專利名稱：：Mif抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般性地涉及由細(xì)胞活化導(dǎo)致的疾病或者病癥，比如炎性或者癌性疾病或者病癥的治療。特別地，本發(fā)明涉及特定苯并咪唑酮類似物和衍生物用于抑制細(xì)胞因子(cytokine)或者巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)的生物活性和其中涉及MIF細(xì)胞因子或者生物活性的疾病或者病癥的用途。
背景技術(shù)：
：MIF是第一種,皮鑒定的T-細(xì)胞-書f生的可溶性淋巴細(xì)胞活素(lymphokine)。MIF最初^皮描述為具有改變巨噬細(xì)l包遷移能力的可溶性因子(1)。在1989年，對歸因于MIF的生物學(xué)作用有響應(yīng)的分子得到了鑒定和克隆(2'。最初發(fā)現(xiàn)其在炎性位置活化巨噬細(xì)胞，已經(jīng)表明其在免疫系統(tǒng)中具有多種潛在的作用。已經(jīng)表明，MIF在包4舌炎癥、損傷、局部缺血或者惡性肺瘤的人類疾病中表達(dá)。通過過載它們的抗炎作用，MIF還與糖腎上腺皮質(zhì)激素具有獨(dú)特的關(guān)系。近期研究已經(jīng)表明，MIF的單克隆抗體拮抗作用可以用于膿毒癥、某些類型的癌癥和遲發(fā)型超壽丈反應(yīng)的治療中。還已經(jīng)表明，MIF的抗體拮抗作用在添加劑-或者膠原蛋白-誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎動物模型和其它炎性和免疫疾病(包括結(jié)腸炎、多J^性硬化、動脈粥樣硬化癥、腎小球性腎炎和葡萄膜炎)的模型中具有活性。雖然MIF的抗體拮抗作用是提供治療學(xué)治療的一種潛在方法，但是所述生物分子在市售產(chǎn)品制造中費(fèi)用浩大和此外，可能會受它們的給藥方式(通常通過注射給藥)的限制和不易于將其提供到用于通過其它方式給藥(例如口服給藥)的制劑。小分子抑制劑可以克服與使用生物學(xué)療法治療相關(guān)的一種或者多種所述困難。因此，存在需要MIF的細(xì)胞因子或者生物活性的小分子抑制劑的需求。MIF的細(xì)胞因子或者生物活性的小分子抑制劑將在廣語疾病中具有治療學(xué)效果，不論是單獨(dú)給藥還是聯(lián)合其它療法。此外，糖腎上腺皮質(zhì)激素已經(jīng)用于治療人類疾病超過五十年時間了，其對包括炎癥、損傷、局部缺血或者惡性腫瘤的大量疾病有效。雖然持續(xù)存在關(guān)于它們對疾病發(fā)展影響的爭論，但是它們對炎癥的癥狀和病征的影響，特別是短期內(nèi)的影響可以是顯著的。盡管存在其益處和效力，但是糖腎上腺皮質(zhì)激素的使用受普遍的、可預(yù)測的、劑量-依賴性毒性的限制。模擬庫興氏病，一種其中腎上腺產(chǎn)生過量內(nèi)原性糖腎上腺皮質(zhì)激素的疾病，糖腎上腺皮質(zhì)激素治療與多種副作用存在聯(lián)系，包括免疫抑制作用(導(dǎo)致對感染產(chǎn)生增強(qiáng)的敏感性)、重量增加、體質(zhì)改變、高血壓、浮腫、糖尿病、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松癥、不良創(chuàng)傷愈合、皮膚變薄、血管脆性、多毛癥和其它男性化特征(在女性中)。在兒童中，還注意到了生長停滯。這些副作用通稱為庫興氏副作用。因?yàn)樘悄I上腺皮質(zhì)激素的副作用是劑量依賴性的，因此已經(jīng)進(jìn)行了期望降低其劑量需求的研究，包括其中將糖腎上腺皮質(zhì)激素與其它治療劑一起給藥的聯(lián)合療法。這些聯(lián)合療法有時稱為"類固醇-節(jié)制"療法。然而，當(dāng)前可用的聯(lián)合療法是非特異性的，因?yàn)槠渌委焺┎划a(chǎn)生抑制糖腎上腺皮質(zhì)激素有效性的生物學(xué)結(jié)果。所述聯(lián)合療法典型地還與嚴(yán)重的副作用相聯(lián)系。此外，糖腎上腺皮質(zhì)激素在多種疾病處置中并不完全有效，導(dǎo)致"類固醇-抵抗性"疾病的概念。放大或者增強(qiáng)糖腎上腺皮質(zhì)激素作用的試劑將不僅會使得這些試劑的劑量降低，而且還使得"類固醇-抵抗性"疾病潛在地具有類固醇-敏感性。需要能夠降低糖腎上腺皮質(zhì)激素劑量水平的有效療法。還需要對"類固醇-抵抗性"疾病進(jìn)行有效治療。優(yōu)選所述療法或者治療將致力于直接限制糖腎上腺皮質(zhì)激素有效性的因素。MIF的治療學(xué)拮抗作用可以在"類固醇-抵抗性"疾病中提供"類固醇_節(jié)制"作用或者治療學(xué)作用。與其它前炎性分子(比如細(xì)胞因子)不同，MIF的表達(dá)和/或釋放可以被糖腎上腺皮質(zhì)激素誘發(fā)("'(4)。此外，MIF能夠直接拮抗糖腎上腺皮質(zhì)激素的作用。對于巨噬細(xì)胞TNF、IL-1卩、IL-6和IL-8分泌(5)'(6)和T細(xì)胞增殖與IL-2釋放(7),已經(jīng)證實(shí)確實(shí)如此。在體內(nèi)，MIF在包括內(nèi)毒素性休克和試驗(yàn)關(guān)節(jié)炎的模型中發(fā)揮著強(qiáng)大的糖腎上腺皮質(zhì)激素-拮抗作用(5)'(8)。那么，在炎性疾病或者其它用糖腎上腺皮質(zhì)激素處理的疾病的背景下，MIF得到表達(dá)，但是發(fā)揮著防止糖腎上腺皮質(zhì)激素對炎癥產(chǎn)生抑制的作用。由此，可以認(rèn)為，MIF的治療學(xué)拮抗作用將消除MIF在抑制糖腎上腺皮質(zhì)激素的抗炎效果中的作用，從而使得糖腎上腺皮質(zhì)激素增多。這將是真正"類固醇-節(jié)制"療法的第一個實(shí)例。在大鼠反應(yīng)性(adjuvant)關(guān)節(jié)炎中，觀察到的抗-MIF抗體療法逆轉(zhuǎn)腎上腺切除的作用支持上述假設(shè)(9)。為了進(jìn)一步支持該假設(shè)，近期已經(jīng)表明，降低的MIF活性的確與對糖腎上腺皮質(zhì)激素的響應(yīng)的改進(jìn)直接相關(guān)(2Q，21'。通過中和MIF的天然糖腎上腺皮質(zhì)激素"反調(diào)節(jié)"作用，設(shè)想利用MIF拮抗作用，類固醇劑量可以在炎性疾病中降4氐或者甚至是清除，特別是在與糖腎上腺皮質(zhì)激素抗性相關(guān)的那些疾病中(1Q)，(11)。因此，存在需要MIF的細(xì)胞因子或者生物活性的治療學(xué)拮抗劑的需求。最近已經(jīng)表明，MIF在白細(xì)胞-內(nèi)皮相互作用的控制下是重要的。為了由脈管系統(tǒng)向組織中提供能量，白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用。已經(jīng)表明，MIF在該過程中的作用特別是影響白細(xì)胞-內(nèi)皮的粘附和遷移(22'23)。該過程是幾乎所有炎性疾病的基本部分，并且對于未被充分確定為炎性疾病的疾病(包括動脈粥樣硬化癥)同樣如此(24)。因此，存在需要限制白細(xì)胞補(bǔ)充入炎性病變和比如動月永粥樣硬化癥的疾病病變中的MIF拮抗劑的需求。在WO03/104203中，本發(fā)明申請人已經(jīng)表明某些苯并咪唑書f生物能夠作為MIF抑制劑?，F(xiàn)在，本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一類新穎的MIF抑制劑，當(dāng)與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比時，其成員表現(xiàn)出作為藥物-類似分子的改良特性。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明提供了治療、診斷或者預(yù)防自身免疫疾病、腫瘤或者慢性或急性炎性疾病的方法，該方法包含給藥需要其的對象治療、預(yù)防或者診斷有效量的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>X選自-O-、-S-、陽C(R5)(R5')-和-N(R6)-;Y選自畫N(R7)國、國O國、-SX(R7)2-;Z選自〉C力、〉C=S、〉C=NR6、〉S-0和〉S(0)2;R！選自氫、d-C3烷基、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2和(CRsR5，)n鹵素；R3選自氫、C廣C6烷基、(CR16R16，)PNR14R15、(CRi6R16')pOR17、(CR16R16')PSR17、(CR16R16')P卣素、(CR16R16')pN02、(CR16R16')nC(〇)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(0)R17、(CR16R16')nS(0)2R17、(CRwR46')nS(0)3Rn和(CR^R^)pC(R化)3;R4選自氫、鹵素、CrC3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12')n(CRi8)3;R5和R5'各自獨(dú)立地選自氫、C廣C3烷基、卣素、OR7、SR和N(R6)2;R6各自獨(dú)立地選自氳、CVC3烷基和OR7;R7各自獨(dú)立地選自氫和CrC3烷基；R42和Ru'各自獨(dú)立地選自氳、d-C6烷基、CVC6烯基、C2-Qs炔基、OR24、SR24、卣素、N(R24)2、C02R24、CN、N〇2、芳基和雜環(huán)基；Rm和Ri5各自獨(dú)立地選自氫、d-C3烷基、OR17、SRn和N(R17)2;R16和Rw各自獨(dú)立地選自氫、d-C3烷基、卣素、OR17、SRn和N(R17)2;R17各自獨(dú)立地選自氬和CrC3烷基；1118各自獨(dú)立地選自氫和鹵素；Rn選自d畫C6烷基、NH2、NH(d醒C6烷基)、N(d-C6烷基)2、OR29或者SR29;各個R24選自H和CrC6烷基；R28選自氬、d-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2;R29各自獨(dú)立地選自氫和d-C3烷基；Q選自O(shè)、S、NR40、S(O)u,其中u為l2的整數(shù)；R40選自H、OH和C(R41R41')VR42;1141和尺41'各自獨(dú)立地選自H、OH、卣素、NH2、氰基和N02;R42獨(dú)立地選自H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、0(CO)R43、芳基和雜環(huán)基；R43和R43,各自獨(dú)立地選自H、d-6烷基、節(jié)基和芳基；11=0或者是至3的整數(shù)；m為0或者1-20的整數(shù)；p為0或者1~6的整數(shù)；t為1~10的整數(shù)；v為0或者1~10的整數(shù)。特別是，自身免疫病、腫瘤或者慢性或急性炎性疾病選自風(fēng)濕性疾病(包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮痺關(guān)節(jié)炎)、脊柱關(guān)節(jié)病(包括但不限于強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、瑞特氏綜合征)、結(jié)晶體關(guān)節(jié)病(包括但不限于痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、焦磷酸釣沉積疾病)、萊姆病、風(fēng)濕性多月幾痛；結(jié)締組織疾病(包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、多肌炎、皮膚肌炎、斯取格倫綜合征)；脈管炎(vasculitides)(包括但不限于結(jié)節(jié)性多動脈炎、韋格納肉芽肺病、丘-施綜合征)；炎性病癥，包括外傷或者局部缺血的結(jié)果；肉才羊瘤??；血管疾病，包括動J永粥樣硬化血管病和梗塞、動脈粥樣硬化癥和血管閉塞性疾病(包括但不限于動脈粥樣硬化癥、局部缺血性心臟病、心肌梗塞、中風(fēng)、末梢血管病)和血管斯坦特支架(stent)再狹窄；眼部疾病，包括葡萄膜炎、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內(nèi)障；自身免疫疾病(包括但不限于糖尿病、曱狀腺炎、重癥肌無力、硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變)；肺疾病(包括但不限于擴(kuò)散性間隙肺病、塵肺、纖維性肺泡炎、哮喘、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征);原發(fā)性或者轉(zhuǎn)移性癌癥(包括但不限于前列腺癌癥、結(jié)腸癌、淋巴腺瘤、肺癌、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、血癌、子宮頸癌和轉(zhuǎn)移性癌癥)；腎病，包括腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎；下丘腦-垂體-腎上腺軸疾??；神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括多發(fā)性硬化、阿爾茲海默?。惶卣髟谟诟淖兊难苄纬傻募膊?例如糖尿病性—見網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥)，子宮內(nèi)膜功能的疾病(月經(jīng)、移植、子宮內(nèi)膜異位)；傳染性疾病的并發(fā)癥，包括內(nèi)毒素(膿毒性)休克、外毒素(膿毒性)休克、傳染性(真正的膿毒性)休克、瘧疾并發(fā)癥、其它感染并發(fā)癥、骨盆炎性疾病；移植排斥，移纟直物抗宿主疾?。蛔儜?yīng)性疾病，包才舌變應(yīng)性、特應(yīng)性疾病、過壽丈性鼻炎；骨格疾病(例如，骨質(zhì)疏爭>癥、佩吉特氏病)；皮膚病，包括牛皮痺、特異性皮炎、UV(B)-誘發(fā)的真皮細(xì)胞活化(例如，曬傷，皮l夫癌)；糖尿病及其并發(fā)癥；疼痛，睪丸功能障礙和創(chuàng)傷愈合；胃腸疾病，包括炎性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病)、消化性潰瘍生成、胃炎、食管炎，肝病(包括但不限于肝硬化，肝炎)。MIF細(xì)力包因子或者生物活性與上述疾病和病癥相牽連。優(yōu)選疾病或者病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑纟良癡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、多發(fā)性硬化、牛皮癬、葡萄膜炎、糖尿病、腎小球性腎炎、動脈粥樣硬化血管病和梗塞、啤喘和慢性阻塞性肺病。在第二方面，本發(fā)明提供了式(II)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>X選自-O國、-S畫、-(^(115)(115')國和畫]^(116)-;Y選自-N(R7)陽、誦O國和國S醫(yī)；Z選自〉C-0、>C=S*〉C=NR6;R！選自氫、d-C3烷基、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5，)nN(R6)2和(CR5R5，)n鹵素；R3選自氫、CrQ烷基、(CR16R160PNRi4Ri5、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')PSR17、(CRwRi6')p卣素、(CR16R16')pN02、(CR16R16')nC(0)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(0)R17、(CR16R16')nS(0)2R17、(CR^6')nS(0)3Rn和(CR函6識R48)3;R4選自氫、鹵素、CrC3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12')n(CRi8)3;R5和Rs'各自獨(dú)立地選自氫、d-C3烷基、卣素、OR7、SR7和N(R6)2;R6各自獨(dú)立地選自氬、C廣C3烷基和OR7;R7各自獨(dú)立地選自氬和d-Cs烷基；R42和Ri2,各自獨(dú)立地選自氬、CrC6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卣素、N(R24)2、C02R24、CN、N02、芳基和雜環(huán)基；Rw和R45各自獨(dú)立地選自氬、d國C3烷基、OR17、SRn和N(R17)2;R16和！116'各自獨(dú)立地選自氬、d-C3烷基、卣素、OR17、SR17和N(R17)2;Rn各自獨(dú)立地選自氫和d-C3烷基；1118各自獨(dú)立地選自氳和面素；R22選自d-C6烷基、NH2、NH(d-Q;烷基)、N(d-C6烷基)2、OR29或者SR29;各個R24選自H和CrC6烷基；R28選自氫、C廣C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2;1129各自獨(dú)立地選自氬和CrC3烷基；Q選自O(shè)、S、S(O)u,其中u為l-2的整數(shù)；R4。選自H、OH和C(R41R41')VR42;1141和1141'各自獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、NH2、CN和N02;R42選自H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、O(CO)R"、N(R43R43')、芳基和雜環(huán)基；R43和R43,各自獨(dú)立地選自H、C^烷基和爺基；n為0或者1-3;m為0或者1-8的整數(shù)；p為0或者1~6的整數(shù)；t為1~10的整數(shù)；v為0或者1~10的整數(shù)；條件是化合物不是在第三方面，本發(fā)明提供了式III化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>X選自-O畫、-S隱、-。(!15)(115')畫和"^(116)-;Y選自-N(R7)、-O-和-S-;Z選自〉C二0、〉C=S*〉C=NR6;Ri選自氫、CrC3烷基、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2和(CR5R5，)n鹵素；R3選自氫、d國Q烷基、(CR16R16')PNR14R15、(CR16R16，)pOR17、(CR16R16，)PSR17、(CRwR46')p鹵素、(CR16R16')pN02、(CR16R16')nC(0)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')S(0)R17、(CR16R16')nS(0)2R17、(CRwR^)nS(0)3Rn和(CRwR^)pC(R^)3;R4選自氳、鹵素、d-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12')n(CRi8)3;R5和R5'各自獨(dú)立地選自氫、C廣C3烷基、卣素、OR、SR7和N(R6)2;R6各自獨(dú)立地選自氫、d-C3烷基和OR7;R7各自獨(dú)立3也選自氫和CrC3夂克基；R42和R42'各自獨(dú)立地選自氬、d-Q;烷基、C2-C6烯基、C2-Q炔基、OR24、SR24、囟素、N(R24)2、C02R24、CN、N02、芳基和雜環(huán)基；1114和Ru各自獨(dú)立地選自氫、d-C3烷基、OR17、SRn和N(R17)2;R16和R46'各自獨(dú)立地選自氫、C廣C3烷基、卣素、OR17、SR17和N(R17)2;Rn各自獨(dú)立地選自氫和C廣C3烷基；R"各自獨(dú)立地選自氫和鹵素；R22選自d-C6烷基、NH2、NH(d畫C6烷基)、N(d-C6烷基)2、OR29或者SR29;各個R24選自H和CrC6烷基；R28選自氳、d-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2;1129各自獨(dú)立地選自氬和Ci-C3烷基；R"選自O(shè)H、C(R45R45')VR46;R45和R45,各自獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、NH2、CN、N02;各個R46選自COOR47、CON(R47R47')、0(CO)R47、N(R47R4r);R47和R47,各自獨(dú)立地選自H、d-6烷基、節(jié)基；其中當(dāng)v大于l時，R楊可以為OR47;其中當(dāng)v大于2時，R46可以為H;n為0或者1~3;m為0或者1~8的整數(shù)；p為0或者1~6的整數(shù)；t為1~10的整數(shù)；v為0或者1~10的整數(shù)；條件是化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在制造用于治療如上所述的疾病或者病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其包含第二或者第三方面的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。在另一方面，本發(fā)明提供了抑制MIF的細(xì)胞因子或者生物活性的方法，該方法包含使MIF與細(xì)胞因子或者生物學(xué)抑制量的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥接觸。在另一方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或者診斷其中涉及MIF細(xì)胞因子或者生物活性的疾病或者病癥的方法，該方法包含給藥需要其的對象治療、預(yù)防或者診斷有效量的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在另一方面，提供了式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥疾病或者病癥的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供了治療或者預(yù)防其中涉及MIF細(xì)胞因子或者生物活性的疾病或者病癥的方法，該方法包含給藥哺乳動物式(I)化合物和第二治療劑。在另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防或者治療需要用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥的方法，所述方法包含給藥哺乳動物糖腎上腺皮質(zhì)激素和式(I)化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了治療類固醇-抵抗性疾病的方法，該方法包含給藥哺乳動物糖腎上腺皮質(zhì)激素和式(I)化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了在哺乳動物中增強(qiáng)糖腎上腺皮質(zhì)激素的作用的方法，該方法包含與所述糖腎上腺皮質(zhì)激素同時、分離或者順序給藥式(I)化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了含有糖腎上腺皮質(zhì)激素和式(I)化合物的藥物組合物。在本發(fā)明的另一方面中，提供了糖腎上腺皮質(zhì)激素在制造用于與式(I)化合物一起給藥用于治療或者預(yù)防需要用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一方面中，提供了式(I)化合物在制造用于與糖腎上腺皮質(zhì)激素一起給藥用于治療或者預(yù)防需要用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一方面中，提供了糖腎上腺皮質(zhì)激素和式(I)化合物在制造用于治療或者預(yù)防需要用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥的藥物中的用途。MIF抑制劑還可以在可植入設(shè)備中使用，比如斯坦特支架。據(jù)此，在本發(fā)明的另一方面中提供了可置入設(shè)備，優(yōu)選斯坦特支架，包含(i)含有至少一種式(I)化合物的貯器；和(ii)從貯器中釋放或者洗脫出抑制劑的裝置。進(jìn)一步提供了在對象中抑制MIF的細(xì)胞因子或者生物活性的方法，該方法包含將根據(jù)本發(fā)明的可植入設(shè)備植入對象中的步驟。在另一方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或者診斷其中涉及MIF細(xì)胞因子活性的疾病或者病癥的方法，該方法包含將根據(jù)本發(fā)明的可植入i殳備植入需要其的對象中的步驟。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于抑制再狹窄發(fā)作的血管成形斯坦特支架，其包含可操作地涂覆有預(yù)防有效劑量的含有至少一種式(I)化合物的組合物的血管成形斯坦特支架。本發(fā)明進(jìn)一步提供了在經(jīng)受血管成形術(shù)的對象中抑制再狹窄發(fā)作的方法，該方法包含在進(jìn)行血管成形術(shù)時間附近，將根據(jù)本發(fā)明的斯坦特支架局部施用至對象。進(jìn)一步提供了在斯坦特支架附近降低斯坦特支架再狹窄的嚴(yán)重程度的方法，該方法包含使用根據(jù)本發(fā)明的斯坦特支架。附圖的簡要說明圖l表明，在小鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系中，用根據(jù)本發(fā)明的化合物處理誘導(dǎo)了LPS-誘發(fā)的IL-6形成的劑量-依賴抑制作用。圖2表明，當(dāng)S112細(xì)胞用高達(dá)lOOinM濃度的化合物處理時，用根據(jù)本發(fā)明的化合物處理誘導(dǎo)IL-1誘發(fā)的COX-2表達(dá)的劑量-依賴抑制作用。圖3A表明，在內(nèi)毒素性休克的小鼠模型中，用根據(jù)本發(fā)明的化合物15處理小鼠導(dǎo)致LPS-誘發(fā)的血清TNF水平的顯著劑量-依賴抑制作用。圖3B表明，在內(nèi)毒素性休克的小鼠模型中，用根據(jù)本發(fā)明的化合物2和13處理小鼠導(dǎo)致LPS-誘發(fā)的血清TNF水平的顯著劑量-依賴抑制作用。圖3C表明，在內(nèi)毒素性休克的小鼠模型中，用根據(jù)本發(fā)明的化合物4處理小鼠導(dǎo)致LPS-誘發(fā)的血清TNF水平的顯著劑量-依賴抑制作用。圖3D表明，在內(nèi)毒素性休克的小鼠模型中，用根據(jù)本發(fā)明的化合物19處理小鼠導(dǎo)致LPS-誘發(fā)的血清TNF水平的顯著劑量-依賴抑制作用。圖4表明了用化合物13處理的小鼠體內(nèi)DTH反應(yīng)的降低。圖5表明了化合物13對rhMIF-誘發(fā)的白細(xì)胞粘著的作用。優(yōu)選實(shí)施方案的詳述在第一方面，本發(fā)明提供了治療、診斷或者預(yù)防自身免疫疾病、腫瘤或者慢性或急性炎性疾病的方法，該方法包含給藥需要其的對象治療、預(yù)防或者診斷有效量的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，其中R4X選自-O誦、-S-、-(:(115)(115')-和"^(116)-;Y選自-N(R7)-、-O-、-S^p-C(R7)2-;Z選自〉C二0、>C=S、〉C=NR6、〉S-0和〉S(0)2;R！選自氫、d-C3烷基、(CR5R5，)nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2和(CR5R5')n卣素；R3選自氳、d-C6烷基、(CR16R16，)PNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')PSR17、(CR^R!6')p囟素、(CR16R16')pN02、(CR16R16，)nC(0)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(0)R17、(CR16R16')nS(0)2R17、(CR^R!6')nS(0)3Rn和(CR!6R!6，)pC(R!8)3;R4選自氫、鹵素、C廣C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12')n(CRi8)3;R5和R5'各自獨(dú)立地選自氫、C!-C3烷基、面素、OR7、SR和N(R6)2;R6各自獨(dú)立地選自氬、d-C3烷基和OR7;R7各自獨(dú)立地選自氫和d-C3烷基；1112和1112'各自獨(dú)立地選自氳、d-Q;烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卣素、N(R24)2、C〇2R24、CN、N02、芳基和雜環(huán)基；Rw和Ri5各自獨(dú)立地選自氳、C廣C3烷基、OR17、SRn和N(Rn)2;Ri6和Rw各自獨(dú)立地選自氫、C!-C3烷基、卣素、OR17、SR17和N(R17)2;Rn各自獨(dú)立地選自氫和CrCg烷基；R48各自獨(dú)立地選自氫和卣素；R22選自d-C6烷基、NH2、NH(C廣C6烷基)、N(d陽C6烷基)2、OR29或者SR29;各個R24選自H和CrC6烷基；R28選自氬、d誦C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2;R29各自獨(dú)立地選自氬和CrC3烷基；Q選自O(shè)、S、NR40、S(O)u，其中u為l2的整數(shù)；R4。選自H、OH和C(R41R41')VR42;FLn和R4r各自獨(dú)立地選自H、OH、卣素、NH2、氰基和N02;R42獨(dú)立地選自H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、0(CO)R43、芳基和雜環(huán)基；R43和R43，各自獨(dú)立地選自H、Cw烷基、千基和芳基；11=0或者是至3的整數(shù)；m為0或者1~20的整數(shù)；p為0或者1~6的整數(shù)；t為1~10的整數(shù)；v為0或者1~10的整數(shù)。特別是，自身免疫疾病、腫瘤或者慢性或急性炎性疾病選自風(fēng)濕性疾病(包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮痺關(guān)節(jié)炎)、脊柱關(guān)節(jié)病(包括但不限于強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、瑞特氏綜合征)、結(jié)晶體關(guān)節(jié)病(包括但不限于痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、焦磷酸4丐沉積疾病)、萊姆病、風(fēng)濕性多肌痛；結(jié)締組織疾病(包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、多肌炎、皮膚肌炎、斯耶格倫綜合征)；脈管炎(包括但不限于結(jié)節(jié)性動脈外膜炎、韋格納肉芽肺病、丘-施綜合征)；炎性病癥包括外傷或者局部缺血的結(jié)果；肉才羊瘤病；血管疾病，包括動脈粥樣硬化血管病和梗塞、動脈粥樣硬化癥和血管閉塞性疾病(包括但不限于動脈粥樣硬化癥、局部缺血性心臟病、心肌梗塞、中風(fēng)、末梢血管病)和血管斯坦特支架再狹窄；眼部疾病，包括葡萄膜炎、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內(nèi)障；自身免疫疾病(包括但不限于糖尿病、甲狀腺炎、重癥肌無力、硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變)；肺疾病(包括但不限于擴(kuò)散性間隙肺病、塵肺、纖維性肺泡炎、哮喘、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征);原發(fā)性或者轉(zhuǎn)移性癌癥(包括但不限于前列腺癌癥、結(jié)腸癌、淋巴腺瘤、肺癌、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、血癌、子宮頸癌和4爭移性癌癥)；腎病，包括腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎；下丘腦-垂體-腎上腺軸疾??；神經(jīng)系統(tǒng)病癥，包括多發(fā)性硬化、阿爾茲海默?。惶卣髟谟诟淖兊难苄纬傻募膊?例如糖尿病性一見網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥)，子宮內(nèi)膜功能的疾病(月經(jīng)、移植、子宮內(nèi)膜異位)；傳染性疾病的并發(fā)癥，包括內(nèi)毒素(膿毒性)休克、外毒素(膿毒性)休克、傳染性(真正的膿毒性)休克、瘧疾并發(fā)癥、其它感染并發(fā)癥、盆腔炎性疾病；移才直4非斥，移一直物抗宿主疾病；變應(yīng)性疾病，包括變應(yīng)性、特應(yīng)性疾病、過^t性鼻炎；骨骼疾病(例如，骨質(zhì)疏;險癥、佩吉特氏病)；皮膚病，包括牛皮癬、特異性皮炎、UV(B)-誘發(fā)的真皮細(xì)胞活化(例如，曬傷，皮膚癌)；糖尿病及其并發(fā)癥；疼痛，睪丸功能障礙和創(chuàng)傷愈合；胃腸疾病，包括炎癥性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病)、消化性潰瘍生成、胃炎、食管炎，肝病(包括但不限于肝硬化，肝炎)。MIF細(xì)i包因子或者生物活性與上述疾病或者病癥相牽連。優(yōu)選地疾病或者病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑纟良癡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、多發(fā)性硬化、牛皮癬、葡萄膜炎、糖尿病、腎小球性腎炎、動脈粥樣硬化血管病和梗塞、哞喘和慢性阻塞性肺病。在優(yōu)選的形式中，Q為S。在另一優(yōu)選的形式中，R40為C(R41R41，)VR42,其中1142為COOR43。更優(yōu)選R43為氫或者Q-C6烷基，優(yōu)選曱基。在另一優(yōu)選的形式中，式I化合物選自如本文實(shí)施例中所列出的化合物1~32中的^f壬一個。特別優(yōu)選的是化合物2、13和19。在此使用的術(shù)語"有效量"涉及當(dāng)將化合物根據(jù)期望的給藥方案給藥時，提供期望的MIF細(xì)胞因子抑制作用或者治療或治療學(xué)活性或者疾病/病癥預(yù)防作用的化合物的量。劑量給藥可以以分鐘、小時、天、周、月或者年的間隔進(jìn)行或者這些期間內(nèi)任何一種的連續(xù)進(jìn)行。細(xì)胞因子或者生物活性抑制量是將會至少部分抑制MIF的細(xì)胞因子或者生物活性的量。治療學(xué)或者治療有效量是，當(dāng)根據(jù)期望的劑量給藥方案給藥時，足以至少部分獲得期望的治療學(xué)作用，或者延遲進(jìn)行治療的具體疾病病癥發(fā)作，或者抑制進(jìn)行治療的具體疾病病癥發(fā)展或者停止或者部分或完量是，當(dāng)根據(jù)期望的劑量給藥方案給藥時，足以至少部分預(yù)防或者延遲具體疾病或者病癥發(fā)作的化合物的量?；衔锏脑\斷有效量是足以結(jié)合到MIF,從而能夠檢測MIF-化合物配合物，使得疾病或者病癥的診斷成為可能的量。適宜的劑量可以在約O.lng/kg體重/劑量1g/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。優(yōu)選劑量在l|iig~lg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)，比如在lmglg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。在一種實(shí)施方案中，劑量在1mg~500mg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方案中，劑量在1mg-250mg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑量在1mg~100mg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)，比如最高達(dá)50mg/kg體重/劑量。在另一實(shí)施方案中，劑量在1pg~1mg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。適宜的劑量用量和劑量給藥方案可以由主治醫(yī)師或者獸醫(yī)確定，并且可以取決于期望的抑制活性水平、進(jìn)行治療的具體病癥、病癥的嚴(yán)重程度以及對象的一般年齡、健康狀況和重量?；钚猿煞挚梢砸詥我粍┝炕蛘呦盗袆┝窟M(jìn)行給藥。雖然可以將活性成分單獨(dú)給藥，但是優(yōu)選使其作為組合物，優(yōu)選作為藥物組合物存在。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，其它治療活性劑(比如抗炎試劑(例如甾族化合物，比如糖腎上腺皮質(zhì)激素類)或者抗癌癥試劑)可以結(jié)合式(I)化合物使用。當(dāng)結(jié)合其它治療活性劑給藥時，式(I)化合物可以表現(xiàn)出加和作用或者協(xié)同作用。它們可以同時給藥，或者作為聯(lián)合形式(即，作為含有活性劑的單個組合物)或者作為分離的劑量。另外地，其它治療活性劑可以與本發(fā)明化合物順序或者分離給藥。由此，本發(fā)明還涉及試劑盒和組合(combinations),其包含式(I)化合物和用于在此所述的疾病或者病癥的治療中的一種或者多種其它治療活性成分。并非進(jìn)行限制，可以用于與式(I)化合物聯(lián)合的試劑的實(shí)例包括抗風(fēng)濕藥(包括但不限于曱氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、羥基氯喹、氯金酸鈉)；免疫抑制藥物(包括但不限于環(huán)孢菌素、麥考酚酸酯、咪唑>琉嘌呤、環(huán)磷酰胺)；抗細(xì)胞因子療法(包括但不限于，胂瘤壞死因子、白細(xì)胞間介素1、白細(xì)月包間介素3、白細(xì)胞間介素5、白細(xì)胞間介素6、白細(xì)胞間介素8、白細(xì)月包間介素12、白細(xì)月包間介素18、白細(xì)l包間介素17和其它發(fā)現(xiàn)與病理狀態(tài)相關(guān)的前炎性細(xì)胞因子的拮抗劑、抗體結(jié)合蛋白質(zhì)或者可溶性受體)；促分裂原活化蛋白(MAP)激酶的拮抗劑或者抑制劑(包括但不限于胞外信號-調(diào)節(jié)激酶(ERK)、c-JunN-末端激酶/應(yīng)力-活化蛋白質(zhì)激酶(JNK/SAPK)和p38MAP激酶以及在MAP激酶-依賴性細(xì)胞活化中涉及的其它激酶或者酶或者蛋白質(zhì)的拮抗劑或者抑制劑)；核轉(zhuǎn)錄(nuclear)因子k-B(NF-kB)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的拮抗劑或者抑制劑(包括但不限于I-KB-激酶、白細(xì)胞間介素受體活化激酶和其它在NF-kB-依賴性細(xì)胞活化中涉及的激酶或者酶或者蛋白質(zhì)的拮抗劑或者抑制劑)；與粘著分子和共-剌激分子相互作用的抗體、蛋白質(zhì)療法或者小分子療法(包括但不限于對準(zhǔn)細(xì)胞間粘著分子-l、CD40、CD40-配體、CD28、CD4、CD-3、選擇蛋白(比如P-選擇蛋白或者E-選擇蛋白)的治療劑)；支氣管擴(kuò)張藥，比如p-腎上腺素能受體激動劑或者抗膽堿能藥物；類花生酸合成途徑的拮抗劑，比如非甾族抗炎藥物、環(huán)加氧酶-2抑制劑、凝血喁烷抑制劑或者脂肪氧合酶抑制劑；對準(zhǔn)白細(xì)胞表面抗原的抗體或者其它試劑(包括-f旦不限于對準(zhǔn)CD3、CD4、CD5、CD19、CD20、HLA分子、BLyS的抗體或者其它試劑)；用于治療炎癥性腸病的試劑(包括但不限于柳氮磺吡啶、美沙拉。秦、水楊酸衍生物)；抗癌癥藥物(包括但不限于細(xì)胞毒類藥物、細(xì)胞溶解藥物、單克隆抗體)。據(jù)此，優(yōu)選地，式(I)化合物結(jié)合第二治療劑給藥。更優(yōu)選地，第二治療劑為糖腎上腺皮質(zhì)激素。優(yōu)選地，式(I)化合物為式(II)化合物，其中:X選自-O畫、-S國、-C(R5)(R5')^n-N(R6)-;Y選自-N(R7)-、腸O隱和國S國；Z選自〉C二0、〉C=S*〉C=NR6;R！選自氫、d-Cg烷基、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2和(CR5R5，)n鹵素；Rg選自氫、CrCs烷基、(CR16R16，)PNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')PSR17、(CR16R16')P鹵素、(CR16R16')pN02、(CR16R16')nC(〇)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(0)R17、(CR16R16')nS(0)2R17、(CR函6')nS(0)3Rn和(CR46R46')pC(R48)3;R4選自氬、鹵素、C廣C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12')n(CRi8)3;R5和R5'各自獨(dú)立地選自氫、d-C3烷基、鹵素、OR7、SR和N(R6)2;R6各自獨(dú)立地選自氬、C廣C3烷基和OR7;R7各自獨(dú)立地選自氫和CrC3烷基；1112和1112'各自獨(dú)立地選自氬、d-Q5烷基、C2-C6烯基、CVC6炔基、OR24、SR24、卣素、N(R24)2、C02R24、CN、N〇2、芳基和雜環(huán)基；R!4和R!5各自獨(dú)立地選自氫、C廣C3烷基、OR17、SRn和N(R17)2;R16和R^各自獨(dú)立地選自氬、d-Cs烷基、鹵素、OR17、SR17和N(R17)2;Rn各自獨(dú)立地選自氬和d-C3烷基；Rw各自獨(dú)立地選自氫和卣素；R22選自C廣C6烷基、NH2、NH(d誦C6烷基)、N(d國C6烷基)2、OR29或者SR29;各個R24選自H和CrC6烷基；R28選自氬、C廣C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2;R29各自獨(dú)立地選自氬和CrC3烷基；Q選自O(shè)、S、S(O)u,其中u為l-2的整數(shù)；R4o選自H、OH和C(R41R4r)vR42;R"和R化各自獨(dú)立地選自H、OH、卣素、NH2、CN和N02;R"選自H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、0(CO)R43、N(R43R43')、芳基和雜環(huán)基；R43和R43,各自獨(dú)立地選自H、C!—6烷基和節(jié)基；n為0或者1~3;m為0或者1~8的整數(shù)；p為0或者1-6的整數(shù)；t為1~10的整數(shù)；v為O或者1~10的整數(shù)。優(yōu)選地，式(I)化合物為式(III)化合物，其中X選自-O-、-S-、-C(R5)(R5')^p-N(R6)-;Y選自畫N(R7)-、陽O-和-S-;Z選自〉C二0、〉C=S—〉C=NR6;選自氫、CrC3烷基、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R50nN(R6)2和(CR5R5，)n鹵素；Rg選自氬、C廣C6烷基、(CR16R16，)PNR14R15、(CR16R16，)pOR17、(CR16R16')PSR17、(CR!6R6')p鹵素、(CR16R16')pN02、(CR16R16,)nC(〇)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')S(0)R17、(CR16R16')nS(0)2R17、(CR函6')nS(0)3Rn和(CR函6')pC(R8)3;R4選自氬、鹵素、CrC3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12')n(CRi8)3;R5和Rs，各自獨(dú)立地選自氫、d-C3烷基、鹵素、OR7、SR7和N(R6)2;R6各自獨(dú)立地選自氫、d-C3烷基和OR7;R7各自獨(dú)立地選自氫和d-C3烷基；R42和Ru,各自獨(dú)立地選自氫、CrQ烷基、C2-Q烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、閨素、N(R24)2、C02R24、CN、N02、芳基和雜環(huán)基；R44和Rb各自獨(dú)立地選自氫、d誦C3烷基、OR17、SRn和N(Rn)2;R16和Ri6'各自獨(dú)立地選自氫、C廣C3烷基、鹵素、OR17、SR17和N(R17)2;Rn各自獨(dú)立地選自氫和CrC3烷基；1118各自獨(dú)立地選自氫和鹵素；R22選自d畫Cs烷基、NH2、NH(d-C6烷基)、N(d-C6烷基)2、OR29或者SR29;各個R24選自H和d-C6烷基；R28選自氬、C廣C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2;R29各自獨(dú)立地選自氫和CrC3烷基；R44選自O(shè)H、C(R45R45')VR46;R45和R45,各自獨(dú)立地選自H、OH、囟素、NH2、CN、N02;各個R46選自COOR47、CON(R47R47')、0(CO)R47、N(R47R47');R47和R47,各自獨(dú)立地選自H、C!-6烷基和千基；其中當(dāng)v大于l時，1146可以為01147;其中當(dāng)v大于2時，R46可以為H;n為0或者1~3;m為0或者1~8的整數(shù)；p為0或者1~6的整數(shù)；t為1~10的整數(shù)；v為0或者1~10的整數(shù)。在第二方面，本發(fā)明提供了式(II)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>X選自誦O-、-S曙、-C(R5)(R5')-和-N(R6)-;Y選自畫N(R7)曙、-O-和曙S陽；Z選自〉C-0、〉C=S*〉C=NR6;Ri選自氫、C廣C3烷基、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2和(CR5R5,)n鹵素；R3選自氫、d-C6烷基、(CR16R160PNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')PSR17、(CR16R16')P鹵素、(CR16R16')pN02、(CR16R16')nC(〇)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(〇)R17、(CR16R16，)nS(0)2R17、(CR!6R46')nS(0)3Rn和(CR46R46')pC(R!8)3;R4選自氫、卣素、C廣C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12，)n(CRi8)3;R5和R5'各自獨(dú)立地選自氬、C廣C3烷基、鹵素、OR7、SR和N(R6)2;R6各自獨(dú)立地選自氬、d-C3烷基和OR7;R7各自獨(dú)立地選自氳和CrC3烷基；Ru和Ru，各自獨(dú)立地選自氬、d-C6烷基、C2-C6烯基、CVC6炔基、OR24、SR24、囟素、N(R24)2、C02R24、CN、N〇2、芳基和雜環(huán)基；1114和1115各自獨(dú)立地選自氳、C廣C3烷基、OR17、SRn和N(Rn)2;R16和Rw'各自獨(dú)立地選自氬、C廣Cg烷基、囟素、OR17、SR17和N(R17)2;Rn各自獨(dú)立地選自氫和d-C3烷基；R"各自獨(dú)立地選自氬和鹵素；R22選自d陽C6烷基、NH2、NH(d-C6烷基)、N(d匪C6烷基)2、OR29或者SR29;各個R24選自H和CrC6烷基；R28選自氬、d-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2;R29各自獨(dú)立地選自氫和CrC3烷基；Q選自O(shè)、S、S(O)u，其中u為l2的整數(shù)；R4。選自H、OH和C(R41R41')VR42;R4i和R4i'各自獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、NH2、CN和N02;R42選自H、OR43、COOR43、CON(R43R43，)、0(CO)R43、N(R43R43')、芳基和雜環(huán)基；R43和R43，各自獨(dú)立地選自H、d-6烷基和千基；n為0或者1~3;m為0或者l8的整數(shù)；p為0或者1~6的整數(shù)；t為1~10的整數(shù)；v為0或者1~10的整數(shù)；條件是化合物不是在笫三方面，本發(fā)明提供了式III化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，其中mX選自-O-、-S-、-0(115)(115')國和誦]\[(116)國；Y選自國N(R7)國、國O陽和-S畫；Z選自〉C二0、〉C=S~>C=NR6;Ri選自氫、C廣C3烷基、(CR5R5，)nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2和(CR5R5，)n卣素；Rg選自氫、d畫C6烷基、(CR16R16')PNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')PSR17、(CR16R16')P閨素、(CR16R16')pN02、(CR16R160nC(O)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')S(0)R17、(CR16R16，)nS(0)2R17、(CR函6')nS(0)3Rn和(CR函6')pC(R^)3;R4選自氫、鹵素、d-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12')n(CRi8)3;R5和R5'各自獨(dú)立地選自氫、d-C3烷基、卣素、OR7、SR和N(R6)2;R6各自獨(dú)立地選自氬、C廣C3烷基和OR7;R7各自獨(dú)立地選自氳和CrC3烷基；R42和Ri2，各自獨(dú)立地選自氳、C廣C6烷基、C2-C6烯基、C2-Q炔基、OR24、SR24、卣素、N(R24)2、C02R24、CN、N02、芳基和雜環(huán)基；Rw和Ru各自獨(dú)立地選自氳、C廣C3烷基、OR!7、SRn和N(Rn)2;R16和R46'各自獨(dú)立地選自氫、d-C3烷基、卣素、OR17、SR17和N(R17)2;Rn各自獨(dú)立地選自氬和d-C3烷基；Rw各自獨(dú)立地選自氫和鹵素；R22選自d-C6烷基、NH2、NH(d-C6烷基)、N(d-C6烷基)2、OR29或者SR29;各個R24選自H和CrC6烷基；R28選自氬、C廣C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2;尺29各自獨(dú)立地選自氫和d-C3烷基；1144選自O(shè)H、C(R45R45')VR46;R45和R45,各自獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、NH2、CN、N02;各個R46選自COOR47、CON(R47R47')、0(CO)R47、N(R47R47);R47和R47，各自獨(dú)立地選自H、d-6烷基、節(jié)基；其中當(dāng)v大于1時，1146可以為OR47;其中當(dāng)v大于2時，R46可以為H;n為0或者1-3;m為0或者1~8的整數(shù)；p為0或者1~6的整數(shù)；t為1~10的整數(shù)；v為0或者1~10的整數(shù)；條件是化合物不是在此使用的術(shù)語"烷基"是指具有1~3、1~6、1~10或者1~20個碳原子的一價直鏈、支鏈或者適當(dāng)時的環(huán)狀脂族基團(tuán)，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和環(huán)丁基、正戊基、1-曱基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、環(huán)戊基、正己基、l-曱基戊基、2-曱基戊基、3-曱基戊基或者4-曱基戊基、l-乙基丁基、2-乙基丁基或者3-乙基丁基、l-丙基丙基或者2-丙基丙基或者環(huán)己基。烷基可以任選被卣素(例如氯、氟或者溴)、CN、N02、C02H、CCbCw烷基、C02NH2、C02NH(d-6烷基)、C02N(d-6烷基)2、OH、烷氧基、?；⒁阴；?、鹵曱基、三氟甲基、千氧基、苯氧基、NH2、NH(d-6烷基)或者N(d—6烷基)2取代一次或者多次。優(yōu)選任選的取代基為極性取代基。烷氧基的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基和丁氧基、(正-、仲-、叔-和環(huán)-)戊氧基和己氧基。烷氧基的"烷基"部分可以如上所述進(jìn)行取代。在此使用的術(shù)語"烯基"是指在碳原子間具有一個或者多個雙鍵的直鏈、支鏈或者適當(dāng)時的環(huán)狀含碳基團(tuán)。所述基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、丁烯基、或者更長的碳鏈，比如衍生于棕櫚油酸、油酸、亞油酸、亞麻酸或者花生四烯酸的那些。烯基基團(tuán)可以任選^:卣素(例如氯、氟或者溴)、CN、N02、C02H、C02d—6烷基、C02NH2、C02NH(d.6烷基)、C02N(d-6烷基)2、OH、烷氧基、酰基、乙?；?、卣曱基、三氟曱基、芐氧基、苯氧基、NH2、NH(d.6烷基)或者N(d-6烷基)2取代一次或者多次。優(yōu)選任選的取代基為極性取代基。在此使用的術(shù)語"炔基"是指在碳原子間具有一個或者多個三鍵的直鏈或者支鏈含碳基團(tuán)。所述基團(tuán)的實(shí)例包括炔丙基、丁炔基和己炔基。炔基基團(tuán)可以任選被卣素(例如氯、氟或者溴)、CN、N02、C02H、CCbCw烷基、C02NH2、C02NH(Cw烷基)、C02N(d-6烷基)2、OH、烷氧基、?；?、乙酰基、卣甲基、三氟曱基、千氧基、苯氧基、NH2、NH(Cw烷基)或者N(d—6烷基)2取代一次或者多次。優(yōu)選任選的取代基為極性取代基。適宜的NH(烷基)和N(烷基)2的實(shí)例包括甲氨基、乙氨基、異丙氨基、二曱基氨基、正丙氨基、二乙基氨基和二異丙氨基。術(shù)語"卣素"(或者"鹵代")是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或者碘(碘代)。在此使用的芳基是指(VCn)芳基，比如苯基或者萘。芳基可以任選被卣素(例如氯、氟或者溴)、CN、N02、C〇2H、C02d-6烷基、C02NH2、C02NH(d-6烷基)、C02N(d-6烷基)2、OH、烷氧基、?；⒁阴；⒇占谆?、三氟甲基、千氧基、苯氧基、NH2、NH(d-6烷基)或者N(Cw烷基)2取4戈一次或者多次。在此使用的術(shù)語"雜環(huán)基"是指含有至少一個獨(dú)立地選自O(shè)、N或者S的雜原子的環(huán)狀、脂族或者芳香基團(tuán)。適宜的雜環(huán)基基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、二氧戊環(huán)基、二嗜烷基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基(dithiolanyl)、吡口定基、嘧咬基、p比哇基、p底咬基、p比p各基、thyaphenyl、"惡唑基、咪唑基、噻唑基、異嗜唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、三唑基、四唑基、"惡二唑基和嘌呤基。雜環(huán)基基團(tuán)可以任選被卣素(例如氯、氟或者溴)、CN、N02、C02H、C02d-6烷基、C02NH2、C02NH(d-6烷基)、C02N(d-6烷基)2、OH、烷氧基、?；⒁阴；?、卣曱基、三氟曱基、節(jié)氧基、苯氧基、NH2、NH(d-6烷基)或者N(d-6烷基)2取代一次或者多次。術(shù)語"鹽，或者前藥"包括任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合物或者一經(jīng)給藥至受者能夠(直接或者間接)提供在此所述的式(I)化合物的任何其它化合物。術(shù)語"前藥"在此以最廣義使用，包括在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的那些衍生物。對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言，所述衍生物可以輕易獲得(occur),并且包括，例如其中游離羥基^t轉(zhuǎn)化為酯(比如乙酸酯)或者其中游離氨基被轉(zhuǎn)化為酰胺的化合物。?；景l(fā)明化合物的羥基或者氨基的方法是本領(lǐng)域熟知的，并且可以包括在適宜的催化劑或者堿存在下，用適當(dāng)?shù)聂人?、酸酐或者酰氯處理所述化合物。適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于，藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸的鹽，無機(jī)酸比如氫氯酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸，或者藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸的鹽，有機(jī)酸比如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、曱苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸(pantothenic)、單寧酸、抗壞血酸和戊酸。堿鹽包括但不限于，與藥學(xué)上可接受的陽離子(比如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨)形成的那些。堿性含氮基團(tuán)可以用所述試劑季銨化為低級烷基卣化物，比如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基石克酸鹽，比如^L酸二曱酯和石克酸二乙酯；等等。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，一些式(I)化合物可能具有不對稱中心和因此能夠以多于一種的立體異構(gòu)形式存在。由此，本發(fā)明還涉及在一個或者多個不對稱中心上以基本上純異構(gòu)形式的化合物，例如，大于約90。/oee,比如約95%或者97%ee或者大于99%ee,及其混合物，包括外消旋混合物。所述異構(gòu)體可以通過不對稱合成(例如使用手性中間體)或者通過手性拆分進(jìn)行制備。本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥在制造用于治療如上所述的疾病或者病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一方面，提供了含有式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑的藥物組合物。所述組合物的配制是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所公知的。所述組合物可以含有藥學(xué)上可接受的添加劑，比如載體、稀釋劑或者賦形劑。適當(dāng)時，它們包括所有常規(guī)的溶劑、分散劑、填料、固體載體、涂層劑、抗真菌和抗菌劑、皮膚穿透劑、表面活性劑、等滲和吸收劑等等。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明組合物還可以包括其它輔助性的生理學(xué)活性劑。在與組合物中的其它成分相容并且對其對象無害的意義上，所述載體必須是藥學(xué)上可接受的。所述組合物包括適用于口服、直腸、吸入、經(jīng)鼻、經(jīng)皮、局部(包括頰和舌下)、陰道或者胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、脊柱內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))給藥的那些組合物。組合物可以合宜地以單位劑型的形式存在，并且可以通過任何制藥領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備。所述方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或者多種輔助成分的載體結(jié)合的步驟。通常，組合物通過以下方式進(jìn)行制備使活性成分均勻和密切地與液體載體或者細(xì)碎的固體載體或者二者結(jié)合，隨后，如果必要，將其成型為產(chǎn)品。取決于意欲進(jìn)行治療的疾病或者病癥，可以合宜地使或者不使式(I)化合物穿過血液/腦屏障。由此，可以將用于本發(fā)明中的組合物配制成水溶性或者脂溶性的。適用于口服給藥的本發(fā)明組合物可以以分離的單元存在，比如各自含有預(yù)定量的活性成分的膠嚢、小袋或者片劑；為粉劑或者粒劑；在含水或者非水液體中為液劑或者混懸劑；或者為水包油液體乳劑或者油包水液體乳劑?；钚猿煞诌€可以作為彈丸、藥糖劑或者糊劑存在。片劑可以通過壓縮或者模塑進(jìn)行制備，任選與一種或者多種輔助成分一起。壓片劑可以通過在適宜的才幾器中壓縮自由流動形式(比如粉末或者顆粒)的活性成分進(jìn)行制備，任選與粘合劑(例如惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉))、表面活性劑或者分散劑混合。模塑片劑可以通過在適宜的機(jī)器中模塑用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物進(jìn)行制備。片劑可以任選進(jìn)行涂覆或者刻痕，并且可以配制以便提供其中活性成分的緩釋或者控制釋放，利用例如，不同比例的羥丙基曱基纖維素以提供期望的釋放曲線。片劑可以任選提供有腸溶衣，從而在腸部分而不是在胃產(chǎn)生釋放。適于在口腔中局部給藥的組合物包括錠劑，其在芳香基底(通常為蔗糖和阿拉伯膠或者黃蓍膠)中包含活性成分；軟錠劑，在惰性基底(比如明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯膠)中包含活性成分；和漱口藥，在適宜的液體載體中包含活性成分。式(I)化合物還可以鼻內(nèi)給藥或者經(jīng)吸入給藥，例如通過噴霧器、氣溶膠或者霧化器裝置給藥。適于局部給藥至皮膚的組合物可以包含溶解或者懸浮在任何適宜的載體或者基底(base)中的化合物，并且可以為洗劑、凝膠、乳膏劑、糊劑和膏劑等等形式。適宜的載體包括礦物油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟、單硬脂酸山梨糖醇酐酯、聚山梨酸酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二醇、千醇和水。還可以使用經(jīng)皮設(shè)備，比如貼片，以給藥本發(fā)明化合物。用于直腸給藥的組合物可以與適宜的載體基底一起以栓劑的形式存在，適宜的載體基底包括，例如可可脂、明膠、甘油或者聚乙二醇。適于陰道給藥的組合物可以以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或者噴霧劑制劑的形式存在，所述制劑中除了活性成分之外，還含有本領(lǐng)域已知的適當(dāng)載體。適于胃腸外給藥的組合物包括含水和無水等滲無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖液、殺菌劑和使得組合物與意欲接受者的血液等滲的溶質(zhì)；和含水和無水無菌混懸劑，其可以包括助懸劑和增稠劑。所述組合物可以存在于單位劑量或者多劑量密封容器中，例如安瓿和管形瓶，并且可以貯存在凍干(冷凍干燥)條件下，使得就在使用之前立即才僅僅需要加入無菌載體液體(例如，注射用水)。即時注射液和混懸劑可以由先前所述種類的無菌粉末、顆粒和片劑制備。優(yōu)選的單位劑量組合物是含有日劑量或者單位日亞劑量以上所述的活性成分或者其適當(dāng)部分的組合物。應(yīng)當(dāng)理解，除了以上特別提及的活性成分之外，本發(fā)明組合物可以包括考慮所述組合物類型的本領(lǐng)域內(nèi)常規(guī)的其它試劑，例如適于口服給藥的那些可以包括作為粘合劑、甜味劑、增稠劑、矯味劑、崩解劑、涂層劑、防腐劑、潤滑劑和/或時間延遲試劑的其它試劑。適宜的甜味劑包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴特或者糖精。適宜的崩解劑包括玉米淀粉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠、皂土、藻酸或者瓊脂。適宜的矯味劑包括薄荷油、冬青油、櫻桃、橙或者樹莓香料。適宜的涂層劑包括丙烯酸和/或曱基丙烯酸聚合物或者共聚物和/或它們的酯，蠟、脂肪醇、玉米蛋白、蟲膠或者谷蛋白。適宜的防腐劑包括苯曱酸鈉、維生素E、(X-生育酚、抗壞血酸、羥苯曱酸曱酯、對羥苯曱酸丙酯或者亞硫酸氬鈉。適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、油酸鈉、氯化鈉或者滑石。適宜的時間延遲試劑包括單硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。在另一方面，本發(fā)明提供了抑制MIF的細(xì)胞因子或者生物活性的方法，該方法包含使MIF與細(xì)胞因子或者生物活性抑制有效量的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥接觸。在另一方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或者診斷其中涉及MIF細(xì)胞因子或者生物活性的疾病或者病癥的方法，該方法包含給藥需要其的對象治療、預(yù)防或者診斷有效量的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。在另一方面，提供了式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥疾病或者病癥的藥物中的用途。在此使用的MIF包括人或者其它動物MIF和至少部分保持MIF細(xì)胞因子或者生物活性的其衍生物和天然存在的變體。由此，意欲進(jìn)行治療的對象可以是人或者其它動物，比如哺乳動物。非人對象包括但不限于靈長類、畜牧動物(例如綿羊、奶牛、馬、豬、山羊)、家畜(例如狗、貓)、鳥類和實(shí)驗(yàn)室試^^動物(例如小鼠、大鼠、豚鼠、兔)。MIF還在植物中表達(dá)(由此，"MIF，還可以指植物MIF)和適當(dāng)時，式(I)化合物可以用于4直物學(xué)/農(nóng)業(yè)應(yīng)用中，比如作物防制。在此涉及的MIF的"細(xì)胞因子或者生物活性，，包括經(jīng)自分泌、內(nèi)分泌、旁分泌、細(xì)胞因子、激素或者生長因子活性或者經(jīng)胞內(nèi)作用對細(xì)胞功能的細(xì)胞因子或者生物學(xué)作用。在另一方面，本發(fā)明提供了治療或者預(yù)防其中涉及MIF細(xì)胞因子或者生物活性的疾病或者病癥的方法，該方法包含給藥哺乳動物式(I)化合物和第二治療劑。在本發(fā)明該方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，第二治療劑為糖腎上腺皮質(zhì)激素化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了預(yù)防或者治療需要用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥的方法，所述方法包含給藥哺乳動物糖腎上腺皮質(zhì)激素和式(I)化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了治療類固醇-抵抗性疾病的方法，該方法包含給藥哺乳動物糖腎上腺皮質(zhì)激素和式(I)化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了在哺乳動物中增強(qiáng)糖腎上腺皮質(zhì)激素作用的方法，該方法包含與所述糖腎上腺皮質(zhì)激素同時、分離或者順序給藥式(I)化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了包含糖腎上腺皮質(zhì)激素和式(I)化合物的纟且合物。在本發(fā)明的另一方面中，提供了糖腎上腺皮質(zhì)激素在制造用于與式(I)化合物一起給藥用于治療或者預(yù)防需要糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一方面中，提供了式(I)化合物在制造用于與糖腎上腺皮質(zhì)激素一起給藥用于治療或者預(yù)防需要糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一方面中，提供了糖腎上腺皮質(zhì)激素和式(I)化合物在制造用于治療或者預(yù)防需要用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥的藥物中的用途。優(yōu)選在本發(fā)明方法、用途和組合物中使用的糖腎上腺皮質(zhì)激素的量小于不存在式(I)化合物時將會有效的量。在對糖腎上腺皮質(zhì)激素不響應(yīng)的類固醇-抵抗性疾病或者病癥的治療中，認(rèn)為任何聯(lián)合式(I)化合物有效的糖腎上腺皮質(zhì)激素的量都小于不存在式(I)化合物時將會有效的量。據(jù)此，本發(fā)明提供類固醇-節(jié)約療法。術(shù)語"需要用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥"是指通過給藥糖腎上腺皮質(zhì)激素能夠治療的疾病或者病癥，包括但不限于自身免疫疾病、腫瘤或者慢性或急性炎性疾病。所述疾病或者病癥的實(shí)例包括風(fēng)濕性疾病(包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮痺關(guān)節(jié)炎)、脊柱關(guān)節(jié)病(包括但不限于強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、瑞特氏綜合征)、結(jié)晶體關(guān)節(jié)病(包括但不限于痛風(fēng)、假性痛風(fēng)、焦磷酸4丐沉積疾病)、萊姆病、風(fēng)濕性多肌痛；結(jié)締組織疾病(包括但不限于系統(tǒng)性紅斑《良疾、系統(tǒng)性石更化、多月幾炎、皮膚肌炎、斯耶格倫綜合征)；脈管炎(包括但不限于結(jié)節(jié)性動脈外膜炎、韋格納肉芽胂病、丘-施綜合征)；炎性病癥，包括外傷或者局部缺血的結(jié)果；肉沖羊瘤病；血管疾病，包括動脈粥樣硬化血管病和梗塞、動脈粥樣硬化癥和血管閉塞性疾病(包括但不限于動脈粥樣硬化癥、局部缺血性心臟病、心肌梗塞、中風(fēng)、末梢血管病)和血管斯坦特支架再狹窄；眼部疾病，包括葡萄膜炎、角膜疾病、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、白內(nèi)障；自身免疫疾病(包括但不限于糖尿病、曱狀腺炎、重癥肌無力、硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變)；肺疾病(包括但不限于擴(kuò)散性間隙肺病、塵肺、纖維性肺泡炎、哞喘、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征)；原發(fā)性或者轉(zhuǎn)移性癌癥(包括但不限于前列腺癌癥、結(jié)腸癌、淋巴腺瘤、肺癌、黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、血癌、子宮頸癌和轉(zhuǎn)移性癌癥)；腎病，包括腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎；下丘腦-垂體-腎上腺軸疾??；神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括多發(fā)性硬化、阿爾茲海默??；特征在于改變的血管形成的疾病(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥)，子宮內(nèi)膜功能的疾病(月經(jīng)、移植、子宮內(nèi)膜異位);傳染性疾病的并發(fā)癥，包括內(nèi)毒素(膿毒性)休克、外毒素(膿毒性)休克、傳染性(真正的膿毒性)休克、疾疾并發(fā)癥、其它感染并發(fā)癥、盆腔炎性疾??；移植排斥，移植物抗宿主疾?。蛔儜?yīng)性疾病，包括變應(yīng)性、特應(yīng)性疾病、過敏性鼻炎；骨骼疾病(例如，骨質(zhì)疏松癥、佩吉特氏病)；皮膚病，包括牛皮癬、特異性皮炎、UV(B)-誘發(fā)的真皮細(xì)胞活化(例如，曬傷，皮膚癌)；糖尿病及其并發(fā)癥；疼痛，睪丸功能障礙和創(chuàng)傷愈合；胃腸疾病，包括炎癥性腸病(包括但不限于潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病)、消化性潰瘍生成、胃炎、食管炎，肝病(包括但不限于肝硬化，肝炎)。這些疾病或者病癥還可以包括其中需要用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療但是其中糖腎上腺皮質(zhì)激素?zé)o效或者不會如預(yù)期的那樣有效的類固醇-抵抗性疾病的病癥。優(yōu)選本發(fā)明方法以類固醇-節(jié)制(sparing)方式進(jìn)行。術(shù)語"類固醇-節(jié)制"是指使得給藥的糖腎上腺皮質(zhì)激素的量降低，同時仍然對進(jìn)4亍治療或者預(yù)防的疾病或者病癥提供有效治療的聯(lián)合療法。類固醇-抵抗性疾病或者病癥是需要用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療但是其中糖腎上腺皮質(zhì)激素?zé)o效或者不會如預(yù)期的那樣有效的疾病或者病癥。該術(shù)語包括有效劑量的糖腎上腺皮質(zhì)激素導(dǎo)致無法接受的副作用和/或毒性的疾病或者病癥。一些類固醇-4氐抗性疾病或者病癥可能需要如此大劑量的糖腎上腺皮質(zhì)激素，以致于使得它們被認(rèn)為不會產(chǎn)生響應(yīng)，因此不能用糖腎上腺皮質(zhì)激素成功治療。一些類固醇-抵抗性疾病或者病癥可能需要大劑量的糖腎上腺皮質(zhì)激素，但是僅僅對所述疾病或者病癥的癥狀產(chǎn)生小的作用。此外，一些患者、疾病或者病癥存在不對糖腎上腺皮質(zhì)激素治療產(chǎn)生響應(yīng)的癥狀，或者可能隨著時間的流逝對糖腎上腺皮質(zhì)激素治療變得越來越不敏感。糖腎上腺皮質(zhì)激素類是一組用于治療或者預(yù)防寬范圍疾病或者病癥的甾體激素。適宜的糖腎上腺皮質(zhì)激素可以是合成或者天然存在的，并且包括但不限于潑尼松龍、潑尼松、醋酸可的松、倍氯米松、氟替卡松、氫化可的松、地塞米+>、曱基脫氪皮質(zhì)甾醇、曲安西龍、布地縮松和倍他米松。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所使用的糖腎上腺皮質(zhì)激素選自潑尼松、潑尼松龍、氬化可的松、氟替卡松、倍氯米松、倍他米松、甲基脫氫皮質(zhì)甾醇、布地縮松、曲安西龍、地塞米+>和可的爭>。最優(yōu)選地，糖腎上腺皮質(zhì)激素選自潑尼松、潑尼松龍、甲基脫氫皮質(zhì)甾醇、氟替卡松和倍氯米松。對于治療哞喘而言，倍氯米松和氟替卡松是特別優(yōu)選的。在系統(tǒng)或者局部炎性疾病的治療中，潑尼松、潑尼松龍和曱基脫氫皮質(zhì)甾醇是特別優(yōu)選的。糖腎上腺皮質(zhì)激素和式(I)化合物的量被選擇使得在組合中，它們對需要糖腎上腺皮質(zhì)激素的疾病或者病癥提供完全或者部分治療或者預(yù)防作用。優(yōu)選式(I)化合物的量是將至少部分抑制MIF的細(xì)胞因子或者生物活性的量。優(yōu)選糖腎上腺皮質(zhì)激素的量小于不存在式(I)化合物時所需的量。在治療或者療法中使用的糖腎上腺皮質(zhì)激素和式(I)化合物的量被選擇使得在組合中，它們至少部分地獲得期望的治療效果，或者延遲進(jìn)行治療的疾病或者病癥的發(fā)作、或者抑制所述進(jìn)行治療的疾病或者病癥的發(fā)展、或者停止或者部分或完全逆轉(zhuǎn)所述進(jìn)行治療的疾病或者病癥的發(fā)作或者發(fā)展。在疾病或者病癥的預(yù)防中使用的糖腎上腺皮質(zhì)激素和式(I)化合物的量被選擇使得在組合中，它們至少部分地預(yù)防或者延遲所述疾病或者病癥的發(fā)作。劑量給藥可以以分鐘、小時、天、周、月或者年的間隔進(jìn)行或者這些期間內(nèi)任何一種連續(xù)進(jìn)行。式(I)化合物的適宜劑量可以位于約0.1ng/kg體重/劑量-1g/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。優(yōu)選劑量在lpglg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)，比如在lmg~lg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。在一種實(shí)施方案中，劑量在lmg500mg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方案中，劑量在lmg-250mg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑量在1mg~100mg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)，比如最高達(dá)50mg/kg體重/劑量。在另一實(shí)施方案中，劑量在1|ug~1mg/kg體重/劑量的范圍內(nèi)。糖腎上腺皮質(zhì)激素的適宜劑量的量將部分取決于給藥模式和所述劑量是否以單個劑量、每日劑量或是分開劑量給藥或者以連續(xù)輸注給藥。當(dāng)口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、損害內(nèi)或者腔內(nèi)(例如關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)、胸內(nèi))給藥時，劑量典型地在lmg1000mg/劑量之間，優(yōu)選lmg~100mg/劑量，更優(yōu)選1mg50mg/劑量或者1mg10mg/劑量。當(dāng)局部癥合藥或者以單個劑量、每日劑量或者分開的劑量通過吸入給藥時，劑量典型地為lngliug、lng~lmg或者lpg~l貼。適宜劑量的量和劑量給藥方案可以由主治醫(yī)師或者獸醫(yī)確定，并且可以取決于期望的抑制活性水平、進(jìn)行治療的具體病癥、病癥的嚴(yán)重程度以及對象的一般年齡、健康狀況和重量。糖腎上腺皮質(zhì)激素和式(I)化合物可以同時或者順序給藥?；钚猿煞挚梢詥为?dú)給藥，但是優(yōu)選作為藥學(xué)上可接受的組合物或者分離的藥學(xué)上可接受的組合物給藥。所述組合物的配制是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的，并以以上關(guān)于式(I)化合物進(jìn)行過描述。所述組合物或組合物(們)可以含有藥學(xué)上可接受的添加劑，比如載體、稀釋劑或者賦形劑。適當(dāng)時，它們包括所有常規(guī)的溶劑、分散劑、填料、固體載體、涂層劑、抗真菌和抗菌劑、皮膚穿透劑、表面活性劑、等滲和吸收劑等等。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明組合物還可以包4舌其它輔助性的生理學(xué)活性劑。優(yōu)選的單位劑量組合物是含有如本文以上所述的日劑量或者單位每曰亞劑量或者其適當(dāng)部分的抑制MIF的細(xì)胞因子或者生物活性的糖腎上腺皮質(zhì)激素類和/或式(I)化合物的組合物。作為唯一活性劑或者與另一種活性劑(例如糖腎上腺皮質(zhì)激素)一起^f吏用的式(I)化合物還可以提供以用于獸醫(yī)學(xué)組合物中。它們可以通過本領(lǐng)域已知的任何適宜方法制備。所述組合物的實(shí)例包括適于以下的那些口服給藥、外用(例如，浸液，包括含水或者非水溶液或者懸浮液)、片劑、彈丸、粉劑、粒劑、與食物混合的丸劑、應(yīng)用至舌部的糊劑；胃腸外給藥，例如作為無菌液劑或者混懸劑進(jìn)行皮下、肌內(nèi)或者靜脈內(nèi)注射；和局部應(yīng)用，例如乳膏劑、膏劑、凝膠劑、洗劑等等。鑒于它們具有結(jié)合到或者拮抗MIF的能力，因此可以將式(I)化合物或者其鹽或者衍生物用作實(shí)驗(yàn)室或者診斷試劑或者體內(nèi)顯影試劑(imagingreagents)。對于所述應(yīng)用，化合物一4殳將通過某種方式進(jìn)行標(biāo)記，例如，放射性同位素、熒光或者比色標(biāo)記，或者一皮標(biāo)記為偶聯(lián)的螯合劑。特別是，式(I)化合物可以用作MIF測定系統(tǒng)的一部分或者在鑒定其它抑制劑的篩選中用作對照。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟知所述篩選并且可以利用式(I)化合物輕易地建立所述篩選。本領(lǐng)域熟練4支術(shù)人員還熟知螯合物共軛的分子在體內(nèi)診斷成象中的應(yīng)用。MIF抑制劑還可以在可植入設(shè)備，比如斯坦特支架中使用。據(jù)此，在本發(fā)明的另一方面中提供了可置入設(shè)備，優(yōu)選斯坦特支架，包含(i)含有至少一種式(I)化合物的貯器；和(ii)從貯器中釋放或者洗脫出抑制劑的裝置。進(jìn)一步提供了在對象中抑制MIF的細(xì)胞因子或者生物活性的方法，該方法包含將根據(jù)本發(fā)明的可植入設(shè)備植入對象中的步驟。優(yōu)選地，所述方法用于在對象的局部區(qū)域內(nèi)抑制MIF的細(xì)月包因子或者生物活性，和所述設(shè)備植入對象的局部區(qū)域內(nèi)或者附近位置。在另一方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或者診斷其中涉及MIF細(xì)胞因子活性的疾病或者病癥的方法，該方法包含將根據(jù)本發(fā)明的可植入設(shè)備植入需要其的對象中的步驟。優(yōu)選地，所述疾病或者病癥限于對象的局部區(qū)域，和所述設(shè)備^皮植入該局部區(qū)域內(nèi)或者鄰近位置。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于抑制再狹窄發(fā)作的血管成形斯坦特支架，其包含可操作地涂覆有預(yù)防有效劑量的含有至少一種式(I)化合物的組合物的血管成形斯坦特支架。血管成形斯坦特支架，還已知為其它術(shù)語比如"血管內(nèi)斯坦特支架"或者簡單地為"斯坦特支架，，，在本領(lǐng)域中是公知的。它們通常用于預(yù)防由于物理學(xué)不規(guī)則(比如由于外科創(chuàng)傷導(dǎo)致的血管組織的不期望向內(nèi)生長)導(dǎo)致的血管阻塞。它們通常具有適于實(shí)現(xiàn)它們功能的管形、膨脹格子類型結(jié)構(gòu)，并且任選是可以生物降解的。在本發(fā)明中，所述斯坦特支架可以利用本領(lǐng)域已知的^f壬何適宜方法可操作地涂覆上至少一種式(I)化合物。在本文中，"可操作地涂覆"支架是指以使得一旦涂覆的斯坦特支架被給藥時，式(I)化合物(們)能夠及時釋放入待治療的周圍組織的方式對其進(jìn)行涂覆。所述涂覆方法，例如，可以^吏用聚合物聚吡咯。本發(fā)明進(jìn)一步提供了在經(jīng)受血管成形術(shù)的對象中抑制再狹窄發(fā)作的方法，該方法包含在進(jìn)行血管成形術(shù)的時間附近，將根據(jù)本發(fā)明的斯坦特支架局部施用至對象。如本文中所應(yīng)用的，在"進(jìn)行血管成形術(shù)的時間附近，，給藥可以在該步驟進(jìn)行期間進(jìn)行，或者緊接該步驟之前或者之后進(jìn)行。所述給藥可以根據(jù)已知的方法進(jìn)行，比如導(dǎo)管遞送。進(jìn)一步提供了在斯坦特支架附近降低斯坦特支架再狹窄嚴(yán)重程度的方法，包含使用根據(jù)本發(fā)明的斯坦特支架。釋放或者洗脫出藥物活性成分的斯坦特支架的結(jié)構(gòu)是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的。標(biāo)準(zhǔn)方法是使用當(dāng)前以聚合物材料進(jìn)行的高度精確的金屬斯坦特支架設(shè)計(jì)，其以控制方式釋放活性成分。數(shù)種聚合物材料已經(jīng)用于涂覆斯坦特支架以使得藥物洗脫出。其中包括可生物腐蝕的聚合物(比如聚-L乳酸)、生物穩(wěn)定的聚合物(比如聚氨酯衍生物)和硅氧烷-基聚合物以及水凝膠。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會認(rèn)識到，藥物-洗脫出斯坦特支架的功能需要將藥物以使得藥物能夠隨時間流逝穩(wěn)定釋放和使得藥物能夠局部吸收入血管和斯坦特支架腔內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)的方式結(jié)合到斯坦特支架或者它的聚合物或者其它包衣上。最佳的斯坦特支架涂覆材料和遞送參數(shù)根據(jù)藥物組織保留的變化而變化，從而使得組織-保留的藥物的迅速釋放可以具有長效作用，而使在組織內(nèi)保留凈交短時間的藥物將需要在更長的時間內(nèi)釋放。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠選擇用于具體目的和具體小分子抑制劑的適當(dāng)材料和斯坦特支架的構(gòu)象。建i義的合成方法用于制備實(shí)施例的市售原料包括未被取代的雜環(huán)，其中X和Y為CH2、O、NH和S的組合(參見方案1)。在其中Z為C=0的情形中，這些包括苯并咪唑-2-酮(2-羥基苯并咪唑)、羥吲咮、苯并呋喃-2-酮(2-香豆冉酮)、苯并"惡唑-2-酮(2-苯并嚅唑啉酮)和苯并瘞唑-2-酮(2-羥基苯并噻唑)。在其中Z為C=NH的情形中，其中包括互變異構(gòu)化合物；2-氨基苯并咪唑、2-氨基苯并噻唑和2-氨基苯并嚅唑。所述雜環(huán)的其它加工處理可以通過堿性官能團(tuán)的烷基化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，在堿存在下使用試劑比如碘代曱烷或者硫酸二曱酯。這些雜環(huán)與卣代烷基?；蘸吐然X在溶劑(比如1,2-二氯乙烷或者N,N-二曱基曱酰胺)中進(jìn)行的Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)將提供大量如方案1所示的面代烷基酮。t=l-5的卣代烷基酰基卣可以市售得到，而更長的同系物可以通過聯(lián)用HBr和草酰氯處理可更廣泛獲得的羥基酸制備得到，或者通過用亞硫酰氯處理制備得到。xYCI(CH2)tCOCI,AIC,31,2-二氯乙烷方案1在非親核堿存在下，用適當(dāng)官能化的硫或者氮親核試劑置換卣素將產(chǎn)生多種其中Q為NH或者S的實(shí)例。在使用氮親核試劑的情形中，所述親核試劑可以為伯胺或者仲胺，將分別提供仲胺或者叔胺實(shí)例。在使用硫親核試劑的情形中，用比如過氧化氫的試劑氧化所得硫醚將產(chǎn)生亞砜實(shí)例(u=l)。進(jìn)一步使用更強(qiáng)的氧化劑(比如高錳酸鉀)或者附加當(dāng)量的過氧化氫氧化，將產(chǎn)生砜實(shí)例(u=2)(參見方案2)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>方案2卣素被氧親核試劑的取代可以通過以下方式實(shí)現(xiàn)如果需要，適當(dāng)保護(hù)醇上的任何其它官能團(tuán)，隨后用氬化鈉或者鈉金屬處理，從而產(chǎn)生親核性更強(qiáng)的醇鹽陰離子。該方法將獲得一系列具有Q=0的實(shí)例(參見方案3)。Na或NaH方案如果替換方案1中所示的面代烷基酰基卣，使用環(huán)酸酐或者烷氧基羰基酰基卣，那么一系列的酮-酸可以得到制備(方案4)。酮官能團(tuán)的選擇性還原作用可以利用選擇試劑來實(shí)現(xiàn)，所述試劑包括鋅汞齊、三乙基珪烷和硼氫化鈉，乂人而提供相應(yīng)的羧酸。方案4將酸轉(zhuǎn)化為酰氯，隨后用重氮曱烷處理和然后用HBr處理，得到溴代烷基酮(1=1),其可以用于制備如先前方案2(Q=N,S)和3(Q-0)中所示的實(shí)例。如上所述，式(I)化合物可以利用本文中指明或者描述的方法或者本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備。應(yīng)當(dāng)理解，為了合成具體的式(I)化合物，可能需要對在此所述的方法或者本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行少量改變。適用于合成化合物的一般合成方法可以發(fā)現(xiàn)于標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中，比如ComprehensiveOrganicTransformations,R.C.Larock，1989，VCHPublishersandAdvancedOrganicChemistry,J.March,4thEdition(1992),WileyInterScience,以及其中的參考文獻(xiàn)。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，在合成過程期間，某些活性基團(tuán)可能需要進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)。活性官能團(tuán)的適宜保護(hù)和去保護(hù)方法在本領(lǐng)域中是已知的，例如，在ProtectiveGroupsmOrganicSynthesis,T.W.Green&P.Wutz,JohnWiley&Son,第三版，1999中。為了使得本發(fā)明的本質(zhì)可以得到更清楚地理解，現(xiàn)在將參考以下非限制性實(shí)施例對其優(yōu)選形式進(jìn)行描述。具體實(shí)施例方式合成實(shí)施例一般實(shí)驗(yàn)熔點(diǎn)未才交正。質(zhì)子核》茲共振(&nmr)光譜在BrukerAvance300光譜儀上在300MHz下獲得，或者在VarianInova光譜儀上在400MHz下獲得，使用所示的氘代溶劑。低分辨率質(zhì)譜分析使用裝備有電噴射(ESI)或者大氣壓力化學(xué)電離(APCI)離子源的MicromassPlatformII單四極質(zhì)譜儀進(jìn)4亍。通過Agilent1100系列HPLC系統(tǒng)，樣品管理得到促進(jìn)。市售來源的原料和溶劑未進(jìn)行進(jìn)一步純化就可使用。使用以下縮略語mp,熔點(diǎn)；DCE,1,2-二氯乙烷；DMF,N,N-二曱基曱酰胺；THF,四氬吹喃；TLC,薄層色譜法；Si02，硅膠；dmso，二曱亞石風(fēng)；DCM,二氯曱烷；MeOH,曱醇。實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>(i)3-((2-氧代-2-(2-氧代-2,3-二氬-lH-吲哚-S基)乙基)硫基)丙酸曱酯(1)的制備(i)5-溴乙酰基羥吲咮(US5849710)向在(TC下攪拌的無水氯化鋁(11.4g,85mmol)的1,2-二氯乙烷(25ml)懸浮液中滴加加入溴乙酰溴(5.9ml,68mmol)。1h之后，將羥口引味(4.52g,34mmol)的1,2-二氯乙烷(25ml)懸浮液加入其中，并且在0"C下繼續(xù)攪拌2小時，然后在5CTC下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻，傾倒在水/水(500ml)上和進(jìn)4亍過濾，/人而給出為淺褐色固體的5-溴乙?；u吲咮(7.1g,82%),其不需進(jìn)一步純化即可使用。(ii)3-((2-氧代-2-(2-氧代-2,3-二氬-lH-吲哚-5-基)乙基)硫基)丙酸甲酯(1)向5-溴乙?；u巧l哚(4.15g，16.3mmol)的N,N-二甲基曱酰胺(20ml)懸浮液中加入3-巰基丙酸甲酯(2.14ml,19.6mmol)和二異丙基乙胺(6.1ml，35mmo1),導(dǎo)致形成暗褐色溶液。在室溫下，在氮?dú)鈿夥障聦⑷芤簲嚢?6小時，然后進(jìn)行濃縮，從而給出黃色膠。用20:1氯仿/MeOH洗脫的柱色譜法(Si02)提供暗黃色化合物，在曱醇中進(jìn)行重結(jié)晶，從而給出為淡黃色固體的酯(1)(3.3g，72%),mp.l06-108。C(TLC:RF=0.64,在Si02上，9:l氯仿/MeOH)。'Hnmr(300MHz,d6-dmso)S2.61,t(6.4Hz),CH2;2.70,t(5.8Hz)，CH2;3.54,s，H3;3.57，s,OMe;3.95，s,SCH2CO;6.89，d(8.1Hz)，H7:7.81，s，H4;7.87，brd(8.4Hz),H6;10.74,brs,NH.ESI(十ve)7M々316(M+Na,20%),294(M十H，100%).實(shí)施例23-((2-氧代-2-(2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-5-基)乙基)硫基)丙酸(2)的制備將曱酯(1)(3.0g,10.2mmol)的濃鹽酸(30ml)溶液加熱回流5分鐘，然后冷卻至室溫，從而給出黃色沉淀。將固體過濾，用水洗滌和在甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶，從而給出為淡黃色固體的酸(2)(1.50g,52%),mp.182-184。C(TLC:RF=0.31,在Si。2上,9:l氯仿/曱醇)。nmr(300MHz,d6-dmso)52.5,屏蔽的，CH2;2.65，t(7.1Hz),CH2;3.54,s,H3;3.94,s，SCH2CO;6.89,d(8.1H2;),H7;7.82,s，H4;7.87,d(8.4Hz),H6;10.74,brs,NH;12.21,brs，COOH.ESI(+ve)/re/z280(M+H,100%).ESI(-ve)附/z278(M-H100%).實(shí)施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>3-((2-氧代-2-(2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-S-基)乙基)硫基)丙酸甲酯(3)的制備(i)5-(氯乙?；?曙l,3-二氫-2H國苯并咪唑-2-酉同(WO92/50070)在氮?dú)庀?，將無水氯化鋁(7.5g,60mmol)壓成粉末，然后將其懸浮在1,2-二氯乙烷(10ml)中。將懸浮液冷卻至0。C,并且將氯乙酰氯(3.6ml,45mmol)滴加加入其中。在0°C下攪拌30分鐘之后，將2-羥基苯并咪唑(3.0g,22.4mmol)與另外的1,2-二氯乙烷(5ml)分批加入其中。在50-55。C下，在氮?dú)庀?，在劇烈攪拌下，將反?yīng)混合物加熱2小時，在此期間藍(lán)綠色懸浮液變成暗色溶液。在室溫下攪拌16小時之后，將混合物傾倒在冰(100g)和對所得灰色沉淀進(jìn)行過濾。所得固體用水洗滌，然后用乙酸乙酯洗滌和在真空下進(jìn)行干燥，從而給出為淡灰色粉末的5-(氯乙?；?-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(4.7g,100%),其不需進(jìn)一步純化即可使用。(ii)3-((2-氧代-2-(2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-S-基)乙基)硫基)丙酸甲酯(3)向3-巰丙酸甲酯(0.57g,4.7mmo1)的無水四氬呋喃(15ml)溶液中加入5-(氯乙?；?-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酉同(l.Og,4.7mmo1),隨后向其中加入無水碳酸鉀(3.3g,23.9mmo1，5當(dāng)量)和在室溫下將混合物攪拌24小時。將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間，和所得水層用新鮮乙酸乙酯(50ml)進(jìn)行再提取。然后，合并的有機(jī)提取物用水(2x50ml)、鹽水(1x50ml)洗滌，進(jìn)行干燥(MgS04)和溶液通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮。將體積降低至20-30ml,導(dǎo)致形成沉淀，在水中冷卻之后進(jìn)行過濾，從而給出為紅褐色固體的酯(3)(0.959g，69%),mp.l85-187。C(TLC:RF=0.47,在Si02上，使用17:3DCM/MeOH)。'Hnmr(300MHz,d6-dmso)52.62，m，CH2;2.72,m,CH2;3.58，s,OMe;3.99,s，SCH2CO;7.00，d(8.1Hz)，H7;7.4〖;，d(1.5Hz)，H4;7.67,dd(1.5,8.1Hz)，H6;10.86's,NH;11.03，s，NH.ESI(+ve)w々317(M+Na，15%)，295(M+H,100%).ESI(-ve)附/z293(M-H,100%).實(shí)施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(4)3-((2-氧代-2-(2-氧代-2,3-二氬-lH-苯并咪唑-5-基)乙基)巰基)丙酸(4)的制備向曱酉旨(3)(300mg,1.02mmol)的曱醇(75ml)溶液中加入1M氬氧化鈉溶液(25ml),并且在室溫下將溶液攪拌4小時。然后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將大量曱醇除去，和所得含水溶液用1M鹽酸溶液(25ml)進(jìn)行酸化。然后，混濁的懸浮液用乙酸乙酯(3x50ml)提取，提取物用鹽水(1x100ml)洗滌、進(jìn)行干燥(MgSOj和蒸發(fā)，從而給出為淺黃色粉末的酸(4)(0.229g，80%)，mp.212-215。C(TLC:RF=0.09,在SiCb上，使用17:3DCM/MeOH)。'Hnmr(300MHz,d6-dmso)52.53，t(6.9Hz),CH2;2.68,t(6.9Hz),CH2;3.98,s，SCH2CO;7.00，d(8.1Hz)，H7;7.48,d(1.2Hz),H4;7.67,dd(1.8,8.1Hz),H6;10.86,s,NH;11.02,s,NH;12.21,brs，COOH.ESI(+ve)m/z303(M十N.a，70%)'281(M十H100%).ESI(-ve)w/z279(M-H,100%).實(shí)施例5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>(5)((2-氧代-2-(2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-S-基)乙基)硫基)乙酸曱酯(5)的制備向碌u代乙醇酸甲酯(methylthioglycolate)(0.426g,4.01mmol)的無水四氬呋喃(30ml)溶液中加入實(shí)施例3的5-(氯乙?；?-l,3-二氬-2H-苯并咪唑一2-酮(0.80g,3.8mmol),隨后向其中加入無水碳酸鉀(2.62g,5當(dāng)量)。在室溫下將混合物攪拌90分鐘，然后將其分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間，和所得水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(1x100ml)提取。合并的有機(jī)提取物用水(1x100ml)、鹽水(1x100ml)洗滌，干燥(MgS04)和通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將體積降低至30-40ml。減少體積，得到固體，將其濾出和在真空下進(jìn)行干燥，從而給出為亮橙色粉末的酯(5)(0.781g,73%),mp.177-178.5。C(TLC:RF=0.50,在硅膠上，用17:3DCM/MeOH)。nmr(300MHz,d6-dmso)53.40，s,OOCCH2S;3.61，s，OMe;4.11，s,SCH2CO;7.01,d(8.1Hz),H7;7.47,apps,H4;7.66,dd(1.3,8.1)，H6;10.87,s，NH;11.04,s,NH.ESI(+ve)w/z303(M+Na,27%),281(M+H,100%).ESI(-ve)w/r279(M-H,100%).實(shí)施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>(6)((2-氧代-2-(2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-S-基)乙基)硫基)乙酸(6)的制備向曱酉旨(5)(0.30g，1.07mmol)的甲醇(75ml)溶液中加入IM氬氧化鈉溶液(25ml),并且在室溫下將混合物攪拌3.5小時。然后，將大量甲醇除去，和剩余的水溶液用IM鹽酸(25ml)進(jìn)行酸化，同時在0。C下攪拌。然后，將正丁醇(50ml)和鹽水(50ml)加入其中，和所得水層用正丁醇(50ml)進(jìn)行再提取。合并的有機(jī)提取物用水(1x100ml)、鹽水(1x100ml)洗滌，進(jìn)行干燥(MgS04)和蒸發(fā)，在曱醇中重結(jié)晶之后給出為橄欖綠色粉末的酸(6)(0.238g,84%),mp.23CTC(分解)。'Hnmr(300MHz,d6-dmso)53.24,s,OOCCH2S;4.06,s,SCH2CO;7.00d(8.1Hz),H7;7.48,d(1.5Hz),7.67,dd(1.5，8.1Hz),H6;10.89，s,NH;1106,s，NHESI(+ve)w/z311(M+2Na-H,20%),289(M+Na,45%)，267(M+H,55%).ESI(-ve)附/z287(M+Na-2H,20%),265(M-H，100%).實(shí)施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(7)5-(((2-羥乙基)硫基)乙?；?-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-S同(7)的制備向2-巰基乙醇(0.30g，3.8mmo1)的無水四氫p夫喃(30ml)溶液中加入實(shí)施例3的5-(氯乙酰基)-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮(0.80g,3.8mmol),隨后向其中加入無水碳酸鉀(2.62g,5當(dāng)量)。在室溫下將混合物攪拌18小時，然后將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間，和所得水層進(jìn)一步用乙酸乙酯(1x100ml)提取。合并的有機(jī)提取物用水(1x100ml)、鹽水(1x100ml)洗滌，干燥(MgS04)和將體積降低至30-40ml。減少體積，得到沉淀，將其濾出和在真空下進(jìn)行干燥，從而給出為亮橄欖綠色粉末的醇(7)(0.285g,30%),mp.320°C(分解)(TLC:RF=0.31,在Si02上，用17:3DCM/MeOH)。靈(300MHz,d6-dmso)52.58，t(6.8Hz),CH2S;3.51,dt(5.7,6.6Hz),HOCH2;3.95,s,SCH2CO;4.74,t(5.4Hz),HO;7.00,d(8.1Hz),H7;7.4S,d(1.2Hz),H4;7.66，dd(1.6，8.2Hz),H6;10.86,brs，NH;11.02,brs，NH.ESI(+ve)7W々275(M+Na,45%),253(M+H'100%),ESI(-ve)w/r251(M-H,100%).實(shí)施例8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>(8)乙酸(6-((2-氧代-2-(2-氧代-2,3-二氳-lH-吲哚-5-基)乙基)硫基)已基)酯(8)的制備在氮?dú)庀拢瑢浠c(0.237g，60%分散體，5.92mmol)的無水N,N-二甲基甲酰胺(7ml)懸浮液在0。C下攪拌5分鐘。將6-巰基-l-己醇(0.059ml,0.43mmol)加入其中，并且在0°C下繼續(xù)攪拌20分鐘，然后將5-氯乙酰基羥吲哚(0.099g,0.474mmol)加入其中和在0。C下繼續(xù)攪拌l小時。然后，將上述懸浮液分配在乙酸乙酯和水之間，所得水相用1M鹽酸酸化和用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)相用1M鹽酸、水、鹽水洗滌，進(jìn)行干燥(MgS04)和濃縮，從而給出粘性黃色固體(0.231g)。通過用99:1DCM/MeOH洗脫的柱色譜法(Si02)進(jìn)行純化，從而提供為白色固體的酯(8)(0.085g，51%),mp.86-87。C(TLC:R產(chǎn)0.44,在Si。2上,9:1DCM/MeOH)。&nmr(300MHz,CDC13)51.38,m,2xCH2;1.57,m,2xCH2;2.04,s,Me;2.57,t(7.2Hz)，CH2S;3.60,s,H3,3.73，SCH2CO;4.04,t(6.9Hz)，OCH2;6.92,d(8.1Hz)，H7;7.69,brs，NH;7.89'brs'H4;7.93，brd(8.4Hz)，H6.ESI(+ve)附/z372(M+Na,20%)，350(M+H,100%).ESI(-ve)w々348(M-H,10%).實(shí)施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>5-(((6-羥基己基)硫基)乙酰基)-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮(9)的制備在如實(shí)施例8所述用99:1DCM/MeOH洗脫之后，進(jìn)一步用95:5DCM/MeOH洗脫，得到為淺米色固體的醇(9)(0.048g,30%),mp,105-108。C(TLC:RF=0.35，在Si。2上,用9:lDCM/MeOH)。nmr(300MHz,d6-dmso)S1.30-1.55，m,4xCH2;2.4'屏蔽的，CH2S;3.35,dt(5.1,6.4Hz),OCH2;3.54,s,H3;3.87,s，SCH2CO;4.28,t(5.2Hz)，OH;6.89'd(8.1Hz),H7;7.81,brs,H4;7.87，dd(.5,8.3Hz)，H6;10.73，s，NH.ESI(+ve)m/z330(M+Na,25%),308(M+H,70%).ESI(-ve)附/z306(M-H,60%).實(shí)施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>5-(((6-羥基己基)硫基)乙酰基)-1,3-二氫-211-苯并咪唑-2-酮(10)的制備向6-巰基-l-己醇(0.51g,3.8mmol)的四氬吹喃(30ml)溶液中加入實(shí)施例3的5-(氯乙?；?-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮(0.80g,3.8mmol)，隨后向其中加入無水碳酸鉀(2.62g，19.0mmol,5當(dāng)量)，和在室溫下將懸浮液攪拌96小時。將反應(yīng)混合物分配在水(100ml)和乙酸乙酯(80ml)之間，和所得水層用乙酸乙酯(80ml)進(jìn)行再提取。合并的有機(jī)提取物用水(1x100ml)、鹽水(1x100ml)洗滌，干燥(MgS04)和濃縮至30-40ml的體積，導(dǎo)致形成沉淀。將沉淀濾出，從而給出為淺黃色粉末的醇(10)(0.658g,56%),熔點(diǎn)180-18rC。nmr(300MHz，ds-dmso)51.2-1.55，m,4xCH2;2.5,屏蔽的，CH2S;3.35,t(6.5Hz),OCH2;3.89,s,SCH2CO;4.2,brs,OH;6.99,d(8.1Hz)，H7;7.48，d(1.2Hz),H4;7.66,dd(1.6，8.2Hz),H6;10.85,s,NH;11.02,s，NH.ESI(+ve)w/z331(M+Na,40%),309(M+H,100%).ESI(-ve)m/z307(M-H,100%).實(shí)施例110HO(ii)6-氯-5-(((6-羥基己基)硫基)乙?；?-l,3-二氫-2H-吲咮-2-酮(11)的制備在氮?dú)庀?，?-氯乙?；?6-氯羥吲哚(0.099g,0.407mmol)、6-巰基-l-己醇(0.062ml,0.453mmol)和碳酸鉀(0.059g,0.43mmol)的乙腈懸浮液加熱回流2.5小時，然后將其冷卻至室溫。對懸浮液進(jìn)行過濾和對所得濾液進(jìn)4亍濃縮，乂人而給出暗紅褐色固體(0.163g)。所得固體通過用100%DCM、99:1和95:5DCM/MeOH洗脫的柱色i普法(Si〇2)進(jìn)行純化，從而給出為淺黃色固體的醇(11)(0.091g,65%),mp.106-108°C(TLC:RF=0.42,在Si02上，用9:1DCM/MeOH)。'Hnmr(300固z,CDC13)51.38,m,2xCH2;1.53,m,2xCH2;2.54,brs，CH2S;3.56，s，H3;3.64,t(6.3Hz)，OCH2;3.84，brs,SCH2CO;6.95,s,H7;7.52,s，H4;8.63,s，NH.ESI(十ve)m/z364/366(M十Na,25/8%),342/344(M+H,100/30%).ESI(-ve)m/z340/342(M誦H,100/35%).實(shí)施例120(12)3-((2-(6-氯-2-氧代-2,3-二氬-lH-P引咮-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸曱酯(12)的制備在氮?dú)庀?，?-氯乙?；?6-氯羥吲哚(0.100g,0.413mmol)、3-巰基丙酸曱酯(0.050ml，0.45mmol)和碳酸鉀(0.057g,0.41mmol)的乙腈(3ml)懸浮液回流2小時，然后將其冷卻至室溫。對懸浮液進(jìn)4亍過濾，用二氯曱烷洗滌，對合并的濾液和洗滌液進(jìn)4亍濃縮，/人而應(yīng)合出紅褐色固體(0.147g)。所得固體通過用100。/oDCM和99:1DCM/MeOH洗脫的柱色譜法(Si〇2)進(jìn)行純化，從而給出為米色固體的甲酯(12)(0.107g,79%),mp.75-7°C(TLC:RF=0.20,在Si〇2上，用95:5DCM緣OH)。'Hnmr(300MHz,d6-dmso)52.61,m，CH2;2.70,m,CH2;3.52，s,H3;3.58,s，OMe;3.93,s，SCH2CO;6.88's'H7;7.67's，H4;10.73,s,COOH.ESI(+ve)m/z350/352(M+Na,,0%),328/330(M+H,100/30%).ESI(-ve)w々326/328(M-H,30/10%).實(shí)施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>(13)3隱((2-(6-氯-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲咮-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(13)的制備(方法1)甲酯(12)(0.051g,0.16mmol)用濃鹽酸(2ml)處理和短暫回流加熱(<lmin),然后將其冷卻至室溫。將懸浮液過濾，所得固體小心地用水洗滌和在真空下進(jìn)行干燥，從而給出為淺褐色固體的酸(13)(0.041g,83%),mp.203-5°C(TLC:RF=0.63,在Si02上，用8:2DCM/MeOH)。!Hrnnr(300MHz,d6-dmso)S2.5,屏蔽的，CH2;2.66,t(6.6Hz),CH2;3.53,s，H3;3.92's，SCH2CO;6.88,s,H7;7.67,s，H4;10.73,s,NH;12.23,brs'COOH.ESI(+ve)w/z336/338(M+Na,10/4%),314/316(M+H,15/4%).ESI(-ve)w/z312/314(M-H,100/35%).3-((2-(6-氯-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(13)的制備(方法2)將5-氯乙?；?6-氯羥吲咮(1.2g,4.8mmol)、3隱巰基丙酸(0.60g,0.5ml,5.65mmol)和DMF(5ml)加入到50ml燒瓶中。在攪拌下將二異丙基乙胺(1.8ml,10.3mmol)加入到反應(yīng)混合物中，在氮?dú)庀吕^續(xù)在室溫下攪拌10小時。然后，在攪拌下將反應(yīng)混合物滴加加入到200ml10%棕檬酸溶液中，導(dǎo)致形成白色沉淀。在冷藏箱中冷卻4小時之后，所得固體物質(zhì)進(jìn)行過濾，用水(3x50ml)和己烷(3x20ml)洗滌，然后在真空下進(jìn)行干燥，從而給出為灰白色固體的酸(13)(1.43g,95%),與通過方法1制備的物質(zhì)相同。利用如上所述的方法2，通過使5-氯乙?；u吲哚、5-氯乙?；?6-氯羥卩引咮、6-氯乙?；?2-苯并嚅唑啉酮或者6-溴乙酰基-2-苯并噻唑啉酮與3-巰基丙酸、6-巰基-l-己醇、1-丁硫醇或者硫代乙醇酸(thioglycolicacid)反應(yīng)，實(shí)施例14-21得到制備。實(shí)施例14麗(400MHz,d6-dmso)S2.46(t,2H);2.61(t，2H);3.95(s,2H);7.18(d，1H);7.82(m，2H).實(shí)施例15'Hnmr(400MHz,d6-dmso)51.1-1.5(m，8H);2.42(m，4H);3.89(s,2H);4.3(t，1H);7.15(d,1H);7.8(m,2H);12.1(s,1H).實(shí)施例16nmr(400MHz,de-dmso)S0.79(t,3H);1.28(m，2H);1.42(叫2H);2.42(叫2H);3.9(s,2H);7.18(d,1H);7.85(m，2H).實(shí)施例17Hnmr(400MHz,d6-dmso)53.2(s，2H);4.05(s,2H);7.15(d'1H);7.8(m,2H).實(shí)施例18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>(18)3-((2-氧代-2-(2-氧代-2,3-二氫-l,3-苯并噻唑-6-基)乙基)硫基)丙酸(18)&nmr(400MHz,d6-dmso)52.46(m，2H);2.60(m，2H);3.95(s,2H);7.15(d,1H);7.86(d,1H);8.23(s，1H);12.27(s，1H).實(shí)施例19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>(19)6-((丁硫基)乙?；?-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酉同(19)&nmr(400MHz,d6-dmso)50.79(m，3H);1.26(m，2H);1.43(m，2H);2.42(m,2H);3.87(s,2H);715(d,1H);7.8(5(m，1H);8.22(s,1H);12.27(s，1H).實(shí)施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>(20)5-((丁硫基)乙酰基)-6-氯-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酉同(20)!Hnmr(400MHz，d6-dmso)S0.79(t，3H);1.25(m,2H);1.42(m,2H);2,42(t，2H);3.49(s，2H);3,81(s,2H);6.84(s,1H);7.63(s,1H);10.74(s，1H).實(shí)施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>H5驅(qū)((丁硫基)乙?；?-l,3-二氫-2H-卩引咮-2-酮(21)'Hnmr(400MHz,d6-dmso)50.79(t,3H);1.25(m,2H);1.43(m，2H);2.42(t，2H);3.50(s,2H);3.83(s,2H);6.85(d，1H);7.77(s,1H);7.83(d,1H);10.75(s，1H).實(shí)施例22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>(22)5-((丁硫基)乙?；?-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(22)的制備將1-丁硫醇(647mg,7.17mmo1)溶于無水THF(24ml)中，并且將5-(氯乙?；?-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(參見實(shí)施例3)(1.497g,7.11mmol)和無水石友酸4甲(4.938g,35.7mmol)加入其中。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)之間。所得水相用乙酸乙酯(75ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2x75mL)和鹽水(75mL)洗滌、用無水硫酸鎂干燥和進(jìn)4亍過濾。將濾液濃縮至大約30ml和冷卻過夜。然后對混合物進(jìn)4亍過濾和在真空下對殘余物進(jìn)行干燥，從而給出為褐色粉末的標(biāo)題化合物(1.429g,76%產(chǎn)率)，mp211誦213。C。nmr(400MHz，d6-dmso)50.85&/=7.4Hz，3H);1.32(六重峰，/=7.5Hz,2H);〗.50四重峰，J=7.3取2H);2.47-2.53(凈皮殘余的d5-dmso所屏蔽的共振)；3.92(s,2H);7.02(d,J=8.4Hz,1H);7.50(d,/=1.6Hz,1H);7.68(dd,>8.2,1.8Hz,1H);10.90(brs,1H);U07(brs'1H).實(shí)施例23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>(23)3-((2-(l,3-二曱基-2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(23)的制備(i)1,3-二曱基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同將1,3-二氬國2H國苯并咪唑-2-酉同(7.522g，56.1mmol)溶于無水DMF(125ml)中并且將無水碳酸鉀(46.581g，337mmol)和石典代甲烷(21ml，337mmol)加入其中，然后在室溫下將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾倒入氯仿(500ml)中，過濾和將濾液蒸發(fā)至干。將所得殘余物溶于乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)的混合物中。乙酸乙酯相用水(2xlOOmL)和鹽水(100mL)洗滌，用無水石克酸鎂干燥和進(jìn)4亍過濾。將濾液蒸發(fā)至干，從而給出為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(7.229g，79%產(chǎn)率)。H麗(400MHz,CDCl;)53.43(s,6H);6.95-7.01(m,2H);7.08-7.14(m，2H).(ii)5-(氯乙?；?-l,3-二曱基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同將氯化鋁(13.427g,101mmol)懸浮在DCE(80ml)中，在水浴中冷卻和用玻璃滴加移液管將氯乙酰氯(6.4ml,80mmol)滴加加入其中。在氮?dú)庀禄旌衔镌?。C下攪拌30分鐘，然后將1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(6.504g,40.1mmol)分份加入其中。在氮?dú)庀?，將混合物?5。C下加熱2小時，然后使其冷卻至室溫和將其傾倒在水(200g)上。對混合物進(jìn)4亍過濾和所得殘余物用水(100ml)洗滌。濾液含有兩相，將其分離。嘗試將所得殘余物溶解于濾液的DCE相、另外的DCE(50ml)和氯仿(150ml)的混合物中。殘余物但J又部分溶解，用水(100ml)洗滌該混合物，得到乳狀液。在分液漏斗中對混合物進(jìn)行過濾和將在分液漏斗中的剩余固體懸浮在水(3x100ml)和乙酸乙酯(40ml)中。對每次洗滌液進(jìn)行過濾，在泵上對殘余物進(jìn)行干燥，然后在真空下在硅膠上將其干燥過夜，從而給出為桃紅色固體的標(biāo)題化合物(7.003g,85%產(chǎn)率)。nmr(400MHz，d6-dm;so)53.36-3.41(m，6H);5.18(s，2H);7.30(d,J=8.4Hz,1H);7.76(d，/=1.2Hz，1H);7.81(dd,/=8.2，1.4Hz，1H).(iii)3-((2-(l,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(23)將3-巰基丙酸(583mg,5.49mmo1)溶于無水DMF(17ml)中，并且將5-(氯乙酰基)-l,3-二曱基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1.298g,5.44mmol)和無水碳酸鉀(3.796g，27.5mmol)力口入其中。在氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢?5分鐘，然后將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(150ml)和鹽酸(1M，80ml)之間。所得水相用乙酸乙酯(100ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2x100mL)和鹽水(100mL)洗滌、用無水硫酸鎂干燥和進(jìn)行過濾。將濾液蒸發(fā)至干，從而給出為淺橙色固體的標(biāo)題化合物(1.149g,69%產(chǎn)率)，mpl74畫176。C。nmr(400MHz,d6-dmso)52.54(t'■/=7.2Hz，2H);2.70(t^7.0Hz^2H);3.38(s,3H);3.39(s，3H);4.05(s,2H);7.26(d，J=8.0Hz，1H);7.76(d,■/=1.6Hz,1H);7.81(dd,/=8.2，1.8Hz,1H);12.28(brs,1H).實(shí)施例24(24)5-((丁硫基)乙?；?-1,3-二曱基-1,3-二氬-211-苯并咪唑-2-酮的制備將l匿丁碌u醇(616mg，6.83mmol)溶于無水THF(21ml)中，并且將5-(氯乙?；?-l,3-二甲基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1.604g,6.72mmol)和無水石友酸鉀(4.633g,33.5mmol)加入其中。將混合物在室溫下攪拌4天，然后將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)之間。所得水相用乙酸乙酯(60ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2x60mL)和鹽水(60mL)洗滌、用無水石危酸4美干燥和進(jìn)4亍過濾。將濾液蒸發(fā)至干，從而給出橙色油，通過放置而固化。將固體粉碎，從而給出為黃色粉末的標(biāo)題化合物(1.868g,95%產(chǎn)率)，mp80-8rC。'Hnmr(400固z,4-dmso)50.86(t,J-6.8H2,3H);1.32(六重峰，J=7.3Hz，2H);1.51(四重峰，/=7.3Hz,2H);2.49-2.54(被殘余的d5-dmso所屏蔽的共振);3.37(s，3H);3.39(s，3H);3.98(s，2H),7.25(d,J=8.4H^1H);7.75(d,1.6Hz,1H);7.81(dd,/=8.2,1.4Hz，1H).實(shí)施例25O5-((丁硫基)乙?；?-6-氯-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(25)的制備(i)5-氯-6-(氯乙?；?-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酉同將氯化鋁(9.953g,74.6mmo1)懸浮在DCE(20ml)中，并且在水浴中進(jìn)4亍冷卻。用玻璃滴加移液管將氯乙酰氯(4.70ml，59.0mmo1)滴加加入其中，并且在氮?dú)庀?，將混合物?。C下攪拌30分鐘。將5-氯-l,3-二氳-2H-苯并咪唑-2-酉同(5.000g，29.7mmo1)分份加入其中,并且在氮?dú)庀?，將混合物?5。C下加熱31/2小時。在室溫下，使混合物在氮?dú)庀路胖眠^夜，然后在氮?dú)庀聦⒒旌衔镌?5。C下進(jìn)一步加熱51/2小時。Y吏上述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且將其傾倒在冰(400g)上和進(jìn)行過濾。所得殘余物用水(2x100ml)洗滌和在泵上進(jìn)行干燥。所得殘余物用乙酸乙酯(20ml,3x40ml)洗滌和在泵上進(jìn)行干燥，從而給出為暗綠色粉末的標(biāo)題化合物(2.631g,36%產(chǎn)率)。產(chǎn)品含有10mol%5-氯-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酉同。'Hnmr(400MHz,d6-dmso)55.04(s，2H);7.06(s，1H);7.36(s,1H);11.11(brs,1H);11.15(brs,1H).(ii)5畫((丁硫基)乙?；?國6國氯腸l,3畫二氫-2H國苯并咪唑誦2-酉同(25)將l-丁錄u醇(478mg,5.30mmol)溶于無水DMF(17ml)中，并且將5-氯-6-(氯乙酰基)-l,3-二氳-2H-苯并咪唑-2-酮(1.297g,5.29mmol)和無水碳酸鉀(3.666g，26.5mmol)加入其中。在氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢?0分鐘，然后將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和鹽酸(3M,80ml)之間。所得水相用乙酸乙酯(50ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(50ml)洗滌。將另一份乙酸乙酯(100ml)加入到乙酸乙酯相中，和乙酸乙酯提取物用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥和進(jìn)行過濾。將濾液蒸發(fā)至干，從而給出紅灰色粉末(1.441g，91%產(chǎn)率)。力nmr分一斤表明產(chǎn)品含有10mol%未變的原一牛。^奪斗且產(chǎn)品溶于無水DMF(15ml)中，并且將l-丁碌u醇(100mg,l.llmmol)的無水DMF(2ml)溶液加入其中，隨后將無水石友酸鉀(759mg,5.49mmol)加入其中。在氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢?0分鐘，然后將混合物分配在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間。所得水相用乙酸乙酯(100ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2x75mL)和鹽水(75mL)洗滌、用無水硫酸鎂干燥和進(jìn)行過濾。將濾液蒸發(fā)至干，從而給出褐色固體，將其轉(zhuǎn)入熔結(jié)漏斗中，用絕對乙醇(20ml)洗滌和在泵上進(jìn)行干燥。殘余物在真空下用氫氧化鉀丸片干燥過夜，從而給出為桃紅色粉末的標(biāo)題化合物(880mg,56%產(chǎn)率)，mpl99-20TC。!Hnmr(400MHz,d6-dmso)S0.84(t,J=7.2Hz,3H);1.31(六重峰，/=7.4Hz,2H);1.48(四重峰，J=7.4Hz,2H);2.48(被殘余的d5-dmso所屏蔽的共振);3.89(s,2H);7.02(s,IH)，7.30(s,1H);11.05(brs,2H).實(shí)施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>(26)3-((2-(6-氯-2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(26)的制備將3-巰基丙酸(566mg,5.33mmo1)溶于無水DMF(17ml)中，并且將5-氯-6-(氯乙?；?-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酉同(1.300g，5.30mmol)和無水碳酸鉀(3.714g，26.9mmol)加入其中。在氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢?5分鐘，然后將反應(yīng)反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(100mL)和水(150mL)之間。乳狀液防止相分離，和將鹽酸(1M，80ml)小心地加入其中。將各相分離，所得水相用乙酸乙酯(100mL,50ml)提取。合并的乙酸乙酯提取物用水(2x100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鎂干燥和進(jìn)行過濾。將濾液蒸發(fā)至干，從而給出暗綠色粉末。將所得4且產(chǎn)品分配在乙酸乙酯(150ml)和5%石友酸氫鈉溶液(200ml)之間。乙酸乙酯相用水(100ml)提取，和合并的水相用乙酸乙酯(100ml)洗滌，用鹽酸(3M,50ml)酸化和用乙酸乙酯(300ml,2xl00ml)提取。存在大量不溶解的淺褐色固體。含有乳狀液的水相進(jìn)行過濾和在泵上進(jìn)行干燥，從而給出乳白色(cream)固體的標(biāo)題化合物(447mg,27%產(chǎn)率)。將乙酸乙酯提取物蒸發(fā)至干，從而給出綠色固體，將所得殘余物分配在乙酸乙酯(150ml)和5%碳酸氬鈉溶液(200ml)之間。所得水相用鹽酸(3M,50ml)酸化，和所得懸浮液用乙酸乙酯(50ml)洗滌。合并的水相和乙酸乙酯相進(jìn)行過濾，和所得殘余物用水(2x50ml)洗滌和在泵上進(jìn)行干燥，從而給出為淺綠色固體的標(biāo)題化合物(579mg，35%產(chǎn)率)。在真空下，將兩批3-((2-(6-氯-2-氧代-2,3-二氫-111-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸在硅膠上干燥過夜。在干燥之后兩種樣品具有類似的外觀，將兩種樣品合并，從而給出為淺米色粉末的標(biāo)題化合物(1.013g,61%產(chǎn)率)，mpl86畫187。C。nmr(400MHz,d6-dmso)S2.51(-故殘余的d5-dmso所屏蔽的共振);2.68(t,/=7.2Hz,2H);3.97(s，2H);7.02(s,1H);7.31(s,1H);11.03(brs，1H);11.09(brs,1H);12.29(brs，1H).實(shí)施例27(27)5-((丁硫基)乙?；?-6-氯-l,3-二曱基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(27)的制備(i)5-氯-l,3-二曱基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同將5-氯-l,3-二氳-2H-苯并咪唑-2-酮(7.040g,41.8mmol)溶于無水DMF(100ml)中，并且將無水碳酸鉀(34.707g,251mmol)和石典代曱烷(15.5ml，249mmol)加入其中，和在室溫下將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾倒入氯仿(400ml)中和4吏其充分混合，然后過濾和將濾液蒸發(fā)至干。將所得殘余物溶于乙酸乙酯(500ml)和水(200ml)的混合物中，所得乙酸乙酯相用水(2x100ml)和鹽水(100ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥和進(jìn)行過濾。將濾液蒸發(fā)至干，從而給出為褐色粉末的標(biāo)題化合物(7.163g,87%產(chǎn)率)。)Hnmr(400廳z,CDCh)53.37-3.42(m,6H);6.87(d,J=8.0Hz，1H);6.97(d,J=1.6Hz,1H);7.07(dd，>/=8.2,l她，1H).(ii)5-氯-6-(氯乙?；?-l,3-二甲基-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酉同將氯化鋁(8.589g，64.4mmol)懸浮在DCE(17ml)中，并且在水浴中進(jìn)行冷卻。用玻璃滴加移液管將氯乙酰氯(4.05ml,50.8mmol)滴加加入其中，并且在氮?dú)庀?，將混合物?。C下攪拌30分鐘。將5-氯-l,3-二曱基-l,3畫二氫國2H-苯并咪唑-2國酉同(5.010g,25.5mmol)分份加入其中，并且在氮?dú)庀?，將混合物?5。C下加熱3小時。使上述混合物冷卻至室溫，并且將其傾倒在水(200g)上，然后進(jìn)行過濾。所得殘余物用水(3x100ml)洗滌，在泵上進(jìn)行干燥和然后在真空下在硅膠中進(jìn)行干燥，從而給出為褐色粉末的標(biāo)題化合物(5.573g,80%產(chǎn)率)。nmr(400MHz,d6-dmso)S3.33-3.37(m,6H);5.09(s，2H);7.45(s'1H);7.69(s，1H).(iii)5-((丁硫基)乙?；?-6-氯-l,3-二甲基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酉同(27)將1-丁石危醇(533mg,5.91mmol)溶于無水THF(19ml)中，并且將5-氯-6-(氯乙?；?-l,3-二甲基-l,3-二氬-2H-苯并咪唑-2-酮(1.598g,5.85mmo1)和無水碳酸鉀(4.071g,29.5mmol)加入其中，隨后將無水DMF(l.Oml)加入其中。將混合物在室溫下攪拌5天，然后將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)之間。所得水相用乙酸乙酯(60ml)提取，和乙酸乙酯提取物用水(2x60mL)和鹽水(60mL)洗滌、用無水硫酸鎂干燥和進(jìn)行過濾。將濾液蒸發(fā)至干和通過bulb-to-bulb蒸餾對所得殘余物進(jìn)4亍純化(250°C/0.57mbar),從而給出為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(1.037g,54%產(chǎn)率)，mp66-68°C。麗(400MHz,d6-dmso)S0.85(t，>/=7.4Hz,3H);1.32(六重"奪,7.3Hz，2H);1.49(四重J奢，《/=7,4Hz，2H);2.48-2.53(^皮殘余的d5-dmso所屏蔽的共振);3,34-3.37(m,6H);3.95(s，2H);7.40(s，1H);7.62(s,1H).實(shí)施例28<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(28)3-((2-(6-氯-l,3-二曱基-2-氧代-2,3-二氫-lH-苯并咪唑-5-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(28)的制備將3-巰基丙酸(593mg,5.59mmo1)溶于無水DMF(17ml)中，并且將5-氯-6-(氯乙?；?-l,3-二曱基-l,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(1.498g,5.48mmol)和無水碳酸鉀(3.784g,27.4mmol)加入其中。在氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢?5分鐘，然后將其分配在乙酸乙酯(100ml)和鹽酸(1M，80ml)之間。水相用乙酸乙酯(50ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2x50mL)和鹽水(50mL)洗滌、用無水石危酸鎂干燥和進(jìn)行過濾。將濾液蒸發(fā)至干，從而給出為褐色粉末的標(biāo)題化合物(1.797g,96%產(chǎn)率)，mpl48隱150。C。&nmr(400MHz,d6-dmso)52.53(^皮殘余的d5-dmso所屏蔽的共:f展)；2.69(t,/=7.2Hz，2H);3.35(s，3H);3.36(s,3H);4.02(s,2H);7.41(s,1H);7.63(s'1H);12.30(brs'1H).實(shí)施例29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>(29)6-((丁硫基)乙?；?巧-氯-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(29)的制備(i)5-氯-6-(氯乙酰基)-l,3-苯并p塞唑-2pH)-酉同將無水DMF(8.2ml)滴加加入到氯化鋁(40.846g,306mmol)中，同時進(jìn)行攪拌(小心放熱)。對混合物進(jìn)行攪拌，直至均勻的漿液形成為止，然后將5-氯-2-苯并噻唑酮(7.020g,37.8mmol)分份加入其中。在70。C下，混合物在氮?dú)庀逻M(jìn)行加熱，然后將溴乙酰溴(5.6ml，64mmol)加入其中，和在70°C下將混合物在氮?dú)庀录訜?5小時。在氮?dú)庀?，將混合物在室溫下放置過夜，然后將其傾倒在水(200g)上，攪拌1小時和進(jìn)行過濾。所得殘余物用水(2x100ml)洗滌和在泵上進(jìn)行干燥，然后用乙酸乙酯(3x25ml)洗滌和在泵上進(jìn)行干燥，從而給出為暗綠色粉末的標(biāo)題化合物(4.779g，41%產(chǎn)率)。&nmr分析表明產(chǎn)品還含有6-(溴乙?；?-5-氯-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(23mol%)和未鑒定的雜質(zhì)(14mol%)。nmr(400MHz,d6-dmso)55.04(s，2H);7.22(s,1H);8.17(s,1H);12.41(brs，1H).溴乙酰基雜質(zhì)54.84(s,2H);7.22(s,1H);8.19(s,1H);12.41(brs,1H).未鑒定的雜質(zhì)57.27(s,1H);8.08(s，1H);12.17(brs,1H).(ii)6-((丁硫基)乙?；?-5-氯-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(29)將1-丁硫醇(557mg,6.18mmo1)溶于無水DMF(19ml)中。將5畫氯-6誦(氯乙?；?-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酉同(63mol%)、6-(溴乙?；?-5-氯-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(23mol%)和未鑒定的雜質(zhì)(14mol%)(1.610g，6.14mmol)和無水碳酸4甲(4.236g,30.6mmol)的混合物加入其中。在氮?dú)庀聦⒒旌衔镌谑覝叵聰嚢?05分鐘，然后將其分配在乙酸乙酯(150ml)和鹽酸(1M，80ml)之間。所得水相用乙酸乙酯(50ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2x75mL)和鹽水(75mL)洗滌、用無水硫酸鎂干燥和進(jìn)行過濾。將濾液蒸發(fā)至干和所得殘余物在高真空下進(jìn)行干燥(100°C/0.8mbar，5分鐘)，從而給出暗褐色固體(1.317g)。將部分粗產(chǎn)品(325mg)溶于乙酸乙酯(20ml)中和將;圭月交60(1.5g)加入其中，將混合物蒸發(fā)至干和在硅膠60上通過快速色譜法進(jìn)行純化(洗脫液30%乙酸乙酉旨/石油溶劑油(5x20ml)級份，填充高度20cm,柱直徑1cm,用于19cm,然后2.5cm)。將含有第一主要頻帶(Rf0.40,洗脫液30%乙酸乙酯/石油溶劑油，級分2-4)的級份合并和蒸發(fā)至干。所得殘余物在高真空下(100°C/0.8mbar,5分鐘)進(jìn)行干燥，從而給出為橙色熔融體的標(biāo)題化合物(248mg,13%產(chǎn)率)，mp102.5-115.0°C。！Hnmr分析表明產(chǎn)品含有存在于原料中的未鑒定的雜質(zhì)(20mol%)。'Hnmr(400MHz，d6-dmso)50.85&/=7.4Hz,3H);1.31(六重峰，J=7.4Hz，2H);1.48(四重峰，/=7.4H^2H);2.49(被殘余的d5-draso所屏蔽的共振);3.89(s，2H);7.19(s，1H);8.13(s,1H);12.29(brs，1H).存在于原料中的雜質(zhì)57.27(s，1H);8.08(s，1H).實(shí)施例300(30)3-((2-(5-氯-2-氧代-2，3-二氫-l,3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(30)的制備(i)6-(溴乙?；?-5-氯-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酉同將無水DMF(8.2ml)滴加加入到氯化鋁(40.556g,304mmol)中，同時進(jìn)行攪拌(小心放熱)。對混合物進(jìn)行攪拌，直至均勻的漿液形成為止，然后將5-氯-2-苯并噻唑酮(7.030g,37.9mmol)分份加入其中。在70。C下，混合物在氮?dú)庀逻M(jìn)行加熱，將溴乙酰溴(5.6ml，64mmol)加入其中，和在70°C下將混合物在氮?dú)庀录訜?1/2小時。在氮?dú)庀?，將混合物在室溫下放置過夜，然后將混合物傾倒在冰(200g)上，攪拌1小時和進(jìn)行過濾。所得殘余物用水(2x100ml)洗滌和在泵上進(jìn)行干燥。所得殘余物用乙酸乙酯(2x40ml)洗滌和在泵上進(jìn)行干燥，從而給出為棕褐色粉末的標(biāo)題化合物(3.150g,27%產(chǎn)率)。^nmr分析表明產(chǎn)品還含有5-氯-2-苯并噻唑酮(33mol%)和5-氯-6-(氯乙?；?-l,3-苯并p塞唑醫(yī)2(3H)國酮(32mol%)。'Hnmr(400MHz,d6-dmso)S4.84(s，2H);7.22(s,1H);8.19(s,1H);12.41(brs，1H).原料57.12(d,2.0Hz，1H);7.19(dd,/=8.4，2.0Hz,1H);7.62(d,/=8.4Hz，1H);12.06(brs,1H).氯乙?；s質(zhì)S5.04(s，2H);7.22(s，1H);8.17(s,1H);12.41(brs,1H).(ii)3-((2-(5-氯-2-氧代-2,3-二氫-l,3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代乙基)硫基)丙酸(30)將3-巰基丙酸(566mg,5.33mmo1)溶于無水DMF(17ml)中，并且將6-(溴乙?；?-5-氯-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(35mol%)、5-氯-6-(氯乙?；?-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(32mol%)和5-氯-2-苯并噻唑酮(33mol%)(1.999g,5.31mmol，基于可獲得的溴乙?；吐纫阴；衔?和無水>暖酸鉀(3.707g，26.8mmo1)的混合物加入其中。在氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢?5分鐘，然后將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(150ml)和鹽酸(1M,80ml)之間。所得水相用乙酸乙酯(50ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2xl00mL)洗滌，用5%石友酸氫鈉溶液(200ml)和水(50ml)提取。這些提取物用鹽酸(3M,50ml)酸化和進(jìn)行過濾，所得殘余物在真空下在硅膠上進(jìn)行干燥，從而給出為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(1.105g,63%產(chǎn)率，基于可獲得的溴乙?；吐纫阴；衔?，mp195-197°C。'Hnmr(400MHz，d6-dmso)52.52(被殘余的d5-dmso所屏蔽的共振);2.67(t,/=7.0Hz，2H);3.96(s,2H);7.19(s,1H);8.13(s,1H);12.32(brs,2H).實(shí)施例31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>6-((丁硫基)乙酰基)-5-氯-3-曱基-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(31)的制備(i)5-氯-3-曱基-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酉同將5-氯-2-苯并蓬唑酮(5.010g，27.0mmol)溶于無水DMF(60ml)中，并且將無水碳酸鉀(11.248g，81.4mmol)和碘代曱烷(5.05ml,81.1mmol)加入其中，在室溫下將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾倒入氯仿(240ml)中和進(jìn)行過濾，并且將濾液蒸發(fā)至干。將所得殘余物溶于乙酸乙酯(300ml)和水(200ml)的混合物中，然后將各相分離。乙酸乙酯相用水(2xl00mL)和鹽水(lOOmL)洗滌，用無水石危酸4美干燥和進(jìn)行過濾。將濾液蒸發(fā)至干，從而給出為米色粉末的標(biāo)題化合物(5.078g,94%產(chǎn)率)。^隨(400MHz，CDC13)S3.44(s,3H);7.05(d,J=1.6Hz,1H);7.16(dd,■/=8.4，2.0Hz，1H);7.34(d5>/=8.4Hz,1H).(ii)6-(溴乙?；?-5-氯-3-甲基-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酉同將無水DMF(3.0ml)滴加加入到氯化鋁(14.768g,111mmol)中，同時進(jìn)行攪拌(小心放熱)，和對混合物進(jìn)行攪拌，直至均勻的漿液形成為止。將5-氯-3-曱基-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(2.724g,13.6mmol)分份加入其中，然后在氮?dú)庀拢?0。C下對混合物進(jìn)行加熱。將溴乙酰溴(2.0ml，23mmol)加入其中，并且在氮?dú)庀?，繼續(xù)在70。C下加熱6小時。在氮?dú)庀?，將混合物在室溫下放置過夜，然后將其傾倒在水(200g)上，攪拌1小時和進(jìn)行過濾。所得殘余物用水(2x100ml)洗滌和在泵上進(jìn)行干燥。然后，所得殘余物用乙酸乙酯(2x20ml)洗滌和在泵上進(jìn)行干燥，從而給出為紅灰色固體的標(biāo)題化合物(2.538g，58%產(chǎn)率)。Hnmr分析表明產(chǎn)品還含有6國(氣乙酰基)誦5-氯-3-甲基-1,3-苯并蓬唑-2(3H)-酉同(23mol%)和未變化的原料(6mol%)。nmr(400MHz,d6-dmso)S3.44(s,3H);4.85(s,2H);7.62(s，1H);8.24(s，1H).氯乙酰基雜質(zhì):53.44(s,3H);5.05(s，2H);7.62(s,1H);8.22(s,1H).(iii)6-((丁硫基)乙?；?-5-氯-3-曱基-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮(31)將1-丁石克醇(607mg，6.73mmol)溶于無水DMF(20ml)中，并且將6-(溴乙?；?-5-氯-3-甲基-l,3-苯并瘞唑-2(3H)-酮(1.998g,6.23mmol)和無水石友酸鉀(4.375g,31.7mmol)加入其中。在氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢?05分鐘，然后將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和鹽酸(IM,80ml)之間。所得水相用乙酸乙酯(50ml)提取，和將乙酸乙酯提取物用水(2x75mL)和鹽水(75mL)洗滌、用無水石危酸4美干燥和進(jìn)行過濾。將濾液蒸發(fā)至干，給出棕色油，通過bulb-tobulb蒸餾(235°C/0.80mbar)進(jìn)4亍純化，從而給出為棕色油的標(biāo)題化合物(1.328g,65%產(chǎn)率)。'Hnmr(400MHz,d6-dmso)S0.83(t,7.2Hz,3H);1.29(六重峰，J=7.5Hz，2H);1.47(四重峰，《/=7.4Hz,2H);2.47(一皮殘余的d5-dmso所屏蔽的共振);3.42(s,3H);3.89(s，2H);7.56(s,1H);8.16(s,IH).實(shí)施例32Me(32)3-((2-(5-氯-3-甲基-2-氧代-2,3硫基)丙酸(32)的制備二氳-l,3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代乙基)將3-巰基丙酸(515mg,4.85mmo1)溶于無水DMF(15ml)中，并且將6-(溴乙?；?-5-氯-3-甲基-l,3-苯并p塞唑-2(3H)-酮(1.551g,4.84mmol)和無水碳酸鉀(3.595g,26.0mmol)加入其中。在氮?dú)庀聦⒒旌衔飻嚢?0分鐘，然后將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(150ml)和鹽酸(1M,80ml)之間。所得水相用乙酸乙酯(50ml)提取，和合并的乙酸乙酯提取物用水(2xl00mL)洗滌，用5%碳酸氬鈉溶液(200ml)和水(50ml)提取。這些提取物用鹽酸(3M，50ml)酸化，導(dǎo)致沉淀出棕色油?；旌衔镉靡宜嵋阴?100ml,50ml)提取，和乙酸乙酯提取物用鹽水(75ml)洗滌、用無水硫酸鎂干燥和進(jìn)行過濾。將濾液蒸發(fā)至干，從而給出為乳白色粉末的標(biāo)題化合物(1.476g，88%產(chǎn)率)，mp120-121。C。&nmr(400MHz,d6-dmso)52.53(^皮殘余的d5-dmso所屏蔽的共振);2.67(t,/=7.0Hz，2H);3.43(s,3H);3.97(s，2H);7.58(s,1H);8.19(s,1H);12.31(brs,1H).生物學(xué)實(shí)施例實(shí)施例1.通過Biacore分析檢測的化合物與MIF蛋白之間的相互作用方法化合物與MIF蛋白之間的相互作用通過SurfacePlasmonResonance(SPR)分析，使用S51(BiacoreInternationalAB)自動小分子生物傳感器測定系統(tǒng)進(jìn)行表征。利用胺偶聯(lián)化學(xué)，將重組的MIF蛋白固定在羧曱基右旋糖酐生物傳感器基片上。結(jié)合到固定MIF蛋白的化合物在最高達(dá)100uM的11種濃度下進(jìn)行測量(一式兩份)，同時將最終濃度5%的DMSO用作溶劑進(jìn)行校正。記錄相對于對照未衍生化參比點(diǎn)的SPR輸出隨時間的變化。相互作用的親合性和化學(xué)計(jì)量學(xué)利用生產(chǎn)商提供的軟件，利用穩(wěn)態(tài)和/或動力學(xué)評定方法進(jìn)行計(jì)算。結(jié)果列于表1中的結(jié)果概述了化合物4、13和19與固定的重組的MIF蛋白之間的相互作用?；衔镆缘臀⒛柗秶鷥?nèi)的平衡離解常數(shù)(KD)值與MIF結(jié)合。化合物的預(yù)期化學(xué)計(jì)量學(xué)MIF三聚體被確定為1:1。表1.結(jié)合到固定的MIF的化合物的親合性和動力學(xué)常數(shù)的概要化合物穩(wěn)態(tài)法動力學(xué)方法配合物預(yù)期的化學(xué)計(jì)量學(xué)封潛合顛;,傳45.1n.d.1:11310±1.42.5±1.20.6±0.21.3±0.31:11927±2.33.6±1.02.2±1.06.2±1.21:1實(shí)施例2.MIF拮抗作用的體外測定在RAW264.7巨噬細(xì)胞中通過化合物對LPS-誘發(fā)的IL-6形成的抑制作用在對毒素(比如細(xì)菌內(nèi)毒素脂多糖(LPS))的先天性免疫反應(yīng)中，MIF是一種重要的因素。特別是，為了表達(dá)LPS受體toll樣受體-4，需要內(nèi)原性的MIF活性(12)。因此，具有抑制MIF的生物活性能力的化合物將響應(yīng)LPS而抑制巨噬細(xì)胞形成的細(xì)胞因子的活化。方法在37。C下，在5%C02中，使RAW264.7小鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系在DMEM/10。/。胎牛血清(FCS)中繁殖。在測定前24小時，將細(xì)胞播種入96-孔組織培養(yǎng)板內(nèi)。使細(xì)胞粘附4小時，然后將其轉(zhuǎn)入DMEM/0.5%FCS中達(dá)18小時。然后，細(xì)胞用50uM化合物的DMSO溶液處理30分鐘，之后用100ng/mlLPS刺激4小時。然后，從各個孔中收集細(xì)胞培養(yǎng)上清液，并且根據(jù)廠商說明書通過ELISA(R&DSystems)測定IL-6水平。結(jié)果圖1表明，當(dāng)RAW264.7細(xì)胞用最高達(dá)IOOiliM濃度的化合物預(yù)處理和如上所述分析樣品的IL-6形成時，化合物19處理誘發(fā)LPS-誘發(fā)的IL-6形成的劑量-依賴抑制作用?；衔锏腎C5o值被測定為20uM。表2表明了相對于LPS+DMSO對照水平(在不存在減去的LPS后，用基本水平的IL-6),通過50uM化合物處理誘發(fā)的IL-6形成的％抑制作用。化合物誘發(fā)了與內(nèi)原性MIF拮抗作用一致的IL-6形成的顯著降低。表2.在RAW264.7細(xì)胞中，對LPS-i秀發(fā)的IL-6形成的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>實(shí)施例3.MIF拮抗作用的體外測定在S112人類皮膚成纖維細(xì)胞中通過化合物對白細(xì)月包間介素-1誘導(dǎo)的環(huán)加氧酶-2表達(dá)的抑制作用在人類S112皮膚成纖維細(xì)胞的MIF-依賴性細(xì)胞因子作用的生物測定中，對4^合物的活性進(jìn)4亍研究。在這些細(xì)月包中，白細(xì)月包間介素l(IL-l)對環(huán)加氧酶-2(COX-2)蛋白表達(dá)的謙導(dǎo)作用取決于內(nèi)原性MIF的存在(13)。因此，COX2蛋白質(zhì)的表達(dá)對用小分子抑制劑通過中和抗體、基因脫才莫或者革巴向的內(nèi)原性MIF的減少敏感。因此，具有抑制MIF的生物活性能力的化合物將響應(yīng)IL-1而抑制COX2表達(dá)的活化。方法在RPMI/10y。胎牛血清(FCS)中，使S112人類皮膚成纖維細(xì)胞繁殖。在實(shí)驗(yàn)之前，以1()5細(xì)胞/ml將細(xì)胞播種入RPMI/O.P/。BSA中達(dá)18小時。細(xì)胞用重組的人類IL-1(0.1ng/ml)處理和用濃度最高達(dá)100|uM的各種化合物進(jìn)行處理。對照僅僅用重組的人類IL-1(0.1ng/ml)和載體(DMSO)處理。6小時之后，收集細(xì)力包和通過透性化流式細(xì)力包計(jì)對胞內(nèi)COX-2蛋白質(zhì)進(jìn)行測定。用0.1%皂草苦透性化的細(xì)胞順序用熒光素異硫氰酸酯標(biāo)記的小鼠抗人類COX-2單克隆抗體和用綿羊-抗-小鼠F(ab)2片段進(jìn)行標(biāo)記。細(xì)胞熒光使用流動血細(xì)胞計(jì)數(shù)器進(jìn)行測定。對于各次讀取，至少計(jì)算5000個結(jié)果，其每個都進(jìn)行一式兩份，和結(jié)果表示為減去陰性對照-標(biāo)記的細(xì)胞熒光之后的平均熒光強(qiáng)度(MFI)。結(jié)果圖2表明，當(dāng)S112細(xì)胞用最高達(dá)100iuM濃度的化合物和用于分析以上COX2表達(dá)的樣品處理時，用化合物2處理誘發(fā)IL-1誘發(fā)的COX-2表達(dá)的劑量-依賴性抑制作用。結(jié)果表明了與MIF活性拮抗作用一致的COX2表達(dá)水平的顯著和劑量-依賴性降低。實(shí)施例4.MIF拮抗作用的體內(nèi)測定內(nèi)毒素性^木克化合物的活性在鼠的內(nèi)毒素性休克模型中進(jìn)行研究。先前已經(jīng)證實(shí)，該模型依賴于MIF(14)。預(yù)期給藥抑制MIF的細(xì)胞因子活性的化合物將導(dǎo)致前炎性細(xì)胞因子TNF的血清水平的降低。方法內(nèi)毒素血癥通過向C57Bl/6j小鼠腹膜內(nèi)注射在200|ul鹽水中的脂多糖(LPS)(lmg/kg)得到誘發(fā)。動物用僅僅鹽水溶液(對照)處理，或者用LPS與載體或者在載體中的化合物Bl和A3以10、1和0.1mg/kg體重的劑量處理，在腹膜內(nèi)LPS注射前24小時和1小時通過腹膜內(nèi)注射給藥。在l小時之后，通過吸入C02將小鼠人道地殺死，然后使其頸脫臼。血清由死亡之前通過心臟擊穿獲得的血液中獲得，和根據(jù)廠商說明書，通過ELISA測量TNF水平。結(jié)果圖3中的結(jié)果表明，在如上所述的內(nèi)毒素性休克模型中，用化合物15(圖3A)、化合物2和13(圖3B)、化合物4(圖3C)和化合物19(圖3D)處理小鼠導(dǎo)致LPS-誘發(fā)的血清TNF水平的顯著劑量-依賴性抑制作用。實(shí)施例5.MIF互變異構(gòu)酶活性的抑制作用。MIF蛋白質(zhì)具有體外催化紅痣素互變異構(gòu)化的能力(^。MIF的互變異構(gòu)酶活性是獨(dú)特的，對該現(xiàn)象負(fù)責(zé)的MIF的片斷結(jié)構(gòu)和序列同樣如此，這暗示著在該位置結(jié)合或者對接的小分子對MIF將是特異性的。該酶活性與MIF的細(xì)胞因子和生物活性的抑制劑的研制的相關(guān)性在于，對互變異構(gòu)酶活性抑制作用的證實(shí)是給定化合物與MIF具有直接物理相互作用的^i正明。方法在加入L-紅痣素底物之前，將重組的人類MIF蛋白與所示化合物一起進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)。通過測量2分鐘之后，在475nm下吸光度的下降，測定互變異構(gòu)酶活性。將檢測的最大互變異構(gòu)酶活性記錄為100%,和對該活性的抑制作用在50mM或者100mM化合物濃度下測定。結(jié)果通過證實(shí)具有抑制MIF的互變異構(gòu)酶活性的能力，確定多種化合物與MIF的結(jié)合，如表3所示。所示值是2-4次實(shí)驗(yàn)的平均土標(biāo)準(zhǔn)偏差。表3:通過所選擇的實(shí)施例對MIF的互變異構(gòu)酶活性的抑制作用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table>實(shí)施例6已知通過T淋巴細(xì)胞響應(yīng)召回抗原啟動和由多種細(xì)胞類型(包括巨噬細(xì)胞)介導(dǎo)的延遲型過敏性反應(yīng)依賴于MIF的細(xì)胞因子或者生物活性(16'17)。例如，抗MIF單克隆抗體體內(nèi)抑制對注射入用mBSA預(yù)免疫的動物皮膚內(nèi)的曱基化牛血清白蛋白(mBSA)產(chǎn)生延遲型過敏性反應(yīng)(16)?？梢灶A(yù)期，抑制MIF的細(xì)胞因子或者生物功能的化合物將可以體內(nèi)抑制延遲型過壽l性反應(yīng)。方法在第0天，通過將200fig乳化在0.2mlFreund，s完全輔劑(CFA;Sigma)中的曱基4bBSA(mBSA;SigmaChemicalCo.,CastleHill,Australia)皮下注射入側(cè)腹皮膚內(nèi)，使小鼠免疫。在第7天，通過在尾部的底部進(jìn)行皮內(nèi)注射，對小鼠施用100貼在0.1mlCFA中的mBSA。在第一次免疫之后27天時，通過向右腳墊內(nèi)一次皮內(nèi)(ID)注射50pgmBSA/20nl鹽水，對小鼠進(jìn)行激發(fā)，向左腳墊內(nèi)注射入20iul鹽水充當(dāng)對照(Santos,2001)。在24小時后將小鼠殺死，和腫脹的腳墊使用微米卡尺(Mitutoyo,Kawasaki-shi,Japan)進(jìn)行定量。DTH測量通過遮蔽小鼠基因型的觀測器進(jìn)行。結(jié)果表示為mBSA和鹽水注射的腳墊之間的腳墊肺脹差異，并且表示為腳墊厚度的變化(mm)。在腳墊中用mBSA進(jìn)4亍抗原激發(fā)之前，小鼠用化合物13以5和15mg/kg/24h的量通過IP注射進(jìn)行處理，每日兩次，持續(xù)7天。繼續(xù)用化合物13處理另外24小時和此時測量腳墊厚度相對于對照爪的變化。如圖4中所示，化合物13誘發(fā)了對DTH反應(yīng)的顯著的抑制作用。實(shí)施例7MIF與白細(xì)胞向炎癥位置的補(bǔ)充具有復(fù)雜的聯(lián)系，經(jīng)研究表明，MIF-缺乏的小鼠體內(nèi)表現(xiàn)出降低的白細(xì)胞和血管內(nèi)皮之間的相互作用(18)。最近，已經(jīng)證實(shí)，體內(nèi)給藥MIF誘發(fā)向組織補(bǔ)充巨噬細(xì)胞(19)，該過程首先需要誘發(fā)循環(huán)白細(xì)胞粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞上。如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所已知，體內(nèi)白細(xì)胞向內(nèi)皮的粘附性可以利用活體內(nèi)顯微術(shù)技術(shù)進(jìn)行研究(18，19)。正如使用活體內(nèi)顯微術(shù)測量的結(jié)果所示，MIF誘發(fā)白細(xì)胞粘附在血管內(nèi)皮上，因此可以預(yù)期，可以使用活體內(nèi)顯微術(shù)觀察到的、抑制MIF的細(xì)胞因子或者生物活性的化合物會抑制MIF的作用。方法小鼠用氯胺酮/曱苯噻嗪麻醉，和將睪外提肌取出置于視覺-透明的觀察臺上。睪提肌微循環(huán)利用具有20X物鏡(LDAchroplan20X/0.40NA,CarlZeiss,Australia)和10X目4竟的活體內(nèi)顯樣H竟(Axioplan2Imaging;CarlZeiss,Australia)進(jìn)行目測觀察。對于各次實(shí)'驗(yàn)，對3-5個毛細(xì)血管后小靜脈(直徑25-40|um)進(jìn)行檢查。圖象使用攝像機(jī)目測觀察和將其刻錄在視頻帶上以隨后進(jìn)行重放分析。在活體內(nèi)熒光顯微術(shù)4小時后之前，將重組細(xì)胞人類MIF(1mg)intrascrotally注射入150|liL鹽水中。白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附如Gregory等人所述進(jìn)行評價(19)。在陰嚢內(nèi)注射MIF之前，30mg/kg劑量的化合物13或者載體通過腹膜內(nèi)注射10分鐘進(jìn)行給藥。結(jié)果如圖5所示，MIF誘發(fā)的白細(xì)胞粘附顯著高于無MIF注射時觀察到的基準(zhǔn)白細(xì)胞粘附(虛線)。MIF-誘發(fā)的白細(xì)胞粘附被化合物13的給藥降低大約50%。這些結(jié)果與通過外原給藥MIF的化合物13的體內(nèi)效果的抑制作用一致?；衔锶芙庑缘南孪薜臏y定藥物化合物的一種重要的物理化學(xué)特征是該化合物的水溶性需要足夠高，從而使得其可以以藥理學(xué)活性劑量給藥至人類。僅僅具有有限水溶性的化合物可能不太適于進(jìn)行人類治療學(xué)的開發(fā)。方法化合物水溶性的下限在含有0.005°/。(v/v)P20和最后濃度5%DMSO的磷酸緩沖鹽水中，在濁度計(jì)中進(jìn)行測定。簡言之，首先將化合物溶于為lOmM儲液的DMSO中，并且用純DMSO將其稀釋至lmM和0.5mM工作溶液。然后，化合物在DMSO中進(jìn)行滴定，將恒定體積的DMSO儲液(stock)加入到過濾的PBS/P20溶液中，使得最終DMSO的濃度為5%。然后，在透明、平底96-孔板中，利用濁度計(jì)對溶解性進(jìn)行測定，記錄為化合物開始從溶液中沉淀的濃度范圍。結(jié)果表4中的結(jié)果表明，這些化合物具有優(yōu)良的溶解性，這將保證它們以uM藥物范圍劑量給藥至人類。表4.使用濁度測定法進(jìn)行的化合物的溶解性評價<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>在該說明書中，詞語"包含(comprise)"或者其變體，比如"包含(comprises)"或者"包含(comprising)"應(yīng)當(dāng)理解為暗指包括所述元素、整數(shù)或者步驟，或者元素、整數(shù)或者步驟的組，但是并不排除任何其它元素、整數(shù)或者步驟，或者元素、整數(shù)或者步驟的組。所有在該說明書中提及的公開出版物都在此引入作為參考。任何包括在本發(fā)明說明書中的文件、論文、材料、設(shè)備或者制品等等的討論僅僅是為了為本發(fā)明提供背景的目的。不應(yīng)當(dāng)理解為承認(rèn)因?yàn)樗诒旧暾埜鱾€權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日之前存在于澳大利亞或者其它地方，而允許任何或者所有這些物質(zhì)構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分或者是本發(fā)明相關(guān)的
技術(shù)領(lǐng)域：
的常規(guī)普通知識。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對如具體實(shí)施方案所示的本發(fā)明進(jìn)行多種變化和/或變型，這并不背離本寬泛描述的本發(fā)明的精神或者范圍。由此，應(yīng)當(dāng)將本發(fā)明實(shí)施方案在所有方面—見為例證性的，而非限制性的。參考文獻(xiàn)1.David,J.Proc.Natl.Acad.Sci.，US入(函)，56，72-77.2.Leiser,W.Y.，etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.，US入(1989),86,7522-7526.3.LeechM,MetzCN，SmithM,WeedonH,HoldsworthS艮Bucala民etal.Macrophagemigrationinhibitoryfactor(MIF)inrheumatoidarthritis:Evidenceforpro-inflammatoryfimctionandregulationbyglucocorticoids.Arthritis&Rheumatism1999;42:1601-1608.4.MorandEF，Bucala民LeechM.Macrophagemigrationinhibitoryfactor(MIF):Anemergingtherapeutictargetinrheumatoidarthritis.Arthritis&Rheumatism2003;48:291-299.5.CalandraT，BernhagenJ,MetzCN,SpiegelLA^BacherM，DonnellyT,etal.MIFasaglucocorticoid-inducedmodulatorofcytokineproduction.Nature1995;377:68-71.6.DonnellySC,HaslettC，ReidPT,GrantIS,WallaceWAH，MetzCN,I.Regulatoryroleformacrophagemigrationinhibitoryfactorinacuterespiratorydistresssyndrome.NatureMedicine1997;3:320-323.7.BacherM,MetzCN,CalandraT,MayerK,ChesneyJ，LohoffM,etal.AnessentialregulatoryroleformacrophagemigrationinhibitoryfactorinT-cellactivation.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesUSA1996;3:7849-7854.8.SantosLL,HallP，MetzCN，Bucala民MorandEF.Roleofmacrophagemigrationinhibitoryfactor(MIF)inmurineantigen-inducedarthritis:Interactionwithglucocorticoids.Clin.Exp.Imimmol.2001;123:309-314.9.LeechM,SantosLL,MetzC，HoldsworthS民Bucala民MorandEF.Controlofmacrophagemigrationinhibitoryfactor(MIF)byendogenousglucocorticoidsinratadjuvantarthritis.Arthritis&Rheumatism2000;43:827-833.10.BucalaR.MIFrediscovered:cytokine,pituitaryhormone,andglucocorticoid-inducedregulatoroftheimmuneresponse.FASEB.J.1996;10:1607-1613.11.SabroeI，Pease正，WilliamsTJ.AsthmaandMIF:innatelyThlandTh2.ClinExpAllergy2000;30(9):1194-6.12.Roger,T.，J.David,M.P.Glauser，andT.Calandra.2001.MIFregulatesinnateimmuneresponsesthroughmodulationofToll-likereceptor4.A/iarft/re4/(920.13.Sampey,A.V.，P.H.Hall,R.A.Mitchell,C.N.Metz,andE.F.Mor加d.2001.RegulationofsynoviocytephospholipaseA2andcyclooxygenase2bymacrophagemigrationinhibitoryfactor,jrt/r他朋e謂^/../n14.Bernhagen，J.,T.Calandra,R.A.Mitchell,S.B.Martin,K.J.Tracey，W.Voelter,K.R.Manogue,A.Cerami，andR.Bucala.1993.MEFisapituitary-derivedcytokinethatpotentiateslethalendotoxaemia.A^wre365.'756.15.Rosengren^E.，RBucal^P.Aman^L.JacobssoAG.Odh^C.N.Metz^andH.Rorsman.1996.Theimmunoregulatorymediatormacrophagemigrationinhibitoryfactor(MIF)catalyzesatautomerizationreaction.A/o/A/ed2:143-149.16.Santos,L.L.,P.Hall,C.N.Metz^R.Bucala,andE.F.Morand.2001.Roleofmacrophagemigrationinhibitoryfactor(MF)inmurineantigen-inducedarthritis:Interactionwithglucocorticoids.C7/w五jc/j/附脂wo/123:309-314.17.Bemhagen,J.，M.Bacher,T.Calandra,C.N.Metz，S.B.Doty，T.Donnelly,andRBucala.1996.Anessentialroleformacrophagemigrationinhibitoryfactorinthetuberculindelayed-typehypersensitivityreaction./五;c/A/ec/183:277-282.18.Gregory,J.L.,M.T.Leech,J.R.David,Y.H.Yang,A.Dacumos,andM.J.Hickey.2004.Reducedleukocyte-endothelialcellinteractionsintheinflamedmicrocirculationofmacrophagemigrationinhibitoryfactor-deficientmice.50:3023-3034.19.Gregory,J.L.，E.F.Morand,S.J.McKeowi^J.A.Ralph,P.Hall,Y.H.Yang,S.R.McColl,andM.J.Hickey.2006.MacrophageMigrationInhibitoryFactorInducesMacrophageRecruitmentviaCCChemokineLigand2.J7附wwwo/177:8072-8079.20.AeberliD,Y旭gYH，M咖ellSantosL,LeechM，MorandEF:MacrophagemigrationinhibitoryfactormodulatesglucocorticoidsensitivityinmacrophagesviaeffectsonMAPkinasephosphatase-1andp38MAPkinase.F五5iSieW2006，580:974-981.21.RogerT，ChansonAL，Knaup-ReymondM，CalandraT:Macrophagemigrationinhibitoryfactorpromotesinnateimmuneresponsesbysuppressingglucocorticoid-inducedexpressionofmitogen-activatedproteinkinasephosphatase-1.￡Wr//附畫o/2005，35:3405-3413.22.GregoryJL，MorandEF,McKeownSJ,RalphJA^HallP，YangYH,McCollS民HickeyMJ:MacrophageMigrationInhibitoryFactorInducesMacrophageRecruitmentviaCCChemokineLigand2./J附附w"o/2006,177:8072-8079.23.GregoryJL,LeechMT，DavidJKYangYH，Dacumos入HickeyMJ:Reducedleukocyte-endothelialcellinteractionsintheinflamedmicrocirculationofmacrophagemigrationinhibitoryfactor-deficientmice.爿W/w7'^s2004,50:3023-3034.24.MorandEF，LeechM，BernhagenJ:MIF:anewcytokinelinkbetweenrheumatoidarthritisandatherosclerosis.AtoievZVwgZXscov2006'5:399-410.權(quán)利要求1、一種治療、診斷或者預(yù)防自身免疫疾病、腫瘤或者慢性或急性炎性疾病的方法，該方法包含給藥需要其的對象治療、預(yù)防或者診斷有效量的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，其中X選自-O-、-S-、-C(R5)(R5’)-和-N(R6)-；Y選自-N(R7)-、-O-、-S-和-C(R7)2-；Z選自＞C＝O、＞C＝S、＞C＝NR6、＞S＝O和＞S(O)2；R1選自氫、C1-C3烷基、(CR5R5’)nOR7、C(R5R5’)nSR7、(CR5R5’)nN(R6)2和(CR5R5’)n鹵素；R3選自氫、C1-C6烷基、(CR16R16’)pNR14R15、(CR16R16’)pOR17、(CR16R16’)pSR17、(CR16R16’)p鹵素、(CR16R16’)pNO2、(CR16R16’)nC(O)R28、(CR16R16’)nC(＝NR24)R22、(CR16R16’)nS(O)R17、(CR16R16’)nS(O)2R17、(CR16R16’)nS(O)3R17和(CR16R16’)pC(R18)3；R4選自氫、鹵素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12’)n(CR18)3；R5和R5’各自獨(dú)立地選自氫、C1-C3烷基、鹵素、OR7、SR7和N(R6)2；R6各自獨(dú)立地選自氫、C1-C3烷基和OR7；R7各自獨(dú)立地選自氫和C1-C3烷基；R12和R12’各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、鹵素、N(R24)2、CO2R24、CN、NO2、芳基和雜環(huán)基；R14和R15各自獨(dú)立地選自氫、C1-C3烷基、OR17、SR17和N(R17)2；R16和R16’各自獨(dú)立地選自氫、C1-C3烷基、鹵素、OR17、SR17和N(R17)2；R17各自獨(dú)立地選自氫和C1-C3烷基；R18各自獨(dú)立地選自氫和鹵素；R22選自C1-C6烷基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、OR29或者SR29；各個R24選自H和C1-C6烷基；R28選自氫、C1-C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2；R29各自獨(dú)立地選自氫和C1-C3烷基；Q選自O(shè)、S、NR40、S(O)u，其中u為1～2的整數(shù)；R40選自H、OH和C(R41R41’)vR42；R41和R41’各自獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、NH2、氰基和NO2；R42獨(dú)立地選自H、OR43、COOR43、CON(R43R43’)、O(CO)R43、芳基和雜環(huán)基；R43和R43’各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、芐基和芳基；n＝0或者是至3的整數(shù)；m為0或者1～20的整數(shù)；p為0或者1～6的整數(shù)；t為1～10的整數(shù)；v為0或者1～10的整數(shù)。2、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中自身免疫疾病、腫瘤或者慢性或急性炎性疾病選自風(fēng)濕病疾??；脊柱關(guān)節(jié)??；晶體關(guān)節(jié)??；萊姆??；風(fēng)濕性多月幾痛；結(jié)締組織疾?。幻}管炎；炎性病癥；肉樣瘤??；血管疾??；血管閉塞性疾??；血管斯坦特支架再狹窄；眼部疾病；自身免疫疾??；肺??；癌癥；腎??；下丘腦-垂體-腎上&泉軸疾??；神經(jīng)系統(tǒng)疾??；特4正在于改變的血管形成的疾??；子宮內(nèi)膜功能病癥；傳染性疾病的并發(fā)癥；移植排斥、移植物抗宿主?。蛔儜?yīng)性疾??；骨骼疾?。黄つw??；糖尿病及其并發(fā)癥；疼痛、睪丸功能障礙和創(chuàng)傷愈合；胃腸疾?。幌詽兩?；胃炎；食管炎；和肝病。3、根據(jù)權(quán)利要求1或者權(quán)利要求2的方法，其中MIF細(xì)胞因子或者生物活性與所述疾病或者病癥相牽連。4、根據(jù)權(quán)利要求l-3任一項(xiàng)的方法，其中疾病或者病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、多發(fā)性硬化、牛皮痺、葡萄膜炎、糖尿病、腎小球性腎炎、動脈粥樣硬化血管病和梗塞、譯喘和慢性阻塞性肺病。5、根據(jù)權(quán)利要求14任一項(xiàng)的方法，其中Q為S。6、根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項(xiàng)的方法，其中R4o為C(R41R41,)vR4"pR"為COOR43。7、根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R"為氫或者d-C6烷基。8、根據(jù)權(quán)利要求6或者權(quán)利要求7的方法，其中R"為曱基。9、根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中式(I)化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>10.11、化合物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>12、式(II)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>X選自國O國、-S-、-C(R5)(R5')4p-N(R6)-;Y選自國N(R7)-、-O-和畫S-;Z選自:KX3、〉C二S和〉C:NR6;選自氫、d-C3烷基、(CR5R5，)nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2和(CR5Rs，)n鹵素；R3選自氬、d-Q烷基、(CR16R16')PNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')PSR17、(CR16R16')P鹵素、(CR16R16')pN02、(CR16R16,)nC(0)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')nS(0)R17、(CR16R16')nS(0)2R17、(CR16R16')nS(0)3R4XCR16R16')pC(R18)3;R4選自氫、卣素、d-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12')n(CRi8)3;R5和R5'各自獨(dú)立地選自氳、d-C3烷基、由素、OR7、SR和N(R6)2;R6各自獨(dú)立地選自氬、C廣C3烷基和OR7;R各自獨(dú)立地選自氳和d-C3烷基；Ru和Ru'各自獨(dú)立地選自氫、C廣C6烷基、CVC6烯基、CVC6炔基、OR24、SR24、卣素、N(R24)2、C02R24、CN、N02、芳基和雜環(huán)基；Rw和K45各自獨(dú)立地選自氬、d-C3烷基、OR17、SRn和N(Rn)2;R16和R^各自獨(dú)立地選自氫、d-Cg烷基、卣素、OR17、SRn和N(R17)2;Rn各自獨(dú)立地選自氫和CrC3烷基；1118各自獨(dú)立地選自氬和鹵素；R22選自d-C6烷基、NH2、NH(C廣C6烷基)、N(d-C6烷基)2、OR29或者SR29;各個R24選自H和CrC6烷基；R28選自氬、CrQ烷基、OR29、SR29或者N(R29)2;尺29各自獨(dú)立地選自氬和CrC3烷基；Q選自O(shè)、S、S(O)u,其中u為l-2的整數(shù)；R4。選自H、OH和C(R41R41')VR42;fLn和R4!,各自獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、NH2、CN和N02;R42選自H、OR43、COOR43、CON(R43R43')、0(CO)R43、N(R43R43')、芳基和雜環(huán)基；1143和1143，各自獨(dú)立地選自H、C^烷基和節(jié)基；n為O或者1-3;m為0或者1-8的整數(shù)；p為0或者1~6的整數(shù)；t為1~10的整數(shù)；v為0或者1~10的整數(shù)；條件是化合物不是13、根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中Q為S。14、根據(jù)權(quán)利要求12或者權(quán)利要求13的化合物，其中R40為C(R^R化)vR42和R42為COOR43。15、根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R"為氳或者CrQ烷基。16、根據(jù)權(quán)利要求14或者權(quán)利要求15的化合物，其中R"為曱基。17、式III化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥，其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>X選自-O國、-S陽、-0^5)(115')畫和"^(116)隱；Y選自國N(R7)、-O-和-S-;Z選自〉CK)、>C=S*>C=NR6;R4選自氫、CrC3烷基、(CR5R5')nOR7、C(R5R5')nSR7、(CR5R5')nN(R6)2和(CR5Rs，)n鹵素；R3選自氫、d國C6烷基、(CR16R16')PNR14R15、(CR16R16')pOR17、(CR16R16')PSR17、(CR16R16')P鹵素、(CR16R16')pN02、(CR16R16')nC(0)R28、(CR16R16')nC(=NR24)R22、(CR16R16')S(0)R17、(CR16R16。nS(0)2R17、(CR16R16')nS(0)3R17和(CR函6')pC(Rw)3;R4選自氬、鹵素、d-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基和(CR12R12')n(CRi8)3;R5和R5'各自獨(dú)立地選自氳、C廣C3烷基、鹵素、OR7、SR7和N(R6)2;R6各自獨(dú)立地選自氫、d-C3烷基和OR7;R7各自獨(dú)立地選自氫和CrC3烷基；R!2和R!2'各自獨(dú)立地選自氬、d-C6烷基、CVC6烯基、C2-C6炔基、OR24、SR24、卣素、N(R24)2、C02R24、CN、N02、芳基和雜環(huán)基；Rw和R!5各自獨(dú)立地選自氫、C廣C3烷基、OR17、SRn和N(R17)2;R16和Rw各自獨(dú)立地選自氪、d-C3烷基、鹵素、OR17、SR17和N(R17)2;R17各自獨(dú)立地選自氬和d-C3烷基；1118各自獨(dú)立地選自氫和鹵素；R22選自d-Q;烷基、NH2、NH(C廣C6烷基)、N(d-C6烷基)2、OR29或者SR29;各個R24選自H和CrC6烷基；R28選自氬、C廣C6烷基、OR29、SR29或者N(R29)2;尺29各自獨(dú)立地選自氫和CrC3烷基；R44選自O(shè)H、C(R45R45')VR46;R45和Rw各自獨(dú)立地選自H、OH、囟素、NH2、CN、N02;各個R46選自COOR47、CON(R47R4r)、0(CO)R47、N(R47R47);R47和R47，各自獨(dú)立地選自H、d-6烷基、芐基；其中當(dāng)v大于l時，1146可以為01147;其中當(dāng)v大于2時，R46可以為H;n為0或者1-3;m為0或者1~8的整數(shù)；p為0或者1~6的整數(shù)；t為1~10的整數(shù)；v為0或者1~10的整數(shù)；條件是化合物不是18、如權(quán)利要求l中所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥在制造用于治療、診斷或者預(yù)防選自以下的自身免疫疾病、肺瘤或者慢性或急性炎性疾病的藥物中的用途風(fēng)濕病疾??；脊柱關(guān)節(jié)?。痪w關(guān)節(jié)??；萊姆??；風(fēng)濕性多fL痛；結(jié)締組織疾?。籎永管炎；炎性病癥；肉樣瘤??；血管疾??；血管閉塞性疾??；血管斯坦特支架再狹窄；眼部疾?。蛔陨砻庖呒膊。环尾?；癌癥；腎??；下丘腦-垂體-腎上^l4由疾??；神經(jīng)系統(tǒng)疾病；特4正在于改變的血管形成的疾?。蛔訉m內(nèi)膜功能病癥；傳染性疾病的并發(fā)癥；移植排斥、移才直物抗宿主病；變應(yīng)性疾病；骨骼疾??；皮H夫病；糖尿病及其并發(fā)癥；疼痛、睪丸功能障礙和創(chuàng)傷愈合；胃腸疾病；消化性潰瘍生成；胃炎；食管炎；和肝病。19、根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中MIF細(xì)胞因子或者生物活性與所述疾病或者病癥相牽連。20、根據(jù)權(quán)利要求18的用途，其中疾病或者病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、多發(fā)性硬化、牛皮蜱、葡萄膜炎、糖尿病、腎小球性腎炎、動脈粥樣硬化血管病和梗塞、孝喘和慢性阻塞性肺病。21、一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求11~17任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑。22、一種抑制MIF的細(xì)力包因子或者生物活性的方法，該方法包含^f吏MIF與細(xì)胞因子或者生物學(xué)抑制量的如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥接觸。23、一種治療、預(yù)防或者診斷其中涉及MIF細(xì)胞因子或者生物活性的疾病或者病癥的方法，該方法包含給藥需要其的對象治療、預(yù)防或者診斷有效量的如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。24、一種治療或者預(yù)防其中涉及MIF細(xì)胞因子或者生物活性的疾病或者病癥的方法，該方法包含給藥哺乳動物如權(quán)利要求l所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥和第二治療劑。25、一種預(yù)防或者治療需要用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥的方法，所述方法包含給藥哺乳動物糖腎上腺皮質(zhì)激素和如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥。26、一種治療類固醇4氏抗性疾病的方法，該方法包含給藥哺乳動物糖腎上腺皮質(zhì)激素和如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥。27、一種在哺乳動物中增強(qiáng)糖腎上腺皮質(zhì)激素作用的方法，該方法包含與所述糖腎上腺皮質(zhì)激素同時、分離或者順序給藥如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥。28、一種藥物組合物，其包含糖腎上腺皮質(zhì)激素和如權(quán)利要求1中所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥。29.糖腎上腺皮質(zhì)激素在制造用于與如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥一起給藥用于治療或者預(yù)防需要用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥的藥物中的用途。30.如權(quán)利要求l中所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥在制造用于與糖腎上腺皮質(zhì)激素一起給藥用于治療或者預(yù)防需要糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥的藥物中的用途。31.糖腎上腺皮質(zhì)激素和如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥在制造用于治療或者預(yù)防需要用糖腎上腺皮質(zhì)激素治療的疾病或者病癥的藥物中的用途。32.一種可植入設(shè)備，其包含(i)含有至少一種如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或者前藥的貯器；和Ui)從貯器中釋放或者洗脫出抑制劑的裝置。33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中可植入設(shè)備是斯坦特支架。34.一種在對象中抑制MIF的細(xì)胞因子或者生物活性的方法，該方法包含將根據(jù)權(quán)利要求32或者權(quán)利要求33的可植入設(shè)備植入對象中的步驟。全文摘要本發(fā)明涉及特定苯并咪唑酮類似物和衍生物用于抑制細(xì)胞因子或者巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)的生物活性和其中涉及MIF細(xì)胞因子或者生物活性的疾病或者病癥的用途。還提供了新的苯并咪唑類似物和衍生物。文檔編號A61P1/04GK101410107SQ200680053213公開日2009年4月15日申請日期2006年12月21日優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日發(fā)明者C·E·斯克恩,E·F·莫蘭德,P·M·塔普利,T·H·喬澤菲亞克,X·李申請人:科蒂科股份有限公司