.14;試驗值， 2,4.3。
d. 3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛烷-S-甲酸叔丁酯的制備
將上一步驟的產(chǎn)物(5.6g)溶于四氫呋喃(75mL)中，隨后添加N,N-二異丙基乙 胺(3.6 mL)。向所述攪拌溶液中逐滴添加溶于THF (20 mL)中的二碳酸二叔丁酯(5.4 g) 并將反應攪拌1小時。反應用甲醇驟冷，在真空下濃縮，用二氯甲烷(100 mL)稀釋 并用1.0 N HC1 (100 mL)、隨后用飽和氯化鈉水溶液(IOO mL)洗滌。有機層用無水硫 酸鈉處理且在真空下干燥溶劑。粗產(chǎn)物通過快速色譜純化(并用20%于己烷中的乙酸 乙酯洗脫)以獲得粗制標題中間體(3.4g)。將所得固體用乙酸乙酯(10mL)溶解并加 熱至5(TC,隨后添加庚烷(50mL)。將溶液在2小時內(nèi)冷卻至室溫。將所得晶體過濾 以獲得標題中間體(2.2g)。
e. 3-內(nèi)-(8-氮雜-雙環(huán)f3.2.11辛-3-基)苯酚的合成
于室溫下將3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.5 g)用二 氯甲烷(10mL)和TFA(10mL)處理10分鐘。將反應混合物濃縮，與乙酸乙酯共蒸發(fā) 四次以獲得白色固體，并在真空下干燥，以獲得呈其TFA鹽的標題化合物(3.5 g)。 (m/z): C13H17NO的[M+H]+計算值，204.14;試驗值，204.3。
制備5: 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
a. 8-芐基-3-外-(3-溴苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-醇的制備
于78'C下在氮氣下向1，3-二溴苯(7.4g, 31.3mmoI)于無水THF(80mL)的溶液中 逐滴添加1.6M正丁基鋰于己烷中的溶液(20mL， 31.4 mmol)。將所得混合物于-78。C下 攪拌30分鐘，然后逐滴添加8-芐基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮(4.5 g, 20.9 mmol)于無 水THF (20 mL)中的溶液。使反應混合物在1小時內(nèi)緩慢升溫至-4(TC且然后在30分 鐘內(nèi)升溫至室溫。反'應用飽和NH4C1水溶液驟冷并用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水 洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并進一步通過快速色譜純化。產(chǎn)物用20% (300 mL) 至30% (600 mL)乙酸乙酉旨/己垸洗脫。將期望部分合并并濃縮，獲得呈淡黃色油狀物 的標題中間體(6.1 g)。〖m々)，C2QH22BrNO的[M+H]+計算值372.10;試驗值372.3、 374.2 (同位素)。
b. 3-外-(8-節(jié)基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)『3.2.11辛-3-基)節(jié)腈的制備
向上一步驟的產(chǎn)物(6.1 g， 16.4 mmol)于無水DMF (82 mL)中的溶液中添加氰化 鋅(2.89 g, 24.6 mmol)。將懸浮液脫氣并用氮氣吹掃，然后添加四(三苯基膦)鈀(O) (2.84 g, 2.5mmo1)。然后在氮氣氣氛下將所得反應混合物加熱至85'C過夜。將反應混合物 冷卻至室溫，通過硅藻土過濾并用乙酸乙酯沖洗。然后將有機層用水洗滌三次。水層 用乙酸乙酯反萃取。將有機層合并并濃縮至約25mL且然后用1NHC1水溶液萃取四 次。用乙醚將合并的水層反萃取兩次且然后用NaOH (顆粒)堿化至pH 10。將 咸性 溶液用乙酸乙酯萃取三次。將有機層合并并用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并濃 縮，獲得呈淡黃色油狀物的標題中間體(4.0 g)?！糾々〗，C12H22N20的[M+H]+計算值 319.18;試驗值，319.3。
c. 3-外-(8-芐基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)苯甲酰胺的制備
于室溫下向3-外-(8-芐基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-芐腈(3.74 g, 11.76 mmol)于DMSO (80 mL)的溶液中逐滴添加碳酸鉀(243 mg)，隨后添加30%過氧化氫 水溶液(6mL)。通過質譜監(jiān)測反應進程。約2.5小時后，反應完成。反應用水(140mL) 驟冷。用乙酸乙酯將水層萃取三次。將有機層合并并用半飽和鹽水(5x40mL)洗滌或 直至碘淀粉測試條表明無殘余過氧化物為止。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干;t喿， 過濾，并濃縮以獲得為白色固體的標題中間體(3.15 g)。〖m々h C21H24N202的[M+Hr 計算值337.19;試驗值，337.3。
d. 3-(8-芐基-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-2-烯-3-基)苯甲酰胺的制備
將上一步驟的產(chǎn)物(3.15 g)用TFA (30 mL)于75'C下處理4小時。濃縮后，將殘
余物溶于50%于水中的乙酸水(15 mL)中，過濾，并通過反相制備型HPLC純化，以 獲得為白色固體的標題中間體的TFA鹽。,m々〗C2lH22N20的[M+H]+計算值319.18; 試驗值，319.3。
e. 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)f3.2.1誶-3-基)-苯甲酰胺的合成
于室溫下將3-內(nèi)-(8-節(jié)基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯-3-基)苯甲酰胺的TFA鹽(3.0 g) 溶于乙醇(50 mL)中并用碳上氫氧化鈀(50 wt呢水，20% Pd于干燥基質上，300 mg) 處理。將所得懸浮液脫氣并用氮氣吹掃三次且然后于氫氣氛下暴露過夜。將反應混合 物通過硅藻土過濾并用乙醇沖洗。將濾液濃縮，獲得淺黃色油狀物，當其在真空下干 燥時變成泡沫以獲得呈其TFA鹽的標題化合物(2.2 g)。 (m々〗C14Hl8N20的[M+H^ 計算值231.15;試驗值，231.3。
制備6: 3-內(nèi)-[8-(2-芐基氨基乙基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的合成
a. 3-內(nèi)-「8-(2,2-二甲氧基乙基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.1碎-3-基l-苯甲酰胺的制備
于室溫下向3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的TFA鹽(根據(jù)制備5的 方法制得)(1.03 g, 2.98 mmol)于二氯甲烷(15.0 mL)中的溶液中添加iV,-二異丙基乙 胺(385 mg， 2.98 mmol),隨后添加2,2-二甲氧基-乙醛(621 mg， 5.96 mmol)和三乙酰氧 基硼氫化鈉(821 mg， 3.87 mmol)。將所得混合物超聲波處理以幫助溶解。大約30分 鐘后，使反應濃縮。將所得殘余物與甲醇共蒸發(fā)兩次且然后溶于50%于水中的乙酸(10 mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化，獲得呈其TFA鹽形式的標題中間體(577 mg)。〖m/z); C,8H26N203的[M+H]+計算值，319.20;試驗值，319.3。
b. 3-內(nèi)-「8-(2-氧代-乙基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基l苯甲酰胺的制備
于室溫下將上一步驟的產(chǎn)物(577 mg)用6N HC1 (20 mL)過夜處理。將反應混合 物濃縮且殘余物用水稀釋并凍干以獲得呈其HC1鹽形式的標題中間體(554 mg)。 〖m/", CwH2oN202的[M+H]+計算值227.18;試驗值，227.2。
c. 3-內(nèi)-「8-(2-節(jié)基氨基乙基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基l-苯甲酰胺的合成
于室溫下向3-內(nèi)-[8-(2-氧代-乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的HC1鹽 (220 mg, 0.71 mmol)于二氯甲烷(3 mL)和DMF (1 mL)的混合物中的漿液中添加三乙 酰氧基硼氫化鈉(196 mg, 0.92 mmol)，隨后添加芐胺(91 mg, 0.85 mmol)和iV，W-二異 丙基乙胺(92mg,0.71mmo1)。 30分鐘后，質譜(電子噴射)表明反應完成了。將反 應混合物用二氯甲烷稀釋。有機層用飽和碳酸氫鈉且然后用鹽水洗滌，過濾并蒸發(fā)。 將殘余物重新溶解于50%于水中的乙酸(10 mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純 化，獲得呈其雙TFA鹽的標題化合物(27mg)。 (m々〗，C23H29N30的[M+H]+計算值， 364.24;試驗值，364.3。
制備7: 3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的
合成
于(TC下向3-內(nèi)-[8-(2-氧代-乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的HCI鹽 (554 mg， 1.80 mmol)于二氯甲烷(9.0 mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(496mg， 2.34 mmol)，隨后添加環(huán)己基甲基胺(244 mg， 2.16 mmol)和N，N-二異丙基乙胺 (233 mg， 1.80 mmol)。添加完成后去除冰-水冷卻浴，并將反應升溫至室溫并在此 顯度 下攪拌l小時。然后將反應混合物濃縮。將殘余物重新溶解于50免于水中的乙斷10mL) 中，過濾，并通過反相制備型HPLC純化，獲得呈其雙TFA鹽的標題化合物(400 mg)。 (m/z): C23H35N30的[M+H]+計算值，370.29;試驗值370.5。制備8:環(huán)己基甲基-(2-氧代-乙萄胺基甲酸叔丁酯的合成a. 2-(環(huán)己基甲基氨基)乙醇的制備將溴甲基環(huán)己烷(23.2 g, 131 mmol)和乙醇胺(47,9g,786mmol)于EtOH(131 mL) 中的混合物于75'C下加熱2小時。等份試樣的NMR分析展示反應已完成。然后使反 應濃縮以去除乙醇并將所得殘余物用DCM稀釋。有機層相繼用水(3x 100 mL)和鹽水 (lOOmL)洗滌且然后經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮以獲得呈淺黃色油狀物的標題中間 體(10.57 g)?！糾々)；C9H19NO的[M+H]+計算值，158.16;試驗值，158.2。NMR (CDC13, 300 MHz) 5 (ppm): 3.59 (t, J=5.4Hz, 2H)， 2.73 (t， J=5.4Hz, 2H)， 2.42 (d, J=6.6Hz， 2H),1.6- 1.77 (m， 6H), 1.36-1.6 (m, 1H)， 1.10-1.28 (m, 2H)， 0.82-0.95 (m， 2H)。b. 環(huán)己基甲基-(2-羥基乙基)胺基甲酸叔丁酯的制備于(TC下向上一步驟的產(chǎn)物(10.57 g， 67.3 mmol)于DCM (200 mL)中的溶液中逐 滴添加二碳酸二叔丁酯(13.2 g, 60.57 mmol)于DCM (100 mL)中的溶液。使所得混合物 緩慢升溫至室溫過夜?；旌衔锵嗬^用IN HC1水溶液(3 x 100 mL)、飽和碳酸氫鈉(IOO mL)和鹽水(100 mL)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥后，將有機層過濾并濃縮，獲得呈淺黃色油 狀物的標題化合物(16.5 g)。 'H NMR (CDC13, 300MHz) 5 (ppm): 3.71-3.73 (m， 2H), 3.37 (brs, 2H)， 3.03-3.05 (m， 2H)， 1.61-1.72 (m, 6H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.48 (s， 9H)， U4-1.21(m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H)。c. 環(huán)己基甲基-(2-氧代-乙基)胺基甲酸叔丁酯的合成于(TC下向上一步驟的產(chǎn)物(16.5 g， 64.2 mmol)于DCM (256 mL)中的溶液中相 繼添加二甲亞砜(7.52 g, 96.3 mmol)、 7V，,二異丙基乙胺(20.74 g， 160.5 mmol)和吡啶-三氧化硫復合物(25.5 g, 160.5 mmol)。 30分鐘后，等份試樣的NMR分析展示反應已 完成。然后將混合物相繼用1NHC1水溶液(3xl00mL)、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌， 通過二氧化硅凝膠墊過濾并用DCM洗脫。濃縮后，獲得呈淺黃色油狀物的標題化合 物(10.46 g)。 'H NMR (CDC13, 300MHz) S (ppm): 9.55 (s, 1H)， 3.88 (s, 1H)， 3.79 (s, 1H)，3.07- 3.15 (m, 2H)， 1.56-1.72 (m, 6H)， 1.3-1.5 (m， 1H)， 1.4 (s, 9H), 1.1-1.25 (m， 2H)， 0.87-0.98 (m， 2H)。制備9: 3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的合成a. (2-「3-內(nèi)-(3-氨甲?；交?-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-8-基1-乙基}環(huán)己基甲基-胺基甲酸 叔丁酯的制備于0。C下向根據(jù)制備13的工藝程序制得的3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(1.16 g, 5.0 mmol)于DCM (20 mL)中的攪拌溶液中添加環(huán)己基甲基-(2-氧代-乙基)-胺基甲酸叔丁酯(1.53g，6.0mmol)于DCM(5mL)中的溶液，隨后添加三乙酰氧基硼 氫化鈉(1.27 g, 6.0 mmol)。添加后將所得混合物升溫至室溫并于此溫度下攪拌30分 鐘，直至通過質譜確定反應完成為止。然后將混合物用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉 洗滌兩次，隨后用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得淡黃色油狀物，其未 經(jīng)進一步純化即用于下一步驟中。(Wy; C28H43N303的[M+H]+計算值470.34:試驗值， 470.6。
b. 3-內(nèi)-{8-「2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基1-8-氮雜雙環(huán)「3.2.1誶-3-基}苯甲酰胺的合成
向上一步驟的油狀殘余物溶于DCM (12 mL)中并用TFA (12 mL)于室溫下處理約 40分鐘。通過質譜判斷反應是否完成。然后將混合物濃縮并與乙酸乙酯共蒸發(fā)三7欠， 用DCM稀釋并用飽和碳酸氫鈉堿化至pH 8.0。將層分離且水層并DCM萃取一次以 上。然后將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮以獲得微褐色油 狀物。進一步在真空下干燥，獲得淺褐色泡沫(1，34 g)。 (m/z): C23H35N30的[M+Hf 計算值，370.29;試驗值370.4。 'H NMR (CDC13, 300MHz) 5 (ppm): 7.89 (s, 1H)， 7.70-7.72 (m， 1H), 7.54-7.56 (m, 1H)， 7.39-7.44 (m， 1H)， 3.43 (brs， 2H), 3.16-3.21 (m, 1H)， 3.06-3.10 (m， 2H)， 2.91 (d， J=7.2Hz， 2H), 2.65-2.69 (m， 2H)， 2.05-2.51 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 2H), 1.79-1.91 (m， 8H)1.60-1.63 (m, 2H)， 1.27-1.42 (m， 3H), 1.09-1.17 (m, 2H)。 制備10: (2-氧代-乙基)-(4-三氟甲基芐基)-胺基甲酸叔丁酯的合成
a. 2-(4-三氟甲基芐基氨基)乙醇的制備
根據(jù)制備8、步驟a的方法，將4-三氟甲基芐基溴(664mg，2.78mmol)與乙醇(3 mL)中的乙醇胺(1.02 g， 16.7mmol)于75。C下加熱過夜獲得。將產(chǎn)物分離以獲得淡黃色 油狀物的標題中間體(585 mg)。 (rn/z): C1()Hl2F3NO的[M+H]+計算值220.10;試驗值， 220.3。 'H NMR (CDC13, 300MHz) 5 (ppm): 7.59 (d, J=7.8Hz, 2H)， 7.45 (d， J=7.8Hz， 2H)， 3.88 (s， 2H), 3.66-3.70 (m, 2H), 2.80-2.83 (m， 2H)。
b. (2-羥基乙基)-(4-三氟甲基芐基)胺基甲酸叔丁酯的制備
根據(jù)制備8、步驟b的方法，將上一步驟的產(chǎn)物(585 mg， 2.65 mmol)用二碳酸二 叔丁酯(525 mg, 2.41 mmol)處理，獲得呈淺黃色油狀物的標題中間體(796 mg)。 NMR (CDC13, 300MHz) S (ppm): 7.57 (d, J:7.8Hz, 2H)， 7.32 (d， J=7.8Hz， 2H), 4.52 (brs， 2H)， 3.71 (brs， 2H)， 3.40 (brs, 2H)， 1.44 (brs, 9H)。
c. (2-氧代-乙基)-(4-三氟甲基芐基)胺基甲酸叔丁酯的合成
根據(jù)制備8、步驟c的方法，將上一步驟的產(chǎn)物(796 mg，2.49mmol)用三氧化硫 吡啶復合物(990 mg, 6.22 mmol)氧化，獲得呈淺黃色油狀物的標題化合物(538 mg)。
制備11: 3-內(nèi)-{8-[2-(4-三氟甲基芐基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯酚 的合成
a. {2-「3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-8-基1乙基卜(4-三氟甲基芐基)胺基甲酸 叔丁酯的制備 根據(jù)制備9、步驟a的方法，使(2-氧代-乙基)-(4-三氟甲基-節(jié)基)胺基甲酸叔丁酯 (253 mg, 1.84 mmol)與通過制備4的方法制得的3-內(nèi)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯酚 的TFA鹽(126mg,0.92mmoI)反應，獲得淡黃色油狀物的標題中間體，其直接用于下 一步驟。b. 3-內(nèi)-{8-「2-(4-三氟甲基芐基氨基)乙基1-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基}苯酚的合成根據(jù)制備9、步驟b的方法，將上一步驟的產(chǎn)物用TFA (1.5 mL)和二氯甲烷(1.5 mL) 處理，并通過反相制備型HPLC純化，獲得呈其雙TFA鹽的標題化合物(142 mg)。 (z々)，C23H27F3N20[M+H]+的計算值405.22;試驗值，405.2。 'H NMR (CD3OH, 300MHz) S (ppm): 7.75 (d, J=7.8Hz， 2H)， 7.68 (d, J=7.8Hz, 2H)， 7.11-7.16 (m， 1H)， 6.91-6.94 (m, 1H), 6.87 (s， 1H)， 6.62-6.65 (m， 1H)， 4.34 (s, 2H)， 4.04 (brs， 2H), 3.52 (t， J=6.3Hz， 2H)， 3.31-3.39 (m, 2H), 3.13-3.20 (m， 1H, 2.52-2.59 (m, 4H)' 2.02-2.06 (m， 2H), 1.87-1.90 (m, 2H)。制備12: 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成a. 8-節(jié)基-3-(3-甲氧基苯基)-8-氮雜雙環(huán)f3.2.11辛-2-烯的制備向安裝有磁力攪拌棒的500 mL燒瓶中添加8-芐基-3-外-(3-甲氧基-苯基)-8-氮雜 雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(21.44 g， 66.2 mmol)，隨后添加乙酸酐(150 mL)。將三氟甲磺酸鐿 (20.51 g, 33.1 mmol)作為固體添加，并使反應稠化。添加額外的乙酸酐(100mL)以使 固體懸浮。然后將反應加熱至6(TC持續(xù)4小時。停止攪拌并將反應用乙酸乙酯稀釋， 并用1NNaOH仔細驟冷。有機層用鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中去除溶 劑，獲得呈粘黃色油狀物的標題中間體(9.9 g,48呢產(chǎn)率)。(m/力C21H23NO的[M+H廣 計算值306.19;試驗值，306.3。b. 3-內(nèi)-(3-甲氧基苯基)-8-氮雜雙環(huán)『3.2.11辛垸的制備向含上一步驟的產(chǎn)物(9.9 g, 32.5 mmoI)的小帕爾(Parr)燒瓶中添加乙醇(70 mL)。 將混合物于室溫下攪拌直至反應物完全溶解為止。向所述溶液中分批小心的添加固體 氫氧化鈀(4.45 g，約50 wt%)。將反應容器用干燥氮氣吹掃并放置于氫氣氛下(55 psi) 過夜。當通過HPLC確定反應完成時，將反應用氮氣吹掃并通過硅藻土過濾。在真空 中去除溶劑，以獲得呈黃色油狀物的標題中間體(6.9 g, 98%產(chǎn)率)。(rn/z): C14H19NO 的[M+H]+計算值218.16;試驗值，218.3。c. 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基l-苯酚的制備向裝有磁力攪拌棒的l-L圓底燒瓶中添加上一步驟的產(chǎn)物(6.9 g， 31.79 mmol)和 二氯甲烷(200 mL)。將反應在干冰/丙酮浴中冷卻至-78'C并持續(xù)15分鐘。向所述冷 反應中迅速添加為1 M于二氯甲烷中的溶液的三溴化硼(64 mL, 63.59 mmol)。使反 應在20小時的時期內(nèi)緩慢升溫至室溫。仔細添加甲醇以使反應驟冷。去除攪拌棒并 在真空中去除溶劑，以獲得易碎褐色固體。將固體溶于甲醇中。在真空中去除溶劑， 以獲得易碎褐色固體.將固體再次溶于甲醇中。在真空中去除溶劑，以獲得易碎褐色 固體，然后將其在真空下干燥。然后將干燥固體溶于二氯甲垸并將溶液用1N NaOH
和飽和氯化鈉溶液洗滌。分離有機層并用無水硫酸鈉干燥。在真空中去除溶劑，獲f導 呈黃色油狀物的標題中間體。〖m/y: C33H49N705S的[M+H]+計算值，624.38;試驗值， 624,3。
d. 3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛烷-8-甲酸叔丁酯的制備
在干燥氮氣氣氛下向含3-內(nèi)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯酚(2.5 g， 12.3 mmol) 的500 mL反應燒瓶中添加二氯甲烷(100mL)且然后四氫呋喃(70mL)。然后向所述漿 液中一次性作為熔融液體添加N，N-二異丙基乙胺(3 mL)和二碳酸二叔丁酯(3 mL, 12.3mmo1)。將反應于室溫下攪拌16小時的時期。當通過HPLC確定反應完成時，將 反應混合物轉移至較大燒瓶中并去除大多數(shù)溶劑。將剩余殘余物溶于乙酸乙酯中且有 機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥并在 真空中去除溶劑，獲得粗標題中間體。將所述粗制材料在二氧化硅凝膠上使用20-25% 乙酸乙酯/己垸作為流動相實施色譜。將各部分合并并在真空中去除溶劑，獲得2.4g 純化產(chǎn)物。將純化的材料溶于二氯甲烷(約10 mL)中并添加己烷(150 mL)。通過旋轉 蒸發(fā)去除二氯甲垸。將溶液轉移至赫斯曼(Erlenmeyer)燒瓶中添加一些先前通過相同 方法制備的種晶。使溶液過夜結晶。通過過濾分離出晶體并用己垸洗滌。在真空下干 燥，獲得呈白色針狀物的標題中間體(l.Ol g, 27%產(chǎn)率)。母液開始生長晶體，將晶體 收獲、收集、用己烷洗滌并在真空下干燥，獲得呈白色針狀物的標題中間體(850 mg, 23%產(chǎn)率)。(Wz), CisH25N03的[M+H]+計算值304.19;試驗值，304.3， 248.3 (母體-叔丁基)。
e. 3-內(nèi)-(3-三氟甲烷磺?；趸?苯基)-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛烷-8-甲酸叔丁酯的制備
向裝有磁力攪拌棒并用干燥氮氣吹掃的50 mL反應燒瓶中添加3-內(nèi)-(3-羥基苯 基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛垸-8-甲酸叔丁酯(587 mg, 1.94 mmol)和二甲基甲酰胺(10 mL)。將反應攪拌直至形成溶液為止，然后將碳酸鉀(0.40 g, 2.90 mmol)和N-苯基三氟 甲烷磺酰亞胺(1.03 g, 2.90mmol)—起作為固體一次性添力口。將反應加熱至50。C過夜。 將反應用1:1乙酸乙酯:己烷和水稀釋并有機層用鹽水洗滌并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在真 空中去除溶劑以獲得呈無色油狀物的標題中間體(856 mg, >100%產(chǎn)率)。 C19H24F3N05S的[M+H]+計算值436.14;試驗值，436.2,380.3 (母體-叔丁基)。
f. 3-內(nèi)-(3-氰基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛烷-8-甲酸叔丁酯的制備
向裝有磁力攪拌棒并用干燥氮氣吹掃的1 L圓底燒瓶中添加3-內(nèi)-(3-三氟甲烷磺 ?；趸?苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛垸-8-甲酸叔丁酯(38.4 g， 88.3 mmol)和二甲基甲 酰胺(320 mL)。將溶液攪拌5分鐘，以溶解所有起始材料，然后在真空下脫氣。再 次引入干燥氮氣氣氛。將脫氣的溶液中將氰化鋅(15.5 g， 132 mmol)和四(三苯基膦) 鈀(O) (5.1 g, 4.41 mmol)—起作為固體一次性添加.再次將反應在真空下脫氣以去除伴 隨的氧，并引入干燥氮氣氣氛。將反應加熱至8(TC持續(xù)4小時。將反應混合物冷卻 至室溫并用乙酸異丙酯(500 mL)稀釋。將所得渾濁溶液通過硅藻土(10g)過濾。將所得 有機溶液轉移至分液漏斗并用飽和碳酸氫鈉水溶液(400 mL)和飽和氯化鈉水溶液
(400 mL)洗滌。分離有機層并用無水硫酸鈉干燥(30g)。通過過濾去除干燥劑并在真空 中去除溶劑，以獲得呈蠟狀褐色晶體的粗制標題中間體(29.9g，〉100免產(chǎn)率)。〖m々J, C^H24N202的[M+H]+計算值313.19;試驗值，313.3,257.3 (母體-叔丁基)。 g. 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)f3.2.1誶-3-基)-苯甲酰胺的合成
將3-內(nèi)-(3-氰基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛烷-8-甲酸叔丁酯(4.8 g, 15.36 mmol) 稱量于500 mL圓底燒瓶中并用DMSO (105 mL)稀釋。將碳酸鉀(3.18 g, 23.04 mmol) 以固體形式添加，隨后在防暴屏蔽后面小心添加307。于水中的過氧化氫(8mL)。 4每反 應敞開于室溫下攪拌過夜。當通過HPLC確定反應完成時，添加水(160mL)并將反應 萃取至乙酸乙酯(3x 150mL)中。將合并的有機層用硫酸鈉(所有水層用硫酸鈉驟7令 用于過氧化物)和鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空中去除溶劑以獲得呈無色油狀物 的經(jīng)保護中間體3-(3-氨甲?；交?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(4.8 g, 95% 產(chǎn)率)。(m々)，C,9H26N203的[M+H]+計算值331.20;試驗值，331.4， 275.0 (母體-叔丁 基)。
根據(jù)制備4、步驟e的方法將經(jīng)保護中間體用二氯甲烷與三氟乙酸處理，以提{共 標題化合物的TFA鹽。
制備13: 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a. 8-節(jié)基-3-外-(3-甲氧基苯基)8-氮雜雙環(huán)「3,2.11辛-3-醇的制備
向裝有頂置式攪拌器并用干燥氮氣吹掃的3L-3頸燒瓶中添加三氯化鈰粉末(88.2 g, 0.35mol)。將固體用無水四氫呋喃(500 mL)稀釋并冷卻至O'C。向懸浮液中逐滴添 加1M于THF中的3-甲氧基苯基溴化鎂(360 mL, 0.36 mol)，同時保持溫度低于10°C 。 將所得溶液于O'C下攪拌1.5小時。然后逐滴添加8-芐基-S-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮 (54.5 g, 0.25 mol)于四氫呋喃(50 mL)中的溶液，同時保持內(nèi)部溫度低于5'C。將所得 溶液于0。C下攪拌2小時。將反應用10%乙酸水溶液(400 mL)驟冷并于室溫下攪拌30 分鐘。然后添加飽和氯化鈉溶液(400 mL)并將所得懸浮液于室溫下攪拌20小時以完 成為乙酸鹽形式的產(chǎn)物的結晶。將晶體過濾并并冷水(200 mL)、隨后乙酸異丙酯(200 mL)洗滌，并在真空下干燥以獲得為白色晶體粉末的標題中間體(91.1 g, 93%產(chǎn)率)。 (Wy, C21H25N02的[M+H]+計算值324.20;試驗值，324.5。
b. 8-芐基-3-(3-甲氧基苯基)-8-氮雜雙環(huán)f3.2.11辛-2-烯的制備
向裝有磁力攪拌棒的1 L燒瓶中添加乙酸鹽形式的8-芐基-3-外-(3-甲氧基-苯 基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(80.4 g， 0.209 mol)，隨后添加6M鹽酸水溶液(300 mL)。 將反應加熱至7(TC并持續(xù)2小時。停止攪拌并將反應用二氯甲垸(200 mL)稀釋。將 混合物轉移至分液漏斗中并使各層混合，然后沉降。取出有機層并保存。水層用二氯 甲烷(2x200mL)萃取。合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液(400 mL)洗滌并經(jīng)無水硫 酸鈉(30 g)干燥。在真空中去除溶劑以獲得呈粘黃色油狀物的標題中間體鹽酸鹽(65.4 g，91呢產(chǎn)率)。闊,C2lH23NO的[M+H]+計算值306.19; i式驗值，306.3。
c. 3-內(nèi)-(3-甲氧基苯基)-8-氮雜雙環(huán)f3.2.11辛烷的制備
向含上一步驟的產(chǎn)物(65.4 g， 0.191 mol)的1L圓底燒瓶中添加乙醇(300 mL)。 將混合物于室溫T攪拌直至所述中間體完全溶解為止。向溶液中小心地逐份添加固體 氫氧化鈀(6.7 g，約IO wt%)。將反應容器用干燥氮氣吹掃并通過氣球和閥針小心引 入氫。使氫鼓泡穿過溶液持續(xù)IO分鐘，并將溶液在氫氣氛下攪拌過夜。當通過HPLC 確定反應完成時，自反應混合物去除氫并將溶液用干燥氮氣吹掃10分鐘。然后將反 應通過硅藻土(5g)過濾，且硅藻土濾餅用乙醇(100mL)洗滌。將合并的乙醇溶液在真 空中蒸發(fā)，并將所得殘余物溶解于二氯甲垸(400mL)中。有機層用3N氫氧化鈉(300 mL)洗滌。將層分離且水層用二氯甲烷(2 x200mL)萃取。合并的有機層用氯化鈉^C溶 液(300mL)洗滌并經(jīng)碳酸鉀(30g)干燥。通過過濾去除千燥劑并在真空中去除溶劑，以 獲得呈黃色油狀物的標題中間體(27.6g, 66%產(chǎn)率)。(W^): CwHwN02的[M+H]+計算 值18.16;試驗值，218.3。d. 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)-苯酚的制備向裝有磁力攪拌棒和添加漏斗的l-L圓底燒瓶中添加上一步驟的產(chǎn)物(27.6 g， 0.127 mol)和二氯甲烷(300 mL)。將反應在干冰/丙酮浴中冷卻至-78'C 。向冷溶液中 添加三溴化硼(1M于二氯甲垸中的溶液，152 mL， 0.152 mol)。使反應在20小時時期內(nèi) 緩慢升溫至室溫。將反應放置于冰浴上并小心添加甲醇(100mL)以使反應驟冷。在真 空中去除溶劑，以獲得易碎米色固體。將所述固體重新溶解于甲醇(100mL)中。在真 空中去除溶劑，以獲得易碎米色固體。再次將所述固體重新溶解于甲醇(100mL)中。 在真空中去除溶劑，以獲得易碎米色固體，然后將其在真空下干燥2小時。然后將干 燥的固體懸浮液乙醇(110mL)中并將溶液于油浴上加熱至80°C。向此熱溶液中僅添加 足夠甲醇以溶解所有固體材料(72 mL)。將溶液緩慢冷卻至室溫，并形成標題中間體 氫溴酸鹽的白色晶體。然后將溶液在冰箱中進一步冷卻至-2(TC持續(xù)1小時。使結晶 升溫至室溫并通過過濾收集晶體。將白色晶體用冷乙醇(35 mL)洗滌且在低真空下干 燥以獲得呈白色粉末的標題中間體的氫溴酸鹽(19.5 g, 54%產(chǎn)率)。將母液蒸發(fā)以獲得 易碎米色固體。將固體重新溶于乙醇(30mL)中并加熱至8(TC。形成澄清褐色、溶f夜。 將溶液冷卻至室溫且然后至-20'C，持續(xù)1小時。然后通過過濾收集晶體，用冷乙醇(IO mL)洗滌，并在真空下干燥以獲得第二批晶體(5.5 g， 15%產(chǎn)率)。(m/z〗，C13Hi7NO的 [M+H]+計算值204.14;試驗值，204.4。e. 3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)『3.2.11辛烷-8-甲酸叔丁酯的制備在干燥氮氣氣氛下向含3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯酚的氫溴酸鹽(24.8 g, 0.087 mol)的500 mL反應燒瓶中添加二氯甲烷(200 mL)。將漿液冷卻至0'C。然后向 漿液中作為固體一次性添加N，N-二異丙基乙胺(22.75 mL， 0.13mol)和二碳酸二叔丁酯 (19.03 g， 0.087mol)。在16小時時期內(nèi)使反應升溫至室溫。當通過HPLC確定反應完 成時，將反應混合物(現(xiàn)在為澄清淺褐色溶液)轉移至分液漏斗中并用乙酸異丙酯(200 mL)洗滌。有機混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)洗滌。去除有機層，并用乙酸 異丙酯(200 mL)萃取水層。將合并的有機層用氯化鈉水溶液(300 mL)洗滌，將各層分
離且有機層經(jīng)無水硫酸鈉(20 g)干燥。在真空中去除溶劑，獲得為白色固體的標題中 間體(27.1 g，〉100免產(chǎn)率)。(m/z): C18H25N03的[M+H]+計算值304.19;試驗值，304.3， 248,3 (母體-叔丁基)
f. 3-內(nèi)-(3-三氟甲垸磺?；趸?苯基)-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛烷-8-甲酸叔丁酯的制備
向裝有磁力攪拌棒并用干燥氮氣吹掃的500 mL反應燒瓶中添加上一步驟的產(chǎn)物 (27.1 g, 0.089 mol)和二氯甲垸(250mL)。將溶液在冰浴中冷卻至0°C。向冷溶液中逐 滴添加三乙胺(12.4mL, 0.097 mol)和三氟甲烷磺酰氯(9.43 mL， 0.097 mol)，同時保持 內(nèi)部溫度低于l(TC 。向此溶液中一次性添加固體4-iV,7V-二甲基氨基吡啶(0.544 g, 4.46 mmol)。將反應升溫至室溫并攪拌30分鐘。將最后的溶液轉移至分液漏斗中。有機層 用飽和碳酸氫鈉水溶液(200 mL)和飽和氯化鈉水溶液(200 mL)洗滌。分離有機層并 用無水硫酸鈉(20 g)干燥。通過過濾去除干燥劑并在真空中去除溶劑，獲得呈澄清油 狀物的標題中間體(38.4g，987。產(chǎn)率)?！糾/z〗，C19H24F3N05S的[M+H]+計算值436.14; 試驗值，436.2,380.3 (母體-叔丁基)。
g. 3-內(nèi)-(3-氰基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛烷-8-甲酸叔丁酯的制備
向裝有磁力攪拌棒并用干燥氮氣吹掃的1 L圓底燒瓶中添加上一步驟的產(chǎn)物 (38.4 g， 88.3 mmol)和二甲基甲酰胺(320 mL)。將溶液攪拌5分鐘以溶解所有起始材 料，然后在真空下脫氣。再次引入千燥氮氣氣氛。向所述脫氣溶液中一起作為固體一 次性添加氰化鋅(15.5 g, 132 mmol)和四(三苯基膦)鈀(O) (5.1 g, 4.41 mmol)。再次將反 應在真空下脫氣并引入干燥氮氣氣氛。將反應于8(TC下加熱4小時。將反應混合物 冷卻至室溫并用乙酸異丙酯(500mL)稀釋。將所得渾濁溶液通過硅藻土(10g)過濾。所 得有機溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(400 mL)和飽和氯化鈉水溶液(400mL)洗滌。分 離有機層并用無水硫酸鈉(30 g)干燥。通過過濾去除干燥劑并在真空中去除溶劑，以 獲得呈蠟狀褐色晶體的粗制標題中間體(29.9 g， >100%產(chǎn)率)。〖m/小C19H24N202的 [M+H]+計算值313.19;試驗值，313.3,257.3 (母體-叔丁基)。
h. 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
向裝有磁力攪拌棒和回流冷凝器的15 mL圓底燒瓶中添加固體3-內(nèi)-(3-氰基苯 基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(500 mg, 1.60 mmol)，隨后添加三氟乙酸(4 mL)。向溶液中添加濃硫酸(440 uL， 5.0當量)。將反應于65"C下加熱10小時。將反 應傾倒于飽和氯化鈉水溶液(70 mL)中并轉移至分液漏斗中。水層用乙酸異丙酯(50 mL)洗滌以去除上一步驟殘余的三苯基氧化膦。向水層中添加3 N氫氧化鈉水溶、液(15 mL)以調(diào)節(jié)pH至14。水層用四氫呋喃(2x50mL)萃取。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉(3 g)干燥。通過過濾去除干燥劑并在真空中去除溶劑，以獲得呈易碎、部分結晶的泡沫 的標題化合物(300 mg, 79%產(chǎn)率)。(m/z): C,4H1SN20的[M+H]+計算值231.15;試驗值， 231.2。
制備14:甲氧基羰基甲烷磺?；?乙酸的合成
a.甲氧基羰基甲基磺?；?乙酸叔丁酯的制備
于室溫下向巰基-乙酸甲基酯(1.0 g, 9.42 mmol)于二甲基甲酰胺(10 mL)的溶液 中添加碳酸鉀(1.69 g)，隨后添加溴乙酸叔丁酯(1.84g，9.42mmo1)。將所得懸浮液于 周圍溫度下攪拌過夜并然后用己垸。有機層用水洗滌三次并用鹽水洗一次，經(jīng)硫酸鈉 干燥，過濾并濃縮，獲得無色油，其未經(jīng)純化直接用于下一步驟。'H NMR (CDC13, 300MHz) S (ppm): 3.72 (s， 3H), 3.37 (s, 2H)， 3.27 (s, 2H)， 1.45 (s， 9H)。
b. 甲氧基羰基甲烷磺?；?乙酸叔丁酯的制備
于O'C下向上一步驟的產(chǎn)物(830 mg， 3.75 mmol)于二氯甲垸(25mL)中的溶液中 添加3-氯過氧苯甲酸(1.94 g, 11.25 mmol)。添加后將所得混合物升溫至室溫并于周圍 溫度下攪拌2.5小時。將反應用飽和硫酸鈉(30 mL)驟冷并將混合物于周圍溫度下攪 拌15分鐘。將層分離并將有機層相繼用1NNaOH水溶液、飽和碳酸氫鈉、和鹽水洗 滌。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮以獲得標題中間體呈無色油狀物(683 mg)， 其直接用于下一步驟。'H NMR (CDCI3， 300MHz) 5 (ppm): 4.32 (s， 2H), 4.21 (s， 2H), 3.81 (s, 3H), 1.48 (s， 9H)。
c. 甲氧基羰基甲烷磺?；?乙酸的合成
于周圍溫度下將上一步驟的產(chǎn)物(683 mg)用三氟乙酸(10mL)處理2小時。將混 合物濃縮，重新溶解于乙酸乙酯中并將有機層用水、隨后用鹽水洗滌。將有機層經(jīng)硫 酸鈉干燥，過濾，并濃縮以獲得呈無色油狀物的標題化合物，在真空下干燥時其變成 蠟狀物(345 mg)。 'H NMR (CDC13, 300MHz) S (ppm): 4.39 (s, 2H)， 4.33 (s， 2H)， 3.83 (s， 3H)。
制備15: (S)-2，2-二甲基-[l，3]二氧戊環(huán)-4-甲酸的合成
向于周圍溫度下a,p-亞異丙基-l-甘油酸甲酯(2.2 g, 13.7 mmol)于MeOH (20 mL) 中的溶液中添加于水(5.0 mL)中的氫氧化鋰單水合物(1.15 g， 27.4 mmol)。將反應混合 物在周圍溫度下攪拌過夜。濃縮后，將殘余物用10呢HCl水溶液(20mL)酸化且然后 用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機層用鹽水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮， 獲得呈無色油狀物的標題化合物(819 mg)。 NMR (CDC13， 300MHz) S (ppm): 4.60 (dd, J=4.5, 7.2 Hz， 1H)， 4.28 (dd， J=7.2， 8,7Hz， 1H)， 4.18 (dd, J=4.5, 8.7Hz， 1H)， 1.51 (s， 3H), 1.40 (s, 3H)。
制備16:乙酸[芐基-(2-氧代-乙基)氨甲?；鵠-甲酯的合成 a.乙酸「芐基-(2-羥基乙基)氨甲酰基l甲酯的合成
將節(jié)基乙醇胺(].78 g， 11.8 mmol)稱量于25 mL圓底燒瓶中并用二氯甲烷稀釋。 經(jīng)由唧筒迅速添加MW-二異丙基乙胺(2.66 mL， 15.3 mmol)并將反應冷卻至0°C。于 (TC下攪拌10分鐘后，經(jīng)由唧筒逐滴添加乙酰氧基乙酰氯(1.26mL, 11.8mmo1)。使反 應攪拌過夜并使其升溫至室溫。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶 液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離有機層并用無水硫酸鎂干燥。通過過濾去除干燥劑 并在真空中去除溶劑，以獲得呈黃色油狀物的粗制標題中間體。將粗材料在二氧化硅 凝膠上使用乙酸乙酯作為流動相進行色譜分離。將各部分合并并在真空中去除溶劑，
以獲得呈澄清油狀物的純凈標題中間體(1.75 g, 59%產(chǎn)率)。「t/z〗，C13H17N04的[M+Hr計算值252.13,試驗值252.3。b.乙酸「芐基-(2-氧代-乙基)氨甲?；鵯甲酯的合成將乙酸[芐基-(2-羥基乙基)氨甲酰基]甲酯(1.28 g， 5.10 mmol)稱量于200 mL圓底 燒瓶中并用氮氣吹掃。添加二氯甲烷(50mL)，并將反應冷卻至-15'C持續(xù)IO分鐘。然 后于-15。C下相繼添加二甲亞砜(3.61 mL， 51.0 mmol.)、 MW-二異丙基乙胺(4.43 mL， 25.5mmo1)、和吡啶-三氧化硫復合物(4.06 g, 25.5 mmol)。將反應緩慢升溫至室溫并 攪拌過夜。通過薄層色譜確定反應完成，并用乙酸乙酯稀釋。有機溶液用飽和碳酸氫 鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。分離有機層并用無水硫酸每干燥。通過過濾去除 干燥劑并在真空中去除溶劑，以獲得呈黃色油狀物的粗制標題化合物。將粗制材料在 二氧化硅凝膠上使用1:1乙酸乙酯:二氯甲烷作為流動相進行色譜。將各部分合并并在 真空中去除溶劑，以獲得呈無色油狀物的純凈標題化合物(0.72 g， 57%產(chǎn)率)。〖m/", C13H15N04的[M+H]+計算值250.11，試驗值250.0。制備17: 3-內(nèi)-[8-(2-苯乙基氨基乙基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-衝苯甲酰胺的合成a. 2-苯乙基氨基乙醇的制備將2-溴乙基苯(2,0g, 10.8 mmol)與乙醇胺(3.96g， 64.8 mmol)于乙醇(11 mL)中的 混合物于75'C下加熱16.5小時，此時LC/MS顯示反應已完成。然后將反應混合物濃 縮以去除乙醇并將所得殘余物用DCM (100 mL)稀釋。有機層用水(IOO mL)分配且水 層用DCM(50mL)萃取。合并的有機層用水(2 x 5 mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾， 并濃縮以獲得呈淺黃色油狀物的標題中間體(1.5 g)。 (m/z〗，C1()H15NO的[M+H]+計算 值，166.13;試驗值，，166.2) 'HNMR DMSO, 300 MHz) 5 (ppm): 7.13-7.29 (m， 5H)， 4.4 (br, 1H), 3.42 (t, J=5.7Hz， 2H), 2.61-2.76 (m， 4H)， 2.55-2.59 (t, J=5.7Hz, 2H), 1.55 (br， 1H)。b. (2-羥基乙基)苯乙基胺基甲酸叔丁酯的制備根據(jù)制備8、步驟b的程序，使上一步驟的產(chǎn)物(1.5g,9.09mmol)與于DCM(14 mL)中的二碳酸二叔丁酯(1.78 g, 8.2 mmol)反應以獲得呈淺黃色油狀物標題中間體 (2.26 g)。c. (2-氧代-乙基)苯乙基胺基甲酸叔丁酯的制備根據(jù)制備8、步驟c的程序，將上一步驟的產(chǎn)物(2.26 g, 8.5 mmol)轉化成標題中 間體，其作為淡黃色油狀物獲得(1.27 g)。 'H NMR dDMSO, 300 MHz) S (ppm): 9.37 (s， 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 3H)， 3.93 (s, 2H), 3.41 (t， 2H)， 2.74 (t, 2H)， 1.30 (s， 9H)。d. {2-「3-內(nèi)-(3-氨甲?；交?-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛-8-基1-乙基}苯乙基胺基甲酸叔丁 酯的制備根據(jù)制備9步驟a的程序，使通過制備13的方法制得的3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)苯甲酰胺(60mg， 0.28 mmol)與(2-氧代-乙基)苯乙基胺基甲酸叔丁酯(87 mg， 0.34 mmol)反應，獲得呈淡黃色油狀物的標題中間體。(m/z): C29H39N303的[M+Hf 計算值，478.30;試驗值478.4。
e. 3-內(nèi)-「8-(2-苯乙基氨基乙基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基1-苯甲酰胺的制備
根據(jù)制備9、步驟b的程序，將上一步驟的產(chǎn)物用TFA處理，獲得呈黑色油狀
物的標題中間體。(m/z): C24H31N30的[M+H]+計算值，378.25;試驗值378.2。
制備18: 3-內(nèi)-[8-(2-(3-苯基丙基氨基)乙基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺
的合成
根據(jù)制備17的程序用1-溴-3-苯基丙烷代替2-溴乙基苯，制得以下中間體
a. 2-(3-苯基丙基氨基)乙醇'H NMR (^-DMSO， 300 MHz) S (ppm): 7.14-7.28 (m， 5H)， 4.4 (br， 1H), 3,42 (t， J二5.7Hz, 2H)， 2.46-2.58 (m, 6H)， 1.61-1.71 (p, 2H), 1.65 (br， 1H)。
b. (2-羥基乙基)-(3-苯基丙基)胺基甲酸叔丁酯
c. (2-氧代-乙基)-(3-苯基丙基)胺基甲酸叔丁酯NMR dDMSO， 300 MHz) 5 (ppm): 9.44 (s， 1H), 7.24-7.39 (m, 2H)， 7.15-7.19 (m, 3H)， 3.97 (s， 2H), 3.24 (t, 2H)， 2.49 (t， 2H)' 1.69-1.74 (m， 2H), 1.34 (s， 9H)。
d. {2-[3-內(nèi)-(3-氨甲?；交?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基卜(3-苯基丙基) 胺基甲酸叔丁酯ri/z〗C3oH^N303的[M+H]+計算值492.31;試驗值，492.4。
e. 3-內(nèi)-{8-[2-(3-苯基丙基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺 (m々)，C25H33N30的[M+H]+計算值392.26;試驗值，392.4。
制備19:3-內(nèi)-{8-(2-(2-環(huán)己基乙基氨基)乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺 的合成
根據(jù)制備17的程序用l-溴-2-環(huán)己基乙烷代替2-溴乙基苯，制得以下中間體
a. 2-(2-環(huán)己基乙基氨基)乙醇'H NMR (A-DMSO, 300 MHz) S (ppm): 4.4 (br， 1H), 3.38-3.42 (t, J=5.7Hz, 2H), 2.46-2.54 (m， 4H), 1.58-1.65 (m， 5H), 1.06-1.29 (m, 6H), 0.82-0.89 (m, 2H)。
b. (2-環(huán)己基乙基)-(2-羥基乙基服基甲酸叔丁酯
c. (2-環(huán)己基乙基)-(2-氧代-乙基)胺基甲酸叔丁酯'H NMR (A-DMSO, 300MHz) 5 (ppm): 9.43 (s， 1H), 3.93 (s, 2H)， 3.20 (t, 2H), 1.64-1.68 (m， 4H)， 1.38 (s, 9H)， 1.30-1.37 (m， 4H), 1.14-1.27 (m， 3H)， 0.83-0.87 (m, 2H)。
d. {2-[3-內(nèi)-(3-氨甲?；交?-8-氮雜雙環(huán)[3.2,l]辛-8-基]-乙基H2-環(huán)己基乙基) 胺基甲酸叔丁酯(t/力C29H45N303的[M+H]+計算值484.35;試驗值，484.4。
e. 3-內(nèi)-{8-[2-(2-環(huán)己基乙基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺 (m/z), C24H37N30的[M+H]+計算值384.29;試驗值，384.4。
制備20:3-內(nèi)-{8-(2-(3-環(huán)己基丙基氨基)乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺 的合成
a. 3-環(huán)己基丙醛的制備
于(TC下將3-環(huán)己基小丙醇(3.96 g， 27.8 mmol)溶于DCM (90 mL)中并相繼用二 甲亞砜(3.25 g， 41.7 mmol)、 iV，W-二異丙基乙胺(8.98 g， 69.6 mmol)和三氧化硫吡啶-復合物(ll g，69.6mmol)處理。1小時后，將反應混合物用DCM(IOOmL)稀釋并用1N HCI水溶液(3 x 50 mL)、飽和碳酸氫鈉(3 x 50 mL)和鹽水洗滌。有機層經(jīng)MgS04干 燥，過濾，并濃縮以產(chǎn)生呈淺黃色油狀物的標題中間體(3.8 g)。 NMR (c4-DMSO, 300 MHz) S (ppm): 9.72 (s， 1H)， 3.65-3.72 (m， 2H), 2.46 (t, 2H), 1.65-1,73 (m， 3H)， 1.51-1.56 (m， 2H), U4-1.48 (m, 4H)， 0.85-0.96 (m， 2H)。 b. 2-(3-環(huán)己基丙基氨基)乙醇的制備
于0"C下向乙醇胺(0.44 g， 7.1 mmol)于DCM (15 mL)的溶液總添加3-環(huán)己基丙醛 (1.0 g, 7.1 mmol)于DCM (10 mL)中的溶液，隨后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(1.67 g， 7.86mmo1)。將所得混合物冷卻至室溫。2.5小時后，通過質譜分析觀察到期望產(chǎn)物。 將反應混合物過夜攪拌，然后用DCM(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉(2 x 50 mL)、和 鹽水(50mL)稀釋，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮以獲得澄清油(1.0g)，其未經(jīng)進一步 純化即用于下一步驟中?！肌糾々〕，CHH23NO的[M+H]+計算值，186.20;試驗值，186.0)。
根據(jù)制備17步驟b至e的程序，用2-(3-環(huán)己基丙基氨基)乙醇代替制備17步驟 b的2-苯乙基氨基乙醇，制得以下中間體
c. (3-環(huán)己基丙基)-(2-羥基乙基)胺基甲酸叔丁酯
d. (3-環(huán)己基丙基)-(2-氧代-乙基)胺基甲酸叔丁酯NMR (4DMSO， 300MHz) 5 (ppm): 9.43 (s， 1H), 3.94 (s, 2H)， 3.14 (t， 2H), 1.621 (m, 4H)， 1.41-1.46 (m， 5H), 1.38 (s， 9H)， 1.34-1.36 (m, 4H), 0.86-0.88 (m, 2H)。
e. {2-[3-內(nèi)-(3-氨甲?；交?-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基卜(3-環(huán)己基丙基)胺 基甲酸叔丁酯〖m/z).' C3。H47N303的[M+H]+計算值498.36;試驗值，498.6。
f. 3-內(nèi)-{8-[2-(3-環(huán)己基丙基氨基)乙基]-8T氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺 (m/zj, C25H39N30的[M+H]+計算值398.31;試驗值，398.4。
制備21: 3-內(nèi)-(8-{2-[(4，4-二氟環(huán)己基甲基)-氨基]乙基}8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基) 苯甲酰胺的合成
a. (4.4-二氟環(huán)己基甲基)胺基甲酸叔丁酯的制備
于O'C下在氮氣下向4-氧代環(huán)己基甲基)胺基甲酸叔丁酯(2.0 g, 8.81 mmol)于二 氯甲垸(50 mL)中的溶液中逐滴添加雙-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor⑧) (3.90 g， 17.62 mmol)。添加完后使反應升溫至室溫并于此溫度下攪拌過夜。然后用飽 和碳酸氫鈉使反應緩慢驟冷。添加額外的二氯甲烷(300 mL)并將所得混合物通過硅 藻土墊過濾。將濾液層分離且有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌三次，隨后用鹽水洗滌。殘 余物經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得淺褐色油狀物，其進一步通過快速色譜純化。 化合物用25% (400 mL)至30% (200 mL)和40% (200 mL)乙酸乙酯/己烷洗脫。將期望 部分合并并濃縮，獲得淡黃色油狀物，其在真空下干燥時凝固(694mg)。
b. (4，4-二氟環(huán)己基)甲胺的制備
將上一步驟的產(chǎn)物(694 mg)用二氯甲垸與三氟乙酸的1:1混合物(6 mL)于室溫下 處理30分鐘。將反應混合物濃縮并與乙酸乙酯共蒸發(fā)三次。將所得殘余物在真空下 干燥以獲得呈淺褐色油狀物的標題中間體的TFA鹽。
c. 3-內(nèi)-(8-{2-「(4,4-二氟環(huán)己基甲基)-氨基1乙基}8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)苯甲酰胺 的合成
于室溫下向3-內(nèi)-[8-(2-氧代-乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-苯甲酰胺(185 mg, 0.6mmoI)于二氯甲垸(3 mL)的溶液中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(165 mg, 1.8 mmol)， 隨后添加于二氯甲烷(2 mL)中的(4,4-二氟環(huán)己基)甲基胺的TFA鹽(315 mg， 1.2mmo1)。 將反應混合物于室溫下攪拌約一個半小時且然后濃縮。將所得殘余物溶解于50%于水 中的乙酸(10mL)中，過濾，并通過反相制備型HPLC純化，獲得標題化合物的雙TFA 鹽(73mg)。 (m/z): C23H33F2N30的[M+H]+計算值，406.27;試驗值，406.2。
制備22: 3-內(nèi)-[8-(2-節(jié)基氨基-丙基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-苯酚的合成
a. N-(2-「3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-8-基1-l-甲基-2-氧代-乙基}苯甲酰胺 的制備
于室溫下在氮氣氣氛下將2-苯甲?；被?丙酸(319 mg， 1.65 mmol)和六氟磷酸 苯并三唑-l-基氧基)三(二甲基氨基)鱗(BOP) (731 mg, 1.65 mmol)添加于3-內(nèi)-(8-氮雜 雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯酚的TFA鹽(通過制備4的方法制得)(524 mg, 1.65 mmol)和 7V，7V-二異丙基乙胺(0.86 mL, 4.96 mmol)于THF (14 mL)的攪拌溶液中。90分鐘后， 通過添加水(l mL)使反應驟冷并用乙酸乙酯(60mL)稀釋并用1MHC1 (20mL)、飽和碳 酸氫鈉水溶液(20mL)、鹽水(20mL)、水(20 mL)和鹽水(20 mL)洗滌。將有機層用硫 酸鎂千燥，過濾并在真空中濃縮。通過快速色譜(EtOAc:己烷7:3至4:1)純化殘余物， 獲得呈白色固體的標題中間體(597 mg)。
b. 3-內(nèi)-「8-(2-芐基氨基-丙基)8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛-3-基1-苯酚的合成
于-2(TC下在氮氣氣氛下將硼烷二甲硫醚復合物10-10.2M (2.16 mL， 21.6 mmol) 逐滴添加于上一步驟的產(chǎn)物(544 mg, 1.44 mmol)于THF (15 mL)中的攪拌溶液中。添 加后，將反應混合物升溫至回流。3小時后，將反應混合物冷卻至-2(TC并小心添加甲 醇(30 mL)并攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮且然后用于二惡垸(10 mL)中的4M HC1稀釋并攪拌2小時。再次將反應混合物在真空中濃縮且然后用甲醇稀釋并添加氫 氧化鉀(10eq)。 2小時后，將反應混合物在真空中濃縮，用水(10mL)萃取并用二氯甲 烷:THF3:1的混合物(2x20mL)萃取。將有機層合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空 中濃縮，以獲得呈白色固體的標題化合物(509 mg)，其未經(jīng)進一步純化即使用。(m/^.-C23H30N2O的[M+H]+計算值351.25; i式驗值，351.5。
制備23: N-[3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-甲烷磺酰胺的合成 a. 3-內(nèi)-(3-氨基苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛烷-8-甲酸叔丁酯的制備
向通過制備13的方法制得的3-內(nèi)-(3-三氟甲烷磺?；趸?苯基)-8-氮雜-雙環(huán) [3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(400 mg， 0.92 mmol)于四氫呋喃(9.0 mL)中的溶液中添加
二苯甲酮亞胺(216.7 mg， 1.2 mmol)、叔丁醇鉀(154.8 mg, 1.38 mmol)和外消旋-2,2'-雙 (二苯基膦基)-l，r-聯(lián)萘(BINAP) (51.5 mg, 0.08 mmol)。將所得混合物脫氣并用氮氣吹 掃，然后添加乙酸鈀(II) (19.3 mg， 0.08 mmol)。然后將混合物加熱至78'C持續(xù)小時。 冷卻至室溫后，將反應混合物用2 N HC1 (5.0 mL)處理3小時且然后用5%氫氧化鈉水 溶液堿化至pH8。水層用乙酸乙酯萃取。所得有機層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng) 硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，并進一步通過反相制備型HPLC純化，以獲得標題中間體 的TFA鹽。(m/z): C,sH26N202的[M+H]+計算值303.41;試驗值303.2。
b. 3-內(nèi)-(3-甲烷磺?；被?苯基)-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.1誶烷-8-甲酸叔丁酯的制備
于(TC下向3-內(nèi)-(3-氨基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛垸-8-甲酸叔丁酯的TFA鹽 (114 mg， 0.37 mmol)、 W，W-二異丙基乙胺(146 mg， 1.13 mmol)和4-二甲基氨基吡啶 (DMAP) (9 mg， 0.075 mmol)于DCM (2.0 mL)中的攪拌混合物中添加甲烷磺酰氯(45 mg, 0.39 mmol)于DCM (0.2 mL)中的溶液。30分鐘后，分析型HPLC表明反應還未完 成。添加額外的甲垸磺酰氯(17mg,0.15mmol)并將混合物于0X:下再攪拌30分鐘， 然后將其用飽和碳酸氫鈉驟冷。水層用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉 干燥，過濾并濃縮，獲得淡黃色油狀物的標題中間體(140 mg)。
c. Aq3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)-苯基]-甲烷磺酰胺的合成
于室溫下將上一步驟的油狀產(chǎn)物用DCM (2 mL)和TFA (20 mL)處理30分鐘，此時分析型HPLC顯示反應已完成。將反應混合物濃縮并將所得殘余物與乙酸乙酯共蒸 發(fā)三次且進一步在真空下干燥以獲得淡黃色油狀物的標題中間體的TFA鹽，其未經(jīng) 進一步純化即使用。
制備24: iV-環(huán)己基甲基-(2-氧代乙基)-胺基甲酸芐基酯亞硫酸氫鹽加合物的合成
a. iV-環(huán)己基甲基-(2，2-二乙氧基乙基)胺的制備
向2，2-二乙氧基乙基胺(209 mL， 1.43 mol)和MeTHF (1050 L)的混合物中添加環(huán) 己垸甲醛(107 mL， 0.89 mol)。將反應混合物于室溫下攪拌30分鐘并冷卻至0'C 。在 40分鐘內(nèi)添加三乙酰氧基硼氫化鈉(378 g， 1.79 mol)并將反應混合物攪拌2小時且冷 卻至0。C。添加1 MNaOH(l L)。有機層用于水中的鹽水(l:l， 2 x 1 L)洗滌且體積減至 約20%。添加MeTHF(lL)并使體積減至約20免。所述粗制標題中間體的溶液直接用 于下一步驟。
b. N-環(huán)己基甲基-(2,2-二乙氧基乙基)胺基甲酸芐基酯的制備
向上一步驟的產(chǎn)物(約213g，約0.9mol)中添加MeTHF(2L)和DIPEA(233 mL， 1.34 mol)。將反應混合物冷卻至0。C并逐滴添加氯甲酸芐基酯(140 mL， 0.98 mol)。將 反應混合物于O'C下攪拌30分鐘，0'C下至室溫2小時，且然后于室溫下攪拌1小時。 添加水(1.6 L)并將反應混合物攪拌IO分鐘。相進行分離且有機層用碳酸氫鈉(1.6 L) 和水(1.6L)洗滌。將層分離并使有機層減至約20%。添加MeTHF (1 L)且體積減至約 20% 。粗制標題中間體的溶液直接用于下一步驟中。
c. N-環(huán)己基甲基-(2-氧代乙基)-胺基甲酸芐基酯亞硫酸氫鹽加合物的合成
向上一步驟的產(chǎn)物(約302 g，約0.62 mol)和乙腈(2 L)中添加1 M HC1 (2 L)并將 反應混合物于3(TC下攪拌7小時。添加乙酸乙酯(2 L)并將反應混合物攪拌10分鐘。 將相進行分離，有機層用1 M HC(1.5 L)洗滌，再次將相分離且有機層用0.5 M HC1 (1 L)洗滌。添加亞硫酸氫鈉(71.4 g， 0.69 mol)并將反應混合物過夜攪拌，且然后過濾。 將反應器和濾餅皆用乙酸乙酯(1 L)洗滌。將所得溶液于空氣中干燥2小時且于真空 下過夜，獲得呈白色固體的標題化合物(199g，通過HPLC〉99呢的區(qū)域純度)。通過相 同的程序處理濾液，獲得第二批標題化合物(30 g)。
制備25: 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a. 8-芐基-3-(3-甲氧基苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-2-烯的制備
向3 L燒瓶中添加S-芐基-3-外-(3-甲氧基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇鹽酸鹽 (383.9g， 1.06mol)、 6 M HC1 (800 mL)、和MeTHF (200 mL)。將所得槳液在氮氣下于 7(TC下加熱2.5小時。將反應混合物轉移至12 L反應器中并冷卻至10°C。將反應燒 瓶用MeTHF (1 L)洗滌，將洗滌液添加于所述12 L反應器中。添加NaOH (50 w晚于 水中，200 mL)并分批添加額外NaOH (50 wt %， 150 mL)直至達到pH約13為止。將 相進行分離，水層用MeTHF(l L)萃取，合并的MeTHF層用鹽水(l L)洗滌。通過于 30至4(TC下旋轉蒸發(fā)減少溶劑，獲得呈稠油的標題中間體(360g)。添加EtOH(1.5L) 且使體積減至約500mL且然后調(diào)節(jié)至1.8 L。
b. 3-內(nèi)-(3-甲氧基苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛烷的制備
向上一步驟中制得的8-芐基-3-(3-甲氧基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯(于 EtOH中95 %， 400 mL, 0.20 mol)添加6 M HC1 (45 mL)且然后添加MeTHF (50 mL)。 將反應混合物用氮氣吹掃，加熱至40。C并添加碳上鈀(10重量％， 8 g)。將反應器用 氫(3 x 20 psi)加壓且然后于20 psi下于40'C下氫化18小時。將反應混合物通過硅藻 土過濾，濃縮，用MeTHF (2 x 100 mL)洗滌，通過粗玻璃纖維過濾，用MeTHF (10 mL) 洗滌并在過濾器上干燥，獲得呈白色固體的標題中間體的HCl鹽(31g,單一異構體， (通過HPLC未檢測到內(nèi)橋異構體))。自母液中回收額外5.2 g產(chǎn)物。
c. 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)-苯酚的制備
向500 mL燒瓶中添加3-內(nèi)-(3-甲氧基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛垸鹽酸鹽(115 g, 0.45 mol)和氫溴酸(48重量％于水中，100 mL, 0.88 mol)。將混合物加熱至12(TC并在 此溫度下保持24小時同時攪拌。添加額外氫溴酸溶液(25 mL)并在攪拌的同時將反應 混合物加熱6小時且然后冷卻至70°C。添加乙腈(200 mL)并將所得漿液冷卻至l(TC 且然后過濾，且濾餅用乙腈(50 mL)洗滌以獲得白色顆粒固體的標題中間體的HBr鹽 (99 g，〉99 %純度)。
d. 2，2，2-三氟-l-「3-內(nèi)-(3-羥基苯基)8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-8-基l乙酮的制備
向3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯酚氫溴酸鹽(54.4 g, 0.19 mol)、甲苯(210 mL) 和三乙胺(40 mL， 0.29 mol)的溶液中在20分鐘內(nèi)添加三氟乙酸酐(54 mL, 0.38 mol)。將 反應混合物于40'C下攪拌2小時。添加于水(1:1，265 mL)中的乙酸乙酯(370 mL)和鹽
水。將反應混合物攪拌15分鐘，將相進行分離。向有機層中添加飽和碳酸氫鈉(300 mL)并將混合物劇烈攪拌過夜。將相進行分離且有機層用于水中的鹽水(l:l， 265 mL) 洗滌，經(jīng)硫酸鈉千燥并通過旋轉蒸發(fā)去除大部分溶劑。添加甲苯(100 mL)并通過旋 轉蒸發(fā)去除溶劑，以獲得粗制標題中間體。
e. 三氟甲烷磺酸3-內(nèi)-「8-(2,2,2-三氟-乙酰基)-8-氮雜雙環(huán)f3.2.11辛-3-基l苯基酯的制備
向500 mL燒瓶中添加上一步驟中間體(32.8g， 0.11 mol)的乙酸乙酯溶液(220 mL) 和三乙胺(23 mL， 0.17 mol)。將溶液冷卻至5。C并逐滴添加三氟甲垸磺酰氯(14 mL， 0.13 mol)。使混合物升溫至25'C并于此溫度下攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉(200mL)， 將各層分離，添加鹽水(150mL)至所述有機層，再次將各層分離，并自所述有機層去 除溶劑，以獲得粗制標題中間體。
f. 3-內(nèi)-「8-(2，2,2-三氟乙?；?-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基l-芐腈的制備
向100 mL燒瓶中添加三氟甲垸磺酸3-內(nèi)-[8-〈2，2,2-三氟-乙?；?-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基]苯基酯(25.3 g, 58.7 mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O) (0.81 g, 0.9 mmol)、 l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(l.Ol g， 1.8 mmol)、和氰化鋅(4.2 g, 35.8 mmol)。 將燒瓶用氮氣吹掃三次共5分鐘且然后于低真空下放置5分鐘。向所述燒瓶中添加 DMF (150 mL)和蒸餾水(2.5 mL)。在攪拌的同時將溶液用氮氣吹掃IO分鐘，加熱至 12(TC并于120'C下在氮氣下攪拌4小時。當反應完成時，添加20g通過相同程序制 得的上一批料的產(chǎn)物并攪拌20分鐘。
通過蒸餾去除大部分溶劑并將溶液冷卻至22°C 。向所述溶液中添加乙酸乙酯(445 mL)并將所得溶液通過硅藻土過濾。添加碳酸氫鈉(450 mL)并將溶液攪拌15分鐘。將 層分離且有機層用稀鹽水(2x95mL)洗滌，并通過硫酸鈉過濾。通過去除乙酸乙酯使 體積減至約50mL。添加異丙醇(150mL)并將溶液于22'C下攪拌1小時。通過過濾分 離出固體并異丙醇(2x25mL)洗滌，以獲得為灰白色/淺褐色固體的標題中間體(33.5 g，通過HPLC純度為100 %)。自濾液中分離出第二批產(chǎn)物(6.3 g,通過HPLC純度為> 98 %)。
g. 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)苯甲酰胺的合成
在攪拌的同時將3-內(nèi)-[8-(2,2，2-三氟乙?；?-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-芐腈(10 g， 32 mmol)于硫酸(96 %， 12 mL)中的溶液中加熱至5(TC并在攪拌的同時于此溫度下 保持2小時。將反應混合物冷卻至22。C并緩慢添加至含5 N NaOH (90 mL)禾卩甲醇(100 mL)冷卻至l(TC的500mL燒瓶中。過濾鹽沉淀物并將濾液于22'C下攪拌1小時。將 反應混合物在減壓下濃縮。向殘余物中添加MeTHF (150 mL)并將反應混合物于22°C 下攪拌5分鐘。將層分離并將MeTHF (100 mL)添加于水層中。將層分離并將鹽水(150 mL)添加于合并的有機層中。將層分離且有機層經(jīng)碳酸鉀干燥和過濾，并去除溶劑。 在攪拌的同時將EtOH (25 mL)和濃HQ (2.6 mL)添加于殘余物中且然后添加MTBE (25 mL)并將溶液于22。C下攪拌。過濾出沉淀的固體并空氣千燥，以獲得呈白色固體 的標題化合物的HC1鹽(8 g，通過HPLC純度為97 %)。
實例1: iV-芐基-2-羥基N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基) 乙酰胺的合成
于室溫下將通過制備1和2的方法制得的3-內(nèi)-[8-(2-芐基氨基乙基)-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基]苯酚(246 mg， 0.73 mmol)溶于二氯甲垸(3.6 mL)和N，N-二異丙基乙胺 (123 mg, 0.95 mmol)中。將所得混合物冷卻至0'C 。添加乙酰氧基乙酰氯(119 mg, 0,87 mmol)并將混合物于0'C下攪拌約30分鐘。將反應用飽和碳酸氫鈉驟冷并用二氯甲垸 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得淡黃色油狀物。然后 將油狀混合物溶于50呢乙酸/水(10mL)中，過濾并通過制備型HPLC純化，以獲得呈 TFA鹽形式的單乙?；a(chǎn)物(62 mg)和雙乙?；碑a(chǎn)物(160.9 mg)。于室溫下將雙乙酰 化副產(chǎn)物TFA鹽(160.9 mg)溶于乙醇(2mL)中并用1N氫氧化鈉水溶液(l.O mL)處理 約30分鐘。濃縮后，將殘余物溶于50呢于水中的乙酸(10mL)中，過濾并通過反相制 備型HPLC純化，獲得呈白色固體的標題化合物的TFA鹽(46.5 mg)。 (m/": C24H30N2O3的[M+H]+計算值，395.24;試驗值，395.3。
實例2: iV-芐基-iV-"-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8皿氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基i乙酰胺 的合成
于室溫下向通過制備1和2的方法制得的3-內(nèi)-[8-(2-芐基氨基乙基)-8-氮雜-雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基]苯酚的TFA鹽，(25 mg, 0.044 mmol)于二氯甲烷(0.2 mL)中的溶液中添 加W-二異丙基乙胺(23 mg, 0.177 mmol)，隨后添加乙酰氯(0.044 mmol)。約10分 鐘后，將反應混合物濃縮。將殘余物重新溶解于50%乙酸/水(1.5 mL)中，過濾，通 過反相制備型HPLC純化，獲得標題化合物的TFA鹽(10mg)。 (m/z): C24H3QN202的 [M+H]+計算值，379.23;試驗值379.2。
實例3-5
使用類似于實例2的方法，只是乙酰氯用0.044 mmol適當酰氯代替，制得實例 3-5化合物的TFA鹽。
實例3環(huán)戊烷甲酸芐基-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-
酰胺(18.3 mg) ("x/Z),C28H36N202的[M+H]+計算值，433.29;試驗值，433.2。 實例4N-芐基-2-乙基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基l
丁酰胺(15.1 mg) (Vn々〗，C28H3sN202的[M+H]+計算值，435,30;試驗值，
435.2。
實例5 N-芐基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基}琥珀酰 胺酸甲酯(19.6mg)(m々)，C27H34N202的[M+H]+計算值，451.26;試驗值， 451.2。
實例6: N-芐基-N-i2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基)琥珀酰 胺酸的合成
于室溫下向通過制備1和2的方法制得的3-內(nèi)-[8-(2-芐基氨基乙基)-8-氮雜-雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基]苯酚的TFA鹽(IIO mg, 0.195 mmol)于二氯甲烷(1.0 mL)中的溶液中添
加MW-二異丙基乙胺(101 mg， 0.78 mmol)，隨后添加3-甲氧羰基丙酰氯(44 mg， 0.29 mmo1)。30分鐘后，將反應混合物濃縮。將殘余物重新溶于乙醇(2 mL)中，用于水(l mL) 中的氫氧化鋰單水合物(33mg,0.78mmol)處理約30分鐘，且然后濃縮。將殘余物重 新溶解于50%于水中的乙酸(10 mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化，獲得標 題化合物的TFA鹽(46.5mg)。〖rn/d, C26H32N202的[M+H]+計算值，437.25;試驗值， 437.1。
實例7: N-環(huán)己基甲基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基) 乙酰胺的合成
于室溫下向通過制備1和3的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA鹽(25 mg， 0.044 mmol)于二氯甲烷(0.2 mL)中的 溶液中添加iV,;V-二異丙基乙胺(34mg，0.26mmo1)，隨后添加乙酰氯(0.044 mmol)。 通過旋轉蒸發(fā)濃縮反應混合物。將殘余物溶于乙醇(0.2 mL)中并用1N NaOH水溶液 (0.1 mL)于室溫下水解30分鐘。通過旋轉蒸發(fā)去除溶劑并將所得殘余物溶解于50%于 水中的乙酸(1.5mL)中，過濾并通過制備型HPLC純化，以獲得標題化合物的TFA鹽 (12mg)。〖m/z): C24H36N20J9[M+H]+計算值，385.29;試驗值385.2。
實例8-14
使用類似于實例7的方法，只是所述乙酰氯用0.044 mmol適當酰氯代替，制得 實例3-5化合物的TFA鹽。
實例8 N-環(huán)己基甲基-AM2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基)
丙酰胺(7.1mg)(Wz), C25H3sN202的[M+H]+計算值，399.30;試驗值，
399.2。
實例9環(huán)戊烷甲酸環(huán)己基甲基-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基-苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基}酰胺(16.4mg)〖m々)，C28H42N202的[M+H]+計算值，439.34; 試驗值，439.2。
實例10環(huán)己烷甲酸環(huán)己基甲基-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基-苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基i酰胺(14mg) (m々)，C29H44N202的[M+H]+計算值，453.35;試 驗值，453.4。
實例11 iV-環(huán)己基甲基-3-環(huán)戊基-N-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛
-8-基]乙基)丙酰胺(11.4 mg) (m/力，C30H46N2O2的[M+H]+計算值，
467.37;試驗值，467.4。 實例12 N-環(huán)己基甲基-N-口-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙
基卜3-甲基丁酰胺(14.1 mg) (m/z): C27H42N202的[M+H]+計算值，
427.33;試驗值，427.4。 實例13 N-環(huán)己基甲基-2-羥基-N-口-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-
基]乙基}乙酰胺(10.8 mg) (m々〗，C24H36N203的[M+H]+計算值，401.28;
試驗值，401.2。
實例14 N-環(huán)己基甲基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基〗乙 基}-2-苯基乙酰胺(16.8 mg)〖m々〗，C3QH4QN202的[M+H]+計算值， 461.32;試驗值，461.2。
實例15: 1-[(環(huán)己基甲基-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基} 氨甲?；?甲基兩己基}-乙酸的合成
于室溫下向通過制備1和3的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)-乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA鹽(24 mg, 0.042 mmol)于二氯甲烷(0.4mL)中的 溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(22 mg, 0.17 mmol)，隨后添加U-環(huán)己垸二乙酸酐 (0.042 mmol)。 20分鐘后，反應完成并將反應混合物濃縮。將殘余物溶于甲醇并用 1NNaOH水溶液(O.l mL)于室溫下水解30分鐘。去除溶劑并將所得殘余物溶解于50% 于水中的乙酸(1.5mL)中，過濾并通過制備型HPLC純化，以獲得標題化合物的TFA 鹽。C32H48N204的[M+H]+計算值，525.37;試驗值，525.2。
實例16-17
使用類似于實例15的方法，只是l，l-環(huán)己烷二乙酸酐用0.042 mmol所列示酸酐 代替，制得實例16和17化合物的TFA鹽。
實例16 {1-[(環(huán)己基甲基-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基)
氨甲?；?甲基]環(huán)戊基}乙酸試劑3,3-四亞甲基戊二酐
C3,H46N204的[M+H]+計算值，511.36;試驗值，511.2。 實例17 2-(環(huán)己基甲基-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基}
氨甲?；?環(huán)己垸甲酸試劑1,2-環(huán)己烷二甲酸酐(m/力，C30H44N2O4
的[M+H]+計算值，497.34;試驗值，497.2。 實例18A:N-環(huán)己基甲基AM2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-衝乙基l 琥珀酰胺酸
于室溫下向通過制備1和3的方法制得并轉化成游離堿形式的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己 基甲基氨基)-乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-苯酚(83 mg, 0.24 mmol)于二氯甲烷(2.5 mL)中的溶液中添加W，iV-二異丙基乙胺(124 mg, 0.96 mmol)，隨后添加3-甲氧羰基丙 酰氯(72mg，0.48mmo1)。將所得混合物于室溫下攪拌約10分鐘，且然后濃縮，溶于 乙醇(2mL)中并用(2mL)于水中的氫氧化鋰單水合物(61 mg)水解約30分鐘。然后將 反應混合物濃縮，溶于50呢于水中的乙酸(10mL)中，過濾，并通過反相制備型HPLC 純化以獲得標題化合物的TFA鹽。〖m々)，C26H3sN204的[M+H]+計算值，443.29;試 驗值，443.2。
實例18B: N-環(huán)己基甲基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙 基}琥珀酰胺酸
于室溫下向通過制備4和類似于制備11的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨 基)乙基3-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基i苯酚的雙TFA鹽(70 mg, 0.12 mmol)于二氯甲烷 (0.4 mL)中的溶液中添加iV，iV-二異丙基乙胺(62 mg， 0.48 mmol)，隨后添加琥珀酐(0.16
mmol)。將所得混合物于室溫下攪拌約IO分鐘，然后將其濃縮。然后將殘余物重新溶 于50%于水中的乙酸(10 mL)中，過濾，并通過反相制備型HPLC純化。將殘余物冷 凍干燥，且然后將固體溶于MeOH (1.0 mL)和水(2.0 mL)的混合物中并用氫氧化鋰單 水合物(30mg)于周圍溫度下處理30分鐘。將產(chǎn)物濃縮，溶于50%于水中的乙酸(10 mL)中，過濾，并通過反相制備型HPLC純化，獲得標題化合物的TFA鹽(28.9mg)。 (>n々)，C26H38N204的[M+H]+計算值，443.29;試驗值，443.5。 'HNMR (CD3OD， 300 MHz) 5 (ppm): 7.10-7,155 (m， 1H), 6.91 (d， J=8.4Hz， 1H), 6.85 (s, 1H)， 6.63 (d， J=8.1Hz， 1H)， 4.01 (bra， 2H)， 3.71-3.79 (m， 2H)， 3.26-3.28 (m,模糊的2H)， 3.10-3.12 (m， 3H), 2.67 (s， 4H), 2.48-2.52 (m, 4H), 2.04-2.08 (m， 2H)， 1.706-1.875 (m， 8H), 1.238-1.30 (m, 3H), 0.98-1.03 (m， 2H)。
實例19: 4-(環(huán)己基甲基-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基}氨 甲?；?-3，3-二甲基丁酸的合成
于室溫下向通過制備1和3的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)-乙基]-S-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA鹽(25 mg, 0.044 mmol)于二氯甲烷(0.4 mL)中的 溶液中添加W，W-二異丙基乙胺(23mg,0.18mmol)，隨后添加3，3-二甲基戊二酐(9 mg, 0.07mmo1)。將反應于室溫下攪拌過夜。將反應混合物通過旋轉蒸發(fā)濃縮，溶于50% 于水中的乙酸(1.5mL)中，過濾，并通過制備型HPLC純化，以獲得標題化合物的TFA 鹽(13.3mg)。 (m/z): C29H44N204的[M+H]+計算值，485,34;試驗值485.4。
實例20:[(環(huán)己基甲基-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基}氨
甲?；?甲垸磺?；鵠乙酸的合成
于室溫下向甲氧基羰基甲垸磺酰基乙酸(10 mg, 0.525 mmol)于二甲基乙酰胺(1 mL)中的溶液中添加l，l'-羰基二咪唑(114mg,0.7mmo1)。 2小時后，向此攪拌的混合 物中添加通過制備1和3的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)-乙基]-8-氮雜雙 環(huán)[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA鹽(IOO mg， 0.175 mmol)和MW-二異丙基乙胺(91 mg， 0.7 mmol)于二甲基乙酰胺(l mL)中的溶液。將反應混合物加熱至65。C保持3小時且然后 于室溫下攪拌過夜。將反應混合物用乙醇(2.0 mL)稀釋并用氫氧化鋰單水合物(150 mg)于水(1.5 mL)中的溶液處理約30分鐘。去除溶劑并將殘余物溶于50%于水中的乙 酸(IO mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化以獲得呈白色固體的標題化合物的 TFA鹽(28.3 mg)。 (m々)C26H3SN206S的[M+H廣計算值，507.26;試驗值507.2。 ^ NMR (CD3OD， 300 MHz) 5 (ppm): 7.1-7.17 (m, 1H)， 6.87-6.94 (m， 2H)， 6.63-6.72 (m， 1H)， 4.63 (s, 2H)， 4.44 (s, 2H), 4.07 (brs, 2H)， 3.80 (t， J=5.7Hz, 2H), 3.34 (d, J=7.2 Hz，模 糊的2H), 3.13-3.2 (m， 3H), 2.51-2.53 (m, 4H)， 1.69-1.88 (m， 8H)， 1.19-1.33 (m, 3H), 0.92-1.06 (m， 2H)。
實例21: N-環(huán)己基甲基-N-(2-[3.內(nèi)-(3-羥基-苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基} 丙酰胺酸的合成
于室溫下向丙二酸單-叔丁酯(84 mg， 0.53 mmol)于二甲基乙酰胺(1.0 mL)中的
溶液中添加l,l'-羰基二咪唑(114 mg， 0.7 mmol)。 2小時后，向此攪拌混合物中添加 通過制備1和3的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)-乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基-苯酚的TFA鹽(100 mg， 0.175 mmol)和N，N-二異丙基乙胺(91 mg， 0.7 mmol) 于二甲基乙酰胺(1 mL)中的溶液。將所得反應混合物加熱至65'C持續(xù)3小時并于室 溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物并相繼用水和鹽水洗滌。反應混合物經(jīng)硫 酸鈉干燥，過濾，并濃縮以獲得淡黃色油狀物并進一步在真空下干燥30分鐘。將殘 余物用三氟乙酸(5 mL)于室溫下處理IO分鐘。反應混合物用水(5 mL)稀釋，過濾， 并通過反相制備型HPLC純化以獲得呈白色固體的標題化合物的TFA鹽(51.5 mg)。 〖m々)，C25H36N204的[M+H]+計算值429.28;試驗值429.2。 'H NMR (CD3OD， 300 MHz) 5 (ppm):7.11-7.17 (m， 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 6.63-6.66 (m, 1H), 4.08 (brs, 2H), 3.77-3.81 (m， 2H)， 3.58 (變形s, 1H), 3.24 (d， J=6.9Hz，模糊的2H)， 3.14-3.18 (m, 3H), 2.51-2.54 (m, 4H)， 2.05-2.09 (m, 2H), 1.69-1.89 (m， 8H)， 1.24-1.31 (m, 3H), 0.98-1.03 (m， 2H)。
實例22: 3-仲丁基-1-環(huán)己基甲基-1-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-
基]乙基}-脲的合成
于室溫下向通過制備1和3的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)-乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA鹽(30 mg, 0.053 mmol)于二甲基甲酰胺(0.2 mL)中 的溶液中添加iV,-二異丙基乙胺(27 mg, 0.21 mmol)，隨后添加異氰酸仲丁酯(0.079 mmol)。將所得混合物于室溫下振蕩過夜，濃縮，溶于507。于水中的乙酸(1.5mL)中， 過濾，并通過制備型HPLC純化，以獲得標題化合物的TFA鹽(17.8 mg)。 (m/z): C27H43N302的[M+H]+計算值，442.35;試驗值442.4。
實例23-28
使用類似于實例22的方法，只是異氰酸仲丁酯用0.079 mmol所列示異氰酸酯代 替，制得實例23至28化合物的TFA鹽。
實例23 3-芐基-1-環(huán)己基甲基-1-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-
基]乙基}脲(13.2mg);試齊U:異氰酸芐基酯 一々),<:30仏11^02的[厘+司+
計算值，476.33;試驗值，476.2。 實例24 3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基-5-基-1-環(huán)己基甲基-1-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基-苯
基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基}脲(12.0 mg);試劑異氰酸3，4-亞
甲基二氧基苯基酯(Vy,. C3oH39N304的[M+H]+計算值，506.30;試驗
值，506.2。
實例25 1-環(huán)己基甲基-3-(3-氟苯基)-1-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-8-基]-乙基}脲(14.3 mg);試劑異氰酸3-氟苯基酯 C29H3sFN302的[M+H]+計算值，480.30;試驗值，480.2。
實例26 1-環(huán)己基甲基-1-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙 基卜3-戊基脲(14.6 mg);試齊廿異氰酸戊酉旨—々,-<:2^45^02的^+印+ 計算值，456.36;試驗值，456.4。
實例27 1-環(huán)己基甲基-3-(4-氟芐基)-1-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛—8-基]乙基}脲(13.6 mg);試劑異.氰酸4-氟芐基酯(m/zl, C鄧H4oFN302的[M+H]+計算值，494.34;試驗值，494.2。 實例28 1-環(huán)己基甲基-3-(4-二氟甲氧基苯基)-1-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基-苯基)-8-氮雜 雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基}脲(21.8 mg):試劑異氰酸4-二氟甲氧基苯 基酯(m/z〗，C3oH39F2N303的[M+H]+計算值，528.31;試驗值，528.2。 實例29A: N-環(huán)己基甲基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3,2.1]辛-8-基]乙 基}琥珀酰胺酸甲酯的合成
于室溫下向通過制備和3的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)-乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-苯酚(114 mg， 0.20mmol)于二氯甲烷(1 mL)中的溶液中添加 AUV-二異丙基乙胺(103 mg， 0.80 mmol)，隨后添加3-甲氧羰基丙酰氯(0.20 mmol)于二 氯甲烷(0.3 mL)中的溶液。將所得混合物于室溫下攪拌約IO分鐘，濃縮，重新溶于 50呢于水中的乙酸(5mL)中，過濾，并通過反相制備型HPLC純化以獲得呈白色鹽的 標題化合物的TFA鹽(46.4 mg)?！糾/zj:七27114(^204的^+11]+計算值，457.31;試驗 值457.3。
實例29B: N-環(huán)己基甲基-N-"-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基) 琥珀酰胺酸甲酯的合成
于室溫下向通過制備4和類似于制備11的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨 基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯酚的雙TFA鹽(88 mg， 0.15 mmol)于二氯甲烷 (0.4 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(80 mg， 0.62 mmol),隨后添加3-甲氧羰基 丙酰氯(0.18 mmol)的DCM溶液(0.15 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌約IO分鐘。 質譜(電子噴射)顯示仍存在起始材料。添加額外的3-甲氧羰基丙酰氯(0.05mmo1)。 當通過分析型HPLC判斷反應完成時，將反應混合物濃縮，溶于50%于水中的乙酸(10 mL)中，過濾，并通過反相制備型HPLC純化以獲得呈白色固體的標題化合物的TFA 鹽(44.7 mg)。 (m/z): C27H40N2O4的[M+H]+計算值，457.31;試驗值457.5。 畫R (CD3OD， 300 MHz) 5 (ppm): 7.10-7.15 (m， 1H)， 6.90 (d, J=7.8Hz, 1H)， 6.85 (s, 1H)， 6.63 (d, J=7.8Hz, 1H), 4.02 (brs, 2H), 3.70-3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.26-3.28 (m，模糊的 2H)， 3.08-3.11 (m， 3H)， 2.67-2.71 (m, 4H), 2.47-2.49 (m， 4H), 2.04-2.1 (m， 2H), 1.708-1.878 (m， 8H)， 1,2卜1.38 (m， 3H)， 0.95-1.03(m, 2H)。
實例30: N-環(huán)己基甲基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基-苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙 基}-2-甲烷磺?；阴０返暮铣?br> 于室溫下向甲烷磺酰基乙酸(0.10 mmol)于二甲基甲酰胺(0.2 mL)中的溶液中 添加1,1-羰基二咪唑(21 mg, 0.13 mmol)。將反應混合物振蕩約1小時，然后添加3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)-乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA鹽(通過制備 1和3的方法制得)(30 mg， 0.053 mmol)和W，iV-二異丙基乙胺(0.10 mmol)于二甲基甲 酰胺(0.3mL)中的混合物。將所得混合物于室溫下攪拌過夜，濃縮，用50%于水中的
乙酸(8 mL)稀釋，過濾，并通過反相制備型HPLC純化以獲得標題化合物的TFA鹽(7.5 mg)。 (m/z): C25H3SN204S的[M+H]+計算值，463.27;試驗值463.5。
實例31:N-環(huán)己基甲基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基-苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基l 琥珀酰胺的合成
于室溫下向實例18的產(chǎn)物N-環(huán)己基甲基-N-(2-[3-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán) [3.2.1]辛-8-基]乙基}琥珀酰胺酸(95 mg, 0.17 mmol)于二甲基乙酰胺(0.2 mL)中的溶 液中添加1,1-羰基二咪唑(165 mg, 1.02 mmol)。 1小時后，添加乙酸銨(79 mg, 1.02 mmol)，隨后添加AUV-二異丙基乙胺(132 mg, 1.02 mmol)。將所得混合物于室溫下振 蕩過夜，溶于50%于水中的乙酸(10 mL)中，過濾，并通過反相制備型HPLC純化以 獲得標題化合物的TFA鹽(5.6mg)。 (m/z), C26H39N303的[M+H]+計算值，442.31;試 驗值，442.5。
實例32: 1-環(huán)己基甲基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙 環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基}脲的合成
于室溫下向通過制備1和3的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)-乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-苯酚的TFA鹽(30 mg, 0.05 mmol)于二甲基甲酰胺(0.2 mL)中 的溶液中添加二異丙基乙胺(27 mg, 0.21 mmol)，隨后添加異氰酸3,4-二甲氧基 苯基酯(14 mg, 0.078 mmol)。使所得混合物于室溫下靜置過夜，通過旋轉蒸發(fā)濃縮， 重新溶于50呢于水中的乙酸(1.5mL)中，過濾，并通過制備型HPLC純化，以獲得標 題化合物的TFA鹽(13.5 mg)。闊:C31H43N304的[M+H]+計算值，522.34;試驗值 522.2。
實例33-38
使用實例7的一般方法，只是環(huán)己胺中間體用制備3中制得的適當經(jīng)取代芐胺代 替，使用制備1中制得的3-內(nèi)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯酚中間體、且乙酰氯用 適當酰氯代替，制得實例33-38化合物的TFA鹽。
實例33 N-(3-氟節(jié)基)-2-羥基-N-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基] 乙基)乙酰胺(9.6mg)(m/z), C24H29FN203的[M+H]+計算值，413.23;試 驗值，413.2。
實例34 N-(3-氟節(jié)基)-2-羥基-N"2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-
基]-乙基}琥珀酰胺酸(12.0mg)(m々〗，C26H3,FN204的[M+H]+計算值，
455.24;試驗值，455.2。 實例35 N-(3-氟芐基)-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙
基}-3-甲基丁酰胺(9.9 mg) (m々).'C27H35FN202的[M+H]+計算值，
439.28;試驗值，439.2。 實例36 N-(2,6-二氟芐基)-2-羥基-N-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛
一8-基]乙基}乙酰胺(9.0 mg) (m々J, C24H28F2N203的[M+H]+計算值，
431.22;試驗值，431.2。
實例37 N-(2，6-二氟芐基)-N卩-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基〗乙
基}-3-甲基丁酰胺(13.1 mg) (m/z), C27H34F2N202的[M+H]+計算值，
457.27;試驗值，457.2。 實例38 N-(2，6-二氟芐基)-N-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]
乙基}乙酰胺(11.7mgKm/zJ, C,—4H2gF2N202的[M+H]+計算值，415.22;
試驗值，415.2。 實例39-42
使用實例21的一般方法，只是環(huán)己胺中間體用制備3制得的適當經(jīng)取代芐胺代 替，使用制備1中制得的3-內(nèi)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯酚中間體，且丙二酸單 叔丁酯用實例40與42的甲烷磺?；宜岽?，制得實例39-42化合物的TFA鹽。 實例39N-(3-氟芐基)-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙 基)丙酰胺酸(11.4mg)(m/z); C25H29FN204的[M+H]+計算值，441.22; 試驗值，441.2。
實例40N-(3-氟芐基)-N"2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙
基}-2-甲烷磺?；?乙酰胺(25.0 mg) (m/z), C25H3IFN204S的[M+H;T
計算值，475.21;試驗值，475.2。 實例41N-(2，6-二氟芐基)-N-口-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]
乙基}丙酰胺酸(1U mg)〖m/z〗，C25H2SF2N204的[M+H]+計算值，
459.21;試驗值，459.2。 實例42N-(2,6-二氟芐基)-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基卜2-甲烷磺?；?乙酰胺(11.1 mg) (m々).'C25H3C)F2N204S的[M+Hf
計算值，493.20;試驗值，493.2。 實例43: N-(4-氟芐基)-2-羥基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基] 乙基}乙酰胺的合成
于室溫下向通過制備4和3的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(4-氟芐基氨基)乙基]-8-氮雜 雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基卜苯酚的雙TFA鹽(30 mg， 0.05 mmol)于二氯甲烷(0.2 mL)中的溶 液中添加N，N-二異丙基乙胺(26 mg， 0.2 mmol)，隨后添加乙酰氧基乙酰氯(0.075 mmol)。通過質譜分析表明反應進行完之后，混合物通過旋轉蒸發(fā)濃縮并將殘余物溶 于EtOH (0.2 mL)中并利用于水(0.2 mL)中的氫氧化鋰單水合物(17 mg)于室溫下水解 30分鐘。通過旋轉蒸發(fā)去除溶劑并將所得殘余物溶解于50呢于水中的乙酸(1.5mL)中， 過濾并通過制備型HPLC純化，以獲得標題化合物的TFA鹽(16.6 mg)?！糾々)， C24H29FN203的[M+H]+計算值，413.26;試驗值，413.2。
實例44: N-(4-氯節(jié)基)-2-羥基N-i2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基] 乙基}乙酰胺的合成
根據(jù)實例43的程序，使用制備3的適當經(jīng)取代芐胺，獲得標題化合物的TFA鹽 (19.1 mg)。 (m/z): C，—4H29ClN203的[M+H]+計算值，429.20;試驗值429.2。 實例45: 2-羥基-^{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基}->[-(4-
三氟甲基芐基)乙酰胺的合成
根據(jù)實例43的程序，使用根據(jù)制備11制得的經(jīng)取代芐胺，獲得標題化合物的 TFA鹽(19.5 mg)。 (Vn々)，C25H29F3N203 [M+H]+的計算值，463.22;試驗值，463.2。
實例46A: 3-內(nèi)-(8-{2-[節(jié)基-(2-羥基乙?；?-氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于-20。C下向通過制備5和6的方法制得的3-內(nèi)-[8-(2-芐基氨基乙基)-8-氮雜-雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基]苯甲酰胺的雙TFA鹽(lll mg， 0.188 mmol)于二氯甲垸(0.94 mL)中的 溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(97mg,0.75 mmol)，隨后添加與二氯甲烷(0.5 mL)中 的乙酰氧基乙酰氯(27mg,0.29mmo1)。將反應混合物于-2CTC至-l(TC下攪拌約30分 鐘，然后將其用飽和碳酸氫鈉驟冷且然后用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫 酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得淡黃色油狀物，將其溶于EtOH(1.0mL)中并用于水(0.5 mL)中的氫氧化鋰單水合物(24mg，0.56mmol)于室溫下處理30分鐘。通過旋轉蒸發(fā) 去除溶劑并將所得殘余物溶解于50%于水中的乙酸(10 mL)中，過濾，并通過制備型 HPLC純化，以獲得標題化合物的TFA鹽(58.7 mg)。 fm/z).- C25H3lN303的[M+H]+計 算值，422.25;試驗值，422.3。
實例46B: 3-內(nèi)-(8-{2-[節(jié)基-(2-羥基乙?；?-氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于周圍溫度下向通過制備13的方法制得的3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-萄苯甲 酰胺，(102 mg, 0.44 mmol)于二氯甲烷(2 mL)中的溶液中添加乙酸[芐基-(2-氧代-乙基) 氨甲?；鵠甲酯(164mg,0.66mmol)于二氯甲垸(2mL)中的溶液，隨后添加三乙酰氧 基硼氫化鈉(131 mg)。將反應混合物于周圍溫度下攪拌約30分鐘，并通過質譜分析 判斷是否完成。然后使反應濃縮并重新溶解于EtOH (6 mL)中并用于水(4 mL)中的氫 氧化鋰單水合物(lll mg)處理約30分鐘。然后，將混合物濃縮，重新溶解于50%于 水中的乙酸(10mL)中，過濾，并通過反相制備型HPLC純化，獲得標題化合物的TFA 鹽(115.7mg)。 (m/z), C25H31N303的[M+H]+計算值，422.25;試驗值，422.4; 'HNMR (CD3OD， 300 MHz) 5 (ppm) 8.0 (s, 1H)， 7.68-7.75 (m, 2H)， 7.26-7.47(m， 6H), 4.57(s， 2H), 437(8,2H), 4.08(brs， 2H)， 3.72(t, J=5.7Hz， 2H), 3.05(t， J=5.4Hz， 2H)， 2.59匿2.62(m， 4H), 1.99-2.03(m， 2H), 1.74-1.81(m,2H)。
實例47:N-(2-[3-內(nèi)-(3-氨甲?；交?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基卜N-環(huán)己基
甲基-琥珀酰胺酸的合成
于室溫下向通過制備5和7的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的雙TFA鹽(114mg，0.19mmol)于二氯甲烷(0.95 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(98 mg, 0.76 mmol)。然后將所得混合物冷卻至 -30°C，之后添加3-甲氧羰基丙酰氯(30 mg， 0.20 mmol)于DCM (0.5 mL)中的溶液。反 應進行完后，將混合物濃縮。將殘余物重新溶解于EtOH (2 mL)中并用于水(l mL)中
氫氧化鋰單水合物(32 mg)處理約30分鐘。將混合物濃縮，溶于50%于水中的乙酸(10 mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化以獲得標題化合物的TFA鹽(63.2 mg)。 (m/z): C27H39N304的[M+H]+計算值，470.30;試驗值470.5。
實例48: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-(2-羥基乙?；?-氮基]-乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于室溫下向通過制備13和19的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的雙TFA鹽(734 mg, 1.23 ^nmol)于二氯甲烷(5 mL)中的溶液中添加N，N-二異丙基乙胺(635 mg， 4.9 mmol)。將所得混合物冷卻至 -20°C，之后添加乙酰氧基乙酰氯(184 mg, 1.35 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液。5分 鐘后，通過質譜分析證實反應已進行完。將反應混合物濃縮，溶于EtOH(15mL)中并 用于水(5 mL)中的氫氧化鋰單水合物(309 mg)處理約30分鐘。然后將反應混合物濃 縮，溶于50%于水中的乙酸(15 mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化以獲得標 題化合物的TFA鹽(585.9 mg)。 (rn/z): C25H37N303的[M+H]+計算值，428.29;試驗值 428.2。 'H NMR (CD3OD， 300 MHz) S (ppm): 8.0 (s， 1H), 7.68-7.74 (m， 2H), 7.42-7.47 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.09 (brs, 2H)， 3.72 (t， J=5.7 Hz， 2H)， 3.2-3.35 (m，模糊的 1H)， 3.09-3,14 (m, 4H), 2.59-2.62 (m， 4H)， 2.07-2.12 (m， 2H)， 1.62-1.83 (m， 8H)， 1.15-1.35 (m, 3H)， 0.87-1.16 (m， 2H)。
實例49: 3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基-苯基乙?；被?-乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的合成
于室溫下向通過制備5和7的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的雙TFA鹽(112 mg, 0.19 mmol)于二氯甲烷(1 mL)中的溶液中添加N，N-二異丙基乙胺(97 mg， 0.75 mmol)。然后將所得混合物冷卻至 -40°C，之后添加苯基乙酰氯(32mg，0.21 mmol)于DCM (0.1 mL)中的溶液。將所得混 合物于介于-40。C至-2(TC之間的溫度下攪拌約30分鐘。根據(jù)質譜分析判斷反應是否完 成。濃縮后，將殘余物重新溶解于50%于水中的乙酸(10 mL)中，過濾并通過反相制 備型HPLC純化以獲得標題化合物的TFA鹽(27.5 mg)。 (m々)C31H41N302的[M+Hf 計算值，488.33;試驗值488.8。
實例50: N-(2-[3-內(nèi)-(3-氨甲?；?苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基l-N-環(huán)己 基甲基-琥珀酰胺酸甲酯的合成
于室溫下向通過制備5和7的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的雙TFA鹽(97 mg， 0.16 mmol)于二氯甲烷(0.8 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(83 mg， 0.64mmo1)。然后將所得混合物冷卻 至-20。C，之后添加3-甲氧羰基丙酰氯(29mg,0.19mmol)于DCM (0.1 mL)中的溶液， 隨后添加另一份于DCM(0.3mL)中的3-甲氧羰基丙酰氯(0.20mmo1)。 30分鐘后，等 份試樣的LC-MS分析顯示合意分子量。然后將反應混合物濃縮，重新溶解于50%于 水中的乙酸(8mL)中，過濾，并通過反相制備型HPLC純化以獲得呈白色固體的標題
化合物的TFA鹽(46.4 mg)。(^々;)，C2SH41N304的[M+H]+計算值484.32;試驗值484.5。 實例51: 3-內(nèi)-{8-[2-(3-仲丁基-1-環(huán)己基甲基-脲基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的合成
根據(jù)實例32的方法，使通過制備5和9的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨 基)乙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的雙TFA鹽(30 mg， 0.05 mmol)與異氰 酸仲丁酯(0.075 mmol)反應。純化，獲得標題化合物的TFA鹽(24.2 mg)。 (m/z): (:2^441^02的[厘+印+計算值，469.35;試驗值469.4。
實例52: 3-內(nèi)-{8-[2-(1-環(huán)己基甲基-3-戊基脲基)-乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基} 苯甲酰胺的合成
于室溫下向通過制備5和9的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的雙TFA鹽(30 mg， 0.05 mmol)于DMF (0.4 mL)中 的溶液中添加N，N-二異丙基乙胺(27 mg， 0.20 mmol)，隨后添加異氰酸戊酯(0.075 mmol)。將所得混合物于室溫下振蕩過夜，濃縮，溶于50呢于水中的乙酸(1.5mL)中， 過濾，并通過制備型HPLC純化，獲得標題化合物的TFA鹽(23.3 mg)。 ， (m/z): C29H46N402的[M+H]+計算值，483.37;試驗值483.4。
實例53-55
使用實例52的一般方法，所述異氰酸戊酯用適當異氰酸酯代替，制得實例53-55 化合物的TFA鹽。
實例53 3-內(nèi)-(8-{2-[1-環(huán)己基甲基-3-(4-氟芐基)-脲基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)苯甲酰胺(30.3 mg) (m々)C31H41FN402的[M+H]+計算值， 521.33;試驗值，521.2。
實例54 3-內(nèi)-{8-[2-(3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基-5-基-1-環(huán)己基甲基脲基)乙 基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺(24.5 mg) (m/z): C31H40N4O4 的[M+H]+計算值，533.31;試驗值，533.2; 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm) 7.97(s， 1H), 7.71(d, J=7.8Hz, IH)， 7.66(d, J=8.1Hz， 1H), 7.42(dd, J=7,8Hz, IH)， 3.90-3.99(m， 3H)， 3.60(t， J=4.8Hz, 2H), 3.25畫3.29(m, 1H, 與溶劑重疊)，3.02-3.09(m， 4H)， 2.55-2.58(m, 4H), 2.03匿2.07(m， 2H), 1.63-1.78(m, 8H), 1.07-1.25(m， 9H)， 0.92-1.01(m， 2H)。
實例55 3-內(nèi)-{8-[2-(1-環(huán)己基甲基-3-異丙基脲基)乙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺(24.5mg)(m/z): C27H42N402 [M+H]+的計算值，455.33; 試驗值，455.4; !H醒R (CD3OD, 300 MHz) 5 (ppm) 7.97(s, 1H), 7.71 (d， J=7.8Hz， 1H), 7.66(d， J=8.1Hz， 1H), 7.42(dd， J=7.8Hz， IH)， 3.90-3.99(m， 3H), 3.60(t， J=4.8Hz， 2H)， 3.25-3.29(m, 1H,與溶劑重疊)，3.02-3.09(m， 4H)， 2.55-2.58(m, 4H), 2.03-2.07(m, 2H)，.63-1.78(m， 8H), 1.07-1.25(m， 9H)， 0.92-1.01 (m， 2H)。
實例56: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-(2-甲烷磺?；?乙?；?氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán)辛-3-基)苯甲酰胺的合成
向甲垸磺?；宜?90 mg, 0.65 mmol)于DMF (0.2 mL)中的溶液中添加l,l'-羰基 二咪唑(105 mg, 0.65 mmol)。 1小時后，添加通過制備12和9的方法制得的3-內(nèi) -{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺(60 mg, 0.16 mmol)，隨后添加W-二異丙基乙胺(84 mg, 0.65 mmol)。將所得混合物加熱至60°C 持續(xù)2小時，且然后冷卻至室溫持續(xù)60小時。然后將其濃縮，溶于50%于水中的乙 酸(3mL)中，過濾并通過制備型HPLC純化，以獲得標題化合物的TFA鹽(35.1 mg)。 (m/z): C26H39N304S的[M+H]+計算值，490.27;試驗值490.2。 'H NMR (CD3OD， 300 MHz) S (ppm): 7.98 (s, 1H)' 7.66-7.74 (m， 2H)， 7.41-7.46 (m， 1H)， 4.77 (s， 2H)， 4.38 (brs, 2H)， 3.78-3.82 (m， 2H)， 3.04-3.33 (m，模糊的5H)， 3.21 (s， 3H), 2.57-2.61 (m， 4H)， 2.07-2.10 (m, 2H)， 1.66-1.79 (m, 8H)， 1.22-1.29 (m, 3H), 0.94-1.01 (m， 2H)。
實例57: 3-內(nèi)-(8-{2-[(2-氨基乙?；?-環(huán)己基甲基-氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于室溫下向n-叔丁氧羰基甘氨酸(34 mg， 0.20 mmol)于DMF (0.2 mL)中的溶液 中添加l，l-羰基二咪唑(32mg,0.2mmo1)。于室溫下振蕩2小時后，向此混合物中添 加通過制備12和9的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基l苯甲酰胺的雙TFA鹽(30 mg, 0.05 mmol)和N，N-二異丙基乙胺(26 mg, 0.2 mmol)。將所得反應混合物在室溫下振蕩過夜。濃縮后，將殘余物用于DCM中的50% TFA處理(lmL)。將混合物濃縮并將殘余物溶于50%于水中的乙酸(1.5 mL)中，過濾 并通過反相制備型HPLC純化以獲得標題化合物的雙TFA鹽(15.9 mg)。 (m々h C25H38N402的[M+H]+計算值427.31;試驗值427.2。
實例58A: 3-內(nèi)-(8-(2-[環(huán)己基甲基-((S)-2，3-二羥基-丙酰基)氨基]乙基卜8-氮雜-雙 環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于室溫下向(S)-2,2-二甲基-[l，3]二氧戊環(huán)-4-甲酸(98 mg, 0.67 mmol)于DMF (0.2 mL)中的溶液中添加l，l'-羰基二咪唑(109 mg, 0.67 mmol)。于室溫下攪拌1小時后， 向此混合物中添加通過制備12和9的方法制得的3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙 基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的雙TFA鹽(100 mg， 0.167 mmol)和N，N-二異 丙基乙胺(87mg,0.67mmo1)。將反應混合物于60'C下加熱2小時且然后于室溫下加 熱72小時。用水稀釋混合物并用乙酸乙酯萃取。有機層相繼用水(2 x 2 mL)、 1N NaOH (2mL)、鹽水(2mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。然后將所得殘余物重新溶 于乙酸(1.5mL)和水(0.5mL)中并加熱至65。C過夜。將混合物濃縮通過旋轉蒸發(fā)，重 新溶解于50%于水中的乙酸(3.0 mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化以獲得標 題化合物的TFA鹽(15.5 mg)?！糾勿C26H39N302的[M+H]+計算值，458.30;試驗值 458.2。 NMR (CD3OD， 300M Hz) 5 (ppm): 7.98(s, 1H)， 7.67陽7.73(m， 2H)， 7.40-7.45(m， 1H)， 4.57(t, J=5.4Hz， 1H)， 3.94-4.12(m， 3H), 3.69-3.72(m, 2H), 3.50-3.58(m, 1H), 3,35-3.43(m， 1H)， 3.20-3.27(模糊的2H，與溶劑部分重疊)，3,12-3.15(m， 2H)， 2.52(brs，
4H)， 1.98-2.02(m, 2H)， L61-1.70(m, 8H), 1.09-1.22(m, 3H), 0.88-0.95(m, 2H)。
通過上述方法使用通過制備13和9的方法制得的試劑3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨 基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺、(45)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲酸鋰 制得標題化合物的TFA鹽(4.45 g, 7.78 mmol)，將其溶于甲醇(<10 mL)中并用DCM (400 mL)稀釋。有機溶液用1M NaOH (500 mL)洗滌。堿性水層用DCM (2 x 150 mL) 萃取。合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液(500 mL)洗滌。有機層經(jīng)碳酸鉀。將溶液 過濾并在真空中去除溶劑，以獲得呈玻璃狀固體的標題化合物(3.09 g, 87%產(chǎn)率)。
C26H39N302的[M+H]+計算值，458.30;試驗值，458.5。 'H NMR (300 mHz， A-DMSO): 7.81-7.83 (s， 1H)， 7.61-7.65 (br s, 1H), 7.55-7.60 (d, 1H), 7.30-7.35 (d， 1H)， 7.18-7.22 (m, 2H), 4.80-4082 (d， 0.8 H)， 4.62-4.65 (d, 0.64 H), 4.50-4.60 (m, 1.1 H)， 4.22-4.38 (m, 0.83 H), 4.10-4.20 (m， 0.65 H), 3.00-3.50 (m， 8H)， 2.70-2.99 (m， 2H), 2.00-2.30 (m, 4H)， 1.60-1.80 (m, 2H), 1.43-1.60 (m， 4H)， 1.22-1.40 (m, 3H), 0.93-1.19 (m， 3H), 0.82-0.94 (m， 2H)。
實例58B:晶體3-內(nèi)-(8-f2-[環(huán)己基甲基-((S)-2，3-二羥基-丙?；?氨基]乙基卜8-氮 雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺硫酸鹽的合成
a. N-環(huán)己基甲基-(2-氧代乙基)-胺基甲酸芐基酯的制備
向100 mL燒瓶中添加N-環(huán)己基甲基-(2-氧代乙基)-胺基甲酸芐基酯亞硫酸氫鹽 加合物(3.94 g, 1 mmol)和MeTHF (35 mL)，隨后添加水(25 mL)。將所得漿液于室溫 下攪拌5分鐘并添加1 M NaOH (8 mL)。將反應混合物于室溫下攪拌45分鐘。將層 分離并使有機層的體積減至約8 mL，以獲得粗制標題中間體。
b. 243-內(nèi)-(3-氨甲酰基苯基)8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-8-基1-乙基}環(huán)己基甲基-胺基甲酸芐 基酯的制備
向上一步驟的產(chǎn)物中添加DMF (15 mL)，隨后添加通過制備25的方法制得的3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽(2.67 g, 1 mmol)，且然后DMF (10 mL)。 將混合物于室溫下攪拌30分鐘，冷卻至l(TC且然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(4.25 g, 2 mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌90分鐘且然后冷卻至l(TC。添加乙酸異丙酯 (100 mL)，隨后添加1 M NaOH (50 mL)。將混合物攪拌15分鐘，且將相進行分離。 有機層用于水中的鹽水(l:l，2x50mL)洗滌，并使有機層的體積減至約10 mL，以獲 得粗制標題中間體。
c. 3-內(nèi)-{8-「2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基1-8-氮雜-雙環(huán)『3.2.11辛-3-基}苯甲酰胺的制備
向上一步驟的產(chǎn)物中添加EtOH (30 mL)和濃HCl (1.5 mL)。將溶液用用氮氣吹 掃，添加10%碳上鈀(470mg)并將混合物用氮氣吹掃5分鐘，且然后于30psi下氫化 過夜。用氮氣吹掃2分鐘后，溶液通過硅藻土過濾并去除溶劑至約10mL。添加乙酸 異丙酯(40 mL)和1 M NaOH (20 mL)。將層分離并將有機層用鹽水(20 mL)洗滌，將 各相進行分離并去除有機溶劑至5-10mL。添加乙酸異丙酯(20 mL)并使體積減至約 8mL，向其中添加乙酸異丙酯(20mL)。將所得漿液于室溫下攪拌2小時。通過過濾
分離出產(chǎn)物，將反應燒瓶和濾餅用乙酸異丙酯(10mL)洗漆，獲得呈灰白色固體的標 題中間體(2.4 g, 98%純度)。
d. 3-內(nèi)-(8-!2-兩己基甲基-((S)-2，3-二羥基-丙?；?氨基l乙基卜8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛 -3-基)苯甲酰胺硫酸鹽(水合物形式)的制備
向500mL燒瓶中添加3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺(31 g， 83.9 mmol)和DMF (150 mL)。將混合物攪拌IO分鐘且然后添加六 氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)-鱗(56.8 g, 109 mmol)和(4S)-2,2-二甲基-l，3-二 氧戊環(huán)-4-甲酸鋰(15.6 g, 92.3 mmol)并將混合物于室溫下攪拌2小時。添加乙酸乙酯 (600 mL)和0.5 M NaOH (300 mL)并將相進行分離。有機層含粗制(S)-2，2-二甲基-[1,3] 二氧戊環(huán)-4-甲酸{2-[3-(3-氨甲酰基-苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基}環(huán)己基甲基-酰胺(約84mmo1)，其未經(jīng)分離。
有機層用于水中的鹽水(l:l，2x 300mL)洗滌并將相進行分離。向有機層中添加2 MH2S04 (42mL)并將反應混合物于室溫下攪拌過夜。添加乙腈(300 mL)并將所得漿 液攪拌2-6小時。通過過濾分離出產(chǎn)物，濾餅用乙腈(200mL)洗滌，在空氣中干燥， 在空氣中干燥2小時且然后在真空下于室溫下干燥20小時，獲得呈白色粉末的標題 化合物(40 g，通過HPLC純度為97 %)。
e. 晶體3-內(nèi)-(8-(2-「環(huán)己基甲基-((S)-2,3-二羥基-丙酰基)氨基1乙基}-8-氮雜-雙環(huán) r3.2.11辛-3-基)苯甲酰胺硫酸鹽的合成
向100 mL燒瓶中添加3-內(nèi)-(8-口-[環(huán)己基甲基-((S)-2，3-二羥基-丙?；?氨基]乙 基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺硫酸鹽水合物形式(2 g)和MeOH (40 mL)。將 所得漿液在氮氣下加熱至65'C持續(xù)20分鐘，以使得完全溶解。在攪拌的同時將溶液 冷卻至室溫。在稍微降低壓力下去除大約20mL溶劑并所得漿液于室溫下攪拌過夜。 通過過濾分離出產(chǎn)物，并將燒瓶和濾餅用乙腈(2x5mL)洗滌。將濾餅于空氣中干燥2 小時且然后于真空下于室溫下干燥過夜，獲得呈白色粉末的標題化合物(1.71 g，通過 HPLC純度為〉99 %,約85 %產(chǎn)率)。
將根據(jù)以上程序制得的試樣通過NMR (400 MHz， DMSO ^)進行表征S (ppm) 9.08禾P 8.94 (兩組brs， 1H)， 7.99-8.04 (m, 2H), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.68-7.70 (m， 1H), 7.41-7.45 (m， 2H)， 4.81， 5.00和5.30 (三組brs, 2H), 4.34 (變形的m, 1H)， 4.00和4.05 (變 形的m， 2H), 3.01-3.25和3.47-3.55和3.75-3.82 (三組m， 10H), 2.50-2.55 (m， 2H)， 1.99 (變形的m， 2H), 1.56-1.70(m， 8H)， 1.15-1.19 (m， 3H), 0.89-0.99 (m， 2H)。
實例58C:晶體3-內(nèi)-(8-(2-[環(huán)己基甲基-((S)-2，3-二羥基-丙?；?氨基]乙基卜8-氮 雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺羥基乙酸鹽的合成
將3-內(nèi)-(8-(2-[環(huán)己基甲基-((S)-2，3-二羥基-丙?；?氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)苯甲酰胺(35 mg)溶于丙酮水溶液(2 %7K 98 %丙酮，0.46 mL)中。向此溶液中 添加于乙腈中的0.78 M羥基乙酸(O.IO mL)?？焖傩纬沙恋砬以?小時內(nèi)轉化成雙折 射材料。將母液傾析并將剩余固體干燥，以獲得標題化合物。晶體材料的x-射線粉末
衍射圖案(XRPD)展示于圖1中。在以下29值處觀察到衍射峰8.00±0.2、 12.50±0.2、 16.19±0.2、 16.91±0.2、 18.41±0.2、 20.69±0.2、 22.04±0.2、 23.03±0.2、 25.44±0.2、 25.85±0.2 和28.76±0.2。
本文所呈現(xiàn)的所有XRPD數(shù)據(jù)均是利用Rigaku衍射計使用以3° /分鐘的連續(xù)掃 描方式運行同時步長為0.03°的CuKa(30.0 kV， 15.0 mA)輻射而獲得。
實例58D:晶體3-內(nèi)-(8-(2-[環(huán)己基甲基-((S)-2，3-二羥基-丙?；鶏够鵠乙基)-8-氮 雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺草酸鹽的合成
將3-內(nèi)-(8-(2-[環(huán)己基甲基-((S)-2,3-二羥基-丙酰基嵐基]乙基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1] 辛—3-基)苯甲酰胺(25.4mg)溶于丙酮(0.34mL)中。向此溶液中添加于乙腈(0.14 mL) 中的0.4M草酸，隨后添加水(0.24mL)。將所得分散液超聲波處理30秒鐘且然后添加 水(0.045 mL)和DCM (0.015 mL)。4天后，通過真空過濾回收為晶體的標題化合物(19.8 mg)。晶體材料的XRPD展示于圖2中。在以下20值處觀察到衍射峰5.84±0.2、 13.80±0.2、 17.03±0.2、 23.00±0.2、和28.85±0.2。
實例59: 3-內(nèi)-(8-{2-[(2-羥基乙?；?苯乙基氨基]-乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
將制備17的產(chǎn)物(約0.26 mmol)溶于DCM (0.5 mL)中并冷卻至0'C 。將反應混合 物用N，N-二異丙基乙胺(100 mg， 0.78 mmol)且然后用乙酰氧基乙酰氯(39 mg， 0.29 mmol)處理。反應混合物用二氯甲垸稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機 層經(jīng)由硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。將粗制油溶于乙醇(1 mL)中并用于水(0.5mL)中 的氫氧化鋰單水合物(66mg, 1.2mmol)處理。1小時后，將反應混合物濃縮并將殘余 物溶于50呢于水中的乙酸(1.2mL)中，過濾，并通過制備型HPLC純化，以獲得標題 化合物的TFA鹽(38.7 mg)〖m/z〗，C26H33N303的[M+H]+計算值，436.25;試驗值，436.4。
實例60-62
根據(jù)實例59的程序，制備18、 19和20的產(chǎn)物分別代替制備17的產(chǎn)物，制得實 例60-62化合物的TFA鹽。
實例603-內(nèi)-(8-{2-[(2-羥基乙酰基)-(3-苯基丙基)氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán)辛-3-基)苯甲酰胺(66.7 mg) (m々)，C27H35N303的[M+H]+計算
值，450.27;試驗值，450.4。 實例61 3-內(nèi)-0-{2-[(2-環(huán)己基乙基)-(2-羥基乙?；?氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán)辛-3-基)-苯甲酰胺(68.6 mg)(,"々)C26H39N303的[M+H]+計算
值，442.30;試驗值，442.6。 實例62 3-內(nèi)-0-{2-[(3-環(huán)己基丙基)-(2-羥基乙?；?氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán)辛-3-基)-苯甲酰胺(37.1 mg) (m々J, C27H41N303的[M+H]+計算
值，456.31;試驗值，456.4。 實例63A: 3-內(nèi)-(8-{2-[(4，4-二氟環(huán)己基甲基)-(2-羥基乙?；?氨基]乙基}-8-氮雜雙 環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
根據(jù)實例48的程序，制備21的產(chǎn)物3-內(nèi)-(S-{2-[(4,4-二氟環(huán)己基甲基)-氨基]乙 基}8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(72.5 mg， 1叫)用乙酰氧基乙酰氯(1.3叫)處 理，水解并通過HPLC純化，獲得標題化合物的TFA鹽(14.4 mg)。 (m/z): C25H35F2N303 的[M+H]+計算值，464.27;試驗值464.2。
實例63B: 3-內(nèi)-(8-{2-[(4，4-二氟環(huán)己基甲基)-(2-羥基乙酰基)氨萄乙基}-8-氮雜雙 環(huán)[3.2.1誶-3-萄苯甲酰胺的合成
于O'C下向通過制備13的方法制得的3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺 (2.15 g， 9.34 mmol)于DCM (45.0 mL)中的溶液中添加乙酸(0.56 g， 9.34 mmol)，隨后 添加乙酸[(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-(2-氧代-乙基)-氨甲酰基]-甲酯(2.59 g, 8.9 mmol)于 DCM (10.0 mL)中的溶液和三乙酰氧基硼氫化鈉(2.26 g, 10.7 mmol)。將所得混合物于 (TC下攪拌30分鐘且然后用DCM稀釋(40.0 mL)。將有機層相繼用飽和碳酸氫鈉(20.0 mL)和鹽水(20.0 mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得呈淡黃色泡沫的乙酸 [{2-[3-內(nèi)-(3-氨甲?；?苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基}-(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)
氨甲?；鵠甲酯。
于周圍溫度下將上一步驟的產(chǎn)物溶于甲醇(20.0 mL)中并用于水(5.0 mL)中的氫 氧化鋰單水合物(0.56g， 13.4mmol)處理30分鐘。將反應混合物濃縮。將殘余物溶于 25呢于水中的乙酸(48.0mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化。將期望部分合并 并凍干以獲得呈其TFA鹽的標題化合物(2.1 g)。 'H NMR (CD3OD, 300 MHz) S (ppm) 8.07 (s, 1H)， 7.75-7,81(m, 2H), 7.48-(dd， J=7.8Hz， 1H), 4.35 (s， 2H), 4.17(brs, 2H)， 3.81(t， J=6.0Hz, 2H), 3.35-3.38(模糊，1H，與溶劑重疊)，3.25(d, J二6.9Hz, 2H)， 3.20(t, J=5.4Hz， 2H), 2.66-2.72(m， 4H), 2.10-2.19(m, 4H)， 1.77-1.90(m, 7H), 1.33-1.41(m, 2H)。
實例63C:晶體3-內(nèi)-(8-{2-[(4，4-二氟環(huán)己基甲基)-(2-羥基乙酰基)氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺磷酸鹽的合成
在4mL玻璃小瓶中于室溫下將3-內(nèi)-(8-{2-[(4，4-二氟環(huán)己基甲基)-(2-羥基乙?；? 氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(20 mg)溶于甲醇(0.172 mL)中。向此 溶液中添加于甲醇(0.043 mL)和丙酮(0.228 mL)中的1.0 M磷酸。在室溫下將混合物 輕微攪拌16小時。通過真空過濾回收呈晶體粉末的標題化合物(13.4 mg)。所述晶體 材料的XRPD展示于圖3中。在以下20值處觀察到衍射峰5.51±0.20、 7.27±0.20、 17.30±0.20、 18.05±0.20、 19,94±0.20、 20.39±0.20、 21.89±0.20、 24.62±0.20、 26.66±0.20、 27.38±0.20、 28.52±0.20、 29.21±0.20、禾P 32.87±0.20。
實例64-74
將制備22的產(chǎn)物3-內(nèi)-[8-(2-芐基氨基-丙基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-苯酚 (509 mg, 1.45 mmol)和MyV-二異丙基乙胺(0.76 mL)于二氯甲烷(12 mL)中的溶液分 12等份分散于小瓶中，各小瓶皆含有適宜酰氯(0.16 mmol)。將所述小瓶于室溫下振 蕩45分鐘且然后在真空中濃縮。將各殘余物溶于乙醇(lmL)中并添加氫氧化鋰(6叫) 于水(0.2 mL)中的溶液并將小瓶于4(TC下振蕩30分鐘。將各小瓶的內(nèi)容物在真空中
濃縮，用乙酸:水1:1(1 mL)稀釋，過濾并通過制備型HPLC純化，獲得實例64-74化 合物的TFA鹽。
實例64 環(huán)丙烷甲酸(R)-芐基-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基〗-l-甲基乙基}酰胺 (7.9 mg) (m/z).. C27H34N202的[M+H]+計算值，
419.26;試驗值，419.2。 實例65N-芐基-3-環(huán)戊基-N-KR)-2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-
基]-1-甲基乙基}丙酰胺(1.9mg)(m/z): Q,H42N202的[M+H]+計算值，
475.32;試驗值，475.2。 實例66 N-芐基-N-((R)-2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基
-乙基}-2-苯基乙酰胺(3.9 mg) (m々)，C31H36N202的[M+H]+計算值，
469.28;試驗值，469.2。 實例67 7V-芐基-N-KR)-2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基
-乙基}-3-甲基丁酰胺(6.5 mg) (m々)，C2SH38N202的[M+H]+計算值，
435.29;試驗值，435.2。 實例68N-芐基-N-KR)-2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-l-甲基
-乙基}-3-甲基丁酰政(3.5 mg) (rn/z): C25H32N203的[M+H]+計算值，
409.24;試驗值，409.2。 實例69 N-節(jié)基-2-環(huán)戊基-N-{(R)-2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基H-甲基乙基}乙酰胺 (2.6mg)(m/", C30H40N2O2的[M+H]+計算值，
461.31;試驗值，461.2。 實例70 環(huán)己烷甲酸恥-芐基-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基-苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-
基]-1-甲基-乙基}-酰胺(3.8mg)(m々)，C30H40N2O2的[M+H]+計算值，
461.31;試驗值，461.2。 實例71 N-節(jié)基-2-乙基-N-KR)-2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-l-甲基乙基}丁酰胺 (3.8mg)(m/z), C29H40N2O2的[M+H]+計算值，
449.31;試驗值，449.2。 實例72 N-芐基-N-KR)-2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-1-甲基
乙基}琥珀酰胺酸(5.7 mg)〖m々)，C27H34N204的[M+H]+計算值，
451.25;試驗值，451.2。 實例73環(huán)戊烷甲酸(R)-芐基-口-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-
基]-1-甲基乙基}酰胺(5.2 mg) (m々J, C29H38N202的[M+H]+計算值，
447.29;試驗值，447.2。 實例74N-芐基-N-KR)-2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-l-甲基
乙基}乙酰胺(4.6 mg)〖m々j, C25H32N202的[M+H]+計算值，393.25;
試驗值，393.2。
實例75: N-環(huán)己基甲基-2-羥基-IsM2-[3-內(nèi)-(3-甲烷磺?；被?苯基)-8-氮雜雙環(huán)辛-8-基]-乙基}乙酰胺的合成
a. 環(huán)己基甲基-(2-「3-內(nèi)-(3-甲烷磺?；被?苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-8-基1-乙基}-胺基甲酸叔丁酯的制備
于室溫下向制備23的產(chǎn)物N-[3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-甲烷磺酰胺 的TFA鹽(140 mg， 0.35 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加環(huán)己基甲基-(2-氧代-乙 基)胺基甲酸叔丁酯(116 mg， 0.455 mmol)的溶液，隨后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(96 mg, 0.455 mmol)。將所得混合物于室溫下攪拌過夜且然后用DCM稀釋。有機層用飽 和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得為油狀殘余物的標題中間 體，其直接用于下一步驟?！糾々),C28H45N304S的[M+H]+計算值520.31;試驗值 520.4。
b. N-(3-內(nèi)-(8-r2-淋己基甲基氨基)乙基l-8-氮雜-雙環(huán)r3.2.11辛-3-基l-苯基)-甲烷磺酰 胺的制備
于室溫下將上一步驟的油狀產(chǎn)物用DCM (1.5 mL)和TFA (1.5 mL)處理30分鐘。 然后將其濃縮，重新溶解于乙酸和水的1:1混合物(6 mL)中，過濾并通過反相制備型 HPLC純化，獲得為其雙TFA鹽的標題中間體(38.9 mg)。(m/z): C23H37N302S的[M+Hf 計算值，420.26;試驗值420.4。
c. N-環(huán)己基甲基-2-羥基-N-(2-「3-內(nèi)-(3-甲烷磺?；被?苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛 -8-基1-乙基}乙酰胺的合成
于室溫下向上一步驟的產(chǎn)物(39 mg， 0.06 mmol)于DCM (0.2 mL)中的溶液中添 加N，N-二異丙基乙胺(31 mg， 0.24 mmol)，隨后添加乙酰氧基乙酰氯(12 mg， 0.09 mmol)。 5分鐘后，使反應濃縮，重新溶解于乙醇(0.2mL)中并于室溫下用于水(0.2mL) 中的氫氧化鋰單水合物(15 mg, 0.36 mmol)處理30分鐘。然后將反應混合物重新濃縮 并將所得殘余物溶解于乙酸和水的1:1混合物(1.5 mL)中，過濾并通過反相制備型 HPLC純化，獲得呈其TFA鹽的標題化合物(16.9 mg)。 (m/z): C25H39N304S的[M+Hf 計算值，478.27;試驗值478.2。
實例76-204
在以下實例中，根據(jù)制備13的方法制備8-氮雜雙環(huán)辛烷苯酚或8-氮雜雙環(huán)辛烷
苯甲酰胺中間體，只是有以下特殊情況制備l:實例137;制備12步驟a至C:實
例106-108和112;制備12:實例91、 101、 109-111和131。
實例76: ^環(huán)己基甲基-2-羥基-^{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基卜2-(S)-苯基乙酰胺的合成
向3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯酚(30 mg, 0.087 mmol)于DMF (0.4 mL)的溶液中添加HATU (39.6 mg, 0.10 mmol)和(S)-羥基苯 基乙酸(15.2 mg， 0.1 mmol)。通過旋轉蒸發(fā)將反應混合物濃縮并將殘余物溶于50 %于 水中的乙酸(1.2mL)中，過濾，通過制備型HPLC純化，以獲得為TFA鹽的標題化合 物(8.6mg)。 (m々)C30H40N2O3的[M+H〗+計算值，477.30;試驗值，477.4。
實例77-84
使用類似于實例76的方法，只是將(S)-羥基-苯基-乙酸用適當羧酸代替，制得實 例77-84化合物的TFA鹽。
實例77:(S)-N-環(huán)己基甲基-2-羥基-N-口-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]
辛-8-基]乙基卜3-苯基-丙酰胺(15.9 mg)?！糾々〗，C31H42N203的[M+Hr
計算值491.68;試驗值491.4。 實例78: (R)-N-環(huán)己基甲基-2-羥基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]
辛-8—基]乙基}—4-苯基-丁酰胺(17.8 mg)。〖m々入'C32H44N203的[M+Hf
計算值505.34;試驗值，505.4。 實例79:1-羥基-環(huán)丙烷甲酸環(huán)己基甲基-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)辛-8-基]乙基}酰胺(5.7 mg)。 (m/z): C26H38N203的[M+H〗+計算
值，427.29;試驗值427.4。 實例80:(S)-2-羥基-4-甲基-戊酸環(huán)己基甲基-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙
環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基}酰胺(12.7 mg)。 (m々J, C28H44N203 W[M+H]+
計算值，457.34;試驗值，457.4。 實例81:(S)-N-環(huán)己基甲基-2-二甲基氨基-N-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基-苯基)-8-氮雜雙
環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基}-3-苯基丙酰胺(9.4 mg)。 (m/z): C33H47N302的+計算值，518.37;試驗值518.6。 實例82:2-羥基-己酸環(huán)己基甲基-{2-[3-內(nèi)(3-羥基-苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛
-8-基]乙基}酰胺(10.6 mg)。 (m々)，C28H44N203的[M+H]+計算值，
457.34;試驗值，457.5。 實例83:(R)-2-環(huán)己基-N-環(huán)己基甲基-2-羥基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基-苯基)-8-氮雜
雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基}乙酰胺(9.8 mg)。 (m/zj, C30H46N2O3的+計算值，483.35;試驗值，483.2。 實例84:(S)-2-環(huán)己基-N-環(huán)己基甲基-2-羥基-N-(2-[3-內(nèi)(3-羥基-苯基)-8-氮雜
雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基}乙酰胺(14.5 mg)。 (m々):C30H46N2O3的+計算值，483.35;試驗值483.4。
實例85-89
使用類似于實例76的方法，所述氮雜雙環(huán)辛垸苯酚用3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨 基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺代替且利用適當羧酸，制得實例85-89化 合物的TFA鹽。
實例85: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-((S)-2-羥基-3-苯基丙酰基)-氨基]乙基}-8-氮 雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(15.2 mg)。 (m々):C32H43N303的 [M+H]+計算值，518.33;試驗值518.4。
實例86: 3-內(nèi)-(8-口-[環(huán)己基甲基-((S)-2-羥基-4-甲基戊酰基)-氨基]乙基卜8-氮 雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(19 mg)。(m/z):C29H45N303的[M+Hr
計算值，484.35;試驗值484.4。 實例87: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-(1-羥基-環(huán)丙垸羰基)-氨基]乙基}-8-氮雜雙 環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(15.5 mg)。.(m々)C27H39N303的[M+H]十 計算值，454.30;試驗值454.4。 實例88: 3-內(nèi)-(8-(2-[環(huán)己基甲基-((S)-2-二甲基氨基-3-苯基-丙酰基)氨基]乙 基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(17.4 mg)。 (m/z), C34H48N402 的[M+H]+計算值545.38;試驗值，545.4。 實例89: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-(3-羥基-2，2-二甲基-丙酰基)-氨基]-乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(5.3 mg)。 (m/z): C28H43N3。3的 [M+H]+計算值，470.33;試驗值470.4。 實例90: 3-內(nèi)-(8-{2-兩己基甲基(4-二甲基氨基丁酰基)氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
向裝有4-二甲基氨基-丁酸HC1鹽(19.7 mg, 0.15 mmol)的小瓶中添加DMF (0.3 mL)，隨后添加HATU (57.0 mg, 0.15 mmol)。攪拌1小時后，將反應混合物用DIPEA (25.8 mg， 0.2 mmol)和3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯 甲酰胺雙TFA鹽(30.0 mg， 0.05 mmol)處理。將所得混合物于周圍溫度下攪拌4小時 且然后于65'C下加熱過夜。濃縮后，將所得殘余物溶解于50呢于水中的乙酸(1.5mL) 中并通過反相制備型HPLC純化，獲得為雙TFA鹽的標題化合物(4.9 mg) (m/z): C29H46N402的[M+H]+計算值483.36;試驗值，483.4。 實例91-92
使用類似于實例90的方法，只是4-二甲基氨基-丁酸用適當羧酸代替，制得實例 91-92的化合物。
實例91:3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-(1-羥基環(huán)丙烷羰基)-氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(18.8 mg)。 (m/力:C27H39N303的 [M+H]+計算值，454.30-，試驗值454.2。 實例92:3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-((S)-3-羥基-2-甲基氨基-丙?；?氨基]乙 基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺雙TFA鹽(24. mg)。 (m/z).-C27H42N403的[M+H]+計算值，471.33;試驗值，471.4。 實例93: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙?；?氨基]乙 基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成 a. 5-甲基-2-苯基-1,3-雙環(huán)氧乙烷-5-甲酸的制備
在圓底燒瓶中相繼添加3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基-丙酸(10.0 g， 74.5 mmol)、丙 酮(75.0 mL)、苯甲醛二甲縮醛(17.02 g， 111.0 mmol)和對-甲苯磺酸單水合物(0.71 g， 3.7 mmol)。將所得混合物于周圍溫度下攪拌4小時且然后過濾。將濾餅用冷丙酮沖洗 并在真空下干燥以獲得呈白色固體的標題化合物。'H NMR (CDC13， 300 MHz) S (ppm): 7.46-7.48 (m, 2H)， 7.34-7.36 (m， 3H)， 5.49 (s, 1H)， 4.65 (d, J=10.8Hz, 2H), 3.70 (d，
J=l 1.4Hz, 2H), 1.11 (s, 3H)。
b. 3-內(nèi)-(S-{2-「環(huán)己基甲基-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙酰基)氨基l乙基1-8-氮雜雙 環(huán)「3.2.11辛-3-基)-苯甲酰胺的合成 于周圍溫度下向上一步驟的產(chǎn)物(55.7 mg, 0.25 mmol)于DMF (0.5 mL)中的溶液 中添加HATU (95.0 mg, 0.25 mmol)。攪拌2小時后，將反應用3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲 基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺雙TFA鹽(75.0 mg， 0.13 mmol)處理， 隨后添加DIPEA (64.9 mg， 0.50 mmol)。將反應在40。C下加熱過夜。濃縮后，殘余物 用乙酸(2.1mL)和水(0.7mL)的混合物于7(TC下處理2小時且然后重新濃縮。將所得 殘余物溶解于50 %于水中的乙酸(1.5 mL)中并通過反相制備型HPLC純化，獲得標題 化合物的TFA鹽(24.6 mg)。 (m/z): C28H43N304的[M+H]+計算值，486.33;試驗值486.4。 實例94: 3-內(nèi)-(8-i2-[環(huán)己基甲基-((S)-4-二甲基氨基-2-羥基-丁酰基)-氨基]-乙 基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a. (S)-4-叔丁氧羰基氨基-2-羥基丁酸鋰的制備
將(S)-4-叔-丁氧羰基氨基-2-羥基丁酸甲酯(1.52 g， 6.52 mmol)于甲醇(20.0 mL)中 的溶液用氫氧化鋰單水合物(273.8 mg， 6.52 mmol)和水(2.0 mL)處理30分鐘，濃縮， 并在真空下干燥，獲得白色固體(1.26 g)。
b. 3-內(nèi)-fS-{2-f((S)-4-氨基-2-羥基丁?；?環(huán)己基甲基-氨基1乙基1-8-氮雜雙環(huán)『3.2.11 辛-3-基)苯甲酰胺的制備
于室溫下將上一步驟的產(chǎn)物(150.0 mg, 0.67 mmol)溶于DMF (1.5 mL)中。向此溶 液中相繼添加3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺 雙TFA鹽(200.0 mg， 0.335 mmol)、 HATU (253.3 mg， 0.67 mmol)和DIPEA (173.2 mg, 1.34mmo1)。攪拌2小時后，將反應混合物用EtOAc (100.0 mL)稀釋，相繼用半飽和 碳酸氫鈉(20.0 mL)、飽和碳酸氫鈉(15.0mL)和鹽水(15.0mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉千燥， 過濾，并濃縮以獲得呈淡黃色油狀物的中間體[(S)-3-(2-[3-(3-內(nèi)-氨甲?；交?-8-氮雜 雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]乙基卜環(huán)己基甲基-氨甲?；?-3-羥基-丙基]-胺基甲酸叔丁酯。 (m/z): C32H5oN405的[M+H]+計算值，571.4;試驗值571.6。
然后于室溫下將所述中間體用DCM (1.5 mL)和TFA (2.5 mL)處理30分鐘。濃縮 后，將殘余物溶于25呢于水中的乙酸(8.0mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化， 獲得標題化合物的雙TFA鹽(194.4mg).(m/z): C27H42N403的[M+H]+計算值，471.3; 試驗值471.6。
c. 3-內(nèi)-(8-{ 2-「((S)-4-二甲基氨基-2-羥基丁?；V己基甲基-氨基-1乙基}-8-氮雜雙環(huán) r3.2.11辛-3-基)苯甲酰胺的合成
向上一步驟的產(chǎn)物(65.3 mg， 0.09 mmol)于甲醇(0.3 mL)中的溶液中添加37%甲 酵水溶液(0.02 mL， 0.27 mmol)，隨后添加氰基硼氫化鈉(14.0 mg， 0.27 mmol)。將所得 混合物于室溫下攪拌20分鐘，然后將其濃縮。將殘余物重新溶解于25%于水中的乙 酸(6.0 mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化，獲得標題化合物的雙TFA鹽
(33.0mg). 'H NMR (CD3OD， 400M Hz) S (ppm): 8.06(s， 1H)， 7.74-7.8 l(m， 2H)， 7.49-7.5l(m, 1H), 4.66-4.69(m， 1H),4.14-4.18(m, 2H), 3.84-3.89(m， 1H)， 3.73-3.78(m, 1H)， 3.37-3.44(模糊，3H,與溶劑部分重疊)，3.28-3.30(模糊的2H,與溶劑部分重疊), 3.20-3.22(m， 2H)， 2.96(s, 6H)， 2.61-2.70(m， 4H), 2.09-2.18(m， 4H)， 1.74-1.88(m, 8H), 1.25-L36(m， 3H), 1.04-1.12(m, 2H)。 (m々J: C29H46N403的[M+H]+計算值，499.36;試 驗值499.6。
實例95: 3-內(nèi)-(8-(2-[((S)-4-叔-丁基氨基-2-羥基-丁酰基)-環(huán)己基甲基-氨基]-乙 基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
向3-內(nèi)-(8-(2-[((S)-4-氨基-2-羥基丁?；?環(huán)己基甲基-氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺雙TFA鹽(29.0 mg, 0.04 mmol)于DMF (0.5 mL)中的溶液中添 加DIPEA (20.7 mg， 0.16 mmol)和碘叔丁烷(14.7 mg， 0.08 mmol)。將所得混合物于75°C 下加熱2小時。濃縮后，將殘余物溶于25%于水的乙酸中，并通過反相制備型HPLC 純化，獲得標題化合物的雙TFA鹽(4.5 mg)。 (m々)C3lH5QN403的[M+Hf計算值， 526.38;試驗值526.6。
實例96: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-((8)-4-二乙基氨基-2-羥基丁?；?氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
使用類似于實例95的方法，碘叔丁垸用碘乙烷(3.0eq)代替，制得標題化合物的 雙TFA鹽。(m/z): C31H5QN403的[M+H]+計算值527.39;試驗值，527.2。
實例97: 3-內(nèi)-(8-{2-兩己基甲基-(3-二甲基氨基-2-羥基丙?；?氨基]乙基}-8-氮 雜雙環(huán)[3.2.1誶-3-基)苯甲酰胺的合成
a. [2-({2-『3-內(nèi)-(3-氨甲酰基苯基V8-氮雜雙環(huán)『3.2.11辛-8-基1-乙基1-環(huán)己基甲基-氨甲 ?；?-2-羥基-乙基l-胺基甲酸9H-莉-9-基甲酯的制備
使用類似于實例94 (b)的方法，(S)-4叔-丁氧羰基氨基-2-羥基-丁酸鋰用3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-羥基-丙酸(163.7 mg， 0.5 mmol, 2.0叫)代替，獲得呈淡黃色 油狀物的標題化合物。(m々h C4,H5oN405的[M+H]+計算值679.4;試驗值，679.6。
b. 3-內(nèi)-(8-{2-「(3-氨基-2-羥基丙?；?-環(huán)己基甲基-氨基1乙基}-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛 -3-基)-苯甲酰胺的制備
于周圍溫度下將上一步驟的產(chǎn)物用DMF (2.0 mL)和哌啶(0.4 mL)處理5分鐘且 然后濃縮。將殘余物通過反相制備型HPLC純化，以獲得標題化合物的雙TFA鹽(93.7 mg)。 (m/z): C26H40N4O3的[M+H]+計算值，457.6;試驗值457.4。
c. 3-內(nèi)-(8-{2-「環(huán)己基甲基-(3-二甲基氨基-2-羥基丙?；?氨基)1乙基}-8-氮雜雙環(huán) 「3.2.11辛-3-基)苯甲酰胺的合成
根據(jù)實例94 c的方法，制得標題化合物的雙TFA鹽。(m/z): C28H44N403的[M+H]" 計算值485.34;試驗值，485.4。
實例98: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-(4-羥基-丁?；?氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)苯甲酰胺的合成
向Y-丁內(nèi)酯(170.0 mg, 1.98 mmol)于甲醇(0.5 mL)中的溶液中添加水(0.2 mL)禾口 氫氧化鋰單水合物(83mg，2.0mmo1)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮后，將 殘余物在真空管線上干燥以獲得呈白色固體的中間體4-羥基丁酸鋰。將所述中間體 (18.3 mg， 0.17 mmol)添加于3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺雙TFA鹽(50 mg， 0.083 mmol)和DIPEA (58.3 ^L， 0.33 mmol)于DMF (0.4 mL)中的混合物中。然后添加HATU (63.1 mg， 0.17 mmol)并將所得反應混合物于 室溫下攪拌過夜。濃縮后，將殘余物重新溶解于50呢于水中的乙酸(6mL)中，過濾并 通過制備型HPLC純化。將期望部分合并并凍干以獲得白色固體。'HNMR(CD3OD, 400 MHz) S (ppm): 8.05(s， 1H), 7.79(d, J=8.0Hz， 1H)， 7.74(d, J=7.6Hz， 1H)， 7.51(dd, J=7.6， 8.0Hz, 1H)， 4.13(brs， 2H)， 3.78(t, J=5.6Hz， 2H), 3.69(t， J=6.0Hz， 2H), 3.31-3.35(禾莫 糊的3H,與溶劑重疊)，3.17(t， J二5.6Hz, 2H)， 2.43-2.53(m， 6H)， 2.01-2.05(m, 2H), 1.61-1.84(m, IOH)， 1.12-1.26(m, 3H), 0.89-0.98(m， 2H)。 (m々)；C27H41N303的[M+H]+計 算值456.31;試驗值456.4。
實例99-100
使用類似于實例98的方法，將Y-丁內(nèi)酯用適當內(nèi)酯代替，制得實例99-100的化 合物。
實例99: 3-內(nèi)-(8-2-[環(huán)己基甲基-((S)-2,4-二羥基丁酰基)氨基]乙基-8-氮雜雙環(huán)辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽。(rn/z): C27H41N304的[M+H]+計算
值472.31;試驗值，472.4。 實例100:3-內(nèi)-(8-2-[環(huán)己基甲基-((S)-3，4-二羥基丁?；被鵠乙基-8-氮雜雙環(huán)辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C27H41N304的[M+H]+計算值
472.31;試驗值，472.4。 實例101: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-(2-二甲基氨基-乙?；?氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a. 3-內(nèi)-{(8-「2-(環(huán)己基甲基-氨基)乙基1-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基}苯甲酰胺的制備
根據(jù)制備9和12的程序，使3-內(nèi)-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(1.18 g) 與環(huán)己基甲基-(2-氧代-乙基)-胺基甲酸叔丁酯(1.57g)反應，以獲得{2-[3-內(nèi)-(3-氨甲酰 基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基}環(huán)己基甲基-胺基甲酸叔丁酯，將其進一步用 DCM和TFA處理。將所得粗制產(chǎn)物溶于50%于水中的乙酸(15.0 mL)中并通過反相制 備型HPLC純化。將期望部分合并并凍干以獲得標題化合物的雙TFA鹽(1.65 g)。 'H NMR (CD3OD， 300 MHz) 5 (ppm): 8.03(s, 1H)， 7.71畫7.77(m, 2H), 7.44-7.50(m, 1H)， 4.11(brs, 2H)， 3.52(t, J=6.0Hz， 2H)， 3.33-3.40(模糊,3H，與溶劑重疊)，2.96(d， J=6.6Hz， 2H), 2.67-2.67(m, 4H)， 2.05-2.12(m, 2H)， L70-1.84(m, 8H)， 1,20-1.39(m， 3H)， 1.03-1.10(m,2H)。 (m/z): C23H35N30的[M+H〗+計算值，370.28;試驗值370.2。
b. 3-內(nèi)-(8-{2-兩己基甲基-(2-二甲基氨基-乙?；?氨基1乙基}-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)苯甲酰胺的合成
于周圍溫度下向上一步驟的產(chǎn)物(33.0 mg， 0.055 mmol)于DCM (0.3 mL)中的溶 液中添加DIPEA (28.4 mg， 0.22 mmol)，隨后添加二甲基氨基-乙酰氯HC1鹽(12.6 mg， 0.08mmo1)。將反應混合物攪拌10分鐘且然后濃縮。將所得殘余物溶解50 %于水 中的乙酸(1.5mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化，獲得標題化合物的雙TFA 鹽(16.1mg)?！糾々)，C27H42N402的[M+H]+計算值，455.33;試驗值，466.2。
實例102-103
使用類似于實例101的方法，將二甲基氨基-乙酰氯用適當氯化物代替，制得實 例102-103的化合物。
實例102: 3-內(nèi)-(8-(2-((環(huán)己基甲基)(N，N-二甲基磺酰胺基)氨基)乙基)-S-氮雜雙 環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽(21.2 mg)。 (m/z): C25H40N4O3S的 [M+H]+計算值，477.28;試驗值477.2。 實例103: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-(2-甲氧基乙?；?氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C26H39N303的[M+H]+計算值 442.30;試驗值，442.4。 實例104: 3-內(nèi)-(8-(2-[((S)-2，3-二羥基丙?；?-(3-羥基-金剛烷-l-基甲基)氨基]乙 基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
a. 3-氨基甲基-金剛烷-l-醇的制備
于O'C下向濃硫酸(22.7 mL)和65%硝酸(2.3 mL)的劇烈攪拌混合物中逐滴添加 C-金剛烷-1-基-甲基胺(2.0 g， 12.12 mmol)。將反應混合物于O'C下攪拌2小時，升溫 至室溫并于此溫度下攪拌24小時，冷卻至0'C并用冰(10.8 g)緩慢驟冷。當冰融化時 使混合物升溫至周圍溫度過夜，再次冷卻至O'C并用氫氧化鈉(50g)以小份處理。將 所得淡褐色膏狀物過濾，且濾餅用DCM(200mL)沖洗。分離后，有機層用鹽水(2x20 mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得白色固體(1.09 g)。(m7z):CHH,9N的[M+Hf 計算值，182.2;試驗值182.2。
b. 3-內(nèi)-(&{2-『(3-羥基-金剛烷-1-基甲基)氨基1乙基}-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)苯甲 酰胺的制備
向3-內(nèi)-[8-(2-氧代乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺HC1鹽(108.6 mg, 0.60 mmol)于DCM (5.0 mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(137.8 mg， 0.65 mmol)，隨后添加上一步驟的產(chǎn)物(190.0mg，0.50mmo1)。將所得混合物于周圍溫度下 攪拌2小時，然后將其濃縮。將殘余物溶于25呢于水中的乙酸(6.0raL)中，過濾并通 過反相制備型HPLC純化，獲得標題化合物的雙TFA鹽(91.0 mg)。 fm々〗C27H39N302 的[M+H]+計算值，438.3;試驗值438.4。
c. 3-內(nèi)-(8-{2-「((SV2，3-二羥基丙?；?-(3-羥基-金剛烷-l-基甲基)氨基l乙基}-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)苯 甲酰胺的合成
于室溫下向(4S)-2，2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲酸鋰(28.0 mg, 0.17 mmol)于DMF (0.5 mL)中的懸浮液中添加HATU (62.5 mg， 0.164 mmol)。將混合物進行超音波處理以
幫助溶解。1小時后，添加DIPEA (87.9 mg, 0.68 mmol)，隨后添加上一步驟的產(chǎn)物(60.0 mg, 0.085 mmol)。將所得混合物攪拌2小時且然后濃縮。將殘余物用乙酸(2.1 mL) 和水(0.7mL)的混合物于70'C下處理1小時。濃縮后，將油狀殘余物溶f 50 %于水中 的乙酸(3.0 mL)中并通過反相制備型HPLC純化，獲得標題化合物的TFA鹽(6.2 mg)。 (WzJ: C3oH43N305的[M+H]+計算值，526.32;試驗值，526.4。
實例105 3-內(nèi)-(8-{2-[(2-羥基乙?；?-(3-羥基-金剛垸-1-基甲基)氨基]乙基}-8-氮 雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-萄苯甲酰胺鹽的合成
于室溫下向3-內(nèi)-(8-{2-[(3-羥基-金剛垸-l-基甲基)氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)苯甲酰胺雙TFA鹽(132.2 mg, 0.20 mmol)于DCM (1.0 mL)中的溶液中添加 DIPEA (0.14 mL, 0.79 mmol)，隨后添加乙酰氧基乙酰氯(54.6 mg， 0.40 mmol)。將反 應混合物攪拌5分鐘，且然后濃縮。將所得殘余物重新溶解于甲醇(2.0 mL)中并用氫 氧化鋰單水合物(50.0 mg, 1.2 mmol)處理30分鐘并重新濃縮。將殘余物溶于50 %于 水中的乙酸(1.5mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化，獲得標題化合物的TFA 鹽(23.4 mg)。 'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 8.16(s, 1H)， 7.88(d， J=7.6Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz， 1H), 7.60(dd， J-7.6, 8.0Hz， 1H)， 4.46和4.44 (兩組s,共2H)， 4.25禾口 4.20 (兩組brs,共2H)， 3.92 (t， J=5.6Hz， 2H), 3.44-3.46(m， 1H)， 3.310, J=5.6Hz， 2H)， 3.25(s， 2H)， 2.75-2.82(m， 4H), 2.36(brs， 2H), 2.24-2.30(m， 2H), 1.92-1.98(m, 2H)， 1.62-1.85(m， 12H)。 (m々〕C29H41N304的[M+H]+計算值，496.31;試驗值496.4。
實例106-112
使用類似于實例104b和105的方法，使用適當氧代乙基-8-氮雜雙環(huán)辛烷和適當 氯化物，制得實例106-112的化合物。
實例106: N-金剛烷-l-基甲基-2-羥基-N-R-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)辛-8-基]-乙基}乙酰胺TFA鹽(m/z): C28H40N2O3的[M+H]+計
算值453.31;試驗值，453.2。 實例107: N-金剛烷-l-基甲基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-
基]-乙基}乙酰胺TFA鹽(ra/z): C28H4()N202的[M+H]+計算值437.31;
試驗值，437.2。
實例108: N-金剛烷-l-基甲基-N-(2-[3-內(nèi)-3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-
基]-乙基}琥珀酰胺酸TFA鹽(rn/z): C30H42N2O4的[M+H]+計算值
495.31;試驗值，495.2。 實例109: 3-內(nèi)-(8-{2-[金剛烷-1-基甲基-(2-羥基乙?；?氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m7z): C29H41N303的[M+H]+計算值
480.31;試驗值，480.2。 實例110: N-金剛烷-l-基甲基-N-(2-[3-內(nèi)-(3-氨甲?；?苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]
辛-8-基]-乙基}琥珀酰胺酸TFA鹽(m/z): C31H43N304的[M+H]+計算
值522.33;試驗值，522.2。
實例111: 3-內(nèi)-{8-[2-(乙酰基-金剛垸-l-基甲基-氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基}苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C29H41N30的[M+H]+計算值2 464.32; 試驗值，464.2。
實例112: N-(2,6-二氟芐基)-N-口-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基}琥珀酰胺酸TFA鹽(m/z): C26H3oF2N204的[M+H]+計算值 473.22;試驗值，473.2。 實例113: ^(2，6-二氟-芐基)-^{2-[3-(3-羥基-苯基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基卜琥珀酰胺酸3-內(nèi)-(^^-[(2，6-二氟芐基)-(2-羥基乙?；?氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1誶-3-基)苯甲酰胺的合成
a. 2-(2.6-二氟芐基氨基)乙醇的制備
將2，6-二氟芐基溴(3.7 g， 17,8 mmol)和乙醇胺(6.46 mL, 107 mmol)于乙醇(18 mL) 中的混合物于75'C下加熱16小時。將反應混合物濃縮并將所得殘余物用二氯甲烷(50 mL)稀釋。有機層用水(75 mL)分配且水層用二氯甲烷(50 mL)萃取。合并的有機層經(jīng) 硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮以獲得呈黃色固體的標題化合物(3.25 g)。 (m々〗QHuFsNO 的[M+H]+計算值，188.08;試驗值，188.1。 'H NMR (^6-服犯300 MHz) S (ppm): 7.37-7.34 (m， 1H)， 7.10-7.05 (m， 2H)， 4.47 (t, J=5.4 Hz, 1H)， 3.75 (s， 2H), 3.42 (q， J=5.5 Hz, 2H), 2.25 (t, J=5,7 Hz， 2H), 1.82 (br s， 1H)。
b. (2,6-二氟芐基)-(2-羥基乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制備
于0。C下向上一步驟的產(chǎn)物(3.25 g， 17.4 mmol)于二氯甲烷(20 mL)中的溶液中 通過唧筒在5分鐘內(nèi)逐滴添加二碳酸二叔丁酯(3.40 g, 15.6 mmol)的溶液。將所得混 合物緩慢升溫至室溫并在氮氣氣氛下過夜攪拌。粗制反應混合物用DCM (50 mL)稀釋 并相繼用1 N HC1水溶液(2 x 50 mL)、飽和NaHC03 (3 x 50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌。 有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，以獲得標題化合物(4.46 g)。 (m/Z〗C14H19F2N03 的[M+H]+計算值，288.13;試驗值，288.2。
c. (2.6-二氟-芐基)-(2-氧代-乙基)-胺基甲酸叔丁酯的制備
于(TC下向上一步驟的產(chǎn)物(4.46 g, 15.5 mmol)于DCM (50 mL)中的溶液中相繼 添加二甲亞砜(1.79 g, 23 mmol)、 DIPEA (5.01 g， 38.9 mmol)和三氧化硫吡啶復合物 (6.20g, 38.9mmol)。30分鐘后，反應相繼用1NHC1水溶液(3 x 100 mL)、飽和NaHC03 (100 mL)和鹽水(100 mL)洗滌，過濾，并用DCM洗脫。濃縮后，獲得呈黃色油狀物 的標題化合物(2.31 g)。 'H NMR "-DMSO， 300 MHz) 5 (ppm): 9.42 (s， 1H), 7.40 (m, 1H)， 7.09 (m， 2H), 4.49 (s, 2H), 4.00 (d， J=24.6, 2H), 1.31 (s， 9H)。
d. {2-「3-內(nèi)-(3-氨甲?；交?-8-氮雜雙環(huán)f3.2.11辛-3-基l-乙基W2,6-二氟芐基)胺基 甲酸叔丁酯的制備
于0。C下向3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(120 mg, 0.56 mtnol)于 DCM (2 mL)中的溶液中添加上一步驟的產(chǎn)物(193 mg， 0.68 mmol)于DCM (1 mL)中 的溶液，隨后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(144 mg， 0.68 mmol)。使所得混合物升溫至室
溫并使其反應l小時。將反應混合物用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)
硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮以獲得淡黃色油狀物且未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。
(WzJ: C28H35F2N30^3[M+H]+計算值，500.26;試驗值500.1。
e. 3-內(nèi)-{8-「2-(2,6-二氟芐基氨基)乙基1-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.1誶-3-基卜苯甲酰胺的制備
將上一步驟的油狀殘余物溶解于DCM (2 mL)中并用TFA (2 mL)于室溫下處理2 小時。將混合物濃縮并與乙酸乙酯共蒸發(fā)三次，用DCM稀釋并用飽和碳酸氫鈉堿化 至pH二8.0。將層分離且水層用DCM萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干 燥，過濾，并濃縮以獲得黑色油狀物(200 mg)。 (m/z): C23H27F2N30的[M+H]+計算值， 400.21;試驗值，400.4。
f. 3-內(nèi)-(8-{2-「(2，6-二氟芐基)-(2-羥基乙?；?氨基1乙基}-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基) 苯甲酰胺的合成
于(TC下向3-內(nèi)-{8-[2-(2,6-二氟芐基氨基)-乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲 酰胺的單TFA鹽(132 mg, 0.26 mmol)于DCM (1 mL)中的溶液中添加DIPEA (132 mg, l.Ommol)。然后將反應混合物用乙酰氧基乙酰氯(46mg,0.34mmol)處理30分鐘。將 反應混合物濃縮并將粗制油溶于乙醇(0.5 mL)中并用于水(0.2 mL)中的氫氧化鋰單水 合物(66 mg， 1.65 mmol)處理。將溶劑濃縮并將殘余物溶于50 %于水中的乙酸(5 mL) 中，過濾，并通過制備型HPLC純化，以獲得標題化合物的TFA鹽(30.8mg)。 (m/z): C25H29F2N303的[M+H]+計算值，458.22;試驗值458.2。 'H NMR (CD3OD， 400 MHz) S (ppm): 8.025 (s, 1H), 7.75 (d, 7=7.6 Hz, 1H)， 7.72 (d, J=8.4 Hz， 1H)， 7.49-7.45 (m， 2H)， 7.103 (t, J=8.8 Hz， 2H)， 4.67 (s， 2H), 4.52 (s, 2H)， 4.10 (br s, 2H), 3.71 (t， J二6.0Hz， 2H)， 3.4-3.3 (模糊，1H，與溶劑重疊)，3.08 (t， J=5.6， 2H), 2.63-2.61 (m， 4H), 2.06-2.03 (m， 2H), 1.83-1.79 (m, 2H)。
實例114-118
使用類似于實例113(f)的方法，利用適當氯化物，制得實例114-118的化合物。
實例114: 3-內(nèi)-(8-(2-((2，6-二氟芐基)(N，N-二甲基磺酰胺基)氨基)乙基)-8-氮雜 雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽(m々)，C25H32F2N403S的[M+Hf 計算值，507.22;試驗值，507.4。
實例115: 3-內(nèi)-(8-{2-[(2，6-二氟芐基)-(2-羥基-2-甲基丙?；?-氨基]乙基卜8-氮雜 雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽〖/7vy, C27H33F2N303的[M+Hf 計算值，486,25;試驗值，486.4。
實例116: 3-內(nèi)-(8-{2-[(2，6-二氟芐基)-(2-甲氧基乙?；?-氨基1乙基}-8-氮雜-雙 環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽(m々J, C26H3,F2N303的[M十H]+計 算值，472.23;試驗值'472.4。 'H NMR (CD3OD， 400 MHz) S (ppm): 8.023 (s， 1H), 7.75 (d， J=8.0 Hz， 1H), 7.72 (d， J=8.8 Hz， 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.〗03 (t, J=8.4 Hz, 2H)， 4.72 (s, 2H)， 4.45 (s， 2H)， 4.08 (br s, 2H), 3.71 (t， J=6.0 Hz， 2H)， 3.48 (s, 3H)， 3.4-3.3 (模糊，1H,與溶劑重
疊)，3.05 (t， J=5.6, 2H)， 2.62-2.59 (m, 4H), 2.05-2.02 (m, 2H)， 1.81-1.79 (m，2H)。
實例117: 3-內(nèi)-(8-{2-[(2,6-二氟芐基)-(2,2-二甲基丙?；?氨基]-乙基}-8-氮雜-雙 環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽(m々)，C28H35F2N302的[M+H]+計 算值，484.27;試驗值，484.4。 實例118: 3-內(nèi)-(8-{2-[(2，6-二氟芐基)-甲垸磺?；被鵠-乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1] 辛—3-基)-苯甲酰胺TFA鹽〖m勿；C24H29F2N302S的[M+H]+計算值， 478.19;試驗值，478.2; NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.70 (d, J=8.4 Hz， 1H), 7.49-7.45 (m， 2H), 7.10 (t, J=8.4 Hz， 2H)， 4.67 (s， 2H)， 4.10 (br s, 2H), 3.65 (t， J=6.0Hz, 2H), 3.4-3.3 (模糊,1H，與溶劑重疊)，3.10 (t， J=5.6 Hz, 2H), 2.99 (s， 3H)， 2.62-2.59 (m， 4H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.83-1.81 (m， 2H)。 實例119: 3-內(nèi)-(8-{2-[(2，6-二氟芐基)-(2-甲垸磺?；阴；?氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的合成
向甲垸磺酰基-乙酸(80.8 mg， 0.58 mmol)于DMF (1.0 mL)中的溶液中添加 HATU(220mg， 0.5S mmol)。于室溫下攪拌1小時后，將反應混合物用3-內(nèi)-{8-[2-(2，6-二氟芐基氨基)乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯甲酰胺的單TFA鹽(150 mg， 0.29 mmol)和DIPEA (74.8 mg, 0.58 mmol)于45。C下處理16小時。將溶劑濃縮并將殘余物 溶于50呢于水中的乙酸(5mL)中，過濾，并通過制備型HPLC純化，以獲得標題化合 物的TFA鹽(52.4 mg)?！糾々)，C26H31F2N304S的[M+H]+計算值，520.20;試驗值，520.4; !H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 8.01 (s, 1H)， 7.76 (d， J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d， J=8.0 Hz， 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.11 (t， J=8.4 Hz, 2H)， 4.89 (s, 2H)， 4.68 (s， 2H)， 4.10 (br s, 2H), 3.78 (t, J=6.0 Hz, 2H)， 3.4-3.3 (模糊，1H，與溶劑重疊)，3.26 (s, 3H), 3.15 (t， J=5.6 Hz, 2H)， 2.63-2.60 (m， 4H), 2.09-2.06 (m， 2H), 1.83-1.80 (m, 2H)。 實例120-129
使用類似于實例119的方法，利用適當羧酸或羧酸酯，制得實例120-129的化合物。
實例120:3-內(nèi)-(8-{2-[(2，6-二氟芐基)-((S)-2-羥基-3-苯基丙?；?-氨基]乙基卜8-
氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽(m々〗C32H35F2N303的+計算值，548.26;試驗值，548.4。 實例121'.3-內(nèi)-(8-(2-[(2，6-二氟芐基)-((S)-2-羥基-4-甲基戊?；?-氨基]乙基卜8-
氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽C29H37F2N3。3的+計算值514.28;試驗值，514.4。 實例122:3-內(nèi)-(8-(2-[(2,6-二氟-芐基H(R)-2，3-二羥基丙酰基)-氨基]乙基卜8-氮
雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽(m々J.- C26H3,F2N304的+計算值，488.23;試驗值，488.4。
實例123: 3-內(nèi)-(8-(2-[(2,6-二氟芐基)-((S)-2,3-二羥基丙?；?-氨基j乙基卜8-氮 雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽(m々)；C26H3lF2N304的 [M+H]+計算值，488.23;試驗值，488.2。
實例124: 3-內(nèi)-(8-(2-[(2，6-二氟芐基H(S)-2-羥基丙酰基)氨基]-乙基卜8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽f//z), C26H31F2N303的[M+H^ 計算值，472.23; i式驗值，472,4; 'H NMR (CD3OD， 400 MHz) S (ppm): 8.02 (s， 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H)， 7.10 (t， J=8.0 Hz, 2H), 4.91 (s， 2H)， 4.08-4.00 (m， 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.61-3.60 (m， 1H), 3.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.63-2.61 (m， 4H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
實例125 3-內(nèi)-(8_{2-[(2，6- 二氟芐基)-(3-羥基-2,2- 二甲基丙?；?-氨基]乙 基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽(m々)，C28H35F2N303 的[M+H]+計算值，500.26;試驗值，500.4; NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.76 (d， J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d， J=7.6 Hz， 1H)， 7.49 (m， 2H)， 7.09 (t， J=8.4 Hz， 2H), 5.02 (s， 2H), 4.04 (br s, 2H)， 3.78 (s， 2H), 3.66 (t， J=6.4 Hz, 2H), 3.4-3.3 (模糊，1H,與溶劑重疊)，2.98 (t， J=6.0Hz, 2H), 2.66-2.54 (m， 4H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.80-1.76 (m， 2H)， 1.41 (s， 6H)。試劑3-羥基-2,2-二甲基-丙酸鋰是通過使于甲醇(45 mL) 中的3-羥基-2,2-二甲基-丙酸甲酯(5.0 g， 37.7 mmol)用氫氧化鋰單水 合物(1.6 g, 37.8 mmol)處理而制得。
實例126: 3-內(nèi)-(8-{2-[(2-氰基乙?；?-(2,6-二氟芐基)氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々)，C26H28F2N402的[M+H]+計算 值467.22;試驗值，467.2; 'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 8.02 (s, 1H)， 7.76 (d， J=8.0 Hz， 1H), 7.72 (d， J=7.6 Hz, 1H)， 7.50-7.48 (m, 2H), 7.12 (t, J=8.4 Hz, 2H)，4.72 (s, 2H)， 4.11 (br s， 2H)， 3.70 (t, J=6.4Hz， 2H), 3.4-3.3 (模糊，1H，與溶劑重疊)，3.09 (t, J=6Hz, 2H)， 2.65-2.59 (m， 4H)， 2.06-2.05 (m， 2H)， 1.82-1.79 (m， 2H)。
實例127: 3-內(nèi)-〖&{2-[(2，6-二氟節(jié)基Hl-羥基環(huán)丙烷羰基)-氨基]乙基}-8-氮雜 雙環(huán)[3.2,l]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽(m/z) C27H31F2N303的[M+H]+計 算值484.23;試驗值，484.4。
實例128: 3-內(nèi)-(8-(2-[(2- erA-丁氧基乙酰基H2,6-二氟芐基)氨基]乙基)-8-氮雜 雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽(m々)，C29H37F2N303的[M+H;T 計算值514.28;試驗值，514.4。
實例129: 3-內(nèi)-(8-{2-[(2，6-二氟芐基)-(反-4-羥基-環(huán)己垸羰基)氨基乙基卜8-氮 雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺TFA鹽「m々h C30H37F2N3O3的 [M+H]+計算值526.28;試驗值，526.4。
實例130 3-內(nèi)-(8-{3-[環(huán)己基甲基-(2-羥基-乙?；鶏够鵠丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基)苯甲酰胺的合成
a. 3-內(nèi)-「8-(3-羥基丙基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基l-苯甲酰胺的制備
將3-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺(326.7 mg, 1.42 mmol)和3-溴-1-丙醇 (217.1 mg, 1.56 mmoj)于EtOH (1.0 mL)中的混合物于70。C下加熱1小時。濃縮后，使 殘余物與DCM共蒸發(fā)三次并在真空下干燥，以獲得呈淺黃色泡沫的標題化合物。 (nVz): C,7H24N202的[M+H]+計算值289.2;試驗值，289.0。
b. 甲烷磺酸3-內(nèi)-「3-(3-氨甲?；?苯基)-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛-8-基倆基酯的制備
將上一步驟的產(chǎn)物溶于DCM (7.0 mL)中。向所得溶液中添加DIPEA (367.1 mg， 2.84 mmol)，隨后添加甲烷磺酰氯(275.2 mg, 2.41 mmol)和DMAP (24.2 mg, 0.20 mmol)。將反應于室溫下攪拌3小時且然后于4'C存儲過夜。將反應混合物濃縮并將 油狀殘余物在真空管線下干燥，以獲得橙色油，其直接用于下一步驟中。
c. 3-內(nèi)-{8-「3-(環(huán)己基甲基氨基倆基卜8-氮雜雙環(huán)「3.2.1誶-3-基}-苯甲酰胺
將上一步驟的粗制產(chǎn)物的一半溶于DMF (0.8 mL)中并用DIPEA (183.2 mg， 1.42 mmol)和環(huán)己基甲胺(200.6 mg， 1.77 mmol)于75'C下處理1小時。濃縮后，將殘余物溶 于50 %于水中的乙酸(8.0 mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化，獲得呈其雙 TFA鹽的標題化合物(103.9 mg)。 (m/z): C24H37N30的[M+H]+計算值，384.3;試驗 值384.4。
d. 3-內(nèi)-(8-{3-[環(huán)己基甲基-(2-羥基-乙?；?氨基1丙基}-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)苯 甲酰胺的合成
向上一步驟的產(chǎn)物(100.0 mg, 0.164 mmol)于DCM (0.6 mL)中的溶液中添加 DIPEA (84.4 mg， 0.65 mmol),隨后添加乙酰氧基乙酰氯(24.5 mg， 0.18 mmol)。 5分鐘 后，使反應濃縮。將殘余物重新溶解于甲醇(0.6mL)中并用于水(0.6mL)中的氫氧化 鋰單水合物(41.32 mg, 0.984 mmol)處理30分鐘。將反應混合物濃縮并將所得殘余物 溶解于50 %于水中的乙酸(6.0 mL)和水(2.0 mL)的混合物中，過濾并通過反相制備型 HPLC純化，獲得呈其TFA鹽的標題化合物(22.1 mg)。 (m/z): C26H39N303的[]^+11]+ 計算值442.30;試驗值，442.6; 'H NMR (CD3OD, 400M Hz) S (ppm): 8.08(s, 1H)， 7.76陽7.80(m， 2H)， 7.48-7.55(m, 6H), 4.28(s, 2H), 4.0S(brs， 2H)， 3.36-3.38(模糊的1H,與 溶劑部分重疊)，3.20(t， J=7.2Hz， 2H), 3.12(t, J:8.4Hz， 2H)， 2.62-2.78(m， 4H)， 2.21-2.29(m, 2H), 2.09-2.12(m， 2H)， 1.78-1.84(m, 2H)。
實例131 3-內(nèi)-{8-[3-(乙酰基環(huán)己基甲基氨基)-丙萄-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}苯 甲酰胺的合成
向3-內(nèi)-{8-[3-(環(huán)己基甲基氨基)-丙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺雙 TFA鹽(30.0 mg, 0.05 mmol)于DCM (0.2 mL)中的溶液中添加DIPEA (25.8 mg, 0.20 mmol),隨后添加乙酸酐(7.65 mg， 0.075 mmol)。 30分鐘后，使反應濃縮。將殘余物 溶于乙醇(0.4 mL)中并用于水(0.4 mL)中的氫氧化鋰單水合物(12.6 mg， 0.30 mmol)
處理30分鐘。將反應混合物濃縮并將所得殘余物溶解于50 %于水中的乙酸(1.5 mL) 中，過濾并通過反相制備型HPLC純化，獲得呈其TFA鹽的標題化合物(26.7 mg)。 〖m々)C26H39N302的[M+H]+計算值，426.30;試驗值426.2。
實例132 3-內(nèi)-(8-{3-[環(huán)己基甲基(2-甲垸磺酰基-乙?；?氨基兩基}-8-氮雜雙環(huán) [3，2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
于室溫下向甲烷磺?；宜?20.7 mg， 0.15 mmol)于DMF (0.2 mL)中的溶液中添 加iV,iV-羰基二咪唑(24.3mg, 0.15 mmol)。 30分鐘后，向攪拌的混合物中添加DIPEA (25.8 mg， 0.20 mmol)和3-內(nèi)-{8-[3-(環(huán)己基甲基氨基)-丙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺雙TFA (30.0mg, 0.05 mmol)。然后將所得反應混合物于65'C下加熱3小 時，濃縮，溶于50呢于水中的乙酸(1.5mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化， 獲得呈其TFA鹽的標題化合物(16.0mg)。 (WzJ: C27H41N304S的[M+H]+計算值， 504.28;試驗值504.2。
實例133: 3-內(nèi)-(8-{3-[芐基-(2-羥基乙?；?氨基]-丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
使用實例130的方法，使3-內(nèi)-[8-(3-節(jié)基氨基丙基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-苯甲酰胺雙 TFA鹽(100 mg， 0.165 mmol)與乙酰氧基乙酰氯(24.5 mg, 0.18 mmol)反 應，獲得標題化合物的TFA鹽(22.6mg)。 'H NMR (CD3OD， 400M Hz) S (ppm): 8.08(s， 1H)， 7.77-7.8(m， 2H), 7.51(t， J=7.6， 8.0Hz， 1H)， 7.31-7.46(m， 5H)， (m/z): C26H33N303的 [M+H]+計算值436.25;試驗值，436.4。
實例134:3-內(nèi)-(8-{3-[節(jié)基-((8)-2-羥基丙?；?-氨基]丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a. 芐基-(3-羥基丙基)-胺基甲酸叔丁酯的制備
于(TC下向3-節(jié)基氨基-l-丙醇HC1鹽(2.0 g, 9.9 mmol)于DCM (49.0 mL)中的混 合物中添加DIPEA (1.72 mL， 9.9 mmol)，隨后添加二碳酸二叔丁酯(1.94 g, 8.91 mmol) 于DCM (20.0 mL)中的溶液。于(TC下攪拌3小時后，反應混合物相繼用IN HC1 (2x10.0 mL)、飽和碳酸氫鈉(10.0 mL)和鹽水(lO.O mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮 以獲得淡黃色油狀物(2.22 g)。 'H NMR (CDC13, 300 MHz) S (ppm): 7.20-7.39(m， 5H), 4.40(s， 2H)， 3.55(brs， 2H), 3.38(brs， 2H)， 1.61(brs, 2H), L44(s, 9H)。
b. 芐基-(3-氧代-丙基)-胺基甲酸叔丁酯的制備
于0。C下向上一步驟的產(chǎn)物(2.22 g, 7.38 mmol)于DCM (37.0 mL)中的溶液中添 加DIPEA (2.38 g， 18.45 mmol)，隨后添力口 DMSO (0.86 g， 11.07 mmol)和吡啶三氧化硫 復合物(2.93 g， 18.45 mmol)。于CTC下攪拌30分鐘后，將反應混合物用DCM(20.0 mL) 稀釋并相繼用IN HC1 (10.0 mL)、飽和碳酸氫鈉(10.0 mL)和鹽水(10.0 mL)洗滌，經(jīng) 硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得淡黃色油狀物，其進一步通過正相色譜純化以獲得呈 無色油狀物的標題化合物(1.54 g)。 'H畫R (CDC13， 300M Hz) S (ppm): 9.73(s， 1H)， 7.24-7.36(m， 5H)， 4.45(s, 2H)， 3.51(brs， 2H), 2.65(brs， 2H), 1.46(s， 9H)。
c. 3-內(nèi)-「8-(3-節(jié)基氨基-丙基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基l-苯甲酰胺的制備
于室溫下向上一步驟的產(chǎn)物(972.6 mg, 3.25 mmol)于DCM (16.0 mL)中的溶液中 添加3-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(747.5 mg， 3.25 mmol),隨后添加三乙酰 氧基硼氫化鈉(826.6 mg, 3.9 mmol)。將所得混合物于室溫下攪拌30分鐘，然后將其 用DCM(40.0mL)稀釋。有機層用飽和碳酸氫鈉(20.0mL)洗滌，隨后用鹽水(20.0 mL) 洗滌，經(jīng)硫酸鈉千燥，過濾并濃縮，獲得淡黃色油狀物。于室溫下將所述油狀殘余物 用TFA (5.0 mL)和DCM (5.0 mL)的混合物處理30分鐘。然后將其濃縮并將所得殘余 物溶解于水(4.0 mL)與乙腈(3.0 mL)的混合物中，過濾并通過反相制備型HPLC純化， 獲得呈其雙TFA鹽的標題化合物(1.22 g)。'HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 8.06(s: 1H), 7.74-7.78(m, 2H)， 7.46-7.53(m， 6H)， 4.27(6， 2H), 4.08(br s, 2H), 3.35-3.38(模糊的 1H,與溶劑部分重疊)，3.20(t, J=8.0 Hz， 2H), 3.12(t, J=8.4Hz， 2H)， 2.62-2.78(m, 4H), 2.21-2.29(m， 2H)， 2.09-2.12(m， 2H), 1.79畫1.84(m, 2H)。 (m/z): C24H31N30的[M+H]+計算 值，378.25;試驗值378.4。
d. 3-內(nèi)-(8-n-「芐基-((S)-2-羥基-丙?；?氨基1丙基}-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)-苯甲 酰胺的合成
于室溫下向上一步驟的產(chǎn)物(30.0 mg， 0.06 mmol)于DCM (0.5 mL)中的溶液中、添 加DIPEA (32.4 mg， 0.24 mmol)，隨后添加乙酰氧基乙酰氯(9.8 mg, 0.072 mmol)。反 應立刻完成。濃縮后，將所得殘余物重新溶解于甲醇(0.5 mL)中并由氫氧化鋰單水合 物(15.1 mg, 0.36 mmol)過夜處理。使反應濃縮并將殘余物溶于50 %于水中的乙酸(1.5 mL)中，過濾并通過反相制備型HPLC純化，以獲得呈其TFA鹽的標題化合物(23.4 mg)。 (m/z), C27H35N303的[M+H]+計算值，450.27;試驗值，450.4。
實例135-199
使用以上實例中所闡述的方法，通過以下制備以下額外化合物如方案A (i)中
所繪示使式(n)的相應中間體與適宜酰氯、羧酸或羧酸酯試劑反應，隨后在特定情況
下實施iV-垸基化步驟。式(II)的中間體是如方案B中所繪示根據(jù)實例134(c)的方法通 過式(IV)的醛與氮雜雙環(huán)辛基苯甲酰胺反應而制得。式(IV)的醛是使用方案F中所繪 示的一般方法(如例如實例134(a)和(b)中所述)而制得。
實例135: 3-內(nèi)-(8-(2-[((S)-2，3-二羥基丙酰基)苯乙基氨基]乙基卜8-氮雜雙環(huán) [3.2.]]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C27H35N304的[M+H]+計算值 466.27;試驗值，466.4。 實例136: 3-內(nèi)-(8-{2-[(2-甲垸磺?；阴；?苯乙基氨基]乙基卜8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C27H35N304S的[M+H]+計算 值498.23;試驗值，498.4。 實例137:乙酸(芐基-{2-[3-內(nèi)-(3-羥基苯基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙基}氨 甲?；?甲酯TFA鹽(m/z): C26H32N204的[M+H]+計算值437.24;試 驗值，437.4。
實例138: 3-內(nèi)-(8-{2-[芐基-((S)-2，3-二羥基丙?；?氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽'H薩R (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 8.05(s, 1H), 7.79(d， J=7.6Hz, 1H)， 7.74(d, J=8.0Hz, 1H), 7.37-7.52(m， 6H), 4.卯-4，95(m， 1H)， 4.77-4.83(m, 1H), 4.72(t， J=5.2Hz， 1H)' 4.10(brs, 2H)， 3.85-3.91(m, 3H), 3.63-3.69(m， 1H), 3.31-3.34(模糊 白勺1H，與溶劑部分重疊)，3.09-3.12(m, 2H)， 2.64(brs， 4H)， 2.04-2.07(m, 2H), 1.80-1.83(m,2H); (m/z): C26H33N304的[M+H]+計算值452.25; 試驗值，452.2。
實例139: 3-內(nèi)-(8"3-[芐基-((S)-2，3-二羥基丙酰基)氨基]丙基卜8-氮雜雙環(huán)辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C27H35N304的[M+H]+計算值
466.26;試驗值，466.4。 實例140:3-內(nèi)-(8-(3-[芐基-((R)-2，3-二羥基丙?；?氨基]丙基卜8-氮雜雙環(huán)辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C27H35N304的[M+H]+計算值
466.26;試驗值，466.4。 實例141:3-內(nèi)-(8-{3-[芐基-(2，3-二羥基丁酰基)氨基]丙基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1〗辛
-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(nVz): C28H37N304的[M+H]+計算值480.28;
試驗值，480.4。
實例142: 3-內(nèi)-(8-{3-[芐基-(2-甲垸磺?；阴；?氨基]丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 8.04(s, 1H)， 7,72-7.77(m, 2H), 7.48(t, J=7.6Hz， 1H), 7.3-7.37(m, 5H), 4.79(s， 2H)， 4.49(s, 2H)， 3.99和3.92(兩組brs， 2H), 3.6 l(t， J=6.4Hz， 2H), 3.34匿3.38(m, 1H)， 3.22(s， 3H)， 2.98(t， J=8.0Hz, 2H), 2.53-2.72(m, 4H)， l.%-2,ll(m，4H), 1,74-1.80(m，2H)。 (m7z): C27H35N304S的[M+H]+計 算值，498.23; i式驗值498.2。
實例143: 3-內(nèi)-(S-{3-[芐基-(2-羥基2-甲基丙酰基)氨基]-丙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z)-、 C28H37N3。3的[M+H]+計算值 464.28;試驗值，464.4。
實例144: 3-內(nèi)-(8-{3-[芐基-(2，2-二甲基丙?；?氨基]丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛 一3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C29H39N302的[M+H]+計算值462.30; 試驗值，462.4。
實例145:3-內(nèi)-(8-{2-[(4,4-二氟-環(huán)己基甲基)-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙酰 基)氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C28H4!F2N304的[M+H]+計算值522.31;試驗值，522.2。
實例146: 3-內(nèi)-(8-(2-[(4,4-二氟環(huán)己基甲基)-((S)-2,3-二羥基-丙?；?氨基]乙 基} -8-氮雜雙環(huán)[3.2.1 ]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C26H37F2N304 的[M+H]+計算值494.28;試驗值，494.4。
實例147: 3-內(nèi)-(8-{2-[(4，4-二氟環(huán)己基甲基)-((R)-2,3-二羥基-丙酰基)氨基]乙 基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z):C26H37F2N304 的[M+H]+計算值494.28;試驗值，494.4。
實例148: 3-內(nèi)-(8-{2-[(4,4-二氟環(huán)己基甲基)-(2-甲烷磺?；阴；?氨基]乙 基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 8.06(s, 1H)， 7.79(d， J=7.6Hz, 1H)， 7'75(d， J=8.8Hz, 1H), 7.51(dd， J=7.6， 8.0Hz， 1H)， 4.51(s, 2H), 4.18(變形的m， 2H), 3.89(t， J=6.0Hz， 2H)， 3.48(d, J=7.2Hz， 2H)， 3.28(s, 3H), 3.24(t, J二6.0Hz, 2H)， 2.65-2.68(m, 4H)， 2.10-2.19(m， 4H)， 1.75-1.90(m， 7H)， 1.36-1.45(m, 2H)。 (m/z): C26H37F2N304S的[M+H]+計算值526.25;試驗值，526.4。
實例149:3-內(nèi)—0-{2-[(4，4-二氟環(huán)己基甲基)-((S)-4-二甲基氨基-2-羥基丁?；? 氨基]乙基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺雙TFA鹽(m/z): C29H44F2N403的[M+H]+計算值535.34;試驗值，535.4。
實例150: 3-內(nèi)-(8-2-[(4,4-二氟環(huán)己基甲基)-((S)-2-羥基丙酰基)-氨基j乙基-8-氮 雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽'H NMR (CD3OD， 400 MHz) S (ppm): 8.05(s, 1H), 7.78(d， J二7.6Hz， 1H)， 7.74(d, J=7.6Hz, 1H)， 7.49(dd, J=7.6Hz， 1H)， 4'64(q， J=6.0Hz5 1H)， 4.10-4.14(m， 2H)， 3.72-3.86(m， 1H), 3.32-3.46(模糊的m, 3H，與溶劑部分重疊)，3.18(t， J二5.6Hz, 2H), 2.64-2.67(m, 4H)， 2.1 l-2.16(m， 4H), 1.78-1.88(m， 7H)， 1.37-1.43(m， 5H); (m/z): C26H37F2N303的[M+H]+計算值478.28; i式 驗值，478.4。
實例151:3-內(nèi)-(8-(2-[(4-氟環(huán)己基甲基)-((S)-2，3-二羥基-丙酰基)氨基]乙基}-8-
氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C26H38FN304的+計算值476.28;試驗值，476.4。 實例152:3-內(nèi)-(8-{2-[(4-氟環(huán)己基甲基)-(2-羥基乙?；?氨基]-乙基卜8-氮雜雙
環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C25H36FN303的[M+H]+計
算值446.27;試驗值，446.4 實例153:3-內(nèi)-0-{2-[環(huán)戊基甲基-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基-內(nèi)-?；鶓]基]乙
基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C27H4IN304
的[M+H]+計算值472.31;試驗值，472.4。 實例154:3-內(nèi)-(8-(2-[環(huán)戊基甲基-((S)-2,3-二羥基丙酰基)-氨基]乙基卜8-氮雜
雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C25H37N304的[M+Hf
計算值444.28;試驗值，444.4。 實例155:3-內(nèi)-(8-(2-[環(huán)戊基甲基-((R)-2,3-二羥基丙?；?-氨基]乙基卜8-氮雜
雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C25H37N304的〖M+H]十
計算值444.28;試驗值，444.4。
實例156: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)戊基甲基-(2-甲垸磺?；阴；?-氨基]乙基}-8-氮雜雙
環(huán)[3.2,l]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C25H37N304S的[M+H]+計
算值476.25;試驗值，476.2。 實例157:3-內(nèi)-(&{2-[環(huán)戊基甲基-(2-羥基乙?；?氨基卜乙基}-8-氮雜雙環(huán)辛-3-基)-苯甲酰月安(m/z):C24H35N303的[M+H]+計算值414.27;
試驗值，414.4。
實例158: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)丁基甲基-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基-丙?；?-氨基]乙
基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C26H39N304
的[M+H]+計算值458.29;試驗值，458.4。 實例159: 3-內(nèi)-(8-(2-[環(huán)丁基甲基-((S)-2,3-二羥基丙酰基)-氨基]乙基)-8-氮雜
雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C24H35N304的[M+Hr
計算值430.26; i式驗值，430.4。 實例160: 3-內(nèi)-(8-(2-[環(huán)丁基甲基-((R)-2，3-二羥基丙?；?-氨基]乙基卜8-氮雜
雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C24H35N304的[M+H廣
計算值430.26;試驗值，430.4。 實例161:3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)丁基甲基-(2-甲垸磺?；阴；?-氨基]乙基}-8-氮雜雙
環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(rn/z): C24H35N304S的[M+H]+計
算值462.23;試驗值，462.2。 實例162:3 -{2-[環(huán)丁基甲基-(2-甲垸磺酰基-2-甲基-丙?；?氨基]乙基}-8-
氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C26H39N304S的+計算值490.27;試驗值，490.2。 實例163: 3-內(nèi)-0-口-[環(huán)丁基甲基-(2-羥基乙?；?氨基]乙基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]
辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(rn/z): C23H33N303的[M+H]+計算值
400.25;試驗值，400.4。 實例164:3-內(nèi)-^-(2-[環(huán)丁基甲基-((S)-2-羥基丙?；?氨基]乙基卜S-氮雜雙環(huán)辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C24H35N303的[M+H]+計算值
414.27;試驗值，414.4。 實例165: 3-內(nèi)-0-{2-[芐基-(2-甲垸磺?；阴；?氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán)辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z); C26H33N304S的[M+H]+計算
值，484.22;試驗值，484.2; 'H NMR (CD3OD， 400 MHz) S (ppm): 8.01
(s, m), 7.76 (d, J=7.6 Hz， 1H), 7.70 (d， J=8.0 Hz， 1H), 7.49-7.35 (m，
6H), 4.80 (s， 2H)， 4.57 (s, 2H)， 4.07 (br s, 2H)， 3.80 (t, J=6.0 Hz， 2H)，
3.4-3.3 (模糊,1H，與溶劑重疊)，3.25 (s， 3H), 3.08 (t， J匿6 Hz， 2H)，
2.61-2.60 (m, 4H), 2.03-2.00 (m， 2H)， 1.82-1.79 (m， 2H)。 實例166: 3-內(nèi)-(8-{2-[芐基-(2-羥基-2-甲基丙?；?氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán)辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽〖m/z),C27H35N303的[M+H]+計算值，
450.27;試驗值，450.2。
實例167: 3-內(nèi)-(8-口-[芐基-((S)i羥基-l-氧代丙基)氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán) [3.2.]辛—3-基)-苯甲酰胺TFA鹽〖m々),C26H33N303的[M+H]+計算值， 436.25;試驗值，436.5; 'H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 8.02 (s， 1H), 7.77-7.70 (m， 2H), 7.50-7.32 (m, 6H), 4.83-4.71 (m, 2H)， 4.07-4.01 (m， 2H)， 3.81 (m, 1H)， 3.64 (m， 1H)， 3.03 (t， J=6.0 Hz， 2H), 2.63-2.60 (m, 4H)， 2.03-1.94 (m， 2H), 1.80-1.77 (m, 2H)，〗.40 (d， JM6.4 Hz, 3H)。
實例168:3-內(nèi)-0-{2-[芐基-(2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(Wy, C28H37N302的[M+H]+計算值， 448.29;試驗值，448。
實例169: 3-內(nèi)-{8-[2-(芐基-甲垸磺酰基氨基)乙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺TFA鹽(m々J, C24H31N303S的[M+H]+計算值，442.21;試 驗值，442.2。
實例170: 3-內(nèi)-(S-{2-[芐基-(2-甲氧基乙酰基)-氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々)，C26H33N303的[M+H]+計算值，436.25; 試驗值，436.5。
實例171:3-內(nèi)-(8-{2-[芐基-(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán)辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/力,C28H37N303的[M+H]+計算值，
464.28;試驗值，464.2。 實例172:3-內(nèi)-(8-{2-[芐基-(1-羥基-環(huán)丙烷羰基)氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2，1]
辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(Vn々)C27H33N303的[M+H]+計算值，
448.25;試驗值，448.3。 實例173:3-內(nèi)-(8-{2-[芐基-(2-氰基乙?；?氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-
基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々),C26H3oN402的[M+H]+計算值'431.24;
試驗值，431.5。
實例174: 3-內(nèi)-〖S-{2-[芐基-((R)-3-羥基-2-(S)-羥基丁酰基)氨基]-乙基卜8-氮雜
雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々),C27H35N304的[M+H]十
計算值，466.26;試驗值，466.4。 實例175:3-內(nèi)-(S-(2-[芐基-((R)-2,3-二羥基丙?；?氨基]乙基l-8-氮雜-雙環(huán)辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽〖m々)，C26H33N304的[M+H]+計算值，
452.25;試驗值，452.2。 實例176: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)戊基甲基-(3-羥基丙?；?氨基]乙基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]
辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z): C25H37N303的[M+H]+計算值，
428.28;試驗值，428.4。 實例177:3-內(nèi)-^-{2-[環(huán)戊基甲基-(3-羥基-2,2-二甲基丙?；?-氨基]乙基卜8-氮
雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/y, C27H41N303的[M+H]十
計算值，456.31;試驗值，456.5。
實例178: 3-內(nèi)-(S-{2-[環(huán)戊基甲基-(反-4-羥基環(huán)己垸羰基)-氨基]乙基}-8-氮雜 雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z), C29H43N303的[M+Hf 計算值，482.33; i式驗值，482.5。
實例179: 3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)戊基甲基-(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z〗，C27H41N30的[M+H]+計算值， 440.32;試驗值，440.4。
實例180:3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)戊基甲基-甲烷磺酰基氨基)乙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基卜苯甲酰胺TFA鹽(WzJ, C23H35N303S的[M+H廣計算值， 434.24;試驗值，434.2。 _
實例181: 3-內(nèi)-〖5-{2-[(2-羥基乙?；?-(4-三氟甲基芐基)-氨基]乙基卜8-氮雜-雙 環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽〖m々)；C26H30F3N3O3的[M+H]+計 算值，490.22;試驗值，490.4。
實例182: 3-內(nèi)-(8-(2-((4-三氟甲基芐基)(N,N-二甲基磺酰胺基)氨基-乙基)-8-氮 雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽闊,C26H33F3N403S的 [M+H]+計算值，539.22;試驗值，539.5。
實例183: 3-內(nèi)-〖§-{2-[(2-甲垸磺酰基乙?；?-(4-三氟甲基-芐基)氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々)；C27H32F3N304S的 [M+H]+計算值，552.21;試驗值，552.4; 'H NMR (CD3OD, 400MHz) S (ppm): 8.02 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 4H)， 7,56-7.54 (m, 3H), 4.94 (s， 2H)， 4.56 (s， 2H), 4.12 (br s, 2H)， 3.80 (t， J=5.6 Hz, 2H), 3.4-3.3 (模糊,1H， 與溶劑重疊)，3.26 (s, 3H)， 3.17 (t, J=5.6 Hz, 2H)， 2.63-2.61 (m， 4H), 2.10-2.06 (m， 2H), 1.84-1.81 (m， 2H)。
實例184: 3-內(nèi)-(5-{2-[(4-氟芐基)-(2-甲垸磺?；阴；?氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々).-C26H32FN304S的[M+H]+計算 值，502.21;試驗值，502.4; 'H NMR (CD3OD， 400 MHz) S (ppm): 8.01 (s， 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.46 (t， J= 8.0 Hz， 1H), 7.40-7.36 (m, 2H)， 7.15 (t, J二8.8 Hz, 2H)， 4.79 (s, 2H)， 4.10 (br s， 2H), 3.78 (t， J=6.0 Hz, 2H), 3.4-3.3 (模糊，1H，與溶劑重疊)，3.25 (s, 3H), 3.11 (t, J=5.6 Hz， 2H), 2.61-2.60 (m， 4H)， 2.06-2.03 (m， 2H), 1.80-1.78 (m， 2H)。
實例185:3-內(nèi)-〖S-口-[(4-氟芐基)-(2-羥基乙?；?氨基]乙基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(〖m々)，C25H30FN3O3的[M+H]+計算值， 440.23;試驗值，440.4。
實例186: 3-內(nèi)-(8-(2-((4-氟甲基芐基)(N，N-二甲基磺酰胺基)-氨基)乙基)-8-氮雜 雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々〗；C25H33FN403S的[M+Hr 計算值，489.23;試驗值，489.5。
實例187: 3-內(nèi)-(8-{2-[[2-(3-氟苯基)乙基]-(2-羥基乙酰基)氨基]-乙基卜8-氮雜雙 環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m/z), C26H32FN303的[M+H]+計 算值，454.24;試驗值，454.2。
實例188: 3-內(nèi)-(8-{2-[[2-(4-氟苯基)乙基]-(2-羥基乙?；?氨基]-乙基卜8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々〗；C26H32FN3C>3的[M+H廣 計算值，454.24;試驗值，454.4; NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 8.03 (s， 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz， 1H)， 7.30-7.26 (m， 2H)， 7.08-7.04 (m, 2H), 4.13 (br s, 2H), 4.08 (s， 2H)， 3.78 (t， J=5,2 Hz， 2H)， 3.52 (t， J=7.2 Hz， 2H)， 3.4-3.3 (模糊，1H，與溶劑重疊)，3.17 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.91 (t， J=7.6 Hz， 2H)， 2.65-2.61 (m, 4H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.85-1.82 (m， 2H)。
實例189: 3-內(nèi)-0-{2-[[2-(4-氟苯基)乙基]-(2-甲烷磺?；?乙酰基)氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々).'C27H34F2N304S的 [M+H]+的計算值，516.23;試驗值，516.4; 'HNMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m， IH)， 7.32 (m, 2H), 7.08 (m' 2H), 4.21 (s, 2H), 4.11 (br s， 2H)， 3.79-3.73 (m, 2H), 3.4-3.3 (模糊,1H，與溶劑重疊)，3.19 (s， 3H)， 3.16 (t， J=5.6 Hz， 2H), 2.97 (t, J=7.2 Hz， 2H), 2.63-2.60 (m, 4H)， 2.12-2.09 (m， 2H)， 1.83-1.80 (m， 2H)。
實例190: 3-內(nèi)-[8-(2-{(2-羥基乙?；?-[2-(4-羥基苯基)乙基]-氨基}乙基)-8-氮雜 雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-苯甲酰胺TFA鹽(m々)，C26H33N304的[M+Hf 計算值，452.25;試驗值，452.2。
實例191: 3-內(nèi)-(8-{2-[[2-(4-羥基苯基)乙基]-(2-甲垸磺?；?乙?；?氨基]乙 基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA ^ C27H35N305S 的[M+H]+計算值，514.23;試驗值，514.3。
實例192: 3-內(nèi)-(8-{2-[(3-氟芐基)-(2-羥基乙?；?氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々)，C25H30FN3O3的[M+H]+計算值， 440.23;試驗值，440.4; 'H NMR (CD3OD, 400 MHz) S (ppm): 8.03 (s， 1H)， 7.77-7.71 (m, 2H)， 7.49-7.43 (m， 2H), 7.13-7.06 (m， 3H)， 4.62 (s， 2H), 4.37 (s, 2H), 4.12 (br s， 2H), 3.75 (t， J=5.6 Hz, 2H), 3.4-3.3 (模糊， 1H，與溶劑重疊)，3.12 (t， J=5.6 Hz， 2H), 2.64-2.62 (m， 4H)， 2.09-2.06 (m， 2H), 1.84-1.81 (m， 2H)
實例193: 3-內(nèi)-(8-{2-[(3-氟芐基)-(2-甲烷磺?；?乙?；?-氨基]乙基}-8-氮雜雙 環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽〖m々)C26H32FN304S的[^1+司+ 計算值，502.21;試驗值，502.4; NMR (CD3OD， 400 MHz) 5 (ppm): 8.02 (s， 1H)， 7.77-7.70 (m， 2H)， 7.49-7.45 (m, 2H), 7.19-7.1〗(m， 3H),
4,8-4.9 (模糊，2H,與溶劑重疊)，4.56 (s， 2H), 4.10 (br s, 2H)， 3.80 (t，
J=5.6Hz， 2H)， 3-4-3.3 (模糊，1H,與溶劑重疊)，3.25 (s， 3H), 3.13 (t，
J=6.0 Hz, 2H)， 2.63-2.60 (m, 4H), 2.08-2.05 (m， 2H)， 1.83-1.80 (m，2H)。 實例194:3-內(nèi)-(8-{2-[(2,2-二氟-2-苯基乙基)-((S)-2，3-二羥基-丙酰基)氨基]乙
基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々)，C27H33F2N304
的[M+H]+計算值502.24;試驗值，502.4。 實例195:3-內(nèi)-(8-{2-[(2-甲垸磺酰基乙?；?-(4-甲基-環(huán)己基甲基)氨基]乙
基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々)，C27H41N304S
的[M+H]+計算值，504.28;試驗值，504.4。 實例196:3-內(nèi)-(8-{2-[((S)-2，3-二羥基丙?；?-(4-甲基-環(huán)己基-甲基)氨基]乙
基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々〗，C27H41N304
的[M+H]+計算值，472.31;試驗值，472.4。 實例197:3-內(nèi)-(8-{2-[(2-羥基-乙?；?(4-三氟甲基-環(huán)己基-甲基)氨基]乙基}-8-
氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(Wy, C26H36F3N303的+計算值，496.27;試驗值，496.4。 實例198:3-內(nèi)-(8-{2-[(2-甲垸磺?；阴；?-(4-三氟甲基-環(huán)己基-甲基)氮基]乙
基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽(m々)，
C27H3SF3N304S的[M+H]+計算值，558.25;試驗值,558.4。 實例199: 3-內(nèi)-8-{2-[((S)-2,3-二羥基丙?；?-(4-三氟甲基-環(huán)己基甲基)氨基]乙
基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺TFA鹽〖m々)，C27H38F3N304
的[M+H]+計算值，526.28;試驗值，526.4。 實例200: 3-內(nèi)-(8-{2-兩己基甲基-((1^)-2，3-二羥基-丙?；?-氨基]-乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1誶-3-基)-苯甲酰胺的合成
a. (R)-2,2-二甲基-1.3-二氧戊環(huán)-4-甲酸鋰的制備
于室溫下向(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲酸甲酯(5.0 g， 31.25 mmol)于MeOH (32.0 mL)中的溶液中添加氫氧化鋰單水合物(1.31 g， 31.25 mmol)于7K(10.0 mL)中的 溶液。將所得混合物攪拌30分鐘，然后將其濃縮。所得白色固體在真空下進一步干 燥，獲得標題化合物(4.59 g)。
b. (10-2，2-二甲基-「1.31二氧戊環(huán)-4-甲酸{2-「3-內(nèi)-(3-氨甲?；?苯基)-8-氮雜雙環(huán)f3.2.11
辛-8-基1乙基}環(huán)己基甲基-酰胺的制備 將3-內(nèi)-{8-[2-(環(huán)己基甲基氨基)-乙基]-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺(600 mg， 1.6 mmol)溶于DMF (5 mL)中并添加固體(R)-2，2-二甲基-[l，3]二氧戊環(huán)-4-甲酸鋰 (270 mg， 1.78 mmol)。將溶液于室溫下攪拌直至固體溶解為止，然后添加固體HATU (687 mg， 1.78 mmol)。將亮黃色溶液于室溫下攪拌過夜。將反應用乙酸乙酯(IOO mL) 稀釋。有機溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機溶液經(jīng)無水硫 酸鈉干燥并在真空中去除溶劑，以獲得呈粗制黃色油狀物的標題化合物(781 mg)。
c. 3-內(nèi)-fS"2-f環(huán)己基甲基-((R)-2,3-二羥基-丙?；?-氨基1-乙基}-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11 辛-3-基)苯甲酰胺的合成
將上一步驟的粗制產(chǎn)物溶于乙腈(10mL)中并添加1NHC1 (水溶液)(10raL)。將 黃色溶液在室溫下攪拌2小時；然后在真空下濃縮反應。將粗制材料溶丁-乙腈/水/TFA 中并通過制備型HPLC純化，以獲得呈白色粉末的標題化合物的TFA鹽(3S6 mg, 99.4%純度)。(m々〗，C26Hs9N304的[M+H]+計算值458.30;試驗值，458.4。
實例201: 3-內(nèi)-(8-{2-[(2-羥基乙?；?-(2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙基甲基)氨萄乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
a. (2,2，3,3-四甲基-環(huán)丙基)甲醇的制備
于CTC下向2,2,3,3-四甲基環(huán)戊垸甲酸(500 mg, 3.5 mmol)于THF (25 mL)中的攪拌 溶液中添加于THF (1.8 mL, 3.5 mmol)中的2.0 M硼烷二甲硫醚復合物。使反應混合物 升溫并于50'C下攪拌3小時。將溶液冷卻至室溫并小心添加甲醇(IO mL)。將反應濃 縮并過濾。將濾液濃縮，獲得呈油狀物的標題中間體(250 mg, 56%)。 "HMMR(CDCl3, 300 MHz) 5 (ppm): 4.16 (t， J=4.8 Hz， 1H)， 3.39 (dd, J=4.5， 7.5 Hz， 2H)， 1.03 (s， 6H)， 0.93 (s， 6H)， 0.38 (t， J=7.5 Hz, 1H)。
b. 2,2.3.3-四甲基-環(huán)丙烷甲醛的制備
于-2CTC下向上一步驟的產(chǎn)物和DIPEA (680 jaL， 4.0 mmol)于DCM (5 mL)中的攪 拌溶液中添加三氧化硫-吡啶復合物(620 mg， 3.9 mmol)于DMSO (5 mL)中的溶液。2 小時后，將反應升溫至室溫，用DCM (20 mL)稀釋并用1.0 N HC1 (25 mL)和水(25 mL) 洗滌。將有機物分離，經(jīng)無水硫酸鈉，過濾，并濃縮。將粗制材料通過二氧化硅凝膠 色譜純化，以獲得標題中間體(45mg, 18%)。
c. (2-羥基乙基)胺基甲酸芐基酯的制備
于0。C下向乙醇胺(4.0 g， 66 mmol)于DCM (4 mL)中的攪拌溶液中添加氯甲酸芐 基酯(4.6 mL, 33 mmol)。 1小時后，將反應混合物升溫至室溫并用l.ON HC1 (40 mL) 和水(40 mL)洗滌。將有機物分離，經(jīng)無水硫酸鈉，過濾，并濃縮。向粗制產(chǎn)物于乙 酸乙酯(30mL)中的溶液中添加己垸(30mL)。將所得晶體過濾并干燥，以獲得為白色 固體的標題中間體(4.5 g， 70%)。 NMR (CDC13, 300MHz) 5 (ppm): 7.4-7.29 (m, 5H), 5.00 (s， 2H), 4.64 (t, J=5.5 Hz, 1H)， 3.38 (q, J=6.0 Hz, 2H)， 3.07 (t, J=6.0 Hz， 2H)。
d. (2-氧代-乙基)-胺基甲酸芐基酯的制備
于-20。C下向(2-羥基乙基)胺基甲酸芐基酯(1.0 g， 5.1 mmol)和DIPEA (1.78 mL, 10.2 mmol)于DCM (15 mL)中的攪拌溶液中添加三氧化硫-吡啶復合物(1.63 g, 10.2 mmol)于DMSO (15 mL)中的溶液。1小時后，將反應升溫至室溫，用.氯甲垸(50 mL) 稀釋并用1.0NHCl(50mL)和鹽水洗滌。將有機物分離，經(jīng)無水硫酸鈉千燥，過濾， 濃縮，并通過二氧化硅凝膠色譜純化，以獲得標題中間體(810 mg， 82%)。 'H NMR (CDC13， 300 MHz) 5 (ppm): 9.5 (s， IH)， 7.4-7,2 (m, 5H)， 5.1 (s， 2H)， 3.9 (d， J=5.8 Hz, 2H), 2.9-3.3 (br， IH)。e. {2-「3-內(nèi)-(3-氨甲酰基苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-8-基1乙基卜胺基甲酸芐基酯的制 釜
將3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺和(2-氧代-乙基)胺基甲酸芐基酯 (0.99 g， 6.2 mmol)于DCM (20 mL)中的懸浮液超音波處理5分鐘。向此攪拌懸浮液中 添加三乙酰氧基硼氫化鈉(1.3g，6.1mmo1)。攪拌30分鐘后，將反應混合物濃縮。粗 制反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋并用1.0N NaOH (50 mL)和水(50 mL)洗滌。將 有機物分離，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮并通過二氧化硅凝膠色譜純化，獲得標 題中間體(1.4g,5797。)。 (rn/z): C24H29N304的[M+H]+計算值，408.22;試驗值408.5。
f. 3-內(nèi)-「8-(2-氨基乙基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基l-苯甲酰胺的制備
將上一步驟的產(chǎn)物(1.4 g， 3.4 mmol)于甲醇(20 mL)中的溶液添加于碳上氫氧化 鈀(50wt%7_K，以干基計20呢Pd, 140mg)。將反應混合物于氫氣氣氛下攪拌過夜。溶 液通過硅藻土過濾并濃縮，獲得油(l.O g)，其直接用于下一步驟。〖m々〗，C16H23N30 的[M+H]+計算值，274.19;試驗值，274.5。
g. 3-內(nèi)-(8-{2-「(2.2.3.3-四甲基-環(huán)丙基甲基)氨基1乙基}-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)-苯 甲酰胺的制備
向上一步驟的產(chǎn)物(100 mg, 0.37 mmol)和步驟b的產(chǎn)物(45 mg， 0.37 mmol)于二 氯甲垸(2 mL)和甲醇(0.2 mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氫化鈉(93 mg， 0.44 mmol)。攪拌1小時后，將反應混合物濃縮。粗制反應混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋 并用1.0NNaOH(20mL)稀釋。將有機物分離，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮。 所述粗制產(chǎn)物直接用于下一歩驟。(m々〗，C24H37N30的[M+H]+計算值，384.30;試驗 值，384.3。
h 3-內(nèi)-(8-{2-「(2-羥基乙?；?-(2,2,3，3-四甲基-環(huán)丙基甲基)氨基1乙基}-8-氮雜雙環(huán) 「3.2.11辛-3-基)-苯甲酰胺的合成 向上一步驟的產(chǎn)物(0.366 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加乙酰氧基乙酰氯 (50 uL， 0.44 mmol)。 1小時后，將反應混合物濃縮并將所得粗制油于甲醇(2.0 mL)和 6.0 N NaOH (35 uL)中攪拌過夜。將反應混合物濃縮并通過制備型HPLC純化，以獲 得標題化合物的TFA鹽(30.9 mg)。 (m々)，C26H39N303的[M+H]+計算值，442.30;試 驗值，442.4。
實例202-203
如下制備實例202和203的中間體
于0t:下向為順式和反式異構體混合物的4-羥基環(huán)己垸甲酸乙基酯(8.7 g， 50.51 mmol)于THF (300 mL)中的溶液中添加咪唑(4.8 g， 70.72 mmol)、 DMAP (20 mol %， 1.23 g， 10.10 mmol)和叔丁基二甲基氯硅垸(9.1 g， 60.61 mmol)。將反應混合物升溫至室 溫，過夜攪拌，并用乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液稀釋。用乙酸乙酯萃取水層并用鹽 水洗滌合并的有機層并經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑并將粗制油通過二氧化硅凝膠過濾并 去除溶劑，以獲得為非對映異構體混合物的4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)環(huán)己烷甲酸
乙基酯(11.1 g,77%)。
向上一步驟的產(chǎn)物(11.1 g， 38.7 mmol)于MTBE (150 mL)和甲醇(2.35 mL， 58.11 mmol)的溶液中添加硼氫化鋰(1.27 g, 58.11 mmol)。將反應混合物加熱至5(TC持續(xù)2 小時，冷卻至室溫并用甲醇驟冷。將溶液用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和 鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中去除溶劑以獲得為非對映異構體混合物的粗制 [4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)環(huán)己基]甲醇。通過二氧化硅凝膠色譜(10-40%乙酸乙酯/ 己垸)純化粗制材料來分離順式和反式非對映異構體。頂部斑點(順式異構體)'H NMR (300 mHz， CD3OD): 3.91-3.95 (m， 1H)， 3.31-3.32 (d， 2H), 1.61-1.63 (m， 2H)， 1.36-1.46 (m, 7H)， 0.85-0.86 (s， 9H), 0.00 (s， 6H)。底部斑點(反式異構體)'H NMR數(shù)據(jù)(300 mHz, CD3OD): 3.49-3.53 (m， 1H), 3.27-3.28 (d, 2H)， 1.81-1.84 (m， 2H)， 1.71-1.74 (m， 2H), 1.28-1.36 (m, 1H), 1.18-1,26 (m， 2H), 0.93-0.97 (m, 2H), 0,82-0.84 (s, 9H)， 0.00 (s, 6H)。
實例202: 3-內(nèi)-(8-(2-[(反-4-羥基環(huán)己基甲基)-((S)-2，3-二羥基丙?；?氨基]乙 基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1誶-3-基)-苯甲酰胺的合成
a. 甲苯-4-磺酸反-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-環(huán)己基甲酯的制備
于0'C下向反-[4-(叔丁基二甲基硅垸基氧基)環(huán)己基]甲醇(555 mg, 2.24 mmol)于 DCM (20 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.59 mL， 3.37 mmol)、 DMAP (20 mol%, 54 mg) 和對-甲苯磺酰氯(570 mg, 2.68 mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌2小時，添加 DABCO(250mg)。將反應混合物攪拌過夜。溶液用DCM稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶 液和鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空中去除溶劑以獲得標題中間體。'HNMR (300 mHz, CD3OD): 7.75-7.77 (d， 2H), 7.40-7.42 (d, 2H)， 3.80-3.81 (d, 1H), 3.45-3.51 (m， 1H), 2.40 (s, 3H), 1.78-1.82 (m， 2H)， 1.62-1.71 (m, 2H)， 1.48-1.58 (m, 1H), 1.30-1.33 (m， 1H)， 1.15-1.21 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 2H), 0.85-0.90 (s, 9H)， 0.00 (s， 6H)。
b. 2-{「反-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基訴己基甲基1氨基}-乙醇的制備
向甲苯-4-磺酸反-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-環(huán)己基甲酯(600 mg， 1.50 mmol) 于乙腈(15mL)中的溶液中添加乙醇胺(2.0mL，25叫)。將溶液加熱至50'C過夜。將反 應用DCM(200 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并經(jīng)碳酸鉀干燥。去 除溶劑，以獲得呈黃色油狀物的粗制標題中間體(0.44 g)。 (m/z〗C15H33NSi02的[M+Hr 計算值，288.3;試驗值288.2。
c. r反-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)環(huán)己基甲基1-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸叔丁酯的 制備
向上一步驟的產(chǎn)物(0.44 g，〗.50mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加二碳酸二 叔丁酯(324 mg, 1.48 mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌2小時，用DCM (100 mL) 稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并經(jīng)碳酸鉀干燥。去除溶劑以獲得呈黃 色油狀物的標題中間體(0.496 g)。
d. r反-4-(叔丁基二甲基硅垸基氧基訴己基甲基l-(2-氧代-乙基)胺基甲酸叔丁酯的制 釜
于-15。C下向上一步驟的產(chǎn)物(4% mg, 1.27 mmol)于DCM (20 mL)中的溶液中添 加DMSO (12,7 mmol, 0.905 mL)禾口DIPEA (1.103 mL， 6.35 mmol)。將反應攪拌IO分鐘， 并添加吡啶-三氧化硫復合物(1.01 g, 6.35 mmol)。將反應混合物攪拌1小時，升溫至 室溫，用DCM(50mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。 在真空中去除溶劑以獲得呈黃色油狀物的標題中間體(480 mg)。
e. 「反-4-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)環(huán)己基甲基1-{2-「3-內(nèi)-(3-氨甲?；交?-8-氮雜 雙環(huán)「3.2.11辛-8-基1-乙基}月安基甲酸叔丁酯的制備
向上一步驟的產(chǎn)物(480 mg, 1.24 mmol)于DCM (20 mL)中的溶液中添加3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(343 mg, 1.48 mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘， 然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(525 mg, 2.48 mmol)。將反應混合物于室溫下攪拌2小 時，用DCM(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。 在真空中去除溶劑，獲得為易碎黃色固體的標題中間體(700 mg， 94%)。 (m々J, C34H5sN3Si04的[M+H;T計算值，600.4;試驗值，600.6。
f. 3-內(nèi)-(8-{2-「(反-4-羥基環(huán)己基甲基)氨基1-乙基卜8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)-苯甲酰 胺的制備
將上一步驟的產(chǎn)物(7.00 mg， 1.16 mmol)溶于DCM (15 mL)中并添加三氟乙酸(7 mL)。將反應混合物于室溫下攪拌2小時且然后用用DCM (100 mL)和1N NaOH (100 mL)稀釋。水層用二氯甲烷(2 x 25 mL)萃取且合并的有機層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干 燥。在真空中去除溶劑，獲得粗制標題中間體(425 mg,947。產(chǎn)率)?！糾々〗，C23H36N302 的[M+H]+計算值，386.3;試驗值，386.5。
g. (S)-2.2-二甲基-「l,31二氧戊環(huán)-4-甲酸(2-「3-內(nèi)-(3-氨甲?；?苯基)-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11
辛-8-基l乙基W反-4-羥基-環(huán)己基甲基)酰胺的制備
向上一步驟的產(chǎn)物(425 mg， 1.10 mmol)于DMF (15 mL)中的溶液中添加(S)-2，2-二 甲基-[U]二氧戊環(huán)-4-甲酸鋰(0.19 g., 1.21 mmol)和HATU (0.46 g， 1.21 mmol)。將反 應混合物于室溫下攪拌過夜，用DCM (100 mL)稀釋，用水、1:1的水:飽和碳酸氫鈉 水溶液、和鹽水洗滌，然后經(jīng)碳酸鉀干燥。在真空中去除溶劑，獲得為黃色油的粗制 標題中間體。(m/z): C29H43N305的[M+H]+計算值，514.3;試驗值514.5。
h. 3-內(nèi)-(8-{2-「(反-4-羥基環(huán)己基甲基)-((S)-2，3-二羥基丙酰基)氨基l乙基卜8-氮雜雙 環(huán)「3.2.11辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
將上一步驟的產(chǎn)物溶于乙腈(15 mL)和IN HC1 (15 mL)中并將溶液于室溫下攪 拌2小時。將反應混合物用DCM (200 mL)和1N NaOH (150 mL)稀釋。水層用二氯甲 烷(2 x 50 mL)萃取且合并的有機層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空中去除溶劑并 通過制備型HP1X純化粗制材料，以獲得呈白色粉末的標題化合物的TFA鹽(45 mg)。 (Vrj/z),C26H39N205的[M+H]+計算值，474.29;試驗值，474.4。 'H NMR (300 mHz， CD3OD): 8.00-8.02 (s， 1H), 7.65-7.80 (m, 2H), 7.40-7.45 (t, 1H)， 4.59-4.62 (m,H), 3.95-4.20 (m, 3H)， 3.65-3.79 (m， 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.10-3.20 (m， 2H), 2.05-2.19 (m， 2H),
1.95-2.00 (m, 2H), 1.40-1.85 (m, 4H)， 1.20-1.35 (m, 2H)， 1.01-1.20 (m， 2H)。
實例203: 3-內(nèi)-(8-(2-[(順-4-羥基環(huán)己基甲基)-((S)-2，3-二羥基丙酰基)氨基]乙 基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺的合成
根據(jù)實例202的程序，在步驟a中使用相應順式異構體順-[4-(叔丁基—甲基硅烷 基氧基)環(huán)己基]甲醇，制得所述標題化合物。闊,C26H39N205的[M+H]+計算值， 474.29; i式驗值，474.4。 'H NMR (300 mHz, CD3OD): 8.00-8.02 (s, 1H)， 7.65-7.80 (m， 2H): 7.40-7.50 (t, 1H)， 4.60-4.62 (m， 1H), 3.95-4.20 (m, 3H)， 3.65-3.79 (m， 2H)， 3.40-3.60 (m， 2H), 3.10-3.20 (m， 2H), 2.05-2.19 (m， 2H)， 1.40-1.85 (m, 6H), 1.20-1,30 (m, 4H)。
實例204: 3-內(nèi)-(8-l2-[環(huán)己基甲基-((S)-2，3-二羥基丙?；?氨基]乙基卜8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酸的合成
a. 3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基)-苯甲酸甲酯的制備
將3-內(nèi)-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺(2.5 g， 9.36 mmol)稱量于200 mL燒 瓶中并用氮氣吹掃。添加甲醇(100mL)，隨后添加于二惡烷中的鹽酸(7mL4.0N溶 液，28mmo1)。將溶液加熱至回流并攪拌過夜。通過蒸發(fā)去除甲醇并將反應混合物用 DCM (200 mL)和1N NaOH (150 mL)稀釋。水層用DCM (2 x 50 mL)萃取且合并的有 機層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑且通過制備型HPLC純化粗制殘余物。將 純凈部分合并，獲得呈白色粉末的標題中間體(1.66 g)。 (m々〗，C15H2()N02的[M+H廣 計算值，246;試驗值，246.3。
b. 3-內(nèi)-{8-「2-(芐氧羰基-環(huán)己基甲基氨基)乙基1-8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛-3-基}苯甲酸甲 酯的制備
向上一步驟的產(chǎn)物(1.66 g， 4.61 mmol)于DCM (20 mL)和甲醇(20 mL)中的溶液 中添加環(huán)己基甲基-(2-氧代乙基)-胺基甲酸芐基酯(1.27 g， 4.61 mmol)。將反應混合物 攪拌20分鐘，然后添加三乙酰氧基硼氫化鈉(1.95 g， 9.22 mmol)。將反應混合物攪拌 2小時，且然后用DCM (100 mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并經(jīng)硫 酸鈉干燥。在真空中去除溶劑，獲得為易碎黃色固休的標題中間體(2.65 g， 〉100%產(chǎn) 率)，其直接用于下一步驟中。
c. 3-內(nèi)-{8-「2-(環(huán)己基甲基氨基)乙基1-8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛-3-基}苯甲酸甲酯的制備
向上一步驟的產(chǎn)物(2.65g)于乙醇(20mL)和IN HC1水溶液(IO mL)中的溶液中 添加碳上鈀(10 wt. %， 270 mg)。反應用氫氣吹掃并于氫氣下攪拌過夜。通過過濾去 除觸媒且反應用DCM (200 mL)和1N NaOH (150 mL)稀釋。水層用DCM (2 x 50 mL) 萃取且合并的有機層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑，獲得呈蠟狀黃色油的標 題中間體(2.0g)。—々)C24H36N202的[M+H]+計算值，385.3;試驗值385.5。
d. 3-內(nèi)-(8-卩-「環(huán)己基甲基-((S)-2，2-二甲基-門,31二氧戊環(huán)-4-羰基)氨基1乙基}-8-氮雜 雙環(huán)「3.2.11辛-3-基')苯甲酸甲酯的制備
向上一步驟的產(chǎn)物(2.0g, 5.2 mmol)于DMF (35 mL)中的溶液中添加(S)-2,2-二甲 基-[1,3]二氧戊環(huán)-4-甲酸鋰(0.72 g， 5.7 mmol)和HATU (2.18 g， 5.7 mmol)。將反應混合
物于室溫下攪拌過夜，且然后用DCM (100 mL)稀釋，用水、1:1的水:飽和碳酸氫鈉 水溶液、和鹽水洗滌，然后經(jīng)碳酸鉀干燥。在真空中去除溶劑，獲得呈褐色油狀物的 標題中間體，其直接用于下一步驟中。
e. 3-內(nèi)-(8-U-「環(huán)己基甲基-((S)-2,3-二羥基丙?；?氨基1-乙基}8-氮雜-雙環(huán)「3.2.11辛 -3-基)苯甲酸甲酯的制備
將上一步驟的產(chǎn)物溶于乙腈(15 mL)和IN HC1 (15 mL)中并將溶液于室溫下攪 拌2小時。將反應混合物用DCM (200 mL)和1N NaOH (150 mL)稀釋。水M用DCM (2 x50mL)萃取且合并的有機層用鹽水洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空中去除溶劑，獲得 為黃色油的標題中間體(2.2 g)。 (m/z): C27H4QN205的[M+H]+計算值，473.3;試驗值 473.3。
f. 3-內(nèi)-(8-(2-「環(huán)己基甲基-((SV2,3-二羥基丙酰基慮基l乙基卜8-氮雜雙環(huán)「3.2.11辛 -3-基)苯甲酸的合成
向上一步驟的產(chǎn)物(2.2 g， 5.2 mmol)于THF (5 mL)中的溶液中添加氫氧化鋰 (1.31 g， 31.2 mmol)于水(5 mL)中的溶液。將溶液于室溫下劇烈攪拌。當酯水解完成時， 在真空中去除THF并通過制備型HPLC純化殘余物。將純凈部分合并，獲得呈白色 粉末的標題化合物(0.32 g)。 C26H38N205的[M+H]+計算值，459.28;試驗值，
459.5。
分析l:針對人類P、人類5和豚鼠K阿片受體的放射線配體結合分析
a.膜制備物
使經(jīng)人類p阿片或豚鼠k受體cDNA穩(wěn)定轉染的CH0-K1 (中國倉鼠卵巢(Chinese Hamster Ovary))細胞在培養(yǎng)基中在5% C02下增濕培養(yǎng)器中于37'C下生長，所述培 養(yǎng)基含有補充有10% FBS的哈姆(Ham)-F12培養(yǎng)基、100單位/ml青霉素-100 pg/mL 鏈霉素和800嗎/mL遺傳霉素(Geneticin)。使用卩H]-二丙諾啡(Diprenorphine)(比活性 為約50-55 Ci/mmol)在膜放射性配體結合分析中確定受體表達層面(B,皿分別為約2.0 和約0.414 pmol/mg蛋白質)。
使細胞生長至80-95%鋪滿(< 25代繼代培養(yǎng))。對于細胞系傳代，將細胞單層于 室溫下培養(yǎng)5分鐘，并通過在10 mL補充有5 mM EDTA的PBS中機械攪拌來收獲。 重新懸浮之后，將細胞轉移至40mL新鮮生長培養(yǎng)基中以1000 rpm離心5分鐘，-并 以適當分配比重新懸浮于新鮮生長培養(yǎng)基中。
對于膜制備，通過與5 mM于PBS中的EDTA —起輕緩的機械攪、隨后離心(2500 g持續(xù)5分鐘)來收獲細胞。將沉淀物重新懸浮于pH為7.4的分析緩沖液(50 mM 4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸N-(2-羥基乙基)哌嗪-N'-(2-乙烷磺酸)(HEPES))中，并用 均質破碎器在冰上均質化。將所得勻漿離心(1200 g持續(xù)5分鐘)，將沉淀物丟棄并將 上清液離心(40，000 g持續(xù)20分鐘)。通過重新懸浮于分析緩沖液中將沉淀物洗滌一次， 隨后進行額外離心(40,000 g持續(xù)20分鐘)。將最后的沉淀物重新懸浮于分析緩沖液(相 當于1個T-225燒瓶/1 mL分析緩沖液)中。使用生物放射線伯樂蛋白質分析套組(Bio-Rad Bradford Protein Assay kit)確定蛋白質濃度且將膜以冷凍等份試樣存儲于
-s(rc下，直至需要為止。
人類S阿片受體(hDOP)膜是自鉑金-埃爾默(Perkin-Elmer)購得。在卩H]-納曲哚 (Natrindole)放射性配體結合分析中通過飽和分析所確定的所述膜的報告Kd和B,分 別為0.14 nM (pKd = 9.85)禾n 2.2 pmol/mg蛋白質。使用生物放射線伯樂蛋f3質分析套 組確定蛋白質濃度。將膜以冷凍等份試樣存儲于-8(TC下，直至需要為止。 b.放射性配體結合分析
放射性配體結合分析是在愛思進(Axygen)l.l mL深孔％-孔聚丙烯分析板中以 200 pL的總分析體積實施，其中在補充有0.025W牛血清蛋白(BSA)的分析緩沖液中 包含適當量的膜蛋白(對于n、 5和k分別為約3、約2和約20叱)。用于確定放射 線配體Kd值的飽和結合研究是使用[SH]-二丙諾啡以0.001 nM-5 nM范圍內(nèi)的8-12個 不同濃度實施。用于確定化合物pK,值的置換分析是利用[SH]-二丙諾啡對于p、 S和k 分別以0.5、 1.2禾Q0.7nM、且以10 pM-100 uM范圍內(nèi)的7個化合物濃度來實施。
通過非線性回歸分析利用GraphPad Prism軟件包(GraphPad Software公司，圣地 亞哥(San Diego)， CA)使用針對單一位置競爭的3參數(shù)模型來分析結合數(shù)據(jù)。確定曲線 最小值為非特異性結合的數(shù)值，如在10 nM納洛酮(naloxone)存在下所測定。測試化 合物的Ki值是在Prism中根據(jù)最佳擬合IQ。值、和放射線配體的Kd值使用陳-普魯索 夫等式(Cheng-Prusoff叫uation) (Ki= IC50/(l+([L]/Kd))(其中[L] = [3H]-二丙諾啡的濃 度)來計算。結果以-log川Ki值(pKi)表示。
在這些分析中具有較高pK,值的測試化物對于n、 S或k阿片受體具有較高結合 親和力。在這些分析中測試實例1-204的化合物。除實例204的化合物在微摩爾層面 下展示對p受體的結合以外，所有化合物對人類p阿片受體皆具有介于約8.0至約10.5 之間的pKj值。例如，實例1、 46B、 58、 59和136的化合物的pKj值分別為10.1、 10.0、 9.9、 9.2和9.8。實例1-203的化合物對人類S和豚鼠k阿片受體也具有介于約 7.0與約10.5之間的pKi值。
分析2:激動劑介導的自表達人類fi-阿片受體的CHO-K1細胞制得的膜中p阿 片受體的活化
在此分析中，通過測量受體活化后在自表達人類p-阿片受體的CHO-K1細胞制 得的膜中所存在的結合GTP-Eu的量來確定測試化合物的效能和固有活性。 a. u阿片受體膜制備物
人類p阿片受體(hMOP)膜是如上所述來制備或自鉑金-埃爾默(Perkin-Elmer)購 得。在[3司-二丙諾啡放射性配體結合分析中通過飽和分析所確定的購買膜的報告Kd 和B皿分別為10.06禾n 2.4 pmol/mg蛋白質。使用生物放射線伯樂蛋白質分析套組確 定蛋白質濃度。將膜以冷凍等份試樣存儲f-8(TC下，直至需要為止。將凍F GTP-Eu 和GDP分別于重蒸餾H20中稀釋至10 uM和2 mM，然后混合并使其于室溫F靜置 30分鐘，然后將其轉移至個別等份試樣中在-2(TC下存儲。b.人類wGTP-Eu核苷酸置換分析
GTP-Eu核苷酸置換分析是使用DELPHIA GTP-結合套組f鉑金/埃爾默 (Perkin/Elmer))在AcroWell 96孔濾板中根據(jù)制造商的說明書來實施。如上所述制得 膜，且在開始分析之前，將等份試樣于分析緩沖液(50mMHEPES，在25°C —卜pH為 7.4)中稀釋至濃度為200昭/mL，然后使用Polytron勻漿器勻漿10秒鐘。測試化合物 是以10 mM于DMSO中的儲備溶液接收，以400 uM稀釋f含0.1% BSA的分析緩沖 液中，且然后制得連續(xù)(l:5)稀釋液以產(chǎn)生在40pM-80^iM范圍內(nèi)的10個化合物濃度 -GDP和GTP-Eu分別在分析緩沖液中稀釋至4 和40 nM。分析以100 的總體 積實施，其中含稀釋于10 mM MgCl2、50 mM NaCl和0.0125% BSA中的5 pg膜蛋白、 在10 pM - 20 jaM范圍內(nèi)的測試化合物、1 pM GDP、禾卩10 nM GTP-Eu (最終分析濃 度)。包括在各板上的DAMGO(Tyr-D-Ala-Gly-(甲基)Phe-Gly-醇)濃度-反應曲線(在 12.8 pM-l |iM范圍內(nèi))。
分析板是在分析之前添加25 分析緩沖液、25 測試化合物和25 GDP和 GTP-Eu之后立即制得。通過添加25^L膜蛋白開始分析且將其培養(yǎng)30分鐘。然后將 分析板用連接至調(diào)節(jié)至10-12 in. Hg低真空的Waters真空歧管進行過濾并于室溫下用 GTP洗液(2 x 300 mL)進行洗滌。將板底部吸干以去除過量液體。然后立即讀取所述 板以在Packard Fusion板讀數(shù)器上通過測量時間解析熒光(Time Resolved Fluorescence) (TRF)確定結合GTP-Eu的數(shù)量。媒劑DMSO，不超過最終分析濃度的1%。
結合GTP-Eu的數(shù)量與p阿片受體被測試化合物活化的程度成正比。固有活性(IA) (表示為百分數(shù))是以對于測試化合物活化所觀察到的結合GTP-Eu的數(shù)量與對于 DAMGO (假定其為完全激動劑(IA-IOO))活化所觀察到的數(shù)量的比率來確定。經(jīng)證 實，實例1-204的化合物的固有活性在此分析中小于約40,通常小于約25。例如， 實例l、 46B、 58、 59和136化合物的IA值分別為6、 -3、 -3、 -2和14。因此，本發(fā) 明化合物己經(jīng)展示對于人類p阿片受體起到拮抗劑的作用。
分析3:活體內(nèi)效能的小鼠模型
在這些分析中，在胃腸通過模型(其評價外周活性)、以及利用嚙齒動物熱板的 痛覺喪失測定模型(其評價中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性)中評價測試化合物的效能。自所述兩 個模型所得的結果能夠計算測試化合物的相對外周選擇性。所述研究是由Themvance 公司的國際實驗動物管理和使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee) 批準且符合美國國家科學院(National Academy of Sciences)出版的實驗動物護理和使 用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals) ( 1996)。 a.小鼠腸通過分析
在小鼠腸內(nèi)通過分析中評價測試化合物以確定其逆轉嗎啡誘導的胃腸通過延遲 的能力。使小鼠禁食長達24小時，然后通過靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或口服投與途徑以 0.001-約10毫克/千克(mg/kg)范圍內(nèi)的劑量投與測試化合物或媒劑。測試化合物的投 與是在以3 mg/kg的劑量皮下投與嗎啡或媒劑之后實施。嗎啡或媒劑投與5分鐘后，
通過口服管詞投與無營養(yǎng)不能吸收的碳粗粉且在60分鐘的試驗持續(xù)時間內(nèi)允許動物 自由飲水。然后通過二氧化碳窒息將動物無痛處死，隨后實施胸廓切開術并從胃到盲 腸仔細檢查。將胃在食道下端括約肌和幽門括約肌處結扎以防止在實施測量期間另外 排空至小腸中。腸通過是定義為粗粉的先行前端相對于總腸長度所行進的距離(在回 腸與盲腸的連接處)。
b. 小鼠熱板分析
在小鼠熱板模型(Letica Scientific Instruments型號7406; Panlab， S丄.，巴塞羅納 (Barcelona),西班牙(Spain))中研究化合物的活性以確定其逆轉嗎啡的中樞調(diào)節(jié)作用 的能力。評價化合物其逆轉嗎啡誘導的痛覺喪失的能力，如由相對于嗎啡對照物舔爪 的潛伏期減少所證實。測試化合物是靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或經(jīng)口以0.-30mg/kg范圍 內(nèi)的劑量投與，隨后以10 mg/kg的劑量投與嗎啡或媒劑。然后在試驗的剩余時間內(nèi) 使動物返回至其飼養(yǎng)籠中達30分鐘。隨后將動物放置于熱板裝置(53'C)上，并通過對 治療組毫不知情的觀察者記錄小鼠舔舐其爪的次數(shù)。將在35秒鐘截止時間之前無舔 爪行為的動物自動指定潛伏時間為35秒。
c. 數(shù)據(jù)分析和結果
使用GraphPad Prism軟件包(GraphPad Software公司，圣地亞哥(San Diego)， CA) 分析數(shù)據(jù)。通過非線性回歸分析使用S形劑量反應(可變斜率)模型構造百分數(shù)逆轉 曲線并計算最佳擬合IDso值。分別將曲線最小值和最大值確定為嗎啡對照值(表示 0%逆轉)和媒劑對照值(表示100%逆轉)。結果表示為ID5Q，即使嗎啡的作用逆轉 50%所需的劑量(以毫克/千克表示)。在此模型中測試本發(fā)明的所選化合物。皮下或 經(jīng)口投與的本發(fā)明化合物在腸通過模型中展示介于約0.1與約3mg/kg之間的IDs。值。
根據(jù)熱板IDs。值(中樞測量)除以腸通過IDs。值(外周測量)計算每一種化合 物的外周選擇性。所述分析中所測試的本發(fā)明化合物展示在約2倍至約500倍范圍內(nèi) 的外周選擇性。尤其是，實例46B、 48B、 58、 59和63的化合物皮下投與后展示外 周選擇性分別為15、 30、 300、 43和22，且經(jīng)口投與后分別為19、 42、 35、 6和22。
盡管已參照其具體實施例對本發(fā)明進行了闡述，但彼等業(yè)內(nèi)熟練的技術人員應了 解，可對其實施多種改變并且可取代多種等效物，而不背離本發(fā)明之精神及范圍。另 外，可做出許多修改以使特定情況、材料、物質組成、方法、方法的一或多個步驟適 應本發(fā)明的目的、精神及范圍。所有這些修改形式均涵蓋于隨附權利要求書的范圍中。 此外，上文所引用的所有出版物、專利和專利文獻的全文均如同單獨以引用方式并入 一般以引用的方式并入本文中。
權利要求
1、一種式(I)的化合物其中R1選自-ORa、-C(O)NRaRb、-NHS(O)2Rc、-NRaRb、-C(O)ORa、和-CH2OH；A是C1-4亞烷基；R2是C3-12環(huán)烷基或C6-10芳基，其中C3-12環(huán)烷基和C6-10芳基各自視情況經(jīng)一個-ORa、經(jīng)一或兩個鹵基、經(jīng)一或兩個經(jīng)兩或三個鹵基取代的C1-3烷基、或經(jīng)一、二、三或四個C1-3烷基取代；G是C1-4亞烷基；R3選自氫、-C(O)R4、-C(O)NHR5、-S(O)2Rc、和-S(O)2NRaRb；R4為C3-6環(huán)烷基或C1-6烷基，其中C3-6環(huán)烷基視情況經(jīng)一個-ORa取代，且C1-6烷基視情況經(jīng)一或兩個選自-ORa、-C(O)ORa、-S(O)2R6、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-NHC(O)NRaRb、-CN、C3-6環(huán)烷基、和苯基的取代基取代；或經(jīng)一個-D-(CH2)j-R7取代，其中D是或j為1、2、或3，n為1或2，且p為1或2，R6是視情況經(jīng)R7取代的C1-3烷基，R7是-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaRb、或-NHC(O)NRaRbR5是C1-6烷基、苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊烯基、或-(CH2)q-苯基，其中苯基視情況經(jīng)一或兩個選自鹵基、-ORa、C1-3烷基、和C1-3烷氧基的取代基取代，其中C1-3烷基和C1-3烷氧基視情況經(jīng)2或3個鹵基取代，且q為0、1或2；Ra和Rb各自獨立為氫或C1-4烷基；且Rc是C1-3烷基；前提條件是當R2是在4位經(jīng)取代的苯基時，R3不為-C(O)R4，其中R4是經(jīng)-C(O)ORa取代的C1-4烷基；或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。
2、 如權利要求1所述的化合物，其中W是<:3_12環(huán)烷基或Q-u)芳基，其中(:3.12環(huán)烷基和C^。芳基各自視情況經(jīng)一個 -ORa、經(jīng)一或兩個鹵基、或經(jīng)一或兩個視情況經(jīng)2或3個鹵基取代的C,.3烷基取代； R3選自氫、-C(O)R4、和-C(0)NHR5;且R"為C3.6環(huán)烷基或Cw烷基，g巾C,-6烷基視情況經(jīng)一或兩個-ORa、或經(jīng)一個選自-C(O)ORa、 -S(0)2R6、 -C(0)NRaRb、 -NRaRb、 -NHC(0)NRaRb、 (23.6環(huán)烷基、-D-(CH2)j-R7、和苯基的取代基取代，且 W和Rb各自獨立為氫或Cw烷基。
3、 如權利要求1所述的化合物，其中R'是-ORa或-C(0)NRaRb。
4、 如權利要求l所述的化合物，其中W選自環(huán)V"基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛垸 基、和苯基，其中環(huán)己基和苯基各自視情況經(jīng)一或兩個鹵基或經(jīng)兩或三個鹵基取代的 Cw烷基取代。
5、 如權利要求1所述的化合物，其中A是-(CH2)2-、或-CH2-且G是-(CH2)2-或-CH2-。
6、 如權利要求l所述的化合物，其中 R3選自-C(0)R4、 -S(0)2Rc、 fPl-S(0)2NRaRb; R"為C^環(huán)烷基或dv烷基，射C3—6環(huán)垸基視情況經(jīng)一個-ORa取代，且Cw垸基視情況經(jīng)一或兩個選自-OR3、 -C(0)ORa、 -S(0)2R6、 -C(0)NRaRb、 -NRaRb、 -CN、 C3—6環(huán)烷基、和苯基的取代基取代，其中RS是視情況經(jīng)I^取代的Cw烷基，其 中R7是-C(0)OR3。
7、 如權利要求I所述的化合物，其中 R3是-C(O)NHR5，且RS是Cm院基、苯并[1.3]二氧雜環(huán)戊烯基、或-(CH2)q-苯基，其中《為0或1且苯基視情況經(jīng)一或兩個選自氯、氟、-OH、和-OCF2的取代基取代。 .
8、 如權利要求l所述的化合物，其是式(I')的化合物 <formula>formula see original document page 4</formula>其中W是環(huán)己基或苯基，其中環(huán)己基和苯基各自視情況經(jīng)一或兩個卣基取代；且R"為C3—6環(huán)烷基或d—4垸基，射C3-6環(huán)烷基視情況經(jīng)一個-ORa取代，且C,—4烷基視情況經(jīng)一或兩個選自-0Ra、 -S(0)2R6、 -NRaRb、 -CN和C3—6環(huán)烷基的取代基取代，其中Ra和Rb各自獨立為氫或C"3烷基且R6是d.3垸基；或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。
9、 如權利要求8所述的化合物，其中W是Cm焼基，其視情況經(jīng)一或兩個選自 -OH、 -OCH3、 -S(0)2CH3、 -NH2、 -NHCH3、和-NH(CH3)2的取代基取代。
10、 如權利要求8所述的化合物，其中W是環(huán)己基或4,4-二氟環(huán)己基，且R"是 經(jīng)一或兩個-0H取代的C卜2垸基。
11、 如權利要求l所述的化合物，其中所述化合物選自3-內(nèi)《8-{2-[環(huán)己基甲基_(2—羥基乙酰基)—氨基]—乙基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[芐基-(2-羥基乙?；?-氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-((S)-2，3-二羥基-丙?；?氨基]乙基l-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8—{2-[環(huán)己基甲基-(2-甲烷磺?；?乙?；?氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(2-羥基乙酰基)苯乙基氨基]-乙基}—8—氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(4，4-二氟環(huán)己基甲基)-(2-羥基乙?；?氨基]乙基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-{8-[2-(3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基-5-基-l-環(huán)己基甲基脲基)乙基]-8-氮雜雙 環(huán)[3.2.1]辛-3-基}-苯甲酰胺；3-內(nèi)-{8-[2-(1-環(huán)己基甲基-3-異丙基脲基)乙基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基卜苯甲酰 胺；3-內(nèi)-(8-{3-[環(huán)己基甲基-(2-羥基-乙酰基嵐基]丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯 甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-(4-二甲基氨基-丁?；?氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[節(jié)基-(2-甲垸磺?；阴Ｌ寻被鵠乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯 甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(2,6-二氟芐基)-(2-羥基-乙?；?氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-口-[(2-甲烷磺酰基乙?；?-(4-三氟甲基-芐基)氨基]乙基卜8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(2，6-二氟芐基)-(2-甲垸磺?；阴；?氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{3-[芐基-(2-羥基乙?；?氨基]-丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(4，4-二氟環(huán)己基甲基)-(2-甲垸磺?；阴；?氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[[2-(4-氟苯基)乙基]-(2-羥基乙酰基)氨基]-乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-勒-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(3-氟芐基)-(2-甲烷磺酰基-乙?；?-氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[[2-(4-氟苯基)乙基]-(2-甲垸磺?；?乙?；?氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(4-氟環(huán)己基甲基)-(2-羥基乙酰基)氨基]-乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(2-羥基乙?；?-(5-羥基-三環(huán)[3.3丄1(3，7)]癸-2-基甲基)-氨基]-乙基卜S-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-C4環(huán)己基甲基-((S)-3-羥基-2-甲基氨基-丙?；?氨基]乙基)-8-氮雜-雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(2，6-二氟芐基)-(2-羥基-2-甲基丙酰基)-氨基]乙基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(2，6-二氟芐基)-(2-甲氧基乙?；?-氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(2,6-二氟芐基)-((S)-2-羥基丙?；?氨基]-乙基卜8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(2-氰基乙?；?-(2,6-二氟芐基)氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺； 苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(2，6-二氟芐基)-(反-4-羥基-環(huán)己烷羰基)氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-萄-苯甲酰胺；3—內(nèi)-(8-{2-[環(huán)戊基甲基-(2-甲烷磺?；阴；?-氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)—(8_{2-兩戊基甲基-(2-羥基乙?；?氨基]-乙基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯 甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[芐基-((R)-3-羥基-2-(S)-羥基丁?；?氨基]-乙基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[芐基-(2，2-二甲基丙酰基)氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲 酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[節(jié)基-(2-羥基-2-甲基丙?；?氨基]乙基}-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯 甲酰胺；3-內(nèi)-(8-(2-[芐基-((S)-2-羥基-1-氧代丙基)氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-(3-[芐基-((S)-羥基丙?；?-氨基]丙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-口-[環(huán)己基甲基-((S)-4-二甲基氨基-2-羥基-丁?；?-氨基]-乙基)-8-氮雜-雙 環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基-(3-二甲基氨基-2-羥基丙?；?氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán) [3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；3-內(nèi)—(8—2-[(4，4-二氟環(huán)己基甲基)-((S)-2-羥基丙?；?-氨基]乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛-3-基)-苯甲酰胺；3_內(nèi)—(8-2-[環(huán)己基甲基-((S)-2，4-二羥基丁?；?氨基]乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯甲酰胺；及3-內(nèi)_(8-{2_[環(huán)己基甲基_(4-羥基-丁?；?氨基]乙基}-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-苯 甲酰胺；或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。
12、如權利要求ll所述的化合物，其中所述化合物選自3-內(nèi)-(8-口-[環(huán)己基甲基-((S)-2,3-二羥基-丙?；?氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基)苯甲酰胺；3-內(nèi)-(8-{2-[(4,4-二氟環(huán)己基甲基)-(2-羥基乙?；?氨基]乙基卜8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛 -3-基)苯甲酰胺；和3-內(nèi)-(8-2-[(4，4-二氟環(huán)己基甲基H(S)-2-羥基丙酰基)-氨基]乙基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1] 辛—3-基)-苯甲酰胺； 或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物。
13、 如權利要求12所述的化合物，其中所述化合物是3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基 -((S)-2,3-二羥基-丙?；鶏够鵠乙基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2,l]辛-3-基)苯甲酰胺羥基乙酸鹽。
14、 如權利要求12所述的化合物，其中所述化合物是3-內(nèi)-(8-{2-[環(huán)己基甲基 -((S)-2，3二羥基-丙?；?氨基]乙基卜8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺草酸鹽。
15、 一種醫(yī)藥組合物，其包含如權利要求1至14中任一權利要求所述的化合物 和醫(yī)藥上可接受之載劑。
16、 一種用于制備式(I)化合物的方法<formula>formula see original document page 7</formula>
17.其中R1、 R2、 R3、 A及G皆如權利要求1中所定義，或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物或經(jīng)保護的衍生物，所述方法包含使下式(II)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>與式R4aC(0)-L的化合物、或式R5-N=C=0的化合物反應，其中R"是R"或R' 的經(jīng)保護形式且L是離去基團或R4aC(0)-L為羧酸或羧酸鹽；或 (b)使下式(III)化合物<formula>formula see original document page 7</formula>與下式(XVII)化合物反應:<formula>formula see original document page 7</formula>(c)視情況自R"去除所述保護基團，以獲得式(I)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物或經(jīng)保護的衍生物。 17、 一種式(II)的化合物其中R1、 R2、 A和G皆如權利要求1中所定義； 或其鹽。
18、 如權利要求17所述的化合物，其中 R1是-C(0)NH2;f是環(huán)己基或苯基，其中環(huán)己基和苯基各自視情況經(jīng)一或兩個鹵基取代;G是-CH2-;且A是畫CH2-。
19、 一種式(III)的化合物其中R1是-ORa或-C(0)NRaRb。
20、 如權利要求19所述的化合物，其中R1是-OH或-C(0)NH2。
21、 如權利要求1至14中任一權利要求所述的化合物，其用于治療。
22、 一種如權利要求1至14中任一權利要求所述的化合物用于制造藥劑的用途， 該藥劑用于治療哺乳動物中與P阿片受體活性相關的疾病或醫(yī)學病狀。
23、 如權利要求22所述的用途，其中所述疾病或病狀是阿片誘導的大腸功能障 礙或手術后腸梗阻。
24、 一種研究包含n阿片受體的生物系統(tǒng)或樣品的方法，所述方法包含(a)使所述生物系統(tǒng)或樣品接觸如權利要求1至14中任一權利要求所述的化合物；及(b)測定所述化合物對所述生物系統(tǒng)或樣品造成的影響。
25、 一種治療患有與p阿片受體活性有關的醫(yī)學病狀的哺乳動物的方法，戶萬述方 法包含向所述哺乳動物投與治療有效量的醫(yī)藥組合物，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥上可 接受的載劑和如權利要求1至14中任一權利要求所述的化合物。
26、 如權利要求25所述的方法，其中所述醫(yī)學病狀選自阿片誘導的大腸功能障 礙和手術后腸梗阻。
全文摘要
本發(fā)明提供右式(I)的新穎8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷化合物，其中R¹、R²、R³、A及G皆定義于說明書中，或其醫(yī)藥上可接受的鹽或溶劑合物，所述化合物是μ阿片受體的拮抗劑。本發(fā)明還提供包含所述化合物的醫(yī)藥組合物、使用所述化合物治療與μ阿片受體活性有關的病狀的方法、及用于制備所述化合物的方法和中間體。
文檔編號A61K31/46GK101395154SQ200780007039
公開日2009年3月25日 申請日期2007年2月28日 優(yōu)先權日2006年3月1日
發(fā)明者丹尼爾·朗, 大介·羅蘭·齊藤, 嵐 姜, 普里西拉·范迪克, 約安娜·斯泰爾賈德斯, 約翰·R·雅各布森, 肖恩·達爾齊爾, 萊蒂西亞·普雷薩, 蒂莫西·J·丘奇 申請人:施萬制藥