專利名稱：：包含高效長(zhǎng)效β₂-激動(dòng)劑和其它活性成分的藥物組合物的制作方法包含高效長(zhǎng)效(32-激動(dòng)劑和其它活性成分的藥物組合物本發(fā)明是2004年2月27日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?00480005371.3,發(fā)明題目為"包含高效長(zhǎng)效P廣激動(dòng)劑和其它活性成分的藥物組合物"的分案申請(qǐng)。發(fā)明背景哮喘是一種變得更為普遍的疾病，并且是一種最常見(jiàn)的兒童疾病。它可以通過(guò)復(fù)發(fā)性喘氣和間歇性氣流限制來(lái)鑒定。盡管對(duì)它的認(rèn)識(shí)有了許多進(jìn)展，但其病理仍是一種未被充分認(rèn)識(shí)并經(jīng)常被不良治療的疾病。以前，氣道平滑肌的收縮被認(rèn)為是哞喘的最重要的特征。目前由于認(rèn)識(shí)到哞喘是一種慢性炎癥因而在哞喘的處理方法上已有很顯著的變化。氣道炎癥失控可能導(dǎo)致粘膜損害和結(jié)構(gòu)變化，造成氣道不可逆地縮小和肺組織的纖維化。因此治療的目的應(yīng)在于控制癥狀以能夠進(jìn)行正常的生活，同時(shí)提供治療基本炎癥的基礎(chǔ)。可以通過(guò)以下方法控制癥狀第一代p廣腎上腺素受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇、非諾特羅和特布他林，或者第二代P廣腎上腺素受體激動(dòng)劑諸如福莫特羅和沙美特羅(長(zhǎng)效P「激動(dòng)劑)，從而克服具體對(duì)于夜間哞喘患者來(lái)說(shuō)作用持續(xù)時(shí)間短的缺點(diǎn)。實(shí)際上，預(yù)防性治療通過(guò)由皮質(zhì)類固醇如二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫美他松和布地奈德提供。另一種全世界發(fā)病率穩(wěn)定增加的呼吸疾病是慢性阻塞性肺病(C0PD)。大部分COPD患者通過(guò)吸煙得肺病。根據(jù)吸煙的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2020年它升至全世界殘疾的第五大流行的病因(LeckieM等人，ExpOpinInvestDrugs2000,9，3-23)。慢性阻塞性肺病(COPD)定義為一種特征是由于慢性支氣管炎或肺氣腫而導(dǎo)致存在氣流阻塞的病癥。慢性支氣管炎的特征是過(guò)度分泌支氣管粘液，而肺氣腫指終末細(xì)支氣管末梢的氣腔異常、永久性增大，且它們的壁石皮壞并無(wú)明顯纖維化(AmericanThoracicSociety)。各種癥狀作為特殊的疾病治療。慢性阻塞性支氣管炎是由細(xì)支氣管炎癥導(dǎo)致的外周氣道阻塞造成的。期望用于治療肺病如哮喘和C0PD的藥物目前通過(guò)肺遞送來(lái)施用，它依賴通過(guò)口和喉嚨吸入氣溶膠以使藥物能夠到達(dá)肺。它們可以作為水性或水醇性制劑通過(guò)噴霧器施用，作為干粉通過(guò)干粉吸入器或在卣化烴拋射劑中施用?；趻伾鋭┑南到y(tǒng)需要適宜的增壓計(jì)量吸入器(pMDIs)，它在每次啟用時(shí)釋放計(jì)量的藥物。采用不同的藥物和裝置進(jìn)行復(fù)雜治療可能使患者依從性差，從而導(dǎo)致治療不力，并進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)他們的生活質(zhì)量施加副面影響。這在長(zhǎng)期治療慢性譯喘的情況下是非常明顯的，特別是在進(jìn)行預(yù)防性治療，例如吸入類固醇的時(shí)候，這種治療不直接緩解癥狀。目前的治療策略的目標(biāo)是通過(guò)固定組合長(zhǎng)效P2-激動(dòng)劑和皮質(zhì)類固醇來(lái)同時(shí)控制癥狀和減少炎癥。包含沙美特羅和丙酸氟替卡松的組合物，為干粉和HFA制劑的形式，目前都以商品名Seretide⑧上市。組合制劑的各自劑量是每天施用兩次。每次吸入粉末制劑可以遞送額定劑量為50微克外消旋沙美特羅昔萘酸酯和1/3劑量的丙酸氟替卡松100、250和500微克。使用HFA制劑，吸入器的每次噴出可以遞送額定劑量為25微克的沙美特羅和50、125或250微克的氟替卡松。干粉形式的含福莫特羅和布地奈德的組合物目前以商品名Symbicort⑧上市，且每個(gè)單一劑量每天施用兩次。每次吸入可以遞送額定劑量為6微克的外消旋-富馬酸福莫特羅和100或200微克的布地奈德。許多現(xiàn)有技術(shù)中的文章涉及聯(lián)合使用p廣激動(dòng)劑和其它類藥物，特別是皮質(zhì)類固醇和抗膽堿能藥。而且，已在專利文獻(xiàn)中提出多種組合物。然而，現(xiàn)有技術(shù)中從未表明通過(guò)在聯(lián)合治療中使用長(zhǎng)效激動(dòng)劑(LABA)可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張和抗炎效力的增加，從而能夠減少劑量而不影響治療效果。在這方面，例如可以非常有利地提供一種激動(dòng)劑和類固醇的組合物，該組合物i)保持快速起作用，具有較長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間，從而可以每天施用一次制劑，因而延遲出現(xiàn)對(duì)激動(dòng)劑的耐受性，并大大改善患者的依從性，特別是慢性和夜間哞喘患者的依從性；允許減少皮質(zhì)類固醇的劑量。2(1H)-會(huì)諾酮衍生物在過(guò)去例如在EP147719和W000/75114中公開(kāi)，并表征為用于治療或預(yù)防各種慢性阻塞性肺病的有效和長(zhǎng)效的支氣管擴(kuò)張藥。用于治療炎性或阻塞性氣道疾病的包含特定的2(1H)-喹啉酮衍生物L(fēng)ABA和皮質(zhì)類固醇的藥物目前已在WO02/45703中公開(kāi)。在說(shuō)明書(shū)中一般性地指出可以使用該組合物，以與單獨(dú)使用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行治療所需的劑量相比減少獲得確定的治療效果所需的皮質(zhì)類固醇的劑量，但未報(bào)道支持的證據(jù)。8-羥基-5-[(lR)-l-羥基-2-[[(lR)-2-(4-甲氧基苯基)-l-曱基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮鹽酸鹽，已知實(shí)驗(yàn)代碼為TA2005，是一種高效和長(zhǎng)效P2激動(dòng)劑，其特征還在于快速發(fā)生作用，它在EP147719中首次公開(kāi)。在該說(shuō)明書(shū)中指出，該化合物可以口服或腸胃外給藥。關(guān)于日劑量，僅報(bào)道非常寬的一般范圍，即0.01-30ng，特別是0.01-3jig/kg體重(對(duì)應(yīng)于大約0.7-2100jig，特別是0.7-210ng)。JP09-309830指定其用作一種吸入抗炎藥，但即使在這種情況下，僅報(bào)道了一個(gè)寬的一般劑量范圍，即l-20ng，例如3-10jug。在EurRespJ8(Suppl19)，1995，258s中顯示了兩項(xiàng)臨床研究的結(jié)果。在后者(P1300)當(dāng)中，輕度哞喘者每周時(shí)間間隔從計(jì)量的噴霧器系統(tǒng)中吸入6和9pgTA2005和安慰劑的單一劑量。在這種劑量水平下，TA2005產(chǎn)生快速和持久的支氣管擴(kuò)張。前者(P1301)涉及一種隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、增加劑量、安全性研究。健康男性志愿者從計(jì)量的噴霧器系統(tǒng)中吸入0.8、1.6、3.2、6.4、9.6、12.8jig的單一劑量。TA2005導(dǎo)致依賴于劑量地增大心率、震顫和肺功能和降低血漿鉀。根據(jù)作者，TA2005的最大的無(wú)副作用劑量為9.6^g。因此建議0.8-9.6pg的非常大的治療窗，但未確定有效和安全的劑量。在EP1157689中，申請(qǐng)人描述在HFA拋射劑和助溶劑的溶液中的包含屬于苯基烷基氨基衍生物類的P「激動(dòng)劑的氣溶膠藥物組合物，其表觀pH調(diào)節(jié)至2.5-5.0以保證藥物有充分的保存期限。在該說(shuō)明書(shū)中，已指出TA2005制劑將有利地適于遞送2-10^ig/劑量，優(yōu)選3-5pg/劑量。3.5)ig/劑量的包含12%w/w乙醇和1.0%IPM的HFA134a制劑已在實(shí)施例7中作了報(bào)道。許多其它專利和專利申請(qǐng)，即US6221398、US5874063、US6030604、WO98/41193、WO98/31352、謂1/78693、WO01/89480和WO03/080939在處在含有其它類藥物如皮質(zhì)類固醇、抗膽堿能藥或磷酸二酯酶-4-抑制劑的組合物中的可能的P廣激動(dòng)劑清單中提及TA2005。在現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)中，均未公開(kāi)TA2005產(chǎn)品與其它活性成分的特定組合提供如本發(fā)明組合產(chǎn)品那樣的有益藥理學(xué)特征。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種包含分別的或在一起的以下成分的藥物8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-曱氧基苯基)-l-甲基乙基]氨基]乙基-2(lH)-會(huì)啉酮和/或其生理學(xué)可接受鹽和/或溶劑化物(化合物A)和一種或多種其它活性成分，其中所述其它活性成分優(yōu)選選自皮質(zhì)類固醇、抗膽堿能/抗毒蕈堿藥或磷酸二酯酶-4-抑制劑。用于治療炎性或阻塞性氣道疾病的皮質(zhì)類固醇可以優(yōu)選選自布地奈德和它的差向異構(gòu)體、二丙酸倍氯米松、氟尼縮松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德、曲安奈德、棕櫚酸羅氟奈德和糠酸莫美他松，用于在預(yù)防或治療炎性或阻塞性氣道疾病如哮喘或C0PD中同時(shí)、連續(xù)或分別施用?？鼓憠A能/抗毒蕈堿藥可以選自可市購(gòu)得到的化合物，例如異丙托溴銨、氧托溴銨或噻托溴銨或其它選擇性抗毒蕈堿M3藥。適宜的抗毒蕈堿藥還為格隆溴銨或其3R-2'R差向異構(gòu)體。優(yōu)選的磷酸二酯酶-4-抑制劑為ciclomilast和羅氟司特。在另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含在一起的有效量的上文定義的(A)和一種或多種上文定義的其它話性物質(zhì)，任選包含在一起的至少一種可藥用載體。本發(fā)明還提供上文定義的(A)與一種或多種上文定義的其它活性物質(zhì)組合用于制備通過(guò)同時(shí)、連續(xù)或分別施用(A)和其它活性物質(zhì)來(lái)預(yù)防或治療任何炎性或阻塞性氣道疾病的藥物組合物或試劑盒的應(yīng)用。一種優(yōu)選的組合產(chǎn)品包含化合物A的鹽酸鹽(TA2005，還已知實(shí)驗(yàn)代碼為CHF4226)和皮質(zhì)類固醇。實(shí)際上已發(fā)現(xiàn)，在與這種Pf激動(dòng)劑和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合時(shí)，支氣管擴(kuò)張和抗炎效果都增大。目前關(guān)于C0PD的藥理學(xué)治療的目標(biāo)是緩解癥狀并減少惡化。支氣管擴(kuò)張藥僅導(dǎo)致肺量測(cè)定度量小幅改善，但可以改善癥狀和運(yùn)動(dòng)耐受性，并減少感染惡化。在C0PD患者中，抗膽堿能/抗毒蕈堿藥的貢獻(xiàn)是重要的，因?yàn)樗鼈兙徑庥捎诿宰呱窠?jīng)膽堿能緊張導(dǎo)致的氣道狹窄。包含長(zhǎng)效P,-腎上腺素受體激動(dòng)劑如TA2005和抗毒覃堿藥的組合產(chǎn)品是對(duì)COPD—種有效和非常令人感興趣的治療。在本發(fā)明的組合產(chǎn)品中，已在體外和體內(nèi)動(dòng)物模型中證明了TA2005和噻托溴銨之間在支氣管痙攣控制方面的協(xié)同作用。組合的效力可以通過(guò)加入可與TA2005協(xié)同作用于炎性介質(zhì)的皮質(zhì)類固醇來(lái)增強(qiáng)。實(shí)際上，如以下實(shí)例證明，TA2005在控制氣道的血漿滲出方面產(chǎn)生協(xié)同的相互作用。在這方面，另一種有用的組合包括磷酸二酯酶-4-抑制劑，它能夠松馳氣道平滑肌，抑制特定的炎性細(xì)胞的活化，并調(diào)節(jié)肺神經(jīng)的活性。因此，可以減少本發(fā)明組合產(chǎn)品中建議用于各組分的任何活性成分劑量，且不影響治療效果，從而減小與它的應(yīng)用有關(guān)的副作用出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。在一個(gè)特定的方面，本發(fā)明提供這樣一種藥物，其中組合物中的化合物(A)作為鹽酸鹽(TA2005)以適宜的數(shù)量存在以提供0.5-8pg，有利為l-6pg，優(yōu)選為l-4jug的日劑量，用于每天同時(shí)、連續(xù)或分別地施用一次或兩次，優(yōu)選每天一次，用于治療炎性或阻塞性氣道疾病如哮喘或COPD。有用的組合產(chǎn)物包含TA2005和皮質(zhì)類固醇和/或抗膽堿能/抗毒蕈堿藥和/或磷酸二酯酶-4-抑制劑。優(yōu)選的組合產(chǎn)品的實(shí)例包括-TA2005和選自布地奈德和環(huán)索奈德的縮醛皮質(zhì)類固醇；-TA2005和瘞托溴銨作為選擇性Ml和M3毒蕈堿受體拮抗劑；-TA2005+皮質(zhì)類固醇+抗毒覃堿藥；-TA2005+抗毒蕈堿藥+磷酸二酯酶-4-抑制劑。組合產(chǎn)品中TA2005的有效劑量可以為0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4(ig。實(shí)際上已發(fā)現(xiàn)，在這些劑量強(qiáng)度下，TA2005在吸入時(shí)是治療學(xué)有效的。TA2005的支氣管擴(kuò)張效力，定義為通過(guò)肺量測(cè)定法測(cè)定一秒內(nèi)強(qiáng)迫呼氣體積(FEV1)相對(duì)于基線的增量，已在臨床預(yù)試驗(yàn)中在一小組哞喘患者身上進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，在施用lpg的單一劑量之后已能夠?qū)崿F(xiàn)FEV1比基線大約大30°/。的平均和持久的增加。如上述，化合物(A)優(yōu)選以其鹽酸鹽(TA2005)形式應(yīng)用。化合物(A)的其它適宜的生理鹽包括溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、曱磺酸鹽、抗壞血酸鹽(acorbate)、水楊酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽或葡萄糖酸鹽。鹽的溶劑化物如水合物、半水合物或其它，可藥用的有機(jī)溶劑也包含在本發(fā)明中。在皮質(zhì)類固醇中，特別優(yōu)選縮醛皮質(zhì)類固醇如布地奈德和它的22R-差向異構(gòu)體，羅氟奈德和環(huán)索奈德。本發(fā)明的藥物可以包含抗膽堿能藥阿托品樣衍生物如異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨或格隆溴銨或它的3R，2'R-對(duì)映異構(gòu)體，以提供一種特別有效地用于治療COPD的藥物。優(yōu)選的抗膽堿能、抗毒覃堿藥為謬托溴銨?？梢杂糜诒景l(fā)明組合物的化合物(A)和皮質(zhì)類固醇的比率是變化的。根據(jù)所選擇的類固醇，可以用于本發(fā)明范圍的重量比根據(jù)各種類固醇的不同分子量和它們的不同效力而變。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以包含重量比范圍為1:3200-1:10的化合物(A)和皮質(zhì)類固醇。特別對(duì)于布地奈德和環(huán)索奈德而言，重量比范圍為1:1600-1:50,優(yōu)選1:1000-1:50?？梢杂欣赜糜诮M合的另一種皮質(zhì)類固醇為糠酸莫米松，且在這種情況下重量比范圍為1:800-1:50，優(yōu)選1:400-1:100，更優(yōu)選1:200-1:100。關(guān)于噻托溴銨，重量比范圍為1:100,優(yōu)選為1:50，更優(yōu)選為1:20。期望的劑量方案為每天一次或兩次，優(yōu)選每天一次，其中化合物(A)的適宜的日劑量范圍適宜為0.5-8!jg，優(yōu)選1-4jig，更優(yōu)選l-2jig或2-4網(wǎng)，這取決于患者(年齡、體重等)和疾病的種類與嚴(yán)重程度。本發(fā)明的組合優(yōu)選通過(guò)吸入給藥。可吸入的制劑包括可吸入粉末、含拋射劑的計(jì)量氣溶膠或不含拋射的可吸入制劑。對(duì)于干粉給藥，可以使用根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的單一或多劑量吸入器，其中該粉末可以填充在明膠、塑料或其它膠嚢、藥包或泡罩包裝或儲(chǔ)器中?？梢詫⑼ǔo(wú)毒且對(duì)藥物是化學(xué)惰性的稀釋劑或載體，例如乳糖和適于改善可呼吸部分的其它成分加到粉末藥物中。包含拋射劑氣體如氫氟烷烴的吸入氣溶膠可以包含溶液或分散形式的本發(fā)明組合物的活性成分。拋射劑驅(qū)動(dòng)的制劑還可以包含其它成分，例如助溶劑、穩(wěn)定劑或任選的其它賦形劑。性或水醇性介質(zhì)中的溶液或懸浮液形式，且它們可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的噴射或超聲噴霧器或軟薄霧噴霧器如Respimat⑧遞送。根據(jù)本發(fā)明的炎性或阻塞性氣道疾病的治療可以是針對(duì)癥狀的或預(yù)防性的。要求專利保護(hù)的組合物可應(yīng)用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或來(lái)源的哮喘，包括固有的(非過(guò)敏性)哮喘和非固有的(過(guò)敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、嚴(yán)重哮喘、支氣管炎哞喘、鍛煉誘導(dǎo)的哮喘、職業(yè)性哮喘和哮喘誘導(dǎo)的以下細(xì)菌感染。哮喘的治療還可以理解為包括治療受試者，例如小于4或5歲，表現(xiàn)出喘息癥狀和診斷或可診斷為"喘息嬰兒"的受試者，一種確定種類的主要醫(yī)學(xué)關(guān)注的患者類別。治療哞喘的預(yù)防效力表現(xiàn)為癥狀發(fā)作，例如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度降低，肺功能改善或氣道反應(yīng)過(guò)度改善。還可以表現(xiàn)為對(duì)其它癥狀治療的需求降低。哞喘的預(yù)防疾病的效果對(duì)易于"早晨急壓觸診(Morningdipping)"的受試者來(lái)說(shuō)特別明顯。"早晨急壓觸診"是一種確認(rèn)的哮喘癥狀，它對(duì)于基本哞喘百分率而言是常見(jiàn)的，且特征是哞喘發(fā)作，例如在大約4-6a.m的小時(shí)內(nèi)，即通常在基本上離任何先前施用癥狀性哮喘治療較遠(yuǎn)的時(shí)候發(fā)作?？梢詰?yīng)用本發(fā)明的其它炎性或阻塞性氣道疾病和癥狀包括急性肺損傷(ALI)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣道或肺病(C0PD、C0AD或C0LD)，包括慢性支氣管炎和肺氣腫、細(xì)支氣管炎，支氣管擴(kuò)張和其它藥物治療，特別是其它吸入藥物治療之后的氣道反應(yīng)過(guò)度惡化?？梢詰?yīng)用本發(fā)明的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或來(lái)源的塵肺病(一種炎性、通常職業(yè)性的肺病，常伴有氣道阻塞，無(wú)論是慢性或急性，并與重復(fù)吸入灰塵有關(guān))，例如包括礬土肺、煤肺病、石棉沉著病、石末肺、駝鳥(niǎo)毛塵肺、肺鐵末沉著癥、珪肺病、煙草中毒和棉屑肺。本發(fā)明還提供一種如下文所述的在單獨(dú)的單元?jiǎng)┬椭械陌衔?A)和至少一種其它化合物(組合化合物)的藥物試劑盒，該劑型適于施用有效量的(A)和組合化合物。這種試劑盒還適于包含一個(gè)或多個(gè)施用(A)和組合化合物的吸入裝置。例如，該試劑盒可以包含一個(gè)或多個(gè)適于從膠囊中遞送干粉的干粉吸入裝置，以及一個(gè)包含含有(A)的劑量單元的干粉的膠嚢和包含含有組合化合物的劑量單元的干粉的膠嚢。在另一個(gè)實(shí)例中，該試劑盒可以包含在其儲(chǔ)器中含有含(A)的千粉的多劑量干粉吸入裝置，和在其儲(chǔ)器中包含含組合化合物的干粉的多劑量干粉吸入裝置。在另一個(gè)實(shí)例中，該試劑盒可以包括含有包含在拋射劑中的(A)的氣溶膠的計(jì)量吸入器和含有包含在拋射劑中的組合化合物的氣溶膠的計(jì)量吸入器。具體實(shí)施方式參照以下實(shí)例例示本發(fā)明。在以下試驗(yàn)中證明根據(jù)本發(fā)明的TA2005與皮質(zhì)類固醇組合產(chǎn)品的意外特征根據(jù)KublinR等人，IntArchAllergyImmunol1992;98:266-272報(bào)道的方法在Sephadex誘導(dǎo)的肺炎體內(nèi)才莫型中；在如Naunyn-Schmiedeberg'sArch.Pharmacol.,362:184-189，2000所述的由人U-937衍生的巨噬細(xì)胞系的體外試驗(yàn)中；以及在乙醛誘導(dǎo)的支氣管收縮模型中(Berti等人，Arzneim-Forsch/DrugRes1994;44:323-326)。而且，已在體外和體內(nèi)方法中證明了TA2005和毒覃堿M3-受體拮抗劑，噻托溴銨之間的藥理學(xué)相互作用。實(shí)施例1-在人U-937衍生的巨噬細(xì)胞系上進(jìn)行本發(fā)明組合的物的抗炎效力的體外試驗(yàn)通過(guò)10ng/ml佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯將U-937細(xì)胞培養(yǎng)并進(jìn)行巨噬細(xì)胞鑒別，持續(xù)48小時(shí)。然后將細(xì)胞與l|iig/ml脂多糖(LPS)或LPS和濃度范圍的(3「激動(dòng)劑、皮質(zhì)類固醇或組合一起培養(yǎng)。在培養(yǎng)不同的時(shí)間之后測(cè)定TNFa和IL-IO。收集介質(zhì)，并將細(xì)胞溶解以進(jìn)行環(huán)腺苷3'，5'-單磷酸酯(cAMP)測(cè)定。通過(guò)可商購(gòu)得到的ELISA試驗(yàn)在培養(yǎng)基中測(cè)定TNFa和IL-IO，同時(shí)通過(guò)商購(gòu)的3H-cAMP試驗(yàn)系統(tǒng)測(cè)定cAMP。在不存在和存在以10_1°和10_8M的濃度提供的TA2005的情況下確定皮質(zhì)類固醇的劑量-反應(yīng)曲線。由布地奈德單獨(dú)抑制TNFa和IL-10釋方文，但不影響cAMP的含量。TA2005的加入加強(qiáng)TNFa的效果并抵消布地奈德對(duì)IL-10釋放的副作用。令人感興趣的是，加入TA2005導(dǎo)致布地奈德對(duì)cAMP強(qiáng)刺激。實(shí)施例2-在Sephadex誘導(dǎo)的肺水腫模型中進(jìn)行的本發(fā)明組合物的抗炎效力的體內(nèi)試驗(yàn)由Sephadex誘導(dǎo)的大鼠肺水腫是一種導(dǎo)致炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和持久的間質(zhì)性水腫的模型。評(píng)價(jià)與另一種長(zhǎng)效P2腎上腺素受體激動(dòng)劑，福莫特羅相比，TA2005的單獨(dú)抗炎活性和與布地奈德組合的抗炎活'I以lml/kg的劑量體積給麻醉的大鼠(200-250g)氣管內(nèi)施用Sephadex珠(5mg/ml)。對(duì)照組接受1ml/kg鹽水。將試驗(yàn)物質(zhì)懸浮在鹽水中，并在Sephadex懸浮液中適宜地稀釋進(jìn)行氣管內(nèi)施用。施用后24小時(shí)，處死動(dòng)物，取出肺并稱重。然后測(cè)定Sephadex誘導(dǎo)的水腫的百分抑制率。Sephadex珠的氣管內(nèi)灌輸導(dǎo)致與對(duì)照動(dòng)物相比肺重量發(fā)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的增加(33±3%)。施用TA2005(0.001，0.01，0.05和0.lmnol/kg)、福莫特羅(0.01、0.1、1和2nmol/kg)和布地奈德(15、30、60、120、240和480nmol/kg)產(chǎn)生Sephadex誘導(dǎo)的肺水腫的劑量依賴性的緩解。根據(jù)劑量-反應(yīng)曲線，選擇無(wú)效劑量的TA2005(0.01nmol/kg)和福莫特羅(O.lnmol/kg)與低的無(wú)效劑量的布地奈德(15、30、60和120nmol/kg)組合。在TA2005存在下，低至15nmol/kg劑量的布地奈德已能夠顯著抑制Sephadex誘導(dǎo)的肺水肺，而當(dāng)不存在TA2005的情況下需要240nmol/kg。在福莫特羅存在下，增強(qiáng)作用非常不明顯，僅在使用120nmol/kg劑量的皮質(zhì)類固醇時(shí)觀察到Sephadex誘導(dǎo)的肺重量增量的顯著減小。實(shí)施例3-TA2005和布地奈德組合對(duì)幾內(nèi)亞豬的乙醛誘導(dǎo)的支氣管收縮的效果已才艮據(jù)Berti等人，Arzneim—Forsch/DrugRes1994;44:323-326所述的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，在麻醉的人工通風(fēng)的幾內(nèi)亞豬上研究了TA2005控制由乙醛(AcCHO)引起的支氣管收縮和神經(jīng)性炎癥的能力。靜脈內(nèi)注射AcCHO導(dǎo)致劑量依賴性的支氣管收縮，并伴有血液組胺和氣管組織中伊文思藍(lán)溢出的增加，表明改變了血管滲透性。在氣管內(nèi)進(jìn)行單獨(dú)或組合的表面灌流之后測(cè)定TA2005(0.1-10pmol)、福莫特羅(0.3-30pmol)或布地奈德(31.25-500nmol)的保護(hù)活性。AcCHO的所有作用被TA2005和福莫特羅有效地拮抗。但是，在防止支氣管收縮、組胺釋放和血漿溢出方面，TA2005的效力幾乎是福莫特羅的兩倍。TA2005在所有選擇的劑量下還表現(xiàn)明顯較長(zhǎng)的持續(xù)作用時(shí)間。例如，當(dāng)在幾乎相同有效的劑量如峰值劑量(IO和30pmol)下比較二種p廣腎上腺素受體激動(dòng)劑時(shí)，TA--2005的抗支氣管收縮作用在24分鐘后仍完全表現(xiàn)出來(lái)，而福莫特羅的作用降低大約50%。皮質(zhì)類固醇布地奈德還能減小AcCH0在幾內(nèi)亞豬氣道中的作用。但是如預(yù)期的那樣，它的效力在納摩爾范圍內(nèi)，且明顯小于用TA2005和福莫特羅時(shí)觀察到的效力。TA2005與布地奈德組合的氣管表面灌流在幾內(nèi)亞豬氣道中產(chǎn)生支配AcCHO的三個(gè)主要效應(yīng)如支氣管收縮、組胺釋放和血漿溢出的協(xié)同相互作用?？紤]參數(shù)支氣管收縮，單獨(dú)的布地奈德EDs。值(396nmol)在與0.1和0.3pmol的TA2005組合時(shí)分別減小5.3和14.3倍。還通過(guò)將福莫特羅加到皮質(zhì)類固醇實(shí)現(xiàn)協(xié)同相互作用。但是，這種組合的效力小于用TA2005獲得的效力。實(shí)際上，布地奈德在與0.3和1pmol的福莫特羅組合時(shí)其EDs。值分別減小3.0和5.9倍。實(shí)施例4-布地奈德對(duì)TA2005誘導(dǎo)的對(duì)來(lái)自卵清蛋白致敏的幾內(nèi)亞豬的分離的氣管條的脫敏作用的影響長(zhǎng)期使用P2-激動(dòng)劑導(dǎo)致肺P廣腎上腺素受體下調(diào)。這種現(xiàn)象可能被用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行的同時(shí)治療抵消。在本研究中，通過(guò)與超大濃度的沙丁胺醇(5*101)接觸二個(gè)20分鐘的時(shí)間段使得自卵清白蛋白致敏(100mg/kgip和100mg/kgsc，處死前20天)的幾內(nèi)亞豬的氣管條(32-脫敏。在某些實(shí)驗(yàn)中，在處死前24和1.5小時(shí)使幾內(nèi)亞豬腹膜內(nèi)接受50mg/kg的布地奈德。在卩2脫敏之后，TA2005松馳卡巴可誘導(dǎo)的收縮的效力減小大約3倍。布地奈德預(yù)處理逆轉(zhuǎn)TA2005劑量-反應(yīng)曲線右移，甚至將它的松馳作用增強(qiáng)大約6倍。實(shí)施例5-TA2005/噻托溴銨組合對(duì)卡巴可誘導(dǎo)的幾內(nèi)亞豬分離的氣管條收縮的作用在用卡巴可收縮的分離的幾內(nèi)亞豬氣管帶上研究|32-腎上腺素受體激動(dòng)劑TA2005和M廣受體拮抗劑噻托溴銨之間的藥理學(xué)相互作用。TA2005(1(T12M)和噻托溴銨(3^0—'M)將卡巴可誘導(dǎo)的收縮分別抑制29.3±6.1°/。和17.1±2.2%。當(dāng)將兩種處理合并時(shí)，松馳作用大得多(59.1±7.7%)。結(jié)果顯示在圖l(注意CHF4226為TA2005的同義詞)。實(shí)施例6-TA2005和噻托溴銨組合控制乙酰膽堿誘導(dǎo)的幾內(nèi)亞豬支氣管收縮的作用如最初由Konzett和R6sser，Naunyn-Schmiedeberg'sArchPharmacol,1940;195:556-557所述預(yù)備幾內(nèi)亞豬。通過(guò)靜脈內(nèi)施用乙酰膽堿(20ng/kg)誘導(dǎo)支氣管收縮。研究單獨(dú)或組合的不同濃度的塞托溴銨(O.1-30pmol)或TA2005(0.3-100pmol)的抗支氣管痙攣活性。TA2005和噻托溴銨都能劑量依賴性地拮抗乙酰膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮。噻托溴銨產(chǎn)生比TA2005大5.2倍(P〈0.OOl)的效力(分別為ED5。=3.2和16.7pmol)。如果組合的話，觀察到協(xié)同相互作用(圖2)。當(dāng)0.1pmol噻托溴銨與3pmolTA2005組合時(shí)相互作用特別明顯。在這種情況下，乙酰膽堿的作用減小63%(P<0.001)，而在不存在噻托渙銨的情況下，抑制作用僅達(dá)18%。根據(jù)目前的結(jié)果，表明在麻醉的幾內(nèi)亞豬的氣管粘膜上用M「毒蕈堿受體拮抗劑噻托渙銨和(3廠激動(dòng)劑TA2005組合進(jìn)行表面灌流，在限制乙酰膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮方面提供協(xié)同相互作用。實(shí)施例7-用于計(jì)量吸入器的包含TA2005和布地奈德的制劑用如下的組合制備用于計(jì)量吸入器的HFA制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>制劑的pH已用適量的無(wú)機(jī)酸調(diào)節(jié)。將制劑(120噴/罐，超額30噴)填充在具有涂布Teflon的內(nèi)表面的鋁罐(兩步加壓填充)中，并配備具有63|nl計(jì)量室的計(jì)量閥。實(shí)施例8-用于干粉吸入器的包含TA2005和布地奈德的粉末制劑用如下組合物制備用于干粉吸入器的粉末制劑:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>如下得到預(yù)混合物將初始粒徑為50-400^im的a-乳糖一水合物SpheroLac100(MeggleEPD30)與初始粒徑為3-35j^m的硬脂酸鎂以比率98:2w/w在噴磨機(jī)中共研磨。將大約86%w/wa-乳糖一水合物CapsuLac(212-355j^n)置于2.51不銹鋼容器，然后加入10%w/w的預(yù)混合物。將該粉末在Turbula混合器中在32r.p.m.下混合4小時(shí)。將TA-2005和布地奈德加到粉末中，并在Turbula混合器中混合以分別得到lpg和400pg的活性成分比10mg的載體的比率。權(quán)利要求1.用于吸入的藥物組合物，包含有效量的化合物(A)和/或其生理學(xué)可接受鹽和/或溶劑化物和選自異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨或格隆溴銨的抗膽堿能/抗毒蕈堿藥，其中有效量的化合物(A)為8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮，其范圍為0.5-2μg/單位劑量。2.根據(jù)權(quán)利要求l的組合物，其中該抗毒蕈堿藥為瘞托溴銨。3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中所述化合物(A)和^托溴銨的重量比為1:100-1:20。4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，還包括至少一種可藥用載體。5.通過(guò)加壓計(jì)量吸入器施用的根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述化合物(A)和抗膽堿能/抗毒覃堿藥在拋射劑氣體溶液或懸浮液中。6.通過(guò)干粉吸入器施用的根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中化合物(A)和抗膽堿能/抗毒覃堿藥為干粉形式。7.權(quán)利要求1的組合物制備用于治療諸如譯喘和C0PD的炎性或阻塞性氣道疾病的藥物的用途，其中化合物(A)的日劑量范圍為0,5-8陣全文摘要本發(fā)明涉及支氣管擴(kuò)張藥與一種或多種其它活性成分組合用于治療呼吸疾病，特別是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的應(yīng)用，并涉及包含該活性成分的藥物組合物。具體而言，本發(fā)明涉及長(zhǎng)效β₂-激動(dòng)劑8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基-2(1H)-喹啉酮和/或其生理學(xué)可接受鹽和/或溶劑化物作為與其它活性成分組合的支氣管擴(kuò)張藥的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/56GK101244063SQ200710112028公開(kāi)日2008年8月20日申請(qǐng)日期2004年2月27日優(yōu)先權(quán)日2003年2月27日發(fā)明者F·帕斯托雷,R·拉澤蒂申請(qǐng)人:奇斯藥制品公司