專利名稱：：一種復(fù)方藥物組合物及其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于畜禽用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物，具體涉及一種含有雙氯芬酸鈉和萘普生的復(fù)方藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：在畜禽受細菌、病毒、支原體侵襲而發(fā)病時，多數(shù)情況下臨床癥狀都伴有炎癥癥狀(發(fā)熱、疼痛)，影響需求的正常飲食、活動和健康生長。所以無論是從動物福利還是動物生產(chǎn)的角度來講，在施用抗菌、抗病毒藥物的同時進行消炎(解熱、鎮(zhèn)痛)都是必要的。在我國，畜禽疫病防治是畜牧業(yè)健康發(fā)展的一個重要保證。我國幅員遼闊，各地區(qū),候、生產(chǎn)習(xí)慣不同，畜禽品種眾多，給畜禽疫病的防治帶來了困難。豬附紅細胞體病.、支原體、大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌等疾病不斷發(fā)生，而用于獸醫(yī)臨床的有效抗炎藥物卻很少?，F(xiàn)有的解熱藥物作用緩慢，作用時間短，解熱效果易反彈，不能滿足臨床的需要。因此我們發(fā)明了該專利，對保障動物健康、畜牧業(yè)發(fā)展具有重要意義。非甾體抗炎藥(NSAIDs)是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，通過抑制花生四烯酸代謝過程中的環(huán)氧酶(COX)，使前列腺素(PGE)合成減少。使發(fā)熱動物的體溫恢復(fù)正常，對正常體溫?zé)o明顯影響。非甾體抗炎藥能緩解疾病癥狀，對疾病的進程乃至預(yù)后發(fā)揮著至關(guān)重耍的作用。雙氯芬酸鈉(DiclofenacSodium)，又名雙氯滅痛。是第三代強效的非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥鉤，可選擇性阻斷花生四烯酸代謝過程中環(huán)氧合酶的作用環(huán)節(jié)，阻斷前列腺素El(PGE1)的合成途徑，具有消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。萘普生是非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，'經(jīng)實驗證明與雙氯芬酸鈉有協(xié)同解熱作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種高效治療畜禽發(fā)熱、疼痛、炎癥疾病的復(fù)方藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供該復(fù)方藥物組合物的注射用液體制劑制備方法。本發(fā)明的再一目的在于提供該復(fù)方藥物組合物在用于畜禽的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的用途。本發(fā)明提供了一種復(fù)方藥物組合物，它含有雙氯芬酸鈉和萘普生。按照本發(fā)明，雙氯芬酸鈉與萘普生的重量比為i:i(Kio:l，優(yōu)選范囤i:5~5:i。按照本發(fā)明，該組合物注射用制劑含有一定量的助溶劑，所用助溶劑含有N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇、甘油縮甲醛中的任一種、兩種或三種，N-甲基-2-吡咯烷鵬在注射用液體制劑中的濃度為10~70%(v/v)，優(yōu)選為20~70%(v/v);乙醇的濃度為10~70%(v/v)，優(yōu)選為10~50%(v/v);甘油縮甲醛的濃度為10~70%(v/v)，優(yōu)選為10~50%(v/v)。本發(fā)明還提供了該復(fù)方藥物組合物液體制劑的制備方法，如下(1)量取一種或兩種以上助溶劑，混合均勻；(2)按所需比例組合稱取藥物，加入助溶劑中，攪拌溶解，混合均勻；(3)取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解；(4)合并(2)、(3)液，調(diào)pH值至58，用注射用水定容至l()()ml，濾膜過濾；(5)灌封，100T流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。本發(fā)明還提供了，該復(fù)方藥物組合物在用于畜禽的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的用途。具體實施方式實施例1處方雙飄芬酸鈉2g萘普生4gN-甲基-2-吡咯烷酮70ml抗氧劑適量.注射用水加至100ml制備方法L.取處方量N-甲基-2-吡咯烷酮，加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解加入萘普-生，攪拌溶解。2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。3.合并l、2，調(diào)pH值至58,用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。4.灌封，100'C流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。實施例2處方雙氯芬酸鈉lg紫普生5gN-甲基-2-吡咯烷酮30ml甘油縮甲醛30ml抗氧劑適量注射用水加至100ml制備方法1.取處方量N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油縮甲醛，混勻；加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入萘蒈生，攪拌溶解。2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。3.合并l、2，凋pH值至5-8，用注射用水定容至100ml,濾膜過濾。4.灌封，100'C流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。實施例3處方雙氯芬酸鈉4g萘普生0.5gN-甲基-2-吡咯烷酮30ml乙醇20m]抗氧劑適量注射用水加至100ml制備方法1.取處方量N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇，混勻；加入雙氯芬酸鈉，攪4舉溶解加入萘普生,攪拌溶解。2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。3.合并l、2,調(diào)pH值至58,用注射用水定容至100ml,濾膜過濾。1灌封，100°0流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。實施例4處方雙氯芬酸鈉2g萘普生5g甘油縮甲醛50ml乙醇10ml抗氧劑適量注射用水加至lOOmi制各方法1.取處方量甘油縮甲醛、乙醇，混勻；加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解加入萘禁生，攪拌溶解。2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。3.合并l、2，調(diào)pH值至58，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。4.灌封，100'C流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。實施例5處方雙氯芬酸鈉3.5g萘奢主1.5g甘油縮甲醛70ml抗氧劑適量注射用水加至100ml制備方法L取處方量甘油縮甲醛，加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入萘普生，攪拌溶解。2.取注射用水適量加入抗氧劑，攪拌溶解。3.合并l、2，調(diào)pH值至58,用注射用水定容至100ml,濾膜過濾。4.灌封，100'C流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。實施例6處方雙氯芬酸鈉萘普生乙醉抗氧劑注射用水3glg60mL適量加至100ml制備方法1.取處方量乙醇，加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入萘普生，攪拌溶解。2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。3.合并l、2，調(diào)pH值至58，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。4.灌封，100"C流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。實施例7處方雙氯芬酸鈉4g萘普生2gN-甲基-2-吡咯垸酮10ml甘油縮甲醛20ral乙醇20ml抗氧劑適量注射用水加至100ml制備方法1.取處方量N-甲基-2-吡咯垸酮、甘油縮甲醛、乙醇，混勻；加入雙氮芬酸鈉，攪拌溶解;加入萘普生，攪拌溶解。2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。3.合并l、2,調(diào)pH值至5-8，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。4.灌封，10(TC流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。實施例8處方雙氯芬酸鈉0.5g萘普生5gN-甲基-2-吡咯烷酮20ml乙醇50ml抗氧劑適量注射用水加至100ml制備方法1.取處方量N-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇，混勻加入雙氯芬酸鈉，攪拌溶解；加入萘普生，攪拌溶解。2.取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解。3.合并l、2，調(diào)pH值至58，用注射用水定容至100ml，濾膜過濾。4.灌封，100'C流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。觀察例1按照實施例1制作的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果觀察試驗方法選取健康的成年新西蘭大白兔做試驗。1.采用化學(xué)刺激致熱法，按每公斤體重0.21111的劑量給兔子皮下注射松節(jié)油，在1820h引起發(fā)熱，約2436h達高峰。2.選取給予松節(jié)油24小時后致熱達高峰的兔子12只，隨機分為4組，分別為A、B、C、D組，每組3只。A組按0.2ml/kgb.w.肌肉注射4。/n雙氯芬酸鈉注射液，B組按0.2ml/kgb.w.肌肉注射5%萘普生注射液，C組按0.2ml/kgb.w.肌肉注射實施例1注射液，D組為陰性對照組，不給藥。3.給藥后，分別在O、20、60、120min觀察兔子體溫，測體溫的方法是將體溫計放在試驗兔直腸中停留5分鐘后顯示數(shù)值，并記錄。試驗結(jié)果按照實施例1制作的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果見表1表l按照實施例l制作的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>試驗結(jié)論由表3可見，使用實施倒3制作的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液比單獨使用雙氯芬酸鈉注射液和萘普生注射液具有更好的解熱效果。觀察例4按照實施例4制做的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果觀察試驗方法1.選取正常飼養(yǎng)過程中出現(xiàn)的自然感染引起發(fā)熱的豬12只，隨機分為4組.分別為A、B、C、D組，每組3只。A組按0.15ml/kgb.w.肌肉注射4y。雙氯芬酸鈉注射液，B組按0.15ml/kgb.w.肌肉注射5%萘普生注射液，C組按0.15ml/kgb.w.肌肉注射實施例4注射液，D組為陰性對照組，不給藥。2.給藥后，分別在O、20、60、120min觀察豬只體溫，測體溫的方法是將體溫計放在試驗豬直腸中停留5分鐘后顯示數(shù)值，并記錄試驗結(jié)果按照實施例4制做的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果見衷4。表4按照實施例4制做的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>試驗結(jié)論由表4可見，使用實施例4制作的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液比單獨使用雙氯芬酸鈉注射液和萘普生注射液具有更好的解熱效果。觀察例5按照實施例5制作的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果觀察試驗方法同觀察例4，但C組按0.15ml/kgb.w.肌肉注射實施例5注射液。試驗結(jié)果按照實施例5制作的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果見表5。表5按照實施例5制作的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液的解熱效果動物序列號給藥后體溫('c)平均降<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>試驗結(jié)論由表5可見，使用實施例5制作的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液比單獨使用雙鋱芬酸鈉注射液和萘普生注射液具有更好的解熱效果。觀察例6按照實施例1制作的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液的穩(wěn)定性觀察試驗方法按實施例1制作批號為20050201、20050202、20050203三批供試品，在溫度40土2'C，相對濕度75±5°/0的條件下放置六個月。在試驗期間第0、1、2、3、4、5、6個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。穩(wěn)定性重點考察項目外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。實驗結(jié)果見表6。表6按照實施例1制作的復(fù)方雙氯芬酸鈉注射液的加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>試二險結(jié)論-加速試驗表明，按照實施例1制作的制劑在加速試驗條件下貯存，外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)均變化不顯著，因此制劑較穩(wěn)定。權(quán)利要求1、一種復(fù)方藥物組合物，其特征在于含有雙氯芬酸鈉、萘普生。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方藥物組合物，其特征在于雙氯芬酸鈉與萘普生的重量比為i:io~io:l。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方藥物組合物，其特征在于雙氯芬酸鈉與萘普生的重量比優(yōu)選為1:5~5:1。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的復(fù)方藥物組合物，其特征在于它是一種注射用液體制劑，并含有一定量的助溶劑。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方藥物組合物，其特征在于所述的助溶劑為N-甲基-2-吡咯垸酮、乙醇、甘油縮甲醛中的任一種、兩種或三種，N-甲基-2-吡咯烷兩在注射用液體制劑中的濃度為10~70%(V/v)，乙醇的濃度為10~70%(v/v)，甘油縮甲醛的濃度為10~70%〖v/v)。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的復(fù)方藥物組合物，其特征在于所述N-甲基-2-吡咯烷酮在注射用液體制劑中的濃度優(yōu)選為20~70%(v/v),乙醇的濃度優(yōu)選為10~50%(v/v),甘油縮甲醛的濃度優(yōu)選為10~50%(v/v)。7、一種如權(quán)利要求1-6任一項所述的復(fù)方藥物組合物的制備方法，其特征在于(1)量取一種或兩種以上助溶劑，混合均勻；(2)按所需比例組合稱取藥物，加入助溶劑中，攪拌溶解，混合均勻；(3)取注射用水適量，加入抗氧劑，攪拌溶解；(4)合并(2)、(3)液，調(diào)pH值至5^，用注射用水定容至]00nl,濾膜過濾；(5)灌封，100"C流通蒸汽滅菌30分鐘，即得。8、一種如權(quán)利要求1-6任一項所述的復(fù)方藥物組合物，其特征在于它用于畜禽的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種獸用解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物組合物及其制備方法和用途，組合物包含雙氯芬酸鈉和萘普生，雙氯芬酸鈉與萘普生的重量比為1∶10～10∶1，優(yōu)選范圍為1∶5～5∶1。本發(fā)明還提供了該組合物注射劑的制備方法及其在畜禽發(fā)熱疾病防治中的用途。本發(fā)明比任一的單方制劑解熱效果更徹底，且相對于口服制劑具有起效更快，不易反彈的特點。文檔編號A61K31/196GK101219130SQ20071030190公開日2008年7月16日申請日期2006年4月21日優(yōu)先權(quán)日2006年4月21日發(fā)明者彤劉,布仁阿古達木,王海良,玲田,云莫,郭致君申請人:北京大北農(nóng)動物保健科技有限責(zé)任公司