專利名稱：：用替加環(huán)素治療胃腸道感染的方法用替加環(huán)素治療胃腸道感染的方法本申請要求2005年12月22日提交的美國專利申請60/753，161的優(yōu)先權(quán)，本文引用作為參考。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及用含替加環(huán)素的口月良制劑治療胃腸道感染的方法。替加環(huán)素是甘氨酰環(huán)素抗生素，即叔丁基甘氨酰取代的并四苯甲酰胺游離堿，和半合成四環(huán)素一一米諾環(huán)素的類似物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>四環(huán)素類諸如鹽酸氯四環(huán)素(金霉素)和氧四環(huán)素(地霉素)是安全的，且已自1948年被作為廣鐠抗生素治療使用。但是，這些抗生素抗藥性的出現(xiàn)限制了它們持續(xù)的廣泛使用。通過克服四環(huán)素抗藥性機制，替加環(huán)素因此被開發(fā)為潛在地恢復(fù)四環(huán)素類治療用途的藥物。替加環(huán)素亦可提供對抗出現(xiàn)的多藥抗藥病原菌的活性。甘氨酰環(huán)素，包括替加環(huán)素，對抗耐多種抗生素的革蘭氏陽性病原菌是有活性的，諸如耐曱氧西林金黃色葡萄球菌(57a/7力7/ococci/s3i/rei/s)、耐青霉素肺炎葡萄球菌(^ap/y^/ococcus;7/7e咖0/7/a)、和耐萬古霉素腸球菌(enterococci)(Weiss等人，1995;Fraise等人，1995)。替加環(huán)素對抗攜帶四環(huán)素抗性的兩種主要形式、外流和核糖體保護的菌林亦是有活性的(Schna卯ingerandHillen，1995)。在胃腸道感染的治療中已有研究。例如，Vancocir^是I.V.藥物萬古霉素的口服膠嚢形式，其用于治療結(jié)腸和小腸感染，包括由對更常用的抗生素沒有反應(yīng)的葡萄球菌GSYapA^ococcw)或難辨梭菌(67os"/W咖^TY7c/7e)的菌林引起的那些感染。難辨梭菌是在某些環(huán)境下，一般在抗生素治療后，在較下部的胃腸道可群集生長的細菌，在那里可產(chǎn)生引起結(jié)腸發(fā)炎和腹瀉的毒素，且可能涉及疾病的并發(fā)癥。高齡、胃腸道手術(shù)/操作、存在長的醫(yī)療裝置、潛在的疾病、和免疫妥協(xié)病癥可能與疾病危險的增加有關(guān)。根據(jù)CDC，每年涉及腹瀉的抗生素大約有3，000，000例，其中15-25%是由難辨梭菌引起的。萬古霉素當(dāng)口服給藥時在胃腸道不^皮吸收。另夕卜，Vancocin⑧對難辨梭菌具有相對低的活性(M.I.C.)，其可導(dǎo)致對高劑量口服萬古霉素(125mg或250mg)的需要。高劑量亦可有產(chǎn)生不良的副作用的潛在可能。盡管替加環(huán)素靜脈制劑已得到制備，含替加環(huán)素原型的簡單口服速釋制劑已在動物中帶來較差的生物利用度。(Petersen等人，AntimicrobialAgentsandChemotherapy,1999年4月，43巻，第4期，738-744頁)。但是，這類口服制劑針對難辨梭菌病癥的有效性尚未進行試驗。替加環(huán)素在水中非常易溶，溶解度在1-14的整個pH范圍大于295mg/mL。但是，替加環(huán)素的細胞單層通透性研究(lmM在乙醇和緩沖液中，pH6至6.4)顯示0.4nm3_1的低值，提示低的GI通透性，其與在動物中所見的低口服生物利用度一致。因此，存在著開發(fā)用替加環(huán)素治療胃腸道感染的方法的需要。附圖簡述圖1是替加環(huán)素(y-軸)對時間(x-軸，min)的百分釋放曲線圖2顯示在猴血漿中替加環(huán)素的分析性能，低QC(質(zhì)量控制)-300ng/mL的替加環(huán)素血漿濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線；圖3顯示猴血漿中替加環(huán)素的分析性能，中QCA-663ng/mL的替加環(huán)素血漿濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線；圖4顯示猴血漿中替加環(huán)素的分析性能，中QCB-556ng/mL的替加環(huán)素血漿濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線；圖5顯示猴血漿中替加環(huán)素的分析性能，高QC-3000ng/mL的替加環(huán)素血漿濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線；圖6是猴中單次靜脈劑量5mg/kg后替加環(huán)素血漿濃度(y-軸)對時間(x-軸)的曲線；圖7是替加環(huán)素血漿濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線，顯示猴血漿中替加環(huán)素測定的分析性能低QC(質(zhì)量控制)-30ng/mL;圖8是替加環(huán)素血漿濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線，顯示在猴血漿中替加環(huán)素測定的分析性能中QC-300ng/mL;圖9是替加環(huán)素血漿濃度(y-軸)對曲線編號(x-軸)的曲線，顯示在猴血漿中替加環(huán)素測定的分析性能高QC-800ng/mL;和圖10是在空腹雄性食蟹猴中單次口服劑量(100mg包封微粒的膠嚢)后替加環(huán)素血漿濃度(ng/ml，y-軸)對時間(h，x-軸)的曲線。本發(fā)明的一個實施方案提供了治療至少一種細菌感染的方法，包括對需要其的個體口服施用包含治療有效量的替加環(huán)素的藥物組合物。在一個實施方案中，至少一種細菌感染是胃腸道(GI)感染，即，感染發(fā)生在胃腸道。胃腸道包括上部胃腸道和下部胃腸道。上部胃腸道包括胃和食管。在一個實施方案中，本文使用的"下部胃腸道"是指回腸和大腸。本文使用的"回腸"是指持續(xù)至十二指腸和空腸的小腸的三分之一部分。本文使用的"大腸"包括盲腸、結(jié)腸和直腸。"盲腸"指從大腸開始及回腸開口的一端的盲袋(cul-de-sac)。在一個實施方案中，至少一種細菌感染是由厭氧菌引起的。在一個實施方案中，至少一種細菌感染是由難辨梭菌引起的。難辨梭菌是在某些環(huán)境下可集結(jié)在下部胃腸道的細菌，其在下部胃腸道產(chǎn)生引起結(jié)腸炎癥和腹瀉的毒素。在一個實施方案中，治療可導(dǎo)致感染和/或相關(guān)疾病并發(fā)癥的治療。再者，出現(xiàn)的難辨梭菌原型產(chǎn)生的毒素水平比原鑒定菌林高16-23倍。盡管先前的研究(Petersen等人)已顯示當(dāng)筒單口服速釋原型施用時替加環(huán)素的低血液生物利用度，替加環(huán)素對抗細菌感染例如難辨梭菌的高生物活性(例如，當(dāng)與萬古霉素比較時)可仍然帶來有效的治療。在一個實施方案中，當(dāng)治療胃腸道感染時，低生物利用度表明GI的生物利用度是高的，即，制劑的大部分存在于胃中。另一個實施方案提供了治療抗生素相關(guān)的由難辨梭菌引起的偽膜性結(jié)腸炎和由金黃色葡萄球菌和涉及耐甲氧西林菌林引起的小腸結(jié)腸炎的方法，其包括給需要其的個體口服施用含治療有效量的替加環(huán)素的藥物組合物。在一個實施方案中，"口服施用"包括允許患者吞服藥物組合物。在另一個實施方案中，口服施用經(jīng)鼻-胃管進行以遞送至大腸。本文所用的"藥物組合物"是指固體或液體形式的藥物組合物。藥物組合物可包含至少一種藥物可接受載體。在一個實施方案中，所述組合物還包括至少一種惰性、藥物可接受賦形劑或栽體。本文使用的"藥物可接受賦形劑"是指適于施用替加環(huán)素的藥物載體或基質(zhì)，包括任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適于口月良施用的這類載體。在一個實施方案中，口服制劑未釋放基本量的替加環(huán)素至胃中，且基本釋沈t生在制劑到達胃腸道例如下部胃腸道的時候。在一個實施方案中，所述的藥物組合物包含具有腸溶衣的替加環(huán)素。在一個實施方案中，"有腸衣"指在替加環(huán)素周圍。在另一個實施方案中，腸衣基本上包裹著每個替加環(huán)素顆粒。"衣層"可包含衣層或副衣層。本文^(吏用的"包衣"或"圍繞"范圍可以是例如至少部分包衣或圍繞至包括全衣層或圍繞。在一個實施方案中，包衣或圍繞是指基本上包衣，例如以重量計90%、95%和99%包衣。在一個實施方案中，腸衣層可以是足夠均勻的以給予替加環(huán)素物理穩(wěn)定性，例如，通過本文公開的任何方法防止降解。在一個實施方案中，"腸衣"可允許制劑的至少基本部分通過胃并在小腸崩解。制備腸衣層的示范材料包括但不限于，二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯共聚物(dimethylaminoethylmethacrylatemethacrylateacidestercopolymer),陰離子丙烯酸樹月旨例如甲基丙烯酸/曱基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯共聚物、羥丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、纖維素醋酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)、羧甲基纖維素醋酸酯鄰苯二甲酸酯(CMCAP)、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、蟲膠、曱基纖維素、和乙基纖維素、及其混合物和共聚物。在一個實施方案中，腸衣層可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于形成聚合物膜的方法形成。在一個實施方案中，該組合物另包含密封衣層。在一個實施方案中，密封衣層在腸衣層之下。在另一個實施方案中，所述組合物可包含至少另外一層包在腸衣層外的密封衣層，其包在第一層密封衣層外。在一個實施方案中，密封衣層包括任何適合制備腸衣層的材料，例如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、和羥丙曱纖維素、或任何本文公開的其他腸衣層材料。在一個實施方案中，至少一層腸衣層可保護替加環(huán)素基本不被降解。替加環(huán)素可有至少兩種降解機制。在低pH值下，二甲基M基團在4-位上的差向異構(gòu)作用已鑒定為主要的降解途徑。在高于7.4的pH下，降解機制轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸饔?，苯酚基團可去質(zhì)子化。替加環(huán)素可例如在固體和溶液狀態(tài)下通過消除氧而穩(wěn)定。一旦消除氧，最佳穩(wěn)定pH從4.5轉(zhuǎn)變?yōu)?，在此pH下差向異構(gòu)作用最小。在一個實施方案中，組合物另外包含至少一種螯合劑。釣與四環(huán)素類結(jié)合，其降低了其水溶度。由于鈣復(fù)合物在pH7.4的沉淀作用，替加環(huán)素可損失30至40%。因此，鈣/替加環(huán)素鹽的鈣結(jié)合和相繼的沉淀作用可至少部分造成低口服生物利用度。可作范例的螯合劑包括乙二胺四醋酸(EDTA)、0，0，-雙(2-氨基乙基)乙二醇-N，N，N，，N，-四醋酸(EGTA)、枸櫞酸鹽、和酒石酸鹽。在一個實施方案中，所述組合物還另外包含至少一種堿。在一個實施方案中，當(dāng)釋放后至少一種皿供了組合物以具有從4至8.5范圍的微環(huán)境，當(dāng)釋放后例如pH在7.8至8.5的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，微環(huán)境的pH是指圍繞在組合物周圍附近區(qū)域的pH。在另一個實施方案中，微環(huán)境是指密封層內(nèi)的pH。示范的堿包括但不限于，磷酸鹽，例如至少一種磷酸鈉，碳酸鹽例如碳酸鈉和鉀，碳酸氬鹽，例如碳酸氬鈉和鉀，枸櫞酸鹽，例如枸櫞酸鈉，和酒石酸鹽。另外，在一些實施方案中，緩沖劑可負(fù)面地影響替加環(huán)素的穩(wěn)定性。在一個實施方案中，至少一種堿能夠?qū)惯@些緩沖劑的作用。在一個實施方案中，所述組合物另包含至少一種生物聚合物。例如，在組合物用于治療胃腸道感染的實施方案中，諸如內(nèi)部或下部GI道，至少一種生物聚合物可充當(dāng)內(nèi)GI道的粘附劑，并且因此允許改善替加環(huán)素的吸收。示范的生物聚合物包括但不限于，羥丙基甲基纖維素和黃原膠、和卡波姆。適合的賦形劑包括例如，(a)填充劑或稀釋劑諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；(b)粘合劑諸如纖維素和纖維素衍生物類(諸如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、和羧曱基纖維素)、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯膠；(c)保濕劑諸如甘油；(d)崩解劑諸如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧曱基纖維素、瓊脂、碳酸鉤、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽、和碳酸鈉；(e)溶液延遲劑諸如石蠟；(f)吸收促進劑諸如季銨化合物類；(g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、泊洛沙姆類、和聚乙二醇類；(h)吸附劑諸如高嶺土和膨潤土；(i)潤滑劑諸如滑石粉、硬脂酸鈞、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、月桂醇硫酸鈉、及其混合物；和(j)助流劑(抗粘結(jié)劑)諸如滑石粉、和二氧化硅。其他適合的賦形劑包括例如，枸櫞酸鈉或磷酸二鉤。劑型亦可包括緩沖劑?？诜苿┮嗫墒褂迷谲浐陀蔡畛涿髅髧爸械奶畛鋭褂眠@類賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇類。在一個實施方案中，所述藥物組合物是液體形式。這類組合物可包含藥物可接受的水性或非水溶液、分散體、混懸液或乳液以及無菌粉末和/或凍干粉末用于僅在用前復(fù)溶成為無菌乳液或^:體。適當(dāng)?shù)乃院头撬暂d體、稀釋劑、溶劑或基質(zhì)的實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、和聚乙二醇)、及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?，植物?諸如橄欖油)、和有機酯類諸如油酸乙酯?？衫缤ㄟ^使用包衣材料諸如磷脂，在^t體的情況下通過保持所需的粒度、并通過使用表面活性劑，保持適當(dāng)?shù)牧鲃有浴Ｔ谝粋€實施方案中，液體形式是具有小于7.5的pH的溶液或混懸液。在一個實施方案中，液體形式提供于小瓶中或其他適當(dāng)?shù)娜萜髦?。這些組合物亦可包含助劑諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、和分?jǐn)渼?。它們亦可包含?biāo)簽劑(taggant)或其他抗仿冒劑，這些亦為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知?？赏ㄟ^包含各種抗菌和抗真菌劑確保預(yù)防微生物作用，例如，尼泊金、三氯叔丁醇、和苯酚山梨酸。還可需要包含等張劑，例如糖類、和氯化鈉。液體藥物形式的延長吸收可通過活性劑的包合實現(xiàn)，其可延遲吸收，諸如單硬脂酸鋁和明膠。液體劑型包括藥物可接受乳劑、溶液、混懸液、糖漿、和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑諸如環(huán)糊精類、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯曱醇節(jié)基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基甲酰胺、油類(特別是，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻、和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇類、和脫水山梨醇脂肪酸酯、及其混合物?；鞈乙海嘶钚曰衔镆酝?，可包含至少一種助懸劑諸如，例如，黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、羥丙基甲基纖維素、乙lL&化的異硬脂醇類、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、纖維素或纖維素衍生物類(例如孩i晶纖維素)、偏氫氧化鋁(Aluminummetahydroxid)、膨潤土、瓊脂、和西黃蓍膠、及其混合物。藥物組合物可任選包含遮光劑和著色劑。它們亦可以是控釋或緩釋的形式?？捎糜谶@類目的的包埋組合物的實例包括聚合物類物質(zhì)和蠟類。在組合物是包含粉狀替加環(huán)素的混懸液情況下，所述混懸液可另外包含例如從約0.05%至5%重量的助懸劑，包含例如從約10%至50°/。重量的糖的糖漿劑，和包含例如從約20%至50%重量的乙醇的酏劑。本文〃^開的藥物組合物可包含例如，范圍從相對于組合物總重的約25至約95%重量，或從約5°/。至60%重量的活性劑。替加環(huán)素可以藥物可接受鹽的形式提供。術(shù)語"藥物可接受鹽"可指本公開中化合物的酸加成鹽或堿加成鹽。藥物可接受鹽是保留原形化合物活性且不給4皮施用的個體及纟皮施用后帶來任何有害的或不良的作用的任何鹽。藥物可接受的鹽包括金屬復(fù)合物及無機酸和有機酸的鹽。藥物可接受鹽包括金屬鹽諸如鋁、鈣、鐵、鎂、錳和復(fù)合鹽。藥物可接受鹽包括酸鹽諸如乙酸鹽、門冬氨酸鹽、烷^^磺酸鹽、芳基磺酸鹽、axetil、笨璜酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氬鹽、酒石酸氫鹽、丁酸鹽、乙二胺四乙酸鉤、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯代苯曱酸鹽、cilexetil、枸櫞酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、esyl、esylic、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、羥乙?；纤猁}(glycolylarsanilic)、hexamic、己基間苯二酚鹽、hydrabamic、氬溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、甲硝酸鹽、甲硫酸鹽、粘酸鹽、粘糠酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、對-硝基甲磺酸鹽、樸酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、苯二甲酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、氨基磺酸鹽、對氨基苯磺酸鹽、磺酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、teoclic、甲苯磺酸鹽等。藥物可接受的鹽可由M酸衍變，包括但不限于半胱氨酸。其他可接受的鹽可見于例如Stahl等人，藥用鹽性質(zhì)、選擇、和用途，Wiley-VCH;第一版(2002年6月15曰)。另一個實施方案提供了制備包含將替加環(huán)素用至少一種腸衣進行包衣的藥物組合物的方法。所述包衣可使用任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進行。諸如通過將替加環(huán)素引入包含腸衣材料的流化床處理設(shè)備(或其他包衣裝置，諸如鍋包衣機)。在引入包衣裝置前，替加環(huán)素可與至少一種堿/緩沖液、至少一種螯合劑、至少一種生物聚合物、和適于口服制劑的其他成分的一種或多種合并。在一個實施方案中，"治療有效量"是指化合物的量，可帶來患者中的預(yù)防或癥狀的改善或所需的生物學(xué)成果，例如，改善臨^4iE象、延遲疾病的發(fā)作、降低/升高淋巴細胞和/或抗體的水平等。有效量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。選擇的劑量水平取決于要治療的病癥的嚴(yán)重性，和病癥及要治療的患者的醫(yī)療史。但是，在本領(lǐng)域技術(shù)人員中，以低于達到所需療效需要的水平的化合物劑量開始，并逐步增加劑量直至達到所需作用。在一個實施方案中，要治療的個體可以是哺乳動物，例如人。在一個實施方案中，所述個體懷疑有細菌感染，例如顯示至少一種與感染相關(guān)的癥狀。在另一個實施方案中，所述個體懷疑細菌感染，例如，個體有該種疾病的基因傾向。本文使用的"治療"是指治療處理和預(yù)防/防止措施兩種。需要治療的那些包括已有特定疾病的個體以及處于所述疾病危險(即，易于最終得所述障礙的那些)的那些。治療方法可帶來癥狀的預(yù)防或改善或其他的所需生物學(xué)成果并可通過改善的臨床征象、疾病的延遲發(fā)作、淋巴細胞和/或抗體水平的降低/升高等進行評價。本發(fā)明藥物組合物中的替加環(huán)素的實際劑量水平可以改變以獲得實現(xiàn)特定患者所需治療響應(yīng)必需的治療有效量。約0.ljig/kg至約50mg/kg的一般劑量水平，例如每天每kg體重的活性化合物水平范圍從約5至約20mg，可給哺乳動物患者局部、口服或靜脈內(nèi)施用。其他劑量水平范圍從約lng/kg至約20mg/kg，從約lpg/kg至約10mg/kg,從lpg/kg至約lmg/kg，從10pg/kg至約lmg/kg,從10pg/kg至約100ng/kg，從100pg/kg至約lmg/kg，和從約5(%g/kg至約5mg/kg/天。如果需要，有效的每日劑量可為了施用目的分成多個劑量，例如，每天兩個至四個單獨劑量。在一個實施方案中，藥物組合物可每日施用一次或兩次。在一個實施方案中，替加環(huán)素是多顆粒的。如本文所用，"多顆粒替加環(huán)素"是指替加環(huán)素顆粒的集合。在一個實施方案中，多顆粒替加環(huán)素具有范圍從0.3,至1.5mm的平均粒度、多顆粒替加環(huán)素可以粉末提供，或以殼內(nèi)包裝膠嚢提供，或如本文描述的任何其他劑型。在一個實施方案中，用于口月艮施用的劑型包括但不限于膠嚢、片劑、丸劑、散劑(例如，可*粉末、包含這類粉末的混懸劑)、糖衣丸、顆粒劑、和凍千餅和粉。這些劑型可包括在口腔環(huán)境中迅速溶解或崩解的形式。在另一個實施方案中，口服劑型在口服施用后立即減緩了藥物的溶出，并允許溶出部分基本發(fā)生在GI道，諸如下部GI道。在一個實施方案中，所述劑型(例如，散劑、餅)提供在小瓶中或其他適合的容器中。在一個實施方案中，藥物組合物是含替加環(huán)素的鹽水溶液。在另一個實施方案中，所述組合物是含替加環(huán)素的分散體。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含范圍從100mg至300mg替加環(huán)素的壓制片。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含加入至硬明膠膠嚢中的腸衣多顆粒小丸，且每個小丸包含替加環(huán)素和微晶纖維素，和以下一種或多種的組合至少一種堿/緩沖液(例如，至少一種磷酸鈉)、至少一種螯合劑(例如，EDTA)、和至少一種生物聚合物(例如，黃原膠)。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含含替加環(huán)素和微晶纖維素的腸衣片，且另外包含以下的一種或多種至少一種堿/緩沖液(例如，至少一種磷酸鈉)，至少一種螯合劑(例如，EDTA)，和至少一種生物聚合物(例如，黃原膠)。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含加入至腸衣軟明膠膠囊的多顆粒小丸，且每個小丸包含替加環(huán)素和微晶纖維素，和以下的一種或多種至少一種堿/緩沖液(例如，至少一種磷酸鈉)，至少一種螯合劑(例如，EDTA)，和至少一種生物聚合物(例如，黃原膠)。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含腸衣軟液體凝膠膠嚢，還另外包含替加環(huán)素的非水溶液，和以下的一種或多種至少一種堿/緩沖液(例如，至少一種磷酸鈉)，至少一種螯合劑(例如，EDTA)，和至少一種生物聚合物(例如，黃原膠)。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含含速釋部分和緩釋部分的膠嚢或雙層片。在一個實施方案中，"延長釋放，，涉及替加環(huán)素的基本上全部在至少4小時的時間階段中，例如至少6小時、至少12小時、至少24小時、或至少48小時的時間階段釋放。在一個實施方案，所述藥物組合物包含固體形式的替加環(huán)素，所述組合物包含乳糖和至少一種酸化劑。至少一種酸化劑可包含任何本文所公開的有機酸或無機酸。在一個實施方案中，至少一種酸化劑是HC1。在一個實施方案中，所述藥物組合物包含混懸液，其中所述混懸液包含顆粒和至少一種助懸劑。示范的助懸劑選自黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、和羥丙基曱基纖維素、和任何本文公開的其他助懸劑。在一個實施方案中，所述藥物組合物可用于耐藥菌的治療。例如，其對抗以下菌是有活性的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌、耐萬古霉素的腸球菌(D.J.Beidenbach等人，DiagonosticMicrobiologyandInfectiousDisease40:173-177(2001);H.W.Boucher等人，AntimicrobialAgents&Chemotherapy44:2225-2229(2000);P.A.BradfordClin.Microbial.Neslett.26:163-168(2004);D.Milatovic等人，AntimicrobialAgentsChemother.47:400-404(2003);R.Patel等人,DiagonosticMicrobiologyandInfectiousDisease38:177-179(2000);P.J.Peterson等人，AntimicrobialAgentsChemother.，46:2595-2601(2002);和P.J.Peterson等人，AntimicrobialAgentsChemother.，43:738-744(1999)，和"抗攜帶耐四環(huán)素兩種主要形式(流出和核糖體保護)的任何一種的微生物(C.Betriu等人，Antimicrob.AgentsChemother.48:323-325(2004);T.Hirata等人，Antimicrob.AgentsChemother.48:2179-2184(2004);和P.J.Peterson等人，AntimicrobialAgentsChemother.,43:738-744(1999)。在一個實施方案，所述藥物組合物可用于許多細菌感染的治療，諸如并發(fā)的腹內(nèi)感染(cIAI)，并發(fā)的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(cSSSI)，社區(qū)獲得性肺炎(CAP)，和醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)適應(yīng)癥，其可以是由于革蘭氏陰性和革蘭氏陽性病原菌、厭氧菌、和甲氧西林敏感的和耐曱氧西林的金黃色葡萄球菌菌林引起的(MSSA和MRSA)。另夕卜，藥物組合物可用于治療或控制具有TetM和TetK耐受決定子的細菌引起的溫血動物中的細菌感染。同樣，所述藥物組合物可用于治療骨和關(guān)節(jié)感染、導(dǎo)管相關(guān)的中性粒細胞減少癥、產(chǎn)科和婦科感染，或用于治療其他耐藥病原菌，諸如VRE、ESBL、腸細菌、快速生長的分枝桿菌等。實施例實施例1在該實施例中，在0.1NHC1溶液中，然后在pH6.8緩沖液中在37。C研究腸衣替加環(huán)素顆粒在膠嚢中的溶出行為，這些條件模擬胃系統(tǒng)(O.1N)和下部腸道(pH6.8)。使用的制劑描述于以下的實施例3。100mg替加環(huán)素的腸衣顆粒明皿嚢加至三個獨立容器(膠嚢l(fā)、2、和3)中。膠嚢用USP儀器2(槳)在100rpm在750mL的0.INHC1在37。C溶解。使溶出2h，接著加入250mL的0.2MNa3P04。將該混合物的pH調(diào)至6.8。以下表l列出了溶出數(shù)據(jù)。表1.腸衣100mg替加環(huán)素顆粒的明膠膠嚢的百分釋放<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>圖1是表中百^^放(x-軸)對時間(min)數(shù)據(jù)的曲線。AUC對mg/ml的比值才艮據(jù)方程y=16279x-58.773。該實施例證實在較高pH下例如在2小時后制劑基本上釋放大部分替加環(huán)素。實施例2該實施例證實當(dāng)以口服制劑(管飼)施用時替加環(huán)素在食蟹猴中的口服生物利用度。替加環(huán)素在單次口服和靜脈內(nèi)施用后的藥物動力學(xué)亦呈現(xiàn)于本實施例中。雄性猴首先被施用15mg/kg的替加環(huán)素口服(管飼)劑量，然后在一周清洗期后靜脈內(nèi)給藥5mg/kg的替加環(huán)素。材料與方法研究設(shè)計四只雄性食蟹猴用于本研究中。在第一個給藥期間，每只猴施用單次15mg/kg口月艮(管飼)劑量的0.9%鹽水中的替加環(huán)素。給藥體積為10mL/kg。獲得在給藥前(Ohr)和給藥后的0.5、1、2、4、6、8、12、24、32和48hr血液樣品(每個樣品2mL)。在一周清洗期后，每只猴施用單次5mg/kg靜脈內(nèi)劑量的0.9%鹽水中的替加環(huán)素。獲得在給藥前(Ohr)和給藥后5分鐘、0.5、1、2、4、6、8、12、24、32和48hr的血液樣品(每個樣品2mL)。使用含肝素鈉作為抗凝劑的不銹鋼針和真空采血管收集血樣。血樣收集后置于冰上并在約4。c離心。分離血漿樣本，在分析前冷凍并貯存于約-70'C。猴血漿中替加環(huán)素的定量使用前面在大鼠和狗血漿中驗證的HPLC法測定替加環(huán)素濃度，但對該方法進行了修正以用于猴血漿中。在此方法中，0.2mL的猴血漿樣品中的替加環(huán)素通過用乙腈沉淀蛋白而進行提取，并通過離心分離沉淀的蛋白。揮干上清液，將提取物復(fù)溶于O.05NHC1中用于HPLC分析。對校正曲線使用權(quán)重因子1/(濃度)2二次擬合進行回歸分析。使用0.2mL的猴血漿樣品，測定的定量限(LOQ)是100ng/mL，且曲線范圍是在100和6400ng/mL之間。藥動學(xué)計算藥動學(xué)參數(shù)使用藥動學(xué)分析程序WinNonlin,2.1版(ScientificConsultingInc.)對每個動物濃度對時間的曲線進行計算。該程序使用Gibaldi和Perrier(GibaldiM，PerrierD.，Pharmacokinetics,第二版，MarcelDekker,Inc.,NY.1982)描述的才莫型-獨立方法和標(biāo)準(zhǔn)方法分析數(shù)據(jù)。為了本分析的目標(biāo)，在IV—次注射劑量后不試圖后外推濃度，在Ohr的濃度(Co，是給藥后的即刻)假定等于第一次測定的濃度(在5分鐘時，C5min)。為了測定平均血漿藥物濃度，全部在定量下限(LOQ-100ng/mL)以下的數(shù)值處理為0。末端半衰期(U由0.693/X確定，其中X是末端速率常數(shù)，并由濃度-時間曲線末端部分的對數(shù)-線性才莫擬確定。AUC(m通過AUC(m+CA計算，其中AUQm是從0至t時間一最后的可定量的時間點的AUC，且Ct是最后的可定量濃度。血漿濃度-時間曲線下從O至t的面積(AUC。-t)使用線性梯形法計算。iv給藥后系統(tǒng)清除率(CLT)使用劑量/AUC(m公式計算。穩(wěn)態(tài)(Vdss)的分布體積使用MRTjvXCLT的公式計算，其中MRTiv是iv給藥后的平均滯留時間，且等于AUMC(m/AUC(m?？谠铝冀o藥后，Q^和U^值是通it)見察濃度對時間的曲線得到的。由于在口月Mfe用后的可定量濃度太少，不能計算AUC(m。用于猴血漿中替加環(huán)素的HPLC法的分析性能進行五次分析用于樣品的分析。校正曲線的后計算數(shù)值列于表II中。替加環(huán)素校正標(biāo)準(zhǔn)的CV在2.1和6.3°/。之間，且偏差數(shù)值范圍從-5.4至3.8%。表n.猴血漿中的替加環(huán)素測定的分析性能替加環(huán)素校正標(biāo)準(zhǔn)的_后計算數(shù)值<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>NA:不適用校正曲線參數(shù)示于表III中。表III.猴血漿中替加環(huán)素測定的分析性能校正曲線參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>用以下方程進行回歸分析y=ax2+bx+c其中a-二次回歸線常數(shù)。b=—次回歸線常數(shù)，c-截距。y-替加環(huán)素的內(nèi)標(biāo)峰高比。X-替加環(huán)素濃度(ng/mL)。在所有分析中，測定系數(shù)(R2)〉0.99。在所有分析中，與研究樣品一同分析兩份低、中范圍和高QC樣品。低QC和高QC具有標(biāo)示濃度分別為300和3000ng/mL,對中等范圍的QC，把標(biāo)示濃度為900ng/mL。制備兩個單獨批次的中等范圍的QC,并且兩個具有靼(約600ng/mL)以下的濃度。中等范圍QC批次靶濃度通過分析每個中等范圍QC批次的四(批次A)或八(批次B)份進行測定。用曲線1和2分析中等范圍的QC批次A(測定濃度663ng/mL)。中等范圍QC批次B(測定濃度556ng/mL)用曲線3、4和6分析.所有分析的QC樣品結(jié)果示于表IV中。表IV.猴血漿中替加環(huán)素測定的分析性能QC樣品的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>NA:不適用；該QC批次未用于本次分析。QC樣品的CV在5.9和13.1%之間，且偏差是在-1.0和7.7%之間。該QC結(jié)果亦描繪于QC圖中，并將其列于圖2至5中。食蟹猴中替加環(huán)素的藥動學(xué)猴單次15mg/kg口服給藥后的替加環(huán)素濃度列于表V中。表V.猴單次15mg/kg口服(管飼)給藥后替加環(huán)素的血漿濃度(ng/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>單次5mg/kgiv給藥后替加環(huán)素的濃度示于表VI中表VI.單次5mg/kg靜注劑量后在猴中替加環(huán)素的血漿濃度(ng/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>單次靜脈給藥后猴中替加環(huán)素的血漿濃度對時間的曲線描繪于圖6中。單個動物的藥動學(xué)參數(shù)列于表VII中。表VII.在單次口服(管飼)劑量15mg/kg或在單次靜脈劑量5mg/kg后猴中<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>aC咖^靜脈給藥后CSmin。bt二2hr用于AUC測定。et-lhr用于AUC測定。NA:不適用。nc:由于表觀末端相中數(shù)據(jù)不足不能計算AUC?！?1/2數(shù)值。單次15mg/kg口服(管飼)給藥后，檢測樣品中的替加環(huán)素至給藥后2小時。均值(±SD)CL,數(shù)值為163±27.1ng.mL且t鵬x數(shù)值在1和2小時之間。由于口服給藥后在濃度對時間曲線的末端相缺少可定量的濃度，口服給藥后未估計AUCo.4和tw值。同樣，由于可定量的替加環(huán)素濃度的時間點數(shù)量有限，且部分AUC數(shù)值為估計的，不能確定口服給藥后替加環(huán)素的絕對生物利用度。0.5。/。血液生物利用度適于治療胃腸道感染，因為所需作用部位是胃腸道，而不是血液。因此，0.5%的血液生物利用度可解釋為在胃腸道中99%的生物利用度。猴中單次5mg/kg靜脈給藥后，替加環(huán)素的血漿濃度多指數(shù)下降。從血漿濃度對時間曲線的末端相估計的平均t^數(shù)值為14.1±3.4小時，與MRTiv12.8±5.4小時相似。替加環(huán)素的均值(士SD)AUC(m數(shù)值為18267±3030ng.hr/mL。替加環(huán)素C1T的均值為0.280±0.053L/kg/hr，且均值Vdss為3.47±1.09L/kg。討論M究的結(jié)果顯示替加環(huán)素的血液生物利用度在口服施用后很低。低血液生物利用度是所需要的，因為藥物保持在胃內(nèi)用于對抗胃腸道中的微生物發(fā)揮局部作用。由于用于AUC。-4數(shù)值估計的末端相的數(shù)據(jù)不足，在單次15mg/kg口服劑量后不能估計絕對生物利用度。在猴中單次iv給藥后，替加環(huán)素的血漿濃度多指數(shù)下降。從血漿濃度對時間曲線的末端相估計的末端半衰期是在11.4和19.1(均值14.1)小時之間，并與MRTiv相似(均值12.8小時)。在猴中GAR-936的系統(tǒng)清除率(C1T)相對低(均值0.280L/kg/hr)，但在單次5mg/kg劑量后與狗中相似(在單次5mg/kg劑量后約0.26L/kg/hr)。猴中替加環(huán)素的穩(wěn)態(tài)分布體積(V(U是大的(3.47L/kg)且在該物種中超過總的身體中水的體積(見DaviesB，MorrisT."實驗室動物和人體中的生理參數(shù)"，Pharm.Res.1993;10:1093-95)，提示替力口環(huán)素應(yīng)分布在各種組織和器官中。實施例3該實施例證實了在空腹雄性食蟹猴中包封微粒(100mg)制劑以單劑量腸衣口服制劑施用的口服生物利用度。通過LC/MS/MS法確定制劑類型替加環(huán)素的血漿濃度。材料與方法制劑替加環(huán)素制劑是100mg、包封的多顆粒制劑，具有以下表VIII中列舉的成分表VIII<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>a替加環(huán)素的效價是針對微晶纖維素(MCC)調(diào)整的腸衣包括密封衣層、YS-l-7006、和腸衣(Acryl-EZE)。包腸衣的替加環(huán)素的最終效價是209mg/g。每100mg膠嚢包含478.5mg的腸衣顆粒。試驗沒計和樣本采集替加環(huán)素的生物利用度用四只雄性食蟹猴進行研究，每只體重范圍從5.5至7.lkg。將猴飼養(yǎng)于Bioresources動物飼養(yǎng)所，可自由飲水和攝食。四只猴接受上文所述的口服制劑(lxl00mg多顆粒膠嚢)。制劑用10mL水施用。所有猴在給藥前空腹過夜(自由飲7K)，并在施用藥物后4小時喂食。血樣在0(給藥前)、給藥后的0.5、1、2、3、4、8、12和24小時從隱靜脈中抽^JM羊。抽取約3mL血至含肝素鈉作為抗凝劑的真空^bk管中。在冷凍離心機中分離血漿，并貯存于-70。C。血漿樣品方文在干冰上遞送至測定地點。通過如上所述的LC/MS/MS法確定血漿中替加環(huán)素的血漿濃度。基于0.5mL的樣品體積，本方法的定量限為10ng/mL。猴血漿中替加環(huán)素濃度的測定替加環(huán)素濃度用LC/MS/MS法測定。使用0.50mL的肝素鈉猴血漿，定量下限(LLOQ)是IO.Ong/mL，且測定范圍是10.0至1000ng/mL。為了監(jiān)控測定性能，所有分析加低、中間范圍和高濃度(30、300、和600ng/mL標(biāo)示濃度)質(zhì)量控制樣品(QC)的五元組進行分析。猴血漿的替加環(huán)素LC/MS/MS測定的分析性能在本研究中有一分析對來自本研究的猴血漿樣品中替加環(huán)素進行定量。猴血漿中制備的替加環(huán)素校正標(biāo)準(zhǔn)的后計算數(shù)值和校正曲線回歸常數(shù)示于表IX中。表IX.猴血漿中替加環(huán)素測定的分析性能校正標(biāo)準(zhǔn)的后計算濃度和校正曲線回歸常數(shù)(A)猴血漿中替加環(huán)素校正標(biāo)準(zhǔn)的后計算濃度<table>complextableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>(B)用于猴血漿中替加環(huán)素測定的校正曲線a回歸常數(shù)<table>complextableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>線性回歸方法用1/濃度2作為權(quán)重因子。使用1/(濃度)2作為權(quán)重因子進行線性回歸。后計算校正標(biāo)準(zhǔn)的平均偏差范圍從-ll.6%至13.0%。校正曲線的W值是0.9895。猴血漿中制備的替加環(huán)素質(zhì)量控制(QC)樣品結(jié)果和用本研究樣品分析的結(jié)果總結(jié)于表X中。表X,猴血漿中替加環(huán)素測定的分析性能質(zhì)量控制(QC)樣品的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>QC樣品的CV范圍從1.9%至6.1%,且平均偏差范圍從-14.3°/。至-2.7%。QC結(jié)果亦以圖描繪于圖7至9。猴中替加環(huán)素的血漿濃度替加環(huán)素包封微粒制劑單次口服劑量(1OOmg膠嚢)在空腹猴中的替加環(huán)素血漿濃度(ng/mL)示于表XI中，并圖示于圖10中。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>'SAN:研究動物編號血漿濃度-時間數(shù)據(jù)分析每個猴血漿替加環(huán)素濃度-時間曲線的非隔室模型分析使用WinNonlin200型進行。血漿替加環(huán)素濃度-時間曲線下面積(AUC)使用對數(shù)/線性梯形規(guī)則計算。峰血漿替加環(huán)素濃度(CJ和達C隨時間(tJ直接從血漿替加環(huán)素濃度-時間曲線記錄得到。制劑的AUC(ng'hr/mL，均值士SD)數(shù)值是2830±1111。制劑的C幅數(shù)值(ng/mL，均值士SD)是225±92.4。藥動學(xué)個體和平均猴藥動學(xué)參數(shù)報道于表XII中。表XII.空腹雄性食蟹猴單劑量aOOmg包封微粒膠嚢，批號L23290-29B)<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表XIII比較了包封多顆粒制劑中與IV和口服(管飼)施用0.9。/。鹽水替加環(huán)素溶液的替加環(huán)素平均藥動學(xué)參數(shù)和絕對與相對生物利用度，見上文實施例2的描述。表XIII.雄性食蟹猴中單劑量施用替加環(huán)素后藥動學(xué)參數(shù)[平均(n=4)]的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>1見實施例2制劑的AUC(ng'hr/mL,均值士SD)值是2830士llll。制劑的C,值(ng/mL,均值士SD)是225士92.4。替加環(huán)素制劑的生物利用度研究已在食蟹猴中進行以評價改進的包封微?？诜苿┑纳锢枚取研究結(jié)果顯示在口服施用后替加環(huán)素在血液中的絕對生物利用度為5%。膠嚢制劑(16mg/kg)證實與前面在15mg/kg進行的研究比較顯著更高的口服暴露值(AUC)。因此，95%的藥物是存在于胃腸道中的。實施例4本實施例描述了用于口服制劑制備的干粉分層方法。^XIV列出了制劑成分。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在本實施例中，替加環(huán)素、乳糖、磷酸鈉和EDTA混合在一起，并通過螺旋飼料器飼入裝有蔗糖或微晶纖維素小球的流化床旋轉(zhuǎn)制粒^L中。5-10%羥丙基甲基纖維素粘合劑溶液同時噴在小#轉(zhuǎn)床中，同時緩慢加入替加環(huán)素混合物。當(dāng)所需量的替加環(huán)素混合物加至小球中以后，干燥并卸料用于包腸衣。腸衣使用聚甲基丙烯酸酯通過流化床處理機加入。亦可使用其他工業(yè)中通常使用的腸衣聚合物。本發(fā)明的其他實施方案從本文公開的本發(fā)明的說明書和實踐考慮對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。本說明書和實施例是僅為了說明，通過以下權(quán)利要求書表明本發(fā)明的真實范圍和精神。除非另外說明，說明書和權(quán)利要求書中使用的表示成分、反應(yīng)條件等的數(shù)量的全部數(shù)字，在所有情況中通過術(shù)語"約，，可理解為被修正。因此，除非有相反的表示，在本說明書和所附的權(quán)利要求書中列舉的數(shù)字參數(shù)是可根據(jù)本發(fā)明應(yīng)獲得的所需性質(zhì)變化而約化的。權(quán)利要求1.治療至少一種細菌感染的方法，包括對需要其的個體口服施用包含治療有效量的替加環(huán)素的藥物組合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中至少一種細菌感染是胃腸感染。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中至少一種細菌感染是下部胃腸道感染。4.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項的方法，其中所述的至少一種細菌感染是由厭氧菌引起的。5.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項的方法，其中所述的至少一種細菌感染是由難辨梭菌引起的。6.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項的方法，其中所述的藥物組合物為液體形式。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的液體形式包括溶液或混懸液。8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的溶液或混懸液具有低于7.5的pH。9.根據(jù)權(quán)利要求6-8的任意一項的方法，其中所述的藥物組合物為含有替加環(huán)素的鹽水溶液。10.根據(jù)權(quán)利要求6-8的任意一項的方法，其中所述的藥物組合物為含有替加環(huán)素的混懸液。11.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任意一項的方法，其中所述的藥物組合物為固體形式。12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述的固體形式選自片劑、膠嚢、散劑、和凍干餅和粉末。13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其中所述的藥物組合物包含具有至少一種腸衣的替加環(huán)素。14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的至少一種腸衣選自二曱基M乙基甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸酯共聚物，陰離子丙烯酸樹脂例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物、乙基丙烯酸酯-曱基甲基丙烯酸酯共聚物、羥丙基曱基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、纖維素醋酸酯鄰苯二曱酸酯(CAP)、羧曱基纖維素醋酸酯鄰苯二曱酸酯(CMCAP)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、曱基羥乙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、蟲膠、曱基纖維素、和乙基纖維素、及其混合物和共聚物。15.根據(jù)前述權(quán)利要求1-8和10-14的任意一項的方法，其中所述的替加環(huán)素是多顆粒的。16.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項的方法，其中所述的口服劑型選自膠嚢、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。17.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項的方法，還包含至少一種械。18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述的至少一種堿選自磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、枸櫞酸鹽和酒石酸鹽。19.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項的方法，還包含至少一種螯合劑。20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述的至少一種螯合劑選自EDTA、EGTA、酒石酸鹽和枸櫞酸鹽。21.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項的方法，還包含至少一種生物聚合物。22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述的至少一種生物聚合物選自羥丙基曱基纖維素、黃原膠、和卡波姆。23.根據(jù)權(quán)利要求1-5和11-22的任意一項的方法，其中所述的藥物組合物包含加入至硬明膠膠嚢中的腸衣多顆粒小丸，每個小丸包含替加環(huán)素和孩t晶纖維素，和至少一種選自至少一種堿、至少一種螯合劑、和至少一種生物聚合物的組分。24.根據(jù)權(quán)利要求1-22的任意一項的方法，其中所述的藥物組合物包含替加環(huán)素和微晶纖維素，且還包含至少一種選自至少一種堿、至少一種螯合劑、和至少一種生物聚合物的組分。25.根據(jù)權(quán)利要求1-5和11-22的任意一項的方法，其中所述的藥物組合物包含加入至包腸衣的軟明膠膠囊中的多顆粒小丸，每個小丸包含替加環(huán)素和微晶纖維素，且還包含至少一種選自至少一種堿、至少一種螯合劑、和至少一種生物聚合物的組分。26.根據(jù)權(quán)利要求1-5和11-22的任意一項的方法，其中所述的藥物組合物包含腸衣軟液體凝皿嚢，且還包含替加環(huán)素的非水溶液和至少一種選自至少一種堿、至少一種螯合劑、和至少一種生物聚合物的組分。27.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項的方法，還包含至少一種堿、至少一種螯合劑、和至少一種生物聚合物。28.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項的方法，其中所述的替加環(huán)素為固體形式，且所述的藥物組合物還包含乳糖和至少一種酸化劑。29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述的酸化劑為HC1。30.根據(jù)前述權(quán)利要求的任意一項的方法，其中所述的口服施用包括通過鼻胃管的施用。31.根據(jù)權(quán)利要求1-8和10的任意一項的方法，其中所述的藥物組合物包含混懸液，其中所述的混懸液包含顆粒和至少一種助懸劑。32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述的至少一種助懸劑選自黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、和羥丙基甲基纖維素。33.治療抗生素相關(guān)的由難辨梭菌引起的偽膜性結(jié)腸炎和由金黃色葡萄球菌和涉及耐甲氧西林菌林引起的小腸結(jié)腸炎的方法，其包括給需要其的個體口服施用含治療有效量的替加環(huán)素的藥物組合物。全文摘要本文公開了治療至少一種細菌感染例如胃腸道下部感染的方法，其包括施用包含替加環(huán)素的藥物組合物。所述的組合物可以采用固體或液體的形式，例如溶液、混懸液、或包含具有至少一種腸衣的替加環(huán)素的固體形式。文檔編號A61P31/04GK101340917SQ200680047777公開日2009年1月7日申請日期2006年12月20日優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日發(fā)明者M·B·法烏茲,S·M·沙阿申請人:惠氏公司