專利名稱：：偏諾皂苷在制備止血藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種化合物偏諾皂苷在制藥領(lǐng)域中的新用途。
背景技術(shù)：
：偏諾皂苷(pennogenin)化合物，結(jié)構(gòu)通式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>通式中R2=H，CH3，CH2OH，=CH2X=0，N,Sd7-OH為R-構(gòu)型或S-構(gòu)型Rl二由單糖、雙糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所組成的各種型式的直鏈糖鏈或支鏈糖鏈，其糖鏈組成糖的類型包括P-D-葡萄糖(!3-D-glucose)、a-D-葡萄糖(a-D-glucose)、a-L-鼠李糖(a-L-rhamnose)、(3-D-半乳糖(p-D-galactose)、a-D-半乳糖(a-D-galactose)、卩-D-甘露糖(P-D-mannose)、a-D-甘露糖(p-D-mannose)、a-D-阿拉伯糖(a-D-aradinose)、(3-D-阿拉伯糖(a-D-aradinose)、a-D-木糖(a-D-xylose)、卩-D隱木糖(a-D國(guó)xylose)、a-D-核糖(a-D-ribose)、(3-D-核糖(卩隱D-ribose)、a-D-來(lái)蘇糖(a-D-lyxose)、P-D-來(lái)蘇糖(p-D-lyxose)、a-L-夫糖(a-L-fUcose)。偏諾皂苷在植物界中分布并不十分廣泛，含量較低。中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?2150907.7公開了一種"17-羥基OH27]甾體化合物、合成方法及其用途"，能用于偏諾皂甙元或二氫偏諾皂甙元的合成。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供偏諾皂苷化合物在制藥中的新的應(yīng)用。本發(fā)明涉及偏諾皂苷作為制備治療全身性出血的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及偏諾皂苷作為制備治療各種內(nèi)臟出血的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及偏諾皂苷作為制備治療婦女月經(jīng)過(guò)多的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及偏諾皂苷作為制備治療婦女人工流產(chǎn)后出血過(guò)多的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及偏諾皂苷作為制備預(yù)防各種出血危象的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及偏諾皂苷作為制備白血病人化療后出血傾向治療的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及偏諾皂苷作為制備癌癥病人化療后出血傾向治療的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及偏諾皂苷作為制備輻射、化學(xué)因素對(duì)人的血小板傷害所致出血傾向治療的藥物中的應(yīng)用。為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面將用偏諾皂苷的藥理試驗(yàn)及結(jié)果來(lái)說(shuō)明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。用基因芯片篩選功能基因改變并用常規(guī)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證活性，我們發(fā)現(xiàn)4個(gè)活性較強(qiáng)的偏諾皂苷化合物如下X=0，R2=H，[I]Rl二3"Oa-L-rha-py(1—4)~a-L—rha-py(l—4)—[a—L-rhapy(l—2)〗一p-D-glcpy[II]Rl=~3—Oa—L-rhapy(1—2)L—rhapy(1—4)]—J3-D~glcpy[III]R卜3-0-a—L-ara-fUra-(1—4)—[a-L一rha-py(l—2)]-(3-D~glc.py[IV]R卜3吞a—L—rha.py(l—2)—|3-D~glc.py我們發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證了其止血作用與基因IL-11顯著表達(dá)上調(diào)有關(guān)。上調(diào)IL-11的基因表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性IL-ll，不但可以促進(jìn)血小板的生成，還可以增強(qiáng)血小板的功能；血小板生成周期約為15天，因此，在15天前后仍有強(qiáng)較作用，有效作用時(shí)間長(zhǎng)。IL-11的生理、藥理作用為高效率促進(jìn)地骨髓中造血祖細(xì)胞、干細(xì)胞及幼稚血小板分化、成熟，并動(dòng)員至外周血，臨床上可用于癌癥患者化、放療后迅速恢復(fù)外周血小板數(shù)量以利于恢復(fù)人體正常止血功能，以及其它嚴(yán)重性血小板數(shù)量減少，血小板功能降低所致出血傾向?？偠灾?，IL-ll對(duì)血小板減少和增強(qiáng)血小板止血功能具有明確而強(qiáng)大的治療作用?；蛐酒z測(cè)到的IL-ll上調(diào)表達(dá)Balb-c純系小鼠給予含偏諾皂苷類化合物的藥物，一定天數(shù)后從小鼠骨中提取總RNA，分離mRNA，逆轉(zhuǎn)錄成cDNA，給藥組著Cy-3熒光(黃色)，生理鹽水組著Cy-5熒光(紅色)，混勻后，點(diǎn)于基因芯片上，玻片密封，80°C變性，42°C恒溫雜交三小時(shí)，洗滌，晾干后，芯片掃描儀掃描，軟件分析Cy-3和Cy-5兩種熒光信號(hào)強(qiáng)度和比值，根據(jù)參照基因調(diào)整原始信號(hào)。熒光比值在1.8以上提示有很強(qiáng)的生物活性。結(jié)果見表l。表1偏諾皂苷類化合物對(duì)細(xì)胞因子IL-]1的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>它細(xì)胞因子的表達(dá)已知的最高也只有3.12倍，說(shuō)明其作用強(qiáng)，專一性非常好。IL一ll作用于骨髓巨核系造血細(xì)胞，增強(qiáng)血小板功能，促進(jìn)血小板生成。偏諾皂苷類化合物可以立即刺激IL-ll的基因表達(dá)(幾小時(shí)之內(nèi)就已檢出其變化)，進(jìn)而促進(jìn)高活性細(xì)胞因子IL-ll的生成。基因表達(dá)的改變又進(jìn)一步從整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到驗(yàn)證。偏諾皂苷類化合物體內(nèi)止血作用一、偏諾皂苷類化合物口服給藥對(duì)小鼠外周血PLT數(shù)量的影響方法Balb/c小鼠40只，18—22g雌性。按體重分成四組，分別為正常對(duì)照、偏諾皂苷類化合物10mg/kg、偏諾皂苷類化合物20mg/kg、偏諾皂苷類化合物40mg/kg，一日分為兩次口服給藥，共9次四天半。于給藥前、給藥后1天、3天、5天、7天、10天、14天割尾取血20ul，F(xiàn)—820血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)血象。見表2和附圖。表2偏諾皂苷類化合物口服給藥對(duì)小鼠外周血血小板數(shù)量的影響(n=10)生理鹽水組偏諾皂苷偏諾皂苷偏諾皂苷<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結(jié)果血小板的主要功能為參與止血過(guò)程。血小板數(shù)量和功能障礙是導(dǎo)致出血的主要原因。表2示偏諾皂苷類化合物口服給藥對(duì)大鼠外周血血小板數(shù)量的影響。從大的趨勢(shì)上可以看出，給藥三天后，血小板即己明顯較生理鹽水組升高，表明偏諾皂苷類化合物能迅速動(dòng)員儲(chǔ)存血小板進(jìn)入外周血，參與止血等功能；至第七天，此時(shí)已停藥四天，偏諾皂苷組仍然較生理鹽水組明顯為高；第十天時(shí)偏諾皂苷組與生理鹽水組基本相當(dāng)；但至第十四天，偏諾皂苷組竟然較生理鹽水組還有一個(gè)血小板明顯升高的過(guò)程。實(shí)驗(yàn)表明，一定劑量的偏諾皂苷類化合物口服給藥可以通過(guò)刺激內(nèi)源性血小板生成因子，增加大鼠外周血血小板數(shù)量，以10mg/Kg和20mg/Kg劑量療效較好。二、偏諾皂苷口服給藥對(duì)2xl(XVol/LADP誘導(dǎo)血小板聚集作用的影響動(dòng)物分組Wistar大鼠16只，分為四組，分別為正常組、10mg/Kg組、20mg/Kg組和40mg/Kg組，每日給藥兩次，共7次，末次給藥后一小時(shí)麻醉取血。血小板分離參考文獻(xiàn)iWistar大鼠ip戊巴比妥40mg/Kg麻醉，用無(wú)菌注射器心臟取血約8ml，注入含3.8%檸檬酸鈉(體積比l:10)的塑料管中，搖勻以防血液凝固。于室溫140g離心IO分鐘，上層乳濁液為富血小板血漿(PRP)。在20pM腺苷酸存在條件下，室溫1500g離心10分鐘。并用含20pM腺苷酸的HEPES-Tyrode's緩沖液(137mMNaCl,2.7mMKC1，lm:MMgCl2,3.8mMNaH2P04,5.5mMGlucose,3.8mMHEPES,0.35%BSA,PH6.5)洗滌。最后使血小板重新懸浮于HEPES-Tyrode's緩沖液中(PH7.35)。血小板計(jì)數(shù)用F—820血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)，HEPES-Tyrode's緩沖液(PH7.35)調(diào)整血小板為3xl0Vml。圖形測(cè)量Chronolog血小板聚集儀檢測(cè)。樣品于37°C保溫2分鐘，放入檢測(cè)器。PRP總體積500ul，正常情況下每一樣本均加入1.7mMCaCl2，再加10ulADP(終濃度2xl0—4mol/L)誘導(dǎo)聚集。然后記錄5分鐘圖形，讀取1分鐘、2分鐘、3分鐘、5分鐘及最大的聚集率。表3示偏諾皂苷類化合物口服給藥三天后對(duì)2xl(^mol/LADP誘導(dǎo)血小板聚集作用的影響。ADP200^mol/L對(duì)大鼠血小板產(chǎn)生很強(qiáng)的聚集效果，聚集后不發(fā)生解離現(xiàn)象，從表3中看出，給予偏諾皂苷類化合物三天后，同生理鹽水組相比，大鼠血小板5分鐘聚集率在各劑量組均有顯著增強(qiáng)，其中以中劑量組效果最好，l分鐘聚集率也有增加，中劑量組與生理鹽水組有明顯差異。表4示偏諾皂苷類化合物口服給藥三天后對(duì)2xl(T5mol/LADP誘導(dǎo)血小板聚集作用的影響。ADP20^mol/L也可誘導(dǎo)血小板聚集，但在刺激后5分鐘內(nèi)全部解聚。結(jié)果看出，同生理鹽水組相比，中劑量組l、2、3分鐘和最大聚集率顯著增強(qiáng)，大劑量組2和3分鐘聚集率明顯增加，小劑量組同生理鹽水組沒有明顯差異。這些結(jié)果表明，偏諾皂苷類化合物口服給藥不但可以增強(qiáng)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，而且通過(guò)促進(jìn)血小板造血祖細(xì)胞的成熟，聚集功能增強(qiáng)是偏諾皂苷類化合物發(fā)揮止血作用的又一影響因素。表3偏諾皂苷類化合物口服給藥對(duì)血小板聚集功能的影響(ADP2X10—4mo]/L)_(給藥二天，第三天測(cè)試).分組l分鐘聚5555分鐘聚集強(qiáng)S"~~生理鹽水組29.78±3.5644.11±4.461Omg/Kg組32.54±3.5550.75±4.35**20mg/Kg組39.25±4.95**57.75±8.06**40mg/Kg纟且34.33±2.8450.42±5.04**給藥組與生理鹽水組比較，*P<0.05，**P<0.0i表4偏諾皂苷類化合物口服給藥對(duì)血小板聚集功能的影響(ADP2XlCT5niolZL)(給藥三天，第三天測(cè)試)分組l分鐘2分鐘3分鐘最大聚集率5分鐘生理鹽水27.20±3.8324.40±5.132.06±3.7130.00±3.390.00±0.0010mg/Kg組28.00±3.2026.33±8,967.00±6.8631.44±3.680.00±0.0020mg/Kg組32.60±3.78*36.80±4.76林15.6±9.18**37.8±4.32**0.00±0.0040mg/Kg組31.80±2.4934.20±6.27**13.7±6.31**34.40±5.990.50±1.57給藥組與生理鹽水組比較，*P<0.05,**P<0.01三、偏諾皂苷對(duì)出血時(shí)間和出血量的影響取昆明種小鼠60只，體重20-25g雌雄兼用，隨機(jī)分成四組。正常對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照組、受試藥低劑量組、受試藥高劑量組灌胃給藥后2小時(shí)測(cè)定出血時(shí)間、出血量。實(shí)驗(yàn)時(shí)將小鼠放入特制的固定器中，然后剪去小白鼠尾部lcm,用濾紙每隔30秒吸取鼠尾部自行流出的血，記錄出血時(shí)間，并把取血的濾紙用堿液浸泡，用751分光光度儀測(cè)透光率(T),T值越大表明出血量越小。結(jié)果見表5。表5偏諾皂苷對(duì)小白鼠出血時(shí)間和出血量的影響組別劑量動(dòng)物數(shù)(只)出血時(shí)間(秒)X土SD透光率(T)X土SD生理鹽水組云南白藥組偏諾皂苷偏諾皂苷3g/kg6mg/Kg12mg/Kg15151515518.4±32.2213.5±22.9**212.5±25.5**138.9±17.4承*0.613±0.0610.886±0.053**0.864±0.038**0.931±0.019**給藥組與生理鹽水組比較，經(jīng)T檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理^P0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明偏諾皂苷能非常顯著的縮短出血時(shí)間、減少出血量。四、偏諾皂苷對(duì)凝血時(shí)間的影響取小鼠60只，雌雄各半，體重20-25g,隨機(jī)分成四組。生理鹽水組、陽(yáng)性對(duì)照組(云南白藥)、受試藥低劑量組、受試藥高劑量組灌胃給藥后2小時(shí)用毛細(xì)管法、玻片法測(cè)定凝血時(shí)間。結(jié)果見表6。表6偏諾皂苷對(duì)小鼠凝血時(shí)間的影響組別劑量動(dòng)物數(shù)(只)'凝血時(shí)間(秒)毛細(xì)管法X土SD玻片法生理鹽水組云南白藥組3gZkg2020110.6±12.460.9±7.9林170.4±10.0104.6±8.1**偏諾皂苷高偏諾皂苷低6mg/Kg12mg/Kg2072.0±6.7林2059.0±5.2**121.8±11.6林101.6±10.4**給藥組與生理鹽水組比較，經(jīng)T檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理^P0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明偏諾皂苷能非常顯著的縮短小鼠凝血時(shí)間。五、偏諾皂苷對(duì)環(huán)磷酰胺致出血傾向的治療作用ICR小鼠40只,？3兼用，均分成4組(r^l0)，即生理鹽水組、造模組、12mg/Kg組和6mg/Kg組，口服給藥，每天l次。第0、5、10日除生理鹽水組外,其它各組小鼠分別腹腔注射環(huán)磷酰胺80mg/kg，然后繼續(xù)給藥3天。于末次給藥后2小時(shí)用毛細(xì)管法、玻片法測(cè)定凝血時(shí)間。結(jié)果見表7。_表7偏諾皂苷對(duì)環(huán)磷酰胺所致出血傾向的治療作用_X士SD組別劑量動(dòng)物數(shù)(只)毛細(xì)管法玻片法生理鹽水組/2095.4±11.1150.9±13.1環(huán)磷酰胺組/20165.8±26.4273.5±32.4偏諾皂貸6rag/Kg20134.2±15.7*210.5±18.5*偏諾皂苷12mg/Kg20118.5±12.6**182.6±19.3**給藥組與環(huán)磷酰胺組比較，經(jīng)T檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理*P<0.05**P<0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明偏諾皂苷能非常顯著的縮短環(huán)磷酰胺所致出血傾向的凝血時(shí)間。六、偏諾皂苷對(duì)苯所致出血傾向的治療作用昆明種小鼠48只,？3兼用,均分成4組(11=12),除生理鹽水組外,其它組小鼠皮下注射苯0.5ml/kg，連續(xù)12天,造模的當(dāng)日,同時(shí)口服給藥,每天1次，共18天,末次給藥后lh用毛細(xì)管法、玻片法測(cè)定凝血時(shí)間。結(jié)果見表8。表8偏諾皂苷對(duì)苯所致出血傾向的治療作用組別動(dòng)物數(shù)(只)凝血時(shí)間(秒)毛細(xì)管法X士SD玻片法生理鹽水組苯組偏諾皂苷偏諾皂苷6mg/Kg12呢/Kg2020202086.1±10.4200.6±33.6145.3±16.9*123.1±14.5**127.8±11.2289.5±37.1225.5±23.5*175.2±23.3林給藥組與苯組比較，經(jīng)T檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理*P<0.05**P<0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明偏諾皂苷能非常顯著的縮短苯所致出血傾向的凝血時(shí)間,七、偏諾皂苷對(duì)輻射所致白細(xì)胞減少和凝血功能降低的治療作用為研究對(duì)急性放射病的治療作用，觀察了不同劑量的偏諾皂苷對(duì)6.5Gy照射小鼠造血恢復(fù)的影響。照射時(shí)間為給藥第1天。予受照小鼠每日偏諾皂苷1、5及20tng/Kg治療，連續(xù)15天。末次給藥后lh用毛細(xì)管法、玻片法測(cè)定凝血時(shí)間。結(jié)果見表9。表9偏諾皂苷對(duì)輻射所致出血傾向的治療作用<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明偏諾皂苷能非常顯著的縮短輻射所致出血傾向的凝血時(shí)間。其中以20mg/Kg的效果最好。以下八、九說(shuō)明偏諾皂苷類化合物止血機(jī)理與凝血酶、血小板膜糖蛋白無(wú)關(guān)。八、諾皂苷類化合物口服給藥對(duì)大鼠出凝血指標(biāo)的影響激活部份凝血酶時(shí)間(APTT)是測(cè)定內(nèi)源凝血系統(tǒng)較為敏感的篩選試驗(yàn)，血漿凝血酶原時(shí)間(PT)是外源凝血系統(tǒng)常用篩選方法之一，凝血酶時(shí)間(TT)是檢測(cè)血漿纖維蛋白原含量變化的一種簡(jiǎn)便方法。表一比較了偏諾皂苷類化合物口服給藥后大鼠APTT、PT和TT的變化，結(jié)果顯示，同生理鹽水組相比，各實(shí)驗(yàn)組APTT、PT和TT沒有明顯縮短，說(shuō)明偏諾皂苷類化合物對(duì)機(jī)體內(nèi)源性和外源性凝血機(jī)制無(wú)顯著影響，其本身也不具有凝血因子的作用。表10偏諾皂苷類化合物口服給藥后大鼠凝血參數(shù)TT、PT、APTT的改變<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>九、偏諾皂苷類化合物對(duì)大鼠血小板膜糖蛋白GpIIIa(CD61)、GpIb(CD42b)和GpIa(CD49a)表達(dá)的影響偏諾皂苷類化合物對(duì)大鼠血小板膜糖蛋白GpIIIa(CD61)、GpIb(CD42b)和GpIa(CD49a)表達(dá)的影響血小板膜糖蛋白Ib-IX復(fù)合物(GPIb-IX)是血小板膜的主要糖蛋白之一，研究發(fā)現(xiàn)GPIb是vW因子和凝血酶的受體，與細(xì)胞膜骨架相連，參與血小板的粘附作用，對(duì)維系血小板結(jié)構(gòu)的完整及細(xì)胞形態(tài)具有重要作用，CD42b是GPIb的抗體。應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)了人血小板GPIb的含量，發(fā)現(xiàn)加入ADP(200pMol/L)明顯增加GPIb的表達(dá)，而加入偏諾皂苷類化合物至25pg/ml，也不能明顯增加GPIb的含量，說(shuō)明偏諾皂苷類化合物對(duì)人血小板GPIb的表達(dá)沒有明顯的調(diào)節(jié)作用。GPIIb-IIIa是血小板上含量最多的膜糖蛋白，GPIIb與GPIIIa在鈣的參與下以1:1的比例構(gòu)成復(fù)合物。GPIIb-IIIa是纖原受體，一個(gè)纖原分子可以同時(shí)和至少兩個(gè)GPIIb-IIIa結(jié)合，血小板通過(guò)各自表面的GPIIb-IIIa與纖原結(jié)合而聚集成團(tuán)。在正常循環(huán)中的血小板不能與血漿纖原結(jié)合，只有血小板被激活時(shí)，暴露出GPIIb-IIIa上的纖原結(jié)合部位，與纖原結(jié)合，介導(dǎo)血小板聚集。CD61是GPIIIa的抗體，應(yīng)用流式細(xì)胞儀同批觀察了人血小板GPIIIa的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)ADP(200nMol/L)可使血小板GPIIIa的表達(dá)增加近一倍，偏諾皂苷類化合物也能使GPIIIa的表達(dá)增加，并有劑量效應(yīng)，但最大增加幅度也不到10%，表明偏諾皂苷類化合物對(duì)GPIIb-IIIa調(diào)節(jié)作用不明顯。原理ELISA法，第一抗體為小鼠抗人CD61(或CD42b、CD49b)IgG，第二抗體為抗小鼠IgG-FITC。標(biāo)準(zhǔn)曲線根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化包被IgG的微粒制作。流式細(xì)胞儀檢測(cè)熒光細(xì)胞比例及熒光強(qiáng)度。方法人肘靜脈取血，枸椽酸鈉抗凝，分離PRP，PRP細(xì)胞數(shù)調(diào)整為30萬(wàn)/mm3。取PRP500ul分別與ADP、偏諾皂苷類化合物及溶劑對(duì)照各10ul37°C孵育5min。其余可參照說(shuō)明書如下操作(1)25ulPRP用配套稀釋劑稀釋至200ul。分別加入20ul的anti-CD61-Mab、anti-CD42b-Mab、anti-CD49b-Mab，室溫孵育10min，以結(jié)合相應(yīng)抗原。(2)以上各試管及40ul標(biāo)準(zhǔn)化包被IgG微粒各加IgG-FITC20ul,室溫孵育10min，以著色，再加稀釋劑2ml。(3)選定"門"，用標(biāo)準(zhǔn)化包被IgG微粒建立流式儀標(biāo)準(zhǔn)曲線(4)樣本分析表11偏諾皂苷類化合物對(duì)大鼠血小板膜糖蛋白CD61、CD42b和CD49a表達(dá)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>擬合曲線為Y=1040.32+90.62xr=0.9993P=7.34xl0-4本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于本發(fā)明對(duì)已知化合物偏諾皂苷發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域；安全性良好，藥理作用強(qiáng)，預(yù)示著很好的藥用前景。本發(fā)明的偏諾皂苷可從多種渠道獲得，可從植物中提取，也可用合成、半合成的方法獲得?？捎脝误w或混合物，可以是鹽或與其它分子的復(fù)合物?？蓡为?dú)作為藥用有效成分，也可與其它無(wú)排斥作用的組分配伍。偏諾皂苷類化合物與其它直接促進(jìn)血小板聚集的藥物相比，具有以下不同，其它直接促進(jìn)血小板聚集的藥物第一人體服用后，體內(nèi)血藥濃度很低，往往達(dá)不到足夠的濃度去直接影響血小板。第二直接刺激血小板聚集的藥物使血液處于高聚狀態(tài)，容易引起血管栓塞，導(dǎo)致其它更嚴(yán)重的疾病，臨床應(yīng)用受到極大限制。第三:直接刺激血小板聚集作用是短暫的。第四直接刺激血小板聚集不具有升高血小板數(shù)量作用。'而偏諾皂苷類化合物通過(guò)調(diào)控內(nèi)源性巨核系細(xì)胞成熟因子IL-11增強(qiáng)機(jī)體止血功能。IL-ll是功能強(qiáng)大的血小板促進(jìn)因子，促進(jìn)血小板巨核系祖細(xì)胞的成熟，增強(qiáng)血小板聚集和止血功能，能夠達(dá)到用量小，作用強(qiáng)，有效時(shí)間長(zhǎng)，并且在增強(qiáng)血小板功能的同時(shí)，能夠顯著增加血小板數(shù)量。經(jīng)由IL-11介導(dǎo)的止血功能，是全身性，強(qiáng)效，持久的。在10-15天仍有較強(qiáng)作用。因此提前服用偏諾皂苷類化合物可以有效預(yù)防出血。因此偏諾皂苷類化合物不僅如中國(guó)專利85108520中所述可以治療子宮功能性出血，更可以相比較其它直接促進(jìn)血小板聚集的藥物而言更安全地用于全身性出血；預(yù)防各種出血危象，如運(yùn)動(dòng)損傷，血管內(nèi)彌漫性溶血、手術(shù)中出血；各種內(nèi)臟出血(如流行性出血熱所致不可預(yù)見性內(nèi)臟大出血)；婦女月經(jīng)過(guò)多、婦女產(chǎn)后出血過(guò)多，婦女計(jì)劃生育措施所致出血；血小板減少所致出血傾向，包括癌癥患者化療、放療后血小板減少所致出血傾向，白血病人化療后血小板減少所致出血傾向，輻射、化學(xué)因素對(duì)人的血小板傷害所致出血傾向。使用方法偏諾皂苷類化合物直接剌激內(nèi)源性IL-11生成，口服不會(huì)產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，可以長(zhǎng)期服用。除白血病、癌癥需加倍劑量外，其它病例可根據(jù)病程緩急每日服用0.1-80mg/60Kg人體重量，優(yōu)化的為0.5-5mg/60Kg。服用方式包括口服、血管內(nèi)注射、血管外注射、透皮吸收、霧化吸入和直腸吸收。附圖1是偏諾皂苷類化合物U服給藥對(duì)小鼠外周血血小板數(shù)量的影響圖。具體實(shí)施方式實(shí)施例1:由已知方法提取、制備偏諾皂苷。在中國(guó)專利85108520，03135590.0,02133381.5中分別介紹了醇法、水法、水-醇法三種提取和以及劑型制備方法。可將偏諾皂苷加入淀粉及相應(yīng)的輔料，混勻后制粒，壓制成片劑。實(shí)施例2:也可以參考中國(guó)專利02150907.7的合成方法，由薯蕷皂苷合成母核pennogenin或由劍麻皂苷元合成dihydropennogenin，再在3位接上恰當(dāng)?shù)奶擎??？蓪⑵Z皂苷加入淀粉及相應(yīng)的輔料，混勻后裝入膠囊中制成膠囊劑。權(quán)利要求1、偏諾皂苷在作為制備化療后出血傾向治療的藥物中的應(yīng)用。2、權(quán)利要求1所述的偏諾皂苷在作為制備白血病人化療后出血傾向治療的藥物中的應(yīng)用。3、權(quán)利要求1所述的偏諾皂苷在作為制備癌癥病人化療后出血傾向治療的藥物中的應(yīng)用。4、權(quán)利要求l所述的偏諾皂苷在作為制備輻射、化學(xué)因素對(duì)人的血小板傷害所致出血傾向治療的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種化合物偏諾皂苷在制藥領(lǐng)域中的新用途。本發(fā)明涉及偏諾皂苷作為具有止血功能的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及偏諾皂苷作為制備全身性出血、各種內(nèi)臟出血、月經(jīng)過(guò)多、預(yù)防各種出血危象、輻射、化學(xué)因素對(duì)人的血小板傷害所致出血傾向的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明對(duì)已知化合物偏諾皂苷發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域。本發(fā)明的偏諾皂苷配制成的藥物主要為口服劑型，即可單獨(dú)作為藥用有效成分，也可與其它無(wú)排斥作用的組分配伍。文檔編號(hào)A61K31/7048GK101156866SQ20071018220公開日2008年4月9日申請(qǐng)日期2004年11月17日優(yōu)先權(quán)日2004年11月17日發(fā)明者從玉文,有馮,唐書明申請(qǐng)人:云南白藥集團(tuán)股份有限公司