專利名稱：作為rxr激動劑用于治療異常脂肪血癥、高膽固醇血癥和糖尿病的二氫-[1h]-喹啉-2-酮 ...的制作方法
專利說明作為RXR激動劑用于治療異常脂肪血癥、高膽固醇血癥和糖尿病的二氫-[1H]-喹啉-2-酮衍生物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及一些新化合物，涉及制備化合物、組合物、其中間體和衍生物以及治療癌癥和代謝疾病的方法。更尤其，本發(fā)明化合物是類視色素(retinoid)X受體(RXR)激動劑，其可用于治療、改善或抑制癌癥以及像糖尿病、異常脂肪血癥和高膽固醇血癥之類的代謝疾病的發(fā)作。
本
背景技術(shù)：
糖尿病是影響碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)在動物體內(nèi)代謝的慢性疾病。
I型糖尿病，其構(gòu)成所有糖尿病病例中的大約10％，以前被稱作胰島素依賴型糖尿病(″IDDM″)或幼年型糖尿病。這種疾病的特征是胰腺β細胞胰島素分泌功能的進行性喪失。這種特征還存在于起因于胰腺病的非特發(fā)性或″繼發(fā)性″糖尿病。I型糖尿病與以下臨床跡象或征兆相關(guān)聯(lián)持續(xù)升高的血漿葡萄糖濃度或血糖過多；多尿；煩渴和/或飲食過量；慢性微脈管并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病；以及能夠?qū)е率鳌⒔K末期腎病、截肢和心肌梗死的大血管并發(fā)癥例如高脂血癥和高血壓。
II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)是與葡萄糖代謝紊亂和受損的胰島素敏感性有關(guān)的代謝疾病。II型糖尿病通常在成人期發(fā)展，并且與身體不能利用和不能制造足夠的胰島素相關(guān)。除了在目標(biāo)組織中觀察到胰島素抗性以外，罹患II型糖尿病的患者具有相對的胰島素缺乏-即患者對特定的血漿葡萄糖濃度具有低于預(yù)想的胰島素水平。II型糖尿病的特征在于下列臨床跡象或征兆持續(xù)升高的血漿葡萄糖濃度或血糖過多；多尿；煩渴和/或攝食過量；慢性微脈管并發(fā)癥例如視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)??；和能夠?qū)е率?、終末期腎病、截肢和心肌梗死的大血管并發(fā)癥例如高脂血癥和高血壓。
異常脂肪血癥或脂質(zhì)代謝紊亂，包括質(zhì)蛋白生產(chǎn)過?；虿蛔?；有時與糖尿病相關(guān)聯(lián)，是脂血癥的共同原因。例如，建議患有糖尿病的成年人要定期檢測其LDL、HDL、總膽固醇、和甘油三酯的水平。對于這樣的成年人來說，適當(dāng)?shù)乃绞荓DL-低于100mg/dL(2.60mmol/L)，HDL-不低于40mg/dL(1.02mmol/L)，且甘油三酯低于150mg/dL(1.7mmol/L)。當(dāng)血液膽固醇太高時，該狀況就被稱作高膽固醇血癥。在一個實例中，異常脂肪血癥可包括高甘油三酯血癥和混合性高脂血癥。就上述指標(biāo)而論，異常脂肪血癥(包括高脂血癥)可以是一種或多種下列狀況低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。
具有類視色素樣活性的化合物可用于預(yù)防、治療或至少改善許多疾病和病癥的癥狀和狀況。有兩種主要類型的類視色素受體類視色素X受體(RXRs)，包括其亞型RXRα、β、γ，和視黃酸受體(RARs)，也包括其亞型RARα、β、γ。類視色素受體調(diào)節(jié)劑可用于多種疾病，包括，但不限于，代謝疾病，例如II型糖尿病，異常脂肪血癥，高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化，以及乳腺、皮膚、前列腺、子宮頸、子宮、結(jié)腸、膀胱、食道、胃、肺、喉、口腔、血液和/或淋巴系統(tǒng)中的各種癌癥和癌癥前期狀況。例如，RXRs屬于核受體超家族并構(gòu)成許多配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)染因子，所述轉(zhuǎn)染因子在胚胎發(fā)育、生長、分化、凋亡和穩(wěn)態(tài)中介導(dǎo)類固醇激素、類視色素、甲狀腺激素和維生素D的不同生理學(xué)功能(Mangelsdorf，D.J.，et al.，Cell 83，841-850(1995)；Kastner，P.，et al.，Cell83，859-869(1995))。
RXR調(diào)節(jié)劑已被確認為胰島素增敏藥。所有糖尿病患者，無論其遺傳和環(huán)境情況如何，都普遍具有明顯的胰島素缺乏或不充分的胰島素功能。由于將葡萄糖從血液轉(zhuǎn)運到肌肉和脂肪組織中依賴于胰島素，所以糖尿病患者缺乏充分利用葡萄糖的能力，而這種能力的缺乏導(dǎo)致葡萄糖在血液中的有害積聚或者血糖過多。慢性血糖過多導(dǎo)致胰島素分泌的減少并且是增強的胰島素抗性的原因，結(jié)果是血液葡萄糖濃度升高，這樣糖尿病就自我惡化了(Diabetologia，1985，″Hyperglycaemia as an induceras well as a consequence of impaired isle cell function and resistanceimplications for the management of diabetes″，Vol.28，p.119)；DiabetesCares，1990，Vol.13，No.6，″Glucose Toxicity″，pp.610-630)。因此，通過治療血糖過多，可以中斷上述自我惡化循環(huán)，這樣預(yù)防或治療糖尿病就成為可能。
授予Vasudevan等人的美國專利6048873涉及具有類視色素樣生物活性的新化合物。更明確地，其涉及包括取代的四氫喹啉部分和2，4-戊二烯酸部分并且具有對類視色素X受體的選擇性活性的化合物。
授予Beard等人的美國專利5739338涉及具有類視色素樣、類視色素拮抗劑和/或類視色素反向激動劑樣生物活性的新化合物。更明確地，其涉及結(jié)合到類視色素受體上并具有類視色素樣、類視色素拮抗劑或類視色素反向激動劑樣生物活性的芳基取代的四氫喹啉衍生物。
對RXR激動劑具有持續(xù)的需要。還需要可用于治療包括但不限于以下疾病的RXR激動劑癌癥和代謝疾病例如糖尿病、異常脂肪血癥和高膽固醇血癥。
發(fā)明概述 在其很多反應(yīng)方案中，本發(fā)明提供用作例如類視色素X受體激動劑的新型化合物，制備這樣的化合物的方法，含有一種或多種這樣的化合物的藥物組合物，制備含有一種或多種這樣化合物的藥物組合物的方法，以及使用這樣的化合物或藥物組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與類視色素x受體有關(guān)的疾病的方法。
本發(fā)明的一個方面的特征是式(I)化合物
其中 R1是H或任選取代的C1-3烷基； R2和R3獨立地是C1-3烷基； R4是
其中 Z選自
X選自鍵、任選取代的-O-C1-5烷基-和任選取代的C1-6亞烷基； Ra和Rb獨立地選自任選取代的C1-3烷基、任選取代的-C2-3鏈烯基和任選取代的C1-3烷氧基；并且 m和n獨立地選自0、1和2，只是m和n不能都是2； 或者R4是H或任選取代的C1-3烷基； 條件是如果R4是
那么R5不能是
而且條件是如果R4是H或任選取代的C1-3烷基，那么R5不能是H或任選取代的C1-3烷基； R5是
其中 Z選自
X選自鍵、任選取代的-O-C1-5烷基-和任選取代的C1-6亞烷基； Ra和Rb獨立地選自任選取代的C1-3烷基、任選取代的-C2-3鏈烯基和任選取代的C1-3烷氧基；并且 m和n獨立地選自0、1和2，只是m和n不能都是2； 或者R5是H或任選取代的C1-3烷基； 條件是如果R5是
那么R4不能是
而且條件是如果R5是H或任選取代的C1-3烷基，那么R4不能是H或任選取代的C1-3烷基；并且 R6是H或C1-3烷基； 或其旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋體或可藥用鹽。
本發(fā)明的另一方面的特征是包含至少一種式(I)化合物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明的一個實施方案是在有此需要的個體中治療、預(yù)防或改善RXR介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向個體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。尤其，本發(fā)明的一個實施方案是提供在有此需要的個體中治療、預(yù)防或改善選自下列疾病的方法癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)癥狀或并發(fā)癥，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自類視色素受體激動劑、抗糖尿病藥物、脂質(zhì)降低藥物、抗血栓形成藥物和降血壓藥物的另外的藥物，所述共同給藥可以任何次序進行。在一個實施方案中所述另外的藥物是RXR激動劑。
本發(fā)明的另一實施方案是在有此需要的個體中抑制RXR疾病的發(fā)作的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自類視色素受體激動劑、抗糖尿病藥物、脂質(zhì)降低藥物、抗血栓形成藥物和降血壓藥物的另外的藥物，所述共同給藥是以提供所需預(yù)防作用的任何次序和組合量進行的。在一個實施方案中，另外的藥物是RXR激動劑。
本發(fā)明的另一實施方案是提供制備藥物組合物的方法，該方法包括將任何式(I)化合物與可藥用載體混合。
在公開的方法中，糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的病癥和并發(fā)癥可選自例如IDDM、NIDDM、IGT(糖耐量減低)、IFG(空腹血糖異常(Impaired Fasting Glucose))、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和Il期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病(例如急性冠狀動脈綜合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions)))、腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障。
本發(fā)明的另一方面涉及治療高甘油三酯血癥、高水平HDL、低水平LDL和/或低總膽固醇。
本發(fā)明另外的實施方案和優(yōu)點將會從下面的詳細描述、實施例和權(quán)利要求中變得顯而易見。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防像糖尿病、異常脂肪血癥和高膽固醇血癥以及相關(guān)的綜合征或并發(fā)癥之類的疾病的新的RXR激動劑及其組合物。
本發(fā)明的一個方面的特征是式(I)化合物
其中 R1是H或任選取代的C1-3烷基； R2和R3獨立地是C1-3烷基； R4是
其中 Z選自
X選自鍵、任選取代的-O-C1-5烷基-和任選取代的C1-6亞烷基； Ra和Rb獨立地選自任選取代的C1-3烷基、任選取代的-C2-3鏈烯基和任選取代的C1-3烷氧基；并且 m和n獨立地選自0、1和2，只是m和n不能都是2； 或者R4是H或任選取代的C1-3烷基； 條件是如果R4是
那么R5不能是
而且條件是如果R4是H或任選取代的C1-3烷基，那么R5不能是H或任選取代的C1-3烷基； R5是
其中 Z選自
X選自鍵、任選取代的-O-C1-5烷基-和任選取代的C1-6亞烷基； Ra和Rb獨立地選自任選取代的C1-3烷基、任選取代的-C2-3鏈烯基和任選取代的C1-3烷氧基；并且 m和n獨立地選自0、1和2，只是m和n不能都是2； 或者R5是H或任選取代的C1-3烷基； 條件是如果R5是
那么R4不能是
而且條件是如果R5是H或任選取代的C1-3烷基，那么R4不能是H或任選取代的C1-3烷基；并且 R6是H或C1-3烷基； 或者其旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋體或可藥用鹽。
尤其，本發(fā)明的特征是其中R1是H或C1-3烷基的式(I)化合物。
尤其，本發(fā)明的特征是其中R2和R3是-CH3的式(I)化合物。
尤其，本發(fā)明的特征是其中R4或R5是
的式(I)化合物，其中Z是
更尤其，Z是
尤其，本發(fā)明的特征是其中R4或R5是
的式(I)化合物，其中Z是
更尤其，Z是
尤其，本發(fā)明的特征是其中R4或R5是
的式(I)化合物，其中X是鍵。
尤其，本發(fā)明的特征是其中R4或R5是
的式(I)化合物，其中X是任選取代的-O-C1-5烷基-。更尤其，該C1-5烷基-是飽和的。更尤其，該C1-5烷基-是
更尤其，C1-5烷基-中的1、2或3個氫原子進一步被鹵素取代。尤其，該鹵素是F。
尤其，本發(fā)明的特征是其中R4或R5是
的式(I)化合物，其中X是任選取代的C1-6亞烷基。更尤其，C1-6亞烷基是飽和的。更尤其，C1-6亞烷基是
更尤其，C1-6亞烷基中的1、2或3個氫原子進一步被鹵素取代。尤其，該鹵素是F。
尤其，本發(fā)明的特征是其中其中R4或R5是
的式(I)化合物，其中X是任選取代的-O-C1-5烷基-或任選取代的C1-6亞烷基。更尤其，C1-6亞烷基是不飽和的。更尤其，C1-6亞烷基含有雙鍵或三鍵。
尤其，本發(fā)明的特征是其中m和n都是0的式(I)化合物。
尤其，特發(fā)明的特征是其中Ra和Rb獨立地選自-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3和-CH＝CH-C(O)OH的式(I)化合物。
尤其，本發(fā)明的特征是式(I)化合物，其中 R1是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CF3或-CH(CH3)2； R2和R3是-CH3； R4是
其中 Z選自
X選自鍵、 -CH2-，

-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-C(CH3)＝CH2-，-CH＝C(CH3)-，-O-CH2-，-O-C(CH3)2-，-CH＝C(F)-，-CH＝CH-C(CH3)＝CH-，和-CH＝CH-CH＝CH-； Ra和Rb獨立地選自-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3和-CH＝CH-C(O)OH； m是0或1；并且 n是0、1或2； 或者R4是H或CH3； 條件是如果R4是
那么R5不能是
而且條件是如果R4是H或CH3，那么R5不能是H或任選取代的C1-3烷基； R5是
其中 Z選自
X選自鍵、 -CH2-，

-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-C(CH3)＝CH2-，-C H＝C(CH3)-，-O-CH2-，-O-C(CH3)2-，-CH＝C(F)-，-CH＝CH-C(CH3)＝CH-，和-CH＝CH-CH＝CH-；并且 Ra和Rb獨立地選自-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3和-CH＝CH-C(O)OH； m是0或1；并且 n是0、1或2； 或者R5是H或CH3； 條件是如果R5是
那么R4不能是
而且條件是如果R5是H或CH3，那么R4不能是H或CH3；并且 R6是H或CH3。
本發(fā)明的另一方面的特征是含有至少一種式(I)化合物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。在本發(fā)明的另一方面，藥物組合物還包含用于治療、改善和/或預(yù)防RXR介導(dǎo)的疾病的至少一種另外的劑、藥、藥物、抗體和/或抑制劑。在一個實施方案中，至少一種式(I)化合物選自
在另一實施方案中，至少一種式(I)化合物選自
在本發(fā)明另一實施方案中，公開了在需要治療的個體中治療、預(yù)防或改善RXR介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發(fā)明的一個實施方案包括在有此需要的個體中治療、預(yù)防或改善選自下列的RXR介導(dǎo)的疾病的方法癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥、及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。
本發(fā)明另一實施方案是在有此需要的個體中治療、預(yù)防或改善選自下列的由RXR介導(dǎo)的疾病的方法IDDM、NIDDM、IGT、IFG、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和II期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病(例如急性冠狀動脈綜合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions))、腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。
本發(fā)明的一個實施方案是治療高甘油三酯血癥、高水平HDL、低水平LDL、和/或低總膽固醇的方法。
而且，RXR激動劑可以與不是類視色素受體激動劑的第二藥劑共同給藥；所述第二藥劑可以是，例如，抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、血壓降低藥劑和抗血栓形成藥劑(例如阿司匹林、肝素、糖蛋白IIb-IIIa抑制劑或者Factor Xa抑制劑)。
尤其，本發(fā)明的一個實施方案是提供在有此需要的個體中治療、預(yù)防或改善選自下列疾病的方法癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自下列的另外的藥劑類視色素受體激動劑、抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、抗血栓形成藥劑、和血壓降低藥劑，所述給藥可以任何次序進行。在一個實施方案中，該另外的藥劑是第二RXR激動劑。在另一實施方案中，該另外的藥劑是抗糖尿病藥劑。在另一實施方案中，該另外的藥劑是脂質(zhì)降低藥劑。在還另一實施方案中，該另外的藥劑是抗血栓形成藥劑。在還另一實施方案中，該另外的藥劑是血壓降低藥劑。在另一實施方案中，該另外的藥劑是RAR激動劑。
本發(fā)明的另一反應(yīng)方案是在有此需要的個體中抑制RXR疾病發(fā)作的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。本發(fā)明的另一實施方案是在有此需要的個體中抑制選自下列的疾病發(fā)作的方法癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的(a)至少一種式(I)化合物；和(b)至少一種選自下列的化合物類視色素受體激動劑、抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、抗血栓形成藥劑、和血壓降低藥劑，所述共同給藥可以按照提供所需預(yù)防效果的任何次序和組合量進行。
本發(fā)明另一實施方案是在有此需要的個體中抑制選自下列的RXR疾病發(fā)作的方法IDDM、NIDDM、IGT、IFG、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和II期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病(例如急性冠狀動脈綜合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions))、腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。在一個實施方案中，該另外的藥劑是第二RXR激動劑。在另一實施方案中，該另外的藥劑是抗糖尿病藥劑。在另一實施方案中，該另外的藥劑是脂質(zhì)降低藥劑。在還另一實施方案中，該另外的藥劑是抗血栓形成藥劑。在還另一實施方案中，該另外的藥劑是血壓降低藥劑。在另一實施方案中，該另外的藥劑是RAR激動劑。
本發(fā)明另一實施方案是提供制備藥物組合物的方法，該方法包括將任何式(I)化合物與可藥用載體混合。
在本發(fā)明另一實施方案中，提供在有此需要的個體中治療、預(yù)防或改善由RXR介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物，其中所述治療有效量的式(I)化合物為約0.001mg/kg/日-約5mg/kg/日。
在本發(fā)明另一實施方案中，提供在有此需要的個體中抑制由RXR介導(dǎo)的疾病發(fā)作的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物，其中所述治療有效量的式(I)化合物為約0.001mg/kg/日-約5mg/kg/日。
下面對本發(fā)明予以進一步描述。
A)術(shù)語 下面定義了若干術(shù)語及其在本公開中的使用。
除非另外說明，本文所用的″烷基″，無論單獨使用還是作為取代基的部分，包括具有1-6個或者在此范圍內(nèi)的任何數(shù)目的碳原子的直鏈、環(huán)狀和支鏈烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、2-丁烯基、2-丁炔基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基?！逋檠趸迨怯汕懊婷枋龅闹辨?、支鏈或環(huán)狀鏈烷基形成的氧醚。
術(shù)語″鏈烯基″是通過從母鏈烯的一個碳原子上去掉一個氫原子得到的具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀單價烴基。相對于雙鍵，基團可以呈順式或反式構(gòu)型。典型的鏈烯基包括，但不限于，乙烯基；丙稀基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等；等等。
術(shù)語″炔基″是指通過從母炔的一個碳原子上去掉一個氫原子得到的具有至少一個碳-碳三鍵的不飽和支鏈、支鏈或環(huán)狀單價烴基。典型的炔基包括，但不限于，乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
術(shù)語″亞烷基″表示任選被1-5個、優(yōu)選1-3個基團(包括但不限于任選取代的C1-3烷基和F)取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，或者直鏈或直鏈鏈烯基，或者直鏈或支鏈炔基。
術(shù)語″氧代″，無論單獨使用還是作為取代基一部分使用，是指連接到碳或硫原子上的O＝。
術(shù)語″取代的″是指其中一個或多個氫原子各自獨立地被相同或不同的取代基替代的基團。優(yōu)選的取代基包括羥基、鹵素、氧代基、氨基、羧基和烷氧基。
對于取代基，術(shù)語″獨立地″是指在一個以上這樣的取代基是可能的情況下，這樣的取代基可以彼此相同或不同。
術(shù)語″組合物″是指包括以規(guī)定量包含規(guī)定組分的產(chǎn)物，以及直接或間接以規(guī)定量由規(guī)定組分的結(jié)合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
術(shù)語″個體″，如本文所用，是指作為治療、觀察或試驗的對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人類。
術(shù)語″RXR″，如本文所用，是指類視色素-X受體。
分子中特定位置上的任何取代基或變量的定義與其在該分子中的別處的定義無關(guān)。可以理解，本發(fā)明化合物上的取代基和取代形式可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員來選擇，以便提供化學(xué)穩(wěn)定的和易于通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及本文給出的方法進行制備的化合物。
糖尿病以及相關(guān)癥狀和并發(fā)癥包括諸如以下的疾病IDDM、NIDDM、綜合征X、IGT(糖耐量減低)、IFG(空腹血糖異常(ImpairedFasting Glucose))、肥胖癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、多囊卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、心臟病、腸易激疾病、炎癥和白內(nèi)障。IGT和IFG也被稱作″糖尿病前期″。
對于本發(fā)明公開的藥物組合物或公開的藥物聯(lián)合，無論是否配制在相同的組合物中，確定用于治療和預(yù)防目的的有效量的方法是本領(lǐng)域已知的。對于治療目的，術(shù)語″治療有效量″，如本文所用，是指研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所尋求的，單獨或聯(lián)用的每一種活性化合物或藥劑在組織系統(tǒng)、動物或人類中產(chǎn)生生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)(包括緩和被治療的疾病或病癥的癥狀)的量。對于預(yù)防目的(即抑制病癥的發(fā)作或進展)，術(shù)語″治療有效量″是指研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生所尋求的，單獨或聯(lián)用的每一種活性化合物或藥劑在個體中治療或抑制病癥的發(fā)作或進展的量。因此，本發(fā)明提供兩種或多種藥物的聯(lián)合，其中，例如，(a)每一種藥物是以獨立治療或預(yù)防有效量給藥的；(b)聯(lián)用中的至少一種藥物是以這樣的量給藥的如果單獨給藥，那么所述量是輔助治療(sub-prophylactic)或輔助預(yù)防(sub-prophylactic)的量，但在與本發(fā)明的第二或另外的藥物聯(lián)合給藥時，所述量是治療或預(yù)防的量；或者(c)兩種(或多種)藥物是以這樣的量給藥的如果單獨給藥，所述量是輔助治療或輔助預(yù)防的量，但在一起給藥時是治療或預(yù)防的量。
術(shù)語″保護基″是指本領(lǐng)域已知的用來掩飾功能團的部分；保護基可以在隨后的合成轉(zhuǎn)化中或者通過代謝或其它體內(nèi)給藥條件被除去。在制備本發(fā)明化合物的任何過程中，必須/或需要將任何有關(guān)的分子上的敏感或反應(yīng)性基團予以保護。所述保護可以通過常規(guī)保護基，例如ProtectiveGroups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley&Sons，1999中描述的保護基來實現(xiàn)。可以在方便的隨后階段使用本領(lǐng)域已知的方法除去保護基。羥基和二醇保護基的實例提供如下。
對于羥基的保護包括甲基醚、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的芐基醚和甲硅烷基醚。
取代的甲基醚 取代的甲基醚的實例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對甲氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃-2-基。
取代的乙基醚 取代的乙基醚的實例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、P-氯苯基、對甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、芐基和聚乙二醇醚。
取代的芐基醚 取代的芐基醚實例包括對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、P-硝基芐基、P-鹵代基芐基、2，6-二氯芐基、P-氰基芐基、P-苯基芐基、2-和4-吡啶甲基，3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(P-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亞氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙?；趸交?甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊環(huán)-2-基和苯并異噻唑基S，S-二氧化物。
甲硅烷基醚 甲硅烷基醚的實例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯 除了醚以外，可以將羥基保護為酯。酯的實例包括甲酸酯、苯甲?；姿狨?、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、P-氯苯氧基乙酸酯、P-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亞乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、金剛烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、P-苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)和聚乙二醇酯。
碳酸酯 碳酸酯的實例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺?；?乙基、2-(三苯基膦鎓基)乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、P-硝基苯基、芐基、P-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、P-硝基芐基、S-芐基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基、甲基二硫代碳酸酯和聚乙二醇碳酸酯。
輔助裂解 輔助裂解的實例包括2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲?；交撬狨ァ?-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
雜酯 雜酯的實例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、P-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基磷二酰胺酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯 磺酸酯的實例包括硫酸酯、甲磺酸酯(甲磺酸酯)、芐基磺酸酯和甲苯磺酸鹽。
對1，2-和1，3-二醇的保護 環(huán)狀縮醛和縮酮 環(huán)狀縮醛和縮酮的實例包括亞甲基、亞乙基、1-叔-丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧基苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、丙酮化合物(異亞丙基)、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞芐基、對甲氧基亞芐基、2，4-二甲氧基亞芐基、3，4-二甲氧基亞芐基和2-硝基亞芐基。
環(huán)狀原酸酯 環(huán)狀原酸酯的實例包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2-二甲氧基亞乙基、α-甲氧基亞芐基、1-(N，N-二甲基氨基)亞乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亞芐基衍生物和2-氧雜亞環(huán)戊基。
甲硅烷基衍生物 甲硅烷基衍生物的實例包括二-叔丁基亞甲硅烷基和1，3-(1，1，3，3-四異丙基二亞硅氧烷基)衍生物。
B)化合物







C)合成 本發(fā)明提供了依據(jù)常規(guī)有機合成方法以及基質(zhì)或組合合成方法制備所公開化合物的方法。反應(yīng)方案1-12描述了所建議的合成途徑。對于給出的本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物，使用這些反應(yīng)方案、下面的指導(dǎo)方針和實施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以發(fā)展出類似或相似的方法。這些方法代表合成反應(yīng)方案的特征，但不是對本發(fā)明范圍的限制。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明化合物的前藥。通常，這樣的前藥是本發(fā)明化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)很容易被轉(zhuǎn)化為所需的化合物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語“給藥”包括用明確公開的化合物，或者用可能沒有明確公開但是在給藥于個體后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為規(guī)定的化合物的化合物，來治療各種疾病。選擇和制備適宜的前藥衍生物描述于例如″Design of Prodrugs(前藥的設(shè)計)″，ed.H Bundgaard，Elsevier，1985中。
在本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心的情況下，其因而可以作為對映體的形式存在。在化合物具有兩個或多個手性中心的情況下，其從而可以非對映體的形式存在。在制備本發(fā)明化合物的過程產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物的情況下，對這些異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)例如制備色譜法來分離。通過立體有擇合成或通過拆分，可以將本發(fā)明化合物制備為外消旋形式或單一對映體或非對映體。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過與旋光活性堿形成鹽來形成立體異構(gòu)對，然后分級結(jié)晶并且再生成游離酸，可以將本發(fā)明化合物，例如，拆分為它們的組成對映體或非對映體。也可以將本發(fā)明化合物通過形成立體異構(gòu)酯或酰胺，然后色譜法分離并除去手性助劑來拆分。或者，本發(fā)明化合物可以使用手性HPLC柱來拆分。應(yīng)當(dāng)理解，化合物的所有立體異構(gòu)體、外消旋體、非對映體和對映體都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
而且，本發(fā)明化合物的某些晶體形式可以作為多晶型物存在，所述多晶型物包括在本發(fā)明之內(nèi)。另外，某些化合物可以與水(即水合物)或普通有機溶劑形成溶劑合物，這樣的溶劑合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
所描述的合成途徑的實例包括實施例1-60和反應(yīng)方案13-16。與這些實例的目標(biāo)化合物類似的化合物可以按照相似的途徑來制備。所公開的化合物可以用作下一部分中描述的藥劑。
本文使用的縮寫詞和首字母縮略詞包括 Boc(氨基甲酸叔丁酯) BuLi(丁基鋰) DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶) DMF(二甲基甲酰胺) DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮) DMSO(甲基亞砜) EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽) EtOAc(乙酸乙酯) LCMS(具有質(zhì)譜計的高壓液相色譜法) LHMDS(六甲基二硅疊氮化鋰) NaHMDS(六甲基二硅疊氮化鈉) NaOtBu (叔丁醇鈉) NBS(N-溴琥珀酰亞胺) NMP(N-甲基吡咯烷酮) TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基) TFA(三氟乙酸) SPE(固相萃取) THF(四氫呋喃) TLC(薄層色譜法) 一般指導(dǎo) 反應(yīng)方案1
如反應(yīng)方案1中所示，其中A代表氫(H)、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且Rx和Ry代表直鏈或支鏈C1-4烷基，且A1代表H、C1-6烷基或鹵素，且R5代表H或任選取代的C1-3烷基，且R代表C1-6烷基，且R1、R2、R3和R6如上文所述，在適宜的偶聯(lián)成分(partners)例如含有羰基官能團的芳基硼酸(iv)或硼酸酯(i)與芳基溴化物(ii)之間進行Suzuki反應(yīng)，產(chǎn)生式(v)化合物。如果A是氫或烷基，那么可以將化合物(v)用適宜的Wadsworth-Emmon′s試劑(改性的Witting試劑)處理，產(chǎn)生取代的苯基丙烯酸酯，其在酸性或堿性條件下可以被水解為相應(yīng)的取代的苯基丙烯酸(Ia)。如果A是烷氧基，可以在已知條件下將化合物(v)水解以合成所需產(chǎn)物相應(yīng)苯甲酸(Ib)。
反應(yīng)方案2
如果2，2，2-三氟乙氧基在化合物(Ia)和(Ib)的4位上是所需的，那么可以用類似于反應(yīng)方案1所示其中R是CH3(Me)的方法來首先產(chǎn)生化合物(v1)。然后，如反應(yīng)方案2中所示，通過用三溴化硼處理，將甲氧基轉(zhuǎn)化為式(viii)中的酚基?？梢詫⒒衔?viii)在堿例如碳酸鉀存在下與2，2，2-三氟乙基-九氟磺酸酯反應(yīng)，產(chǎn)生所需的產(chǎn)物(v2)，然后通過反應(yīng)方案1中所示的合成方法將其轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的最終合物(Ia1，Ib1)。

反應(yīng)方案3
按照反應(yīng)方案3，其中A2、A3A4和A5獨立地代表H、任選被F取代的CH3、或F，且R5代表H或任選取代的C1-3烷基，并且和Rx、Ry、R1、R2、R3和R6如上文所描述，可以合成化合物(Ic)，其中A2、A3A4和A5中的0-1個是任選被F取代的CH3。
反應(yīng)方案4
可以將通過類似于反應(yīng)方案1-3中所示的方法合成的苯基丙烯酸(Ia)的雙鍵，通過用金屬催化劑例如披鈀碳進行氫化來還原，產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸(Id)，如反應(yīng)方案4所示，其中R5代表H或任選取代的C1-3烷基，且A、A1、R1、R、R2、R3和R6如上文所述。也可以通過氫化然后水解酯官能團，由丙烯酸酯來合成所述相同的酸。
反應(yīng)方案5
按照反應(yīng)方案5，其中G1代表H或Br，且G2代表H或-CH＝CH-CO2H，且R5代表H或任選取代的C1-3烷基，且R、R1、R2、R3和R6如上文所描述，硼酸酯例如(i)與4-溴-1-碘-2-烷氧基苯(xiii)之間的Suzuki反應(yīng)產(chǎn)生芳基溴(xiv)。在Heck反應(yīng)條件下，使用鈀催化劑例如Pd[P(t-Bu)3]，使該芳基溴與丙稀酸酯反應(yīng)，獲得丙烯酸酯。該丙稀酸酯在水解后可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的丙烯酸(Ie)。
反應(yīng)方案6
如反應(yīng)方案6中所示，其中J代表C1-6烷基，且R5代表H或任選取代的C1-3烷基，且A2、A3、R、R1、R2、R3和R6如上文所描述，環(huán)丙基甲酸(If)可以通過將由碘化三甲基锍和氫化鈉產(chǎn)生的內(nèi)鎓鹽1，4-加成到苯基丙烯酸酯(vi)上來合成。然后將該酯水解，產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸(If)。對于將丙烯酸酯轉(zhuǎn)化為環(huán)丙基甲酸酯，據(jù)報道有一些其他方法，例如在鈀或銅催化劑存在下，(vi)與重氮甲烷反應(yīng)。參見例如以下文獻Denmark等人，用重氮甲烷與二(噁唑啉)鈀(II)絡(luò)合物進行環(huán)丙烷化(cyclopropanation with Diazomethane and Bis(oxazoline)palladium(II)Complexes)，Journal of Organic Chemistry(1997)，62(10)，3375-3389；Charette等人，二(噁唑啉)□銅(I)-催化的肉桂酸酯與重氮甲烷的選擇性環(huán)丙烷化(Bis(oxazoline)□copper(I)-catalyzed enantioselectivecyclopropanation of cinnamate esters with diazomethane)，TetrahedronAsymmetry(2003)，14(7)，867-872；Eilbracht等人，端炔的串連甲硅烷基甲?；?Witting烯化作用2，4-二烯酸酯的立體有擇合成(Tandemsilylformylation/Wittig olefination of terminal alkynesstereoselectivesynthesis of 2，4-Dienoic esters)，European Journal of Organic Chemistry(2000)，(7)，1131-1135。
反應(yīng)方案7
通過把烷基或芳基Grignard試劑或烷基或芳基鋰試劑加成到醛中，然后將相應(yīng)的仲醇氧化，可以將苯甲醛(v)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酮，如反應(yīng)方案7中所示，其中R5代表H或任選取代的C1-3烷基，且A、R、R1、R2、R3和R6如上文所述。
反應(yīng)方案8
按照反應(yīng)方案8，其中A6和A7獨立地代表任選取代的C1-3烷基，且R5代表H或任選取代的C1-3烷基，且R、R1、R2、R3和R6如上文所述，硼酸酯例如(i)與乙酸-3-溴-4-烷氧基苯基酯(ix)之間的Suzuik反應(yīng)產(chǎn)生苯酚(xviii)，其可以與□-溴酯反應(yīng)獲得□-苯氧基酯。該酯在水解后可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸(Ig)。
反應(yīng)方案9
如反應(yīng)方案9中所示，其中p是1和2，且q是0或1，且R5代表H或任選取代的C1-3烷基，且R、R1、R2、R3和R6如上文所描述，溴化物(xiv)與取代的炔丙醇之間的Sonogashira偶聯(lián)產(chǎn)生中間體醇(xx)。可以將該醇氧化，產(chǎn)生含有炔的相應(yīng)的酸(Ih)。所述含有炔的羧酸可以被氫化為羧酸(Ii)。
反應(yīng)方案10
如反應(yīng)方案10中所示，其中R5代表H或任選取代的C1-3烷基，且A、R、R1、R2、R3和R6如上文所述，將化合物(v)用Witting試劑處理，可以產(chǎn)生取代的苯乙烯(xxiii)。將該苯乙烯硼氫化然后氧化，產(chǎn)生相應(yīng)的醇(xxiv)，可以將其進一步氧化，獲得羧酸(Ij)。
反應(yīng)方案11
如反應(yīng)方案11中所示，其中R5代表H或任選取代的C1-3烷基，且Rx、Ry、A、A1、R、R1、R2、R3和R6如上文所述，可以使用Swern氧化條件，將醇(xxiv)氧化為醛(xxvi)。使用Wadsworth-Emmon′s條件，可以將該醛轉(zhuǎn)化為□□-不飽和酯。通過在鈀或銅催化劑存在下用疊氮甲烷處理，可以將丙烯酸酯轉(zhuǎn)化為環(huán)丙基酯(xxvii)。然后將該酯水解，可以產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸(Ik)。
反應(yīng)方案12
如反應(yīng)方案12中所示，其中Q代表O或S，且R5代表H或任選取代的C1-3烷基，且A、A1、R、R1、R2、R3和R6如上文所述，取代的噻吩-硼酸(或取代的2-呋喃基硼酸)與芳基溴(iii)之間的Suzuki反應(yīng)，產(chǎn)生化合物(xxix)。其中A是氫時，可以將化合物(xxix)用Wadsworth-Emmon′s試劑(改性的Witting試劑)處理，產(chǎn)生取代的雜芳基丙烯酸酯，其在酸性或堿性條件下可以被水解為相應(yīng)的取代的雜芳基丙烯酸(Im)。制備除了在
環(huán)中不同的碳原子作為連接點之外、其余皆類似于(Im)的化合物，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。
如果R4是H或任選取代的C1-3烷基并且R5是
其中Z、Ra、X如上文所描述，那么可以用類似的方法來制備式I化合物。
實施例 實施例1
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物1) A. 7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物1A) 把按照WO 03/075924制備的8.5g 7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(31.7mmol)在15mL無水DMSO中的溶液加到預(yù)先攪拌了的碎氫氧化鉀(3.56g，63.4mmol)在15mL無水DMSO中的溶液內(nèi)，然后加入7.68mL(95.2mmol)乙基碘。將反應(yīng)攪拌過夜，然后用100mL水中止反應(yīng)，并用二氯甲烷(3×150mL)萃取，并將萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，汽提，并通過快速色譜法純化(5％EtOAc/己烷)，獲得了8.3g產(chǎn)物(88％)，為白色固體。MS(電噴霧)C14H18BrNO的計算值質(zhì)量，295.06；m/z實測值296，[M+H]+. B 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯甲醛(化合物1B) 將圓底燒瓶裝入6.0g化合物1A(20.3mmol)、5.5g 2-甲氧基-5-甲酰基苯基硼酸(30.4mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(1.17g，0.10mmol)。把燒瓶密封并加入100mL甲苯和30mL乙醇。將所得溶液攪拌以溶解反應(yīng)物，然后通過注射器加入21mL 2M K2CO3。將反應(yīng)混合物加熱至80℃4小時。冷卻后，把反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(75mL)之間分配。將水層進一步(2×100mL)萃取，并將合并的有機層用水(50mL)然后用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去過量的溶劑。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷；梯度20％-40％)，獲得了7.05g(99％)產(chǎn)物化合物1B，為泡沫狀固體。MS(電噴霧)C22H25NO3的計算質(zhì)量，351.18；m/z實測值352.4，[M+H]+. 1HNMR(300MHz，CDCl3)9.94(s，1H)，7.93(dd，J＝2.1，8.6Hz，1H)，7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.52(s，2H)，2.10(s，3H)，1.33(s，6H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H). C. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-羥基-苯甲醛(化合物1C) 將7.05g化合物1B(20.1mmol)在60mL無水二氯甲烷中的溶液用40mL 1M BBR3在二氯甲烷中處理。然后將反應(yīng)燒瓶裝備回流冷凝器、氮氣入口并加熱至回流。2小時后，再加入20mL BBr3，并將回流繼續(xù)進行另外2小時。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將粗反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用(2×50mL)水和鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去過量的溶劑。將粗產(chǎn)物化合物1C通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷；梯度15％-30％)，獲得了3.6g(53％)產(chǎn)物，為白色固體。MS(電噴霧)C21H23NO3的計算質(zhì)量，337.17；m/z實測值338.3，[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)9.91(s，1H)，7.85(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝1.98Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.20(s，1H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，2.52(s，2H)，2.15(s，3H)，1.33(s，6H)，1.22(t，J＝7.09Hz，3H). D. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲醛(化合物1D) 將3.6g化合物1C(10.7mmol)在55mL丙酮中的溶液用碳酸鉀(1.85g，13.4mmol)和2，2，2-三氟乙基九氟丁磺酸酯(2.99mL，12.8mmol)處理。將燒瓶裝上回流冷卻器并在油浴中加熱至55℃4小時。當(dāng)反應(yīng)完全時，把燒瓶冷卻至室溫，并過濾出固體。通過除去過量的溶劑得到粗產(chǎn)物，然后把產(chǎn)物溶解在氯仿中，并過濾出任何剩余的固體。除去溶劑，獲得了4.4g(100％)產(chǎn)物化合物1D，為白色固體。MS(電噴霧)C23H24F3NO3的計算質(zhì)量，419.17；m/z實測值420.3，[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)9.97(s，1H)，7.94(dd，J＝2.01，8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝2.01Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.41(q，J＝7.98Hz，2H)，3.99(q，J＝6.96Hz，2H)，2.53(s，2H)，2.10(s，3H)，1.33(s，6H)，1.21(t，J＝7.07Hz，3H). E. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸叔丁基酯(化合物1E) 將裝有6.43mL叔丁氧基羰基甲基膦酸二甲酯(32mmol)在50mL無水THF/DMPU(10∶1)中的溶液的燒瓶冷卻至-78℃，其中通過注射器緩慢加入12.8mL正丁基鋰(2.5M己烷溶液，32mmol)。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌10分鐘，然后加入4.4g化合物1D(10.6mmol)在30mL無水THF中的溶液。加熱至室溫并再攪拌20分鐘后，用30mL水中止反應(yīng)，然后用30mL飽和氯化銨和150mL乙酸乙酯分配。將水層進一步用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，然后將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去過量的溶劑。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜法純化(EtOAc/己烷；梯度15％-30％)，獲得了3.6g(96％)產(chǎn)物化合物1E，為白色固體。MS(電噴霧)C29H34F3NO4的計算質(zhì)量，517.24；m/z實測值518.4，[M+H]+。
1HNMR(300MHz，CDCl3)7.56(d，J＝16.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝2.01Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.30(d，J＝16.5Hz，1H)，4.31(q，J＝8.0Hz，2H)，3.99(q，J＝5.1Hz，2H)，2.51(s，2H)，2.13(s，3H)，1.52(s，9H)，1.32(s，6H)，1.21(t，J＝7.07Hz，3H). F. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物1) 將5.24g化合物1E(10.1mmol)在50mL二氯甲烷和10mL三氟乙酸中的溶液于室溫攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，并再溶解在30mL乙醚中。向該溶液中加入己烷，得到渾濁溶液。從該渾濁溶液中沉淀出4.3g(92％)產(chǎn)物(化合物1)，為白色固體，熔點237-241℃。MS(電噴霧)C25H26F3NO4的計算質(zhì)量，461.18；m/z實測值462.3，[M+H]+. 1HNMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，J＝16.2Hz，1H)，7.6(dd，J＝2.01，8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝2.01Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.39(d，J＝16.5Hz，1H)，4.35(q，J＝8.0Hz，2H)，4.02(q，J＝5.1Hz，2H)，2.56(s，2H)，2.12(s，3H)，1.33(s，6H)，1.22(t，J＝7.07Hz，3H).C25H26F3NO4的分析計算值C 65.07，H 5.68，N 3.04；實測值C 65.16，H 5.81，N 2.96. 實施例2
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物2) A. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯甲醛(化合物2A) 把化合物1A(1g，3.38mmol)在17mL甲苯中的溶液加到含有通過在WO 03/075924中描述的方法制備的2-三氟甲氧基-5-甲?；?苯基硼酸(0.95g，4.05mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(195mg，0.17mmol)在4mL甲苯中的混合物的燒瓶中。接著，加入3.4mL 2M碳酸鉀溶液，并將反應(yīng)加熱至回流4小時，然后把反應(yīng)冷卻，并在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之間分配。將水層進一步用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，汽提并通過快速柱色譜法純化(15％EtOAc/己烷)，獲得了890mg產(chǎn)物化合物2A(65％)。MS(電噴霧)C22H22F3NO3的計算質(zhì)量，405.16；m/z實測值406.2，[M+H]+。
B. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸叔丁基酯(化合物2B) 使用類似于實施例1E描述的方法，由化合物2A制得化合物2B。MS(電噴霧)C28H32F3NO4的計算質(zhì)量，503.23；m/z實測值504.1，[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.58(d，J＝16.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.37(d，J＝16.1Hz，1H)，4.01(br d，J＝56.2Hz，2H)，2.52(s，2H)，2.09(s，3H)，1.53(s，9H)，1.32(s，6H)，1.20(t，J＝6.9Hz，3H). C. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物2) 使用類似于實施例1F中描述的方法，由化合物2B制得化合物2。MS(電噴霧)C24H24F3NO4的計算值，447.17；m/z實測值448.4，[M+H]+。
1HNMR(300MHz，CDCl3)7.79(d，J＝15.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.19，8.6Hz，1H)，7.47(d，J＝2.16Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.50，8.56Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，4.01(br，2H)，2.56(s，2H)，2.11(s，3H)，1.33(s，6H)，1.21(t，J＝6.99Hz，3H). 實施例3
3-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物3) A. 7-溴-1，4，4，6-四甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物3A) 使用類似于實施例1A中描述的方法，只是用甲基碘作為烷基化試劑，制得化合物3A。MS(電噴霧)C13H16BrNO的計算質(zhì)量，281.04；m/z實測值282[M+H]+。
B. 3-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物3) 使用類似于實施例2中描述的方法，由化合物3A制得化合物3。MS(電噴霧)C23H22F3NO4的計算質(zhì)量，433.15；m/z實測值434.2[M+H]+。
1HNMR(300MHz，CDCl3)7.59(d，J＝16.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.36(d，J＝16.5Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.54(s，2H)，2.10(s，3H)，1.33(s，6H). 實施例4
3-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物4) A. 7-溴-1-異丙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物4A) 使用類似于實施例1A中描述的方法，只是使用2-碘丙烷作為烷基化試劑，制得化合物4A。MS(電噴霧)C15H20BrNO的計算質(zhì)量，309.07；m/z實測值310.1[M+H]+。
B. 3-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物4) 使用類似于實施例2描述的方法，由化合物4A制得化合物4。MS (電噴霧)C25H26F3NO4的計算質(zhì)量，461.18；m/z實測值462.2[M+H]+。
1HNMR(300MHz，CDCl3)7.78(d，J＝16.2Hz，1H)，7.6(dd，J＝2.01，8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝2.01Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.46(d，J＝16.5Hz，1H)，4.68(septet，J＝7.2Hz，1H)，2.50(s，2H)，2.12(s，3H)，1.45(d，J＝7.2Hz，6H)，1.34(s，6H). 實施例5
3-[4-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-3-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物5) A. 1-乙基-4，4，6-三甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物5A) 化合物5A是按照WO 03/075924中Pfahl等人的描述制得的。
B. 7-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物5B) 使用實施例1B描述的條件，由化合物5A和4-溴-1-碘-2-三氟甲氧基-苯制得化合物5B。MS(電噴霧)C21H21BrF3NO2的計算質(zhì)量，455.07；m/z實測值456.1[M+H]+。
C. 3-[4-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-3-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸叔丁基酯(化合物5C) 將密封管裝上Pd[P(tBu)3]2(4mg，0.0075mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.03mL，0.18mmol)和化合物5B(68mg，0.15mmol)在1mL無水二噁烷中的混合物。向管中加入二環(huán)己基甲基胺(0.04mL，0.18mmol)，將管密封并加熱至80℃過夜。在將反應(yīng)冷卻后，加入3mL水，并將溶液通過5mL固相萃取(SPE)柱。用二氯甲烷洗滌SPE，并將收集的洗脫液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上汽提，獲得粗產(chǎn)物化合物5C，將其進一步通過快速柱色譜法純化(25％EtOAc/己烷)，獲得了45mg(60％)產(chǎn)物。MS(電噴霧)C28H32F3NO4的計算質(zhì)量，503.23；m/z實測值504.2[M+H]+。
D. 3-[4-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-3-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物5) 使用實施例1F中描述的方法，由化合物5C制得化合物5。MS(電噴霧)C24H24F3NO4的計算質(zhì)量，447.17；m/z實測值448.2[M+H]+。
實施例6
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物6) 使用實施例2中描述的方法，只是在步驟2A使用2-甲氧基-5-甲?；?苯基硼酸作為起始材料，制得化合物6。MS(電噴霧)C24H27NO4的計算質(zhì)量，393.19；m/z實測值，394.2[M+H]+。
實施例7
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-氟-丙烯酸(化合物7) 使用實施例1中描述的方法，只是在步驟E中用三乙基-2-氟-2-膦?；宜狨?，制得化合物7。MS(電噴霧)C25H25F4NO4的計算質(zhì)量，479.17；m/z實測值480.2[M+H]+。
實施例8
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-2-氟-丙烯酸(化合物8) 使用實施例2中描述的方法，只是在步驟2B中用三乙基-2-氟-2-膦酰基乙酸酯，制得化合物8。MS(電噴霧)質(zhì)量的計算質(zhì)量C24H23F4NO4，465.16；m/z實測值466.2[M+H]+。
實施例9
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-2-甲基-丙烯酸(化合物9) A. 1-乙基-4，4，6-三甲基-7-(2-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物9A) 使用實施例1B中描述的方法，只是用2-三氟甲氧基苯硼酸作為起始材料，由化合物1A制得化合物9A。MS(電噴霧)C21H22F3NO2的計算質(zhì)量，377.16；m/z實測值，378.2[M+H]+。
B. 7-(5-溴-3-三氟甲氧基-苯基)-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物9B) 于室溫將化合物9A(1.31g，3.48mmol)在18mL硝基甲烷中的溶液用無水FeCl3(620mg，3.82mmol)處理，然后用溴(0.18mL，3.48mmol)在4mL硝基甲烷中的溶液處理過夜。然后將反應(yīng)在75mL水和150mL二氯甲烷之間分配，將水層進一步用2×75mL二氯甲烷萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并汽提，獲得了粗產(chǎn)物，將其通過快速柱色譜法純化(梯度5％-10％EtoAc/己烷)，獲得了1.16g(82％)一(對)溴化產(chǎn)物(化合物9B)以及538mg二溴化(鄰，對)產(chǎn)物。MS(電噴霧)C21H21BrF3NO2的計算質(zhì)量，455.07；m/z實測值456.1[M+H]+。
C. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-2-甲基-丙烯酸叔丁基酯(化合物9C) 使用類似于實施例5C的方法，只是用甲基丙烯酸叔丁酯作為偶聯(lián)劑，由化合物9B制得化合物9C。MS(電噴霧)C26H28F3NO4的計算質(zhì)量，475.20；m/z實測值，476.2[M+H]+。
D. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-2-甲基-丙烯酸(化合物9) 使用類似于實施例1F的方法，由化合物9C制得化合物9。MS (電噴霧)C25H26F3NO4的計算質(zhì)量，461.18；m/z實測值，462.2[M+H]+。
實施例10
3-[4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-苯基]-丙烯酸(化合物10) 使用類似于實施例2中描述的方法，只是在步驟2A中用2-甲氧基-5-甲?；?苯基硼酸作為起始材料，由化合物3A制得化合物10。MS(電噴霧)C22H25NO3的計算質(zhì)量，379.18；m/z實測值，380.2[M+H]+。
實施例11
3-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物11) 使用類似于實施例1中描述的方法，由化合物4A制得化合物11。MS(電噴霧)C26H28F3NO4的計算質(zhì)量，475.20；m/z實測值，476.2[M+H]+。
實施例12
3-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物12) 使用實施例2中描述的方法，只是在2A中用2-甲氧基-5-甲酰基-苯基硼酸作為起始材料，由化合物4A制得化合物12。MS(電噴霧)C25H29NO4的計算質(zhì)量，407.21；m/z實測值408[M+H]+ 實施例13
3-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物13) 使用實施例1中描述的類似方法，只是用化合物3A作為起始材料，制得化合物13。MS(電噴霧)C24H24F3NO4的計算質(zhì)量，447.17；m/z實測值，447.2[M+H]+。
實施例14
3-{4-三氟甲氧基-3-[4，4，6-三甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基]-苯基}-丙烯酸 A. 7-溴-4，4，6-三甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物14A) 使用實施例1A中描述的方法，只是用2，2，2-三氟-乙基碘作為烷基化劑，制得化合物14A。MS(電噴霧)C14H15BrF3NO的計算質(zhì)量，349.03；m/z實測值350[M+H]+。
B. 3-{4-三氟甲氧基-3-[4.4，6-三甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基]-苯基}-丙烯酸(化合物14) 使用實施例2描述的類似方法，由化合物14A制得化合物14。MS (電噴霧)C24H21F6NO4的計算質(zhì)量，501.14；m/z實測值502.1[M+H]+. 實施例15
3-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-苯基]-丙烯酸(化合物15) A. 7-溴-4，4，6-三甲基-1-丙基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物15A) 使用類似于實施例1A中描述的方法，只是用正丙基碘作為烷基化試劑，制得化合物15A。MS(電噴霧)C15H20BrNO的計算質(zhì)量，309.07；m/z實測值310[M+H]+。
B. 3-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-苯基]-丙烯酸(化合物15) 使用類似于實施例2描述的方法，由化合物15A制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C25H26F3NO4的計算質(zhì)量，461.18；m/z實測值462.2[M+H]+。
實施例16
3-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-苯基]-丙烯酸(化合物16) A. 7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物16A) 化合物16A是通過WO 03/075924中描述的方法合成的。
B. 7-溴-4，4，6-三甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(化合物16B) 向化合物16A(7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；204mg，1.0eq.)在20mL無水THF中的溶液內(nèi)加入NaH(38mg，2.0eq.)。將反應(yīng)攪拌2小時，加入(Boc)2O(500mg，3.0eq.)，并將反應(yīng)繼續(xù)攪拌過夜。把反應(yīng)在乙酸乙酯(50mL)和氯化銨(50mL)之間分配。將水層進一步用乙酸乙酯(1×50mL)萃取，并將合并的有機物用硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去過量的溶劑。將粗產(chǎn)物(化合物16B)通過快速色譜法純化(90∶10己烷/EtOAc/己烷)，獲得了274mg(98％)產(chǎn)物，為無色油狀物。MS(電噴霧)C17H22BrNO3的計算質(zhì)量，368.27；m/z實測值391.4，[M+Na]+。
C. 7-(5-甲?；?2-三氟甲氧基-苯基)-4.4，6-三甲基-2-氧代-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(化合物16B) 使用實施例2A中描述的方法，由化合物16B制得本標(biāo)題化合物。通過快速色譜法純化(95∶5，90∶10己烷/EtOAc)，獲得了158mg(45％)產(chǎn)物，為黃色油狀物。MS(電噴霧)C25H26F3NO5的計算質(zhì)量，477.47；m/z實測值500.2，[M+Na]+ D. 3-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-苯基]-丙烯酸(化合物16) 使用實施例2B和2C中描述的方法，由化合物16C制得本標(biāo)題化合物。將該產(chǎn)物用CH2Cl2研制，獲得了25mg產(chǎn)物(化合物16)，為白色固體(99+％通過LC/MS測定的純度)。MS(電噴霧)C22H20F3NO4的計算質(zhì)量，419.39；m/z實測值420.3，[M+H]+。
實施例17
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丁-2-烯酸(化合物17) 按照類似于實施例1描述的方法，只是在步驟1E中用三乙基-2-膦?；狨?，制得化合物17。MS(電噴霧)C26H28F3NO4的計算質(zhì)量，475.20；m/z實測值，476.2[M+H]+。
實施例18
3-[4-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-3-三氟甲氧基-苯基]-2-甲基-丙烯酸(化合物18) 使用類似于實施例5描述的方法，只是在步驟5C中用甲基丙烯酸叔丁酯作為偶聯(lián)劑，制得化合物18。MS(電噴霧)C25H26F3NO4的計算質(zhì)量，461.18；m/z實測值462.2[M+H]+。
實施例19
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丁-2-烯酸(化合物19) A. 7-(5-乙?；?2-三氟甲氧基-苯基)-1-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物19A) 將化合物2A(270mg，0.66mmol)在3mL無水THF中的溶液冷卻至-78℃，并用3M甲基溴化鎂在乙醚(0.24mL，0.73mmol)中的溶液處理。將反應(yīng)混合物緩慢熱至室溫，用10mL飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)。然后將反應(yīng)混合物通過10mL SPE(固相萃取)柱，將其進一步用二氯甲烷洗滌。收集洗脫液并汽提，獲得粗制醇，然后將其溶解在二氯甲烷中，用Dess-Martin試劑(336mg，0.79mmol)處理，并于室溫攪拌過夜。用4mL飽和硫代硫酸鈉和4mL飽和碳酸氫鈉溶液中止反應(yīng)，并將反應(yīng)混合物攪拌至清澈為止。將反應(yīng)混合物通過另一SPE并用二氯甲烷洗脫，除去溶劑，獲得粗制酮，將其用快速色譜法純化(25％EtOAc/己烷)，獲得了207mg(75％)所需產(chǎn)物(化合物19A)，為白色固體。MS(電噴霧)C23H24F3NO3的計算質(zhì)量，419.17；m/z實測值420.2[M+H]+。
B. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丁-2-烯酸(化合物19) 用實施例1步驟E和F描述的方法，由化合物19A制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C25H26F3NO4的計算質(zhì)量，461.18；m/z實測值462.2[M+H]+。
實施例20
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3.4-四氫-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸(化合物20) A. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯甲醛(化合物20A) 使用實施例2描述的方法，只是在步驟2A中用2-甲氧基-5-甲?；?苯基硼酸作為起始材料，制得化合物20A。MS(電噴霧)C22H25NO3的計算質(zhì)量，351.18；m/z實測值352.2[M+H]+。
B. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯基]-丙烯酸乙酯(化合物20B) 使用實施例1E描述的方法，只是用三乙基-3-甲基膦?；∠┧狨プ鳛槠鹗疾牧?，由化合物20A制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)質(zhì)量的計算質(zhì)量C29H35NO4。461.26；m/z實測值462.3[M+H]+。
C. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物20) 將化合物20B(30mg，0.065mmol)在2mL THF/水(10∶1)中的溶液用氫氧化鋰(3mg，0.13mmol)處理，并加熱至60℃過夜，冷卻，用5mL 1M HCl酸化，并用二氯甲烷萃取。除去溶劑，獲得了25mg(89％)產(chǎn)物(化合物20)，為白色固體。MS(電噴霧)C27H31NO4的計算質(zhì)量，433.23；m/z實測值434.2[M+H]+。
實施例21
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯基]-戊-2，4-二烯酸(化合物21) 使用實施例20中描述的方法，只是在步驟20B中用三乙基-4-膦酰基丁烯酸酯，制得化合物21。MS(電噴霧)C26H29NO4的計算質(zhì)量，419.21；m/z實測值420.2[M+H]+。
實施例22
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2.3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸(化合物22) 使用類似于實施例20B和20C描述的方法，由化合物1D制得化合物22。MS(電噴霧)C28H30F3NO4的計算質(zhì)量，501.21；m/z實測值502.2[M+H]+。
實施例23
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-戊-2，4-二烯酸(化合物23) 使用類似于實施例20B和20C所描述的方法，只是在步驟20B中用三乙基-4-膦酰基丁烯酸酯，由化合物1D制得化合物23。MS(電噴霧)C27H28F3NO4的計算質(zhì)量，487.20；m/z實測值488.2[M+H]+。
實施例24
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-戊-2，4-二烯酸(化合物24) 使用類似于實施例20B和20C所描述的方法，只是在步驟20B中用三乙基-4-膦?；∠┧狨ィ苫衔?A制得化合物24。MS(電噴霧)C26H26F3NO4的計算質(zhì)量，473.18；m/z實測值474.2[M+H]+。
實施例25
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸(化合物25) 使用類似于實施例20B和20C所描述的方法，由化合物2A制得化合物25。MS(電噴霧)C27H28F3NO4的計算質(zhì)量，487.20；m/z實測值488.2[M+H]+。
實施例26
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基]-4-三氟甲氧基-苯基]-丙酸(化合物26) 把化合物2C溶解在EtOAc中(使用MeOH產(chǎn)生大量的甲基酯)，并用10％Pd/C和H2囊氫化4小時。然后過濾出Pd/C，并將溶劑蒸發(fā)，獲得無色油狀物產(chǎn)物。從己烷或乙醚中蒸發(fā)，獲得了產(chǎn)物(1.1g，100％)，為白色粘性泡沫狀物。將產(chǎn)物進一步在高真空下干燥。MS(電噴霧)C24H26F3NO4的計算質(zhì)量，449.18；m/z實測值450.1，[M+H]+。
1H NMR(400MHz；CDCl3)1.19(t，J＝8.0Hz，3H)，1.31(s，6H)，2.09(s，3H)，2.52(s，2H)，2.72(t，J＝8.0Hz，2H)，3.00(t，J＝8.0Hz，2H)，3.92(br s，1H)，4.08(br s，1H)，6.82(s，1H)，7.13(s，1H)，7.16(s，1H)，7.24-7.30(m，2H). 實施例27
3-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基]-4-三氟甲氧基-苯基]-丙酸(化合物27) 使用實施例26中描述的方法，由化合物3制得化合物27。MS(電噴霧)C23H24F3NO4的計算質(zhì)量，435.17；m/z實測值436.2[M+H]+。
實施例28
3-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙酸(化合物28) 使用實施例26中描述的方法，由化合物4制得化合物28。MS(電噴霧)C25H28F3NO4的計算質(zhì)量，463.20；m/z實測值464.20[M+H]+。
實施例29
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物29) 使用實施例26描述的方法，由化合物9D制得化合物29。MS(電噴霧)C25H28F3NO4的計算質(zhì)量，463.20；m/z實測值464.2[M+H]+。
實施例30
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丁酸(化合物30) 使用實施例26中描述的方法，由化合物19制得化合物30。MS(電噴霧)C25H28F3NO4的計算質(zhì)量，463.20；m/z實測值464.2[M+H]+。
實施例31
3-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙酸(化合物31) 使用實施例26中描述的方法，由化合物11制得化合物31。MS(電噴霧)C26H30F3NO4的計算質(zhì)量，477.21；m/z實測值478.2[M+H]+。
實施例32
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙酸(化合物32) 使用實施例26中描述的方法，由化合物1F制得化合物32。MS (電噴霧)C24H26F3NO4的計算質(zhì)量，449.18；m/z實測值450.1，[M+H]+。
1H NMR(400MHz；CDCl3)1.19(t，J＝8.0Hz，3H)，1.31(s，6H)，2.09(s，3H)，2.52(s，2H)，2.72(t，J＝8.0Hz，2H)，3.00(t，J＝8.0Hz，2H)，3.92(br s，1H)，4.08(br s，1H)，6.82(s，1H)，7.13(s，1H)，7.16(s，1H)，7.24-7.30(m，2H). 實施例33
3-[4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-苯基]-丙酸(化合物33) 向10％Pd-C(20mg)在2mL MeOH中的冷的懸浮液內(nèi)，加入化合物10(0.16mmol，0.06g)溶液。放置填充氫氣的氣囊，并且將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌3天。1H NMR和質(zhì)譜指示該產(chǎn)物主要是3-[4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-苯基]-丙酸甲酯，而不是所需的羧酸產(chǎn)物。然后把甲基酯(0.2mmol，0.076g)溶解在THF-MeOH-H2O的4∶1∶1混合物中，并加入LiOH(0.35mmol，0.008g)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。真空中除去溶劑。把該乳白色殘余物溶解在水中，然后用濃HCl酸化。將獲得的白色沉淀物過濾，并用冷水洗滌，獲得了所需產(chǎn)物(化合物33)，為白色固體(0.045g，產(chǎn)率59％)。MS(電噴霧)C23H27NO4的計算質(zhì)量，381.19；m/z實測值382[M+H]+。
實施例34
3-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基]-4-甲氧基-苯基]-丙酸(化合物34) 使用實施例33中描述的方法，由化合物12制得化合物34。MS (電噴霧)C25H29NO4的計算質(zhì)量，407.21；m/z實測值408[M+H]+。
實施例35
3-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-苯基]-丙酸(化合物35) 使用實施例26中描述的方法，由化合物16D制得化合物35。MS(電噴霧)C22H22F3NO4的計算質(zhì)量，421.41；m/z實測值422.5，[M+H]+。
實施例36
3-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-苯基]-丙酸(化合物36) 使用實施例26描述的方法，由化合物15B制得化合物36。MS(電噴霧)C25H28F3NO4的計算質(zhì)量，463.20；m/z實測值464.2[M+H]+。
實施例37
3-{4-三氟甲氧基-3-[4，4，6-三甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基]-苯基}-丙酸(化合物37) 使用實施例26中描述的方法，由化合物14B制得化合物37。MS(電噴霧)C24H23F6NO4的計算質(zhì)量，503.15；m/z實測值504.1[M+H]+. 實施例38
3-[3-(2-羧基-乙烯基)-5-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物38) 使用類似于實施例5C和5D所描述的方法，由從實施例9C獲得的二溴化產(chǎn)物制得化合物38。MS(電噴霧)C27H26F3NO6的計算質(zhì)量，517.17；m/z實測值518.2[M+H]+。
實施例39
3-[3-(2-羧基-乙烯基)-5-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物39) A. 1-乙基-7-(2-甲氧基-苯基)-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物39A) 使用類似于實施例1B中描述的方法，只是用2-甲氧基苯基硼酸作為起始材料。由化合物1A制得化合物39A。MS(電噴霧)C21H25NO2的計算質(zhì)量，323.19；m/z實測值324.2[M+H]+。
B. 1-乙基-7-(2-羥基-苯基)-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物39B) 使用實施例1C描述的方法，由化合物39A制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C20H23NO2的計算質(zhì)量，309.17；m/z實測值310.2[M+H]+。
C. 7-(3，5-二溴-2-羥基-苯基)-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物39C) 將化合物39B(200mg，0.65mmol)在3mL氯仿和0.1mL甲醇中的溶液用126mg NBS(0.72mmol)于室溫處理過夜，然后用飽和硫代硫酸鈉溶液(15mL)中止反應(yīng)。用氯仿(2×50mL)萃取該反應(yīng)，將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并汽提，獲得一或二溴化產(chǎn)物的粗制混合物，將其用快速色譜法純化(5％EtOAc/己烷)，獲得了174mg(58％)二溴化產(chǎn)物和125mg(42％)一溴化產(chǎn)物(化合物39C)。MS(電噴霧)C20H21Br2NO2的計算質(zhì)量，464.99；m/z實測值466[M+H]+。
D. 3-[3-(2-羧基-乙烯基)-5-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物39) 使用實施例5C和5D所描述的方法，由化合物39C制得化合物39。MS(電噴霧)質(zhì)量的計算質(zhì)量C28H28F3NO6，531.19；m/z實測值532.2[M+H]+。
實施例40
(□)-2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸(化合物40) A. 2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸叔丁酯(化合物40A) 向圓底燒瓶中加入碘化三甲基锍(2.gmmol，0.37g)和60％NaH(2.8mmol，0.07g)，并將燒瓶用冰-水浴冷卻至-10℃。然后滴加DMSO 92ML)。開始觀察到一些多泡沫懸浮液。移去冷卻浴，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌30-40分鐘，直到反應(yīng)混合物變成渾濁溶液為止。然后把化合物2B(0.17mmol，0.085g)溶解在1.5mL DMSO中，并加到反應(yīng)混合物中。將該金黃色溶液于50℃(油浴)攪拌2小時。冷卻至室溫后，把反應(yīng)混合物倒入50mL冰-水中。將其用EtOAc(3×15mL)萃取。將有機層用水繼之用鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥。將溶劑過濾并真空蒸發(fā)，獲得2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸叔丁酯，為無色油狀物。將其通過制備TLC純化，用3.5∶1己烷-EtOAc作為洗脫系統(tǒng)，獲得了0.04g產(chǎn)物，為白色泡沫狀物。產(chǎn)物與起始材料具有相同Rf。然而，該產(chǎn)物沒有被KMnO4染色，這表明雙鍵消失，而原料被KMnO4染色。
B. 2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸(化合物40) 將化合物40A在CH2Cl2(2mL)和TFA(1mL)中的溶液于室溫攪拌過夜，然后真空中除去溶劑，獲得了所需的產(chǎn)物(化合物40)，為淺黃色粉末(0.036g)。該化合物是外消旋的(即兩個對映體的混合物)。標(biāo)明“反式”立體化學(xué)僅僅描述了環(huán)丙烷環(huán)上的兩個取代基的相對立體化學(xué)。MS(電噴霧)C25H26F3NO4的計算質(zhì)量，461.18；m/z實測值462[M+H]+。
實施例41
(□)-2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-環(huán)丙烷甲酸(化合物41) 使用實施例40中描述的方法，由化合物1E制得化合物41。該化合物是外消旋的(即兩個對映體的混合物)。標(biāo)明“反式”立體化學(xué)僅僅描述了環(huán)丙烷環(huán)上的兩個取代基的相對立體化學(xué)。MS(電噴霧)C26H28F3NO4的計算質(zhì)量。475.2；m/z實測值476[M+H]+。
實施例42
(□)-2-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2.3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸(化合物42) 使用實施例40中描述的方法，由化合物3制得化合物42。該化合物是外消旋的(即兩個對映體的混合物)。標(biāo)明“反式”立體化學(xué)僅僅描述了環(huán)丙烷環(huán)上的兩個取代基的相對立體化學(xué)。MS(電噴霧)C24H24F3NO4的計算質(zhì)量，447.17；m/z實測值448[M+H]+。
實施例43
(□)-2-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸(化合物43) 使用實施例40中描述的方法，由化合物4制得化合物43。該化合物是外消旋的(即兩個對映體的混合物)。標(biāo)明“反式”立體化學(xué)僅僅描述了環(huán)丙烷環(huán)上的兩個取代基的相對立體化學(xué)。MS(電噴霧)C26H28F3NO4的計算質(zhì)量，475.20；m/z實測值476[M+H]+。
實施例44
(□)-2-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸(化合物44) 使用實施例40中描述的方法，由化合物11制得化合物44。該化合物是外消旋的(即兩個對映體的混合物)。標(biāo)明“反式”立體化學(xué)僅僅描述了環(huán)丙烷環(huán)上的兩個取代基的相對立體化學(xué)。MS(電噴霧)C26H31NO4的計算質(zhì)量，421.23；m/z實測值422[M+H]+。
實施例45
(□)-2-[4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-苯基]-環(huán)丙烷甲酸(化合物45) 使用實施例40中描述的方法，由化合物10制得化合物45。該化合物是外消旋的(即兩個對映體的混合物)。標(biāo)明“反式”立體化學(xué)僅僅描述了環(huán)丙烷環(huán)上的兩個取代基的相對立體化學(xué)。MS(電噴霧)C25H29NO4的計算質(zhì)量，407.20；m/z實測值408[M+H]+。
反應(yīng)方案13對映體46和47的分離
實施例46
(-)-2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸(化合物46) 按照反應(yīng)方案10，向化合物40B(0.1mmol，0.046g)、(R)-(+)-甲基-2-萘甲醇(0.15mmol，0.026g)、HOBt(0.1mmol，0.014g)、EDCI(0.15mmol，0.03g)和DMAP(2顆晶粒)在DMF(1mL)中的溶液內(nèi)于室溫用12小時加入Et3N(0.04mL)。用EtOAc萃取反應(yīng)混合物，并將有機層用水、飽和NH4Cl溶液然后鹽水洗滌。將有機層分離、用Na2SO4干燥并通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾。真空中除去溶劑。將粗制殘余物通過制備TLC純化，用6∶1己烷-EtOAc作為洗脫系統(tǒng)，獲得了0.025g非對映體的混合物，為白色泡沫狀物。通過使用Varian Prep Star 218HPLC儀器來分離該非對映體，用ChiRalpak-AD (21.2×250mL)柱作為固定相，用含有0.05％TFA的80％正己烷-20％EtOH作為洗脫劑。流速5mL/min，注射體積0.5mL，兩個非對映體的保持時間(探測器在254nm)分別為18.3分鐘和21.4分鐘。在反應(yīng)方案13中，標(biāo)明“反式”立體化學(xué)僅僅描述了環(huán)丙烷環(huán)上的兩個取代基的相對立體化學(xué)。把第一個異構(gòu)體(70mg)溶解在8mL EtOAc中，并加入10％Pd-C(15mg)在2mL EtOAc中的懸浮液。通過氣囊輸入氫氣，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后通過硅藻土墊過濾。通過1H NMR觀察到一些起始材料。將殘余物通過制備TLC純化(15∶1CH2Cl2-MeOH)，獲得了2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸，為白色固體(0.02g)。手性中心上的絕對立體化學(xué)沒有確定。MS(電噴霧)C25H26F3NO4的計算質(zhì)量，461.18；m/z實測值462[M+H]+。[□]D＝-119.5，(c＝0.009，CHCl3) 實施例47
(+)-2-[3-(1-乙基-4，4.6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸(化合物47) 把第二個異構(gòu)體(66mg)溶解在8mL EtOAc中，并加到10％Pd-C(15mg)在2mL EtOAc中的懸浮液內(nèi)。經(jīng)由氣囊輸入氫氣，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后通過硅藻土墊過濾。通過1H NMR觀察到一些起始材料。將殘余物通過制備TLC純化(15∶1 CH2Cl2-MeOH)，獲得了2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸，為白色固體(0.02g)。手性中心上的絕對立體化學(xué)沒有確定。MS(電噴霧)C25H26F3NO4的計算質(zhì)量，461.18；m/z實測值462[M+H]+。[□]D＝+96.4(c＝0.01，CHCl3) 反應(yīng)方案14對映體48和49的分離
實施例48
(+)-2-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸(化合物48) 按照反應(yīng)方案14，向外消旋化合物43(0.5mmol，0.23g)在10mLCH2Cl2中的溶液內(nèi)加入亞硫酰氯(9.4mmol，0.68mL)，并將溶液于室溫攪拌過夜。真空中除去溶劑，獲得了2-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷碳酰氯，為黃色濃油狀物。其在不純化的情況下用于下一步驟。
向(S)-(-)-4-芐基-2-噁唑烷酮(0.6mmol，0.11g)在3mL THF中的溶液內(nèi)于室溫一次性加入60％NaH(0.72mmol，0.03g)。將該白色懸浮液于室溫攪拌30分鐘，然后用干冰浴冷卻至-78℃。然后加入2-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷碳酰氯(0.5mmol)在5mL THF中的溶液，并將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌15分鐘，然后于室溫攪拌1小時。將該清澈溶液用幾滴H2O中止。真空中除去溶劑，并將殘余物通過柱色譜法純化，用3∶1己烷/EtOAc-3∶2己烷/EtOAc梯度洗脫。除去溶劑，并將該產(chǎn)物通過制備TLC純化，用3∶1己烷/EtOAc作為洗脫系統(tǒng)。在反應(yīng)方案14中，標(biāo)示“反式”的立體化學(xué)僅僅描述環(huán)丙烷環(huán)上的兩個取代基的相對立體化學(xué)。
洗脫的7-{5-[2-(4-芐基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-環(huán)丙基]-2-三氟甲氧基-苯基}-1-異丙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮的第一個異構(gòu)體具有Rf＝0.45(0.08g)，洗脫的第二個異構(gòu)體具有Rf＝0.41(0.06g)。通過在THF/MeOH/H2O的4∶1∶1混合物中用LiOH(0.25mmol，0.006g)水解每個異構(gòu)體來除去手性助劑。將每種羧酸進一步通過制備TLC純化(15∶1CH2Cl2/MeOH)。從柱上洗脫的第一個異構(gòu)體產(chǎn)生6mg 2-{3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸。手性中心上的絕對立體化學(xué)沒有確定。MS (電噴霧)C26H28F3NO4的計算質(zhì)量，475.20；m/z實測值476[M+H]+。[□]D＝+102.7(c＝0.5，CHCl3) 實施例49
(-)-2-[3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸(化合物49) 從柱上洗脫的第二個異構(gòu)體產(chǎn)生7.2mg 2-{3-(1-異丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-環(huán)丙烷甲酸。手性中心上的絕對立體化學(xué)沒有確定。MS(電噴霧)C26H28F3NO4的計算質(zhì)量，475.20；m/z實測值476[M+H]+。[□]D＝-79.9，(c＝0.5，CHCl3). 實施例50
2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸(化合物50) A. 7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物50A) 化合物50A是通過WO 03/075924中描述的方法合成的。
B. 1-乙基-4，4，6-三甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜戊環(huán)-2-基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物50B) 向化合物50A(2.0g，1.0eq.)、乙酸鈀(76mg，0.05eq.)和2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(474mg，0.2eq.)在20mL無水二噁烷中的溶液內(nèi)加入三乙胺(3.8mL，4eq.)，然后加入頻哪醇硼烷(3.0mL，3eq.)。將反應(yīng)混合物加熱至85℃4小時。冷卻后，將反應(yīng)逐滴用水中止，并在乙酸乙酯和氯化銨之間分配。將水層進一步用乙酸乙酯萃取(1×50mL)，并將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并吸收到硅石上。通過快速柱色譜法純化(90∶10，80∶20己烷/EtOAc)，獲得了1.4g(60％)產(chǎn)物(化合物50B)，為黃色油狀物。MS(電噴霧)C20H3OBNO3的計算質(zhì)量，343.27；m/z實測值344.1，[M+H]+。
C. 1-乙基-7-(5-羥基-2-三氟甲氧基-苯基)-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物50C) 使用類似于制備實施例1B所用的方法，由化合物50B和乙酸3-溴-4-三氟甲氧基-苯基酯制得本標(biāo)題化合物。通過快速色譜法純化(80∶20，70∶30己烷/EtOAc)，獲得了294mg(54％)產(chǎn)物(化合物50C)，為無色油狀物。MS(電噴霧)C21H22F3NO3的計算質(zhì)量，393.40；m/z實測值393.2，[M]+。
D. 2-[3-(1-乙基-4，4，6-三氟甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸(化合物50) 向化合物50C(93mg，1.0eq.)和2-溴異丁酸乙酯(0.18ml，5.0eq.)在3mL無水乙腈中的溶液內(nèi)，加入碳酸銫(231mg，3.0eq.)。將反應(yīng)混合物加熱至80℃過夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物在CH2Cl2和氯化銨之間分配。進一步用CH2Cl2(1×20mL)萃取水層，并將合并的有機層用硫酸鈉干燥，并將溶劑蒸發(fā)。通過快速色譜法純化(70∶30己烷/EtOAc)，獲得了66mg乙基酯，為無色油狀物。把油狀物溶解在2mL THF、4mL MeOH和2mL3M NaOH中并攪拌過夜。將反應(yīng)用3M HCl酸化，并用CH2Cl2萃取該產(chǎn)物。將有機物蒸發(fā)，獲得了45mg(40％)產(chǎn)物化合物50，為白色固體。MS(電噴霧)C25H28F3NO5的計算質(zhì)量，479.49；m/z實測值480.6，[M+H]+。
實施例51
[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯氧基]-乙酸(化合物51) 使用類似于制備實施例50所用的方法，只是在步驟50D中使用溴乙酸乙酯作為起始材料，制得化合物51。MS(電噴霧)C23H24F3NO5的計算質(zhì)量，451.44；m/z實測值452.5，[M+H]+。
實施例52
3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯甲酸(化合物52) A. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯甲酸甲基酯(化合物52A) 使用類似于實施例5B所描述的方法，只是用3-溴-4-甲氧基-甲基苯甲酸酯作為起始材料，由化合物5A制得化合物52A。MS(電噴霧)C23H27NO4的計算質(zhì)量，381.19；m/z實測值382.2[M+H]+。
B. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯甲酸(化合物52) 使用實施例20C所描述的方法，由化合物52A制得化合物52。MS(電噴霧)質(zhì)量的計算質(zhì)量C22H25NO4，367.18；m/z實測值368.2[M+H]+。
反應(yīng)方案15化合物53和54的中間體的合成
實施例53
3-[3-(1-乙基-4，4，7-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物53) A. 3-甲基-丁-2-烯酸(4-溴-3-甲基-苯基)-酰胺(化合物53A) 按照反應(yīng)方案15，向4-溴-3-甲基-苯基胺(2g，1eq.)在5mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)，加入10mL 2M NaOH，然后滴加3，3-二甲基丙烯酰氯(1.32mL，1.1eq.)在5mL CH2Cl2中的溶液。將反應(yīng)攪拌過夜，然后在EtOAc和鹽水之間分配。將有機層分離，用Na2SO4干燥，過濾并真空中除去溶劑，獲得了2.84g(98.6％)產(chǎn)物化合物53A，為淺褐色固體。把粗產(chǎn)物用于下一步驟。
B. 6-溴-1-乙基-4，4，7-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物53B) 將化合物53A(2.84g)在15mL濃H2SO4中的混合物加熱至90℃2小時。然后把反應(yīng)倒在200mL冰/水混合物上，攪拌30分鐘，并通過真空過濾收集白色沉淀物。將異構(gòu)體的粗制混合物用于下一步驟。
將異構(gòu)體的混合物(1.3g，1eq.)和乙基碘(2.0mL，5eq.)在10m1無水DMSO中的溶液在冰上冷卻，并粉碎為粉末，緩慢加入KOH (0.54g，2.0eq.)。將反應(yīng)在冰上攪拌1小時，并于室溫再攪拌1小時。然后將反應(yīng)在CH2C12和水之間分配。將有機層分離，用Na2SO4干燥，過濾并把真空除去溶劑。異構(gòu)體的混合物(化合物53B)通過柱色譜法純化(90∶10己烷/EtOAc)，獲得了0.55g純6-溴-1-乙基-4，4，7-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物53B1)，為主要異構(gòu)體(先被洗脫下來)和0.21g純的6-溴-1-乙基-4，4，5-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物53B2)，為次要異構(gòu)體。不分離重疊級分。MS(電噴霧)C14H18BrNO的計算質(zhì)量，295.06；m/z實測值296.2，[M+H]+。
C. 3-[3-(1-乙基-4，4，7-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物53) 使用類似于實施例2中描述的方法，由化合物53B1制得化合物53。MS(電噴霧)質(zhì)量的計算質(zhì)量C24H24F3NO4，447.17；m/z實測值448.3，[M+H]+。
實施例54
3-[3-(1-乙基-4，4，5-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物54) 使用類似于實施例2中描述的方法，由化合物53B2制得本標(biāo)題化合物。MS(電噴霧)C24H24F3NO4的計算質(zhì)量，447.17；m/z實測值448.3，[M+H]+。
實施例55
[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸(化合物55) 反應(yīng)方案16合成化合物55
A. 1-乙基-4，4，6-三甲基-7-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-5-乙烯基-苯基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物55A) 按照反應(yīng)方案16，于-40℃向溴化甲基三苯基鏻(3.27mmol，1.17g)在7.5mL THF中的懸浮液內(nèi)，加入正丁基鋰在己烷(1.6M，3.27mmol，2.04mL)中的溶液。將反應(yīng)溫?zé)嶂?10℃并攪拌30分鐘。把反應(yīng)混合物冷卻至-60℃，然后滴加化合物1D(0.14mmol，0.06g)在7.5mL THF中的溶液。該黃色懸浮液于室溫攪拌過夜，然后通過加入1mL H2O中止反應(yīng)。將其用EtOAc萃取并用鹽水洗滌。將有機層分離，用Na2SO4干燥，過濾并真空除去溶劑。將獲得的黃色油狀物通過柱色譜法純化(3.5∶1己烷/EtOAc)，獲得了1-乙基-4，4，6-三甲基-7-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-5-乙烯基-苯基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮，為無色濃稠樹膠狀物(0.61g，產(chǎn)率94％)。
B. 1-乙基-7-[5-羥基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物55B) 于0℃向化合物55A(0.24mmol，0.1g)在2mL THF中的溶液內(nèi)加入硼烷二甲基硫在THF(0.36mmol，0.03mL)中的溶液，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入2M NaOH溶液(1mL)，然后滴加過氧化氫(30％，1mL)。該溶液于室溫攪拌3小時。將其用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。LCMS顯示存在所需產(chǎn)物(m/z實測值436)和其中酰胺羰基被還原為亞甲基的副產(chǎn)物(m/z實測值422)。將殘余物通過柱色譜法純化(3∶1己烷/EtOAc然后1∶1己烷/EtOAc)，獲得了1-乙基-7-[5-羥基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮，為無色油狀物(0.073g)。
C. [3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸(化合物55) 向1-乙基-7-[5-羥基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物55B，0.14mmol，0.06g)在1mL乙腈中的溶液內(nèi)加入TEMPO(0.01mmol，1.5mg))和亞氯酸鈉在H2O中的混合物。加入磷酸鹽緩沖液，并將反應(yīng)混合物在油浴中加熱至35℃。加入稀釋的商業(yè)漂白劑溶液(1mL在20mL H2O中的溶液)。該反應(yīng)的顏色從無色變成金褐色。將反應(yīng)混合物于35℃攪拌4小時，然后于室溫攪拌過夜。用硫代硫酸鈉溶液中止該反應(yīng)。用EtOAc萃取，用H2O、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮。把殘余物溶解在稀釋的NaOH中，并用Et2O萃取。將水層用濃HCl酸化，并用EtOAc萃取。將有機層用MgSO4干燥，過濾并將溶劑真空蒸發(fā)。獲得了化合物55，[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸，為白色固體(0.046g)。MS(電噴霧)C26H28F3NO4的計算質(zhì)量，449.18；m/z實測值450[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)7.23(dd，J＝2.01，8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝2.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.16(q，J＝8.0Hz，2H)，3.92(b r，2H)，3.59(s，2H)，2.45(s，2H)，2.02(s，3H)，1.24(s，6H)，1.12(t，J＝7.07Hz，3H). 實施例56
4-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丁酸(化合物56) A 1-乙基-7-[5-(4-羥基-丁-1-炔基)-2-三氟甲氧基-苯基]-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物56A) 向化合物9B(52mg，1.0eq.)和3-丁炔-1-醇(0.1mL，12.0eq.)在0.6mL NMP中的溶液內(nèi)加入13mg(0.1eq.)四(三苯基膦)鈀(0)(得自Strem)。將反應(yīng)混合物用微波加熱至120℃15分鐘。冷卻后，將反應(yīng)在氯化銨和CH2Cl2之間分配。將水層進一步用CH2Cl2(2×20mL)萃取，并將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過制備色譜法純化(50∶50己烷/EtOAc)，獲得了13mg(26％)產(chǎn)物(化合物56A)，為無色油狀物。MS(電噴霧)C25H26F3NO3的計算質(zhì)量，445.47；m/z實測值446.3，[M+H]+。
B. 4-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丁酸(化合物56) 把化合物56A溶解在MeOH中，并用10％Pd/C和H2氣囊氫化過夜。然后過濾出Pd/C，并將溶劑蒸發(fā)，獲得中間體，為無色油狀物。把油狀物溶解在丙酮中，并用幾滴Jones試劑處理5分鐘。將反應(yīng)在CH2Cl2和鹽水之間分配。將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過制備色譜法純化(95∶5CH2CI2/MeOH)，獲得了14mg(100％)產(chǎn)物(化合物56)，為白色固體。MS(電噴霧)C25H28F3NO4的計算質(zhì)量，463.49；m/z實測值464.6，[M+H]+。
實施例57
[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙酸(化合物57) A. 1-乙基-7-[5-(3-羥基-丙-1-炔基)-2-三氟甲氧基-苯基]-4，4，6-三甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(化合物57A) 使用類似于實施例56A所描述的方法，只是用丙炔醇作為偶聯(lián)劑，由化合物9B制得化合物57A。MS(電噴霧)C24H24F3NO3的計算質(zhì)量，431.45；m/z實測值432.2，[M+H]+。
B. [3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙炔酸 將化合物57A(74mg，1eq.)和TEMPO(5.6mg，0.21eq.)在2mL乙腈和1.5mL磷酸鹽緩沖液中的溶液加熱至40℃，并加入亞氯酸鈉(117mg，6eq.，80％)，然后加入漂白劑(0.3mL，0.06eq.，0.3％在水中的溶液)。將反應(yīng)于40℃攪拌過夜。冷卻后，將反應(yīng)用水稀釋，并用2M NaOH把pH調(diào)節(jié)至～8-9。加入亞硫酸鈉(159mg溶解在3ml水中)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘，然后將其用3M HCl酸化。將反應(yīng)用CH2Cl2(2×50mL)萃取，將有機層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過制備色譜法純化(90∶10CH2CI2/MeOH)，獲得了18mg(24％)產(chǎn)物(化合物57A)，為白色固體。MS(電噴霧)C24H22F3NO4的計算質(zhì)量，445.43；m/z實測值446.3，[M+H]+。
實施例58
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物58) 使用類似于實施例2所描述的方法制備化合物58，只是在步驟2B中用Triton B作為堿，并且使用二苯基膦酸乙酯，來獲得順式雙鍵作為主要異構(gòu)體。MS(電噴霧)C24H24F3NO4的計算質(zhì)量，447.17；m/z實測值448.2[M+H]+。
實施例59
3-[5-(1-乙基-4，4，6-三甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-呋喃-2-基]-丙烯酸(化合物59) 使用類似于實施例1所描述的方法，只是使用5-甲?；?2-呋喃硼酸作為步驟1B的起始材料，由化合物1A制得化合物59。MS(電噴霧)C21H23NO4的計算質(zhì)量，353.16；m/z實測值354[M+H]+。
實施例60
3-[5-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-噻吩-2-基]-丙烯酸(化合物60) 使用類似于實施例1中描述的方法，只是用5-甲?；?2-噻吩硼酸作為步驟1的起始材料，由化合物1A制得化合物60。MS(電噴霧)C21H23NO3S的計算質(zhì)量，369.14；m/z實測值370[M+H]+。
D)一般給藥、制劑和劑量 本發(fā)明化合物是RXR激動劑，因此用于治療、預(yù)防或抑制由RXR介導(dǎo)的疾病的的進展，所述疾病例如代謝病癥包括糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥，以及乳腺、皮膚、前列腺、子宮頸、子宮、結(jié)腸、膀胱、食道、胃、肺、喉、口腔、血液和/或淋巴系統(tǒng)中的各種癌癥和癌前期病癥。
本發(fā)明的特征是治療患有RXR介導(dǎo)的疾病的個體的方法，所述方法包括向個體給藥治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明還提供在個體中治療或抑制糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥的進展的方法，其中該方法包括向所述個體給藥治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
可藥用鹽包括公開的化合物的治療活性的無毒性鹽。后者可以方便地通過用適宜的酸處理堿形式來獲得。適宜的酸包括，例如，無機酸例如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸例如，乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、棕櫚酸等。術(shù)語“鹽”還包括公開的化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物。這樣的溶劑化物例如水合物、醇化物等。相反，通過用堿處理也可以將鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
立體異構(gòu)體形式定義本發(fā)明化合物可以具有的所有可能的異構(gòu)形式。除非另外提及或指示，化合物的化學(xué)名稱表示所有可能立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體。更尤其，立體中心可以具有(R)-或(S)-構(gòu)型；二價環(huán)狀飽和基團上的取代基可以具有順式-或反式-構(gòu)型。本發(fā)明包括立體化學(xué)異構(gòu)形式，所述立體化學(xué)異構(gòu)形式包括公開的化合物的非對映異構(gòu)體以及其任何比例的混合物。公開的化合物也可以其互變異構(gòu)體的形式存在。這樣的形式雖然沒有在上面和以下的式中明確說明，但包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
下一部分包括涉及使用公開的化合物和組合物的詳細資料。
E)應(yīng)用 本發(fā)明化合物是例如作為RXR激動劑是藥學(xué)活性的。按照本發(fā)明的一個方面，化合物優(yōu)選是選擇性RXR激動劑。
RXR介導(dǎo)的疾病的實例包括IDDM、NIDDM，IGT、IFG、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和II期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病(例如急性冠狀動脈綜合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions))、腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障。
按照本發(fā)明的一個方面，公開的化合物和組合物可用于改善與下列疾病有關(guān)的癥狀、治療和預(yù)防下列疾病I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥、II期高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病、胰島素抗性、糖耐量減低、異常脂肪血癥和心血管疾病。本發(fā)明優(yōu)選的化合物可用于降低低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和/或小LDL和其它導(dǎo)致動脈粥樣硬化的分子或引起動脈粥樣硬化并發(fā)癥的其它分子的的血清水平，由此減少心血管疾病和/或并發(fā)癥。優(yōu)選的化合物還用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平，以及降低甘油三酸酯和/或游離脂肪酸的血清水平。
按照本發(fā)明的一個方面，公開的化合物可以用于治療或抑制RXR介導(dǎo)的疾病以及任選另外由類視色素(Retinoid)A受體介導(dǎo)的疾病進展的方法中，所述方法包括向需要治療的患者給藥治療有效量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面是其中RXR介導(dǎo)的疾病是急性冠狀動脈綜合征例如非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions)的方法的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一方面是在患者中治療至少一種RXR介導(dǎo)的疾病和至少一種類視色素(Retinoid)A受體介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向需要治療的患者給藥治療有效量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的特征還在于包括(而不是限制)一種或多種公開的化合物和可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
1.劑量 治療由RXR介導(dǎo)的疾病或病癥的專業(yè)人員按照下文提供的試驗結(jié)果和其它資料能夠容易地確定有效的日常量。給藥的確切劑量和頻率，如本領(lǐng)域的專業(yè)人員所眾所周知，取決于所使用的本發(fā)明的特定化合物，被治療的特定病癥，被治療的病癥的嚴重程度，特定患者的年齡、體重和一般身體狀況，以及患者服用的其它藥物。而且，顯而易見的是，根據(jù)被治療的患者的反應(yīng)和/或根據(jù)處方本發(fā)明化合物的醫(yī)師的評價，可以對所述有效日常量予以減少或增加。因此本文提到的有效日常量的范圍只是實施本發(fā)明的指導(dǎo)方針。
本發(fā)明藥物組合物每劑量單位例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、一茶匙量等，含有遞送上文所述有效劑量所必須的量的活性組分。本發(fā)明藥物組合物每劑量單位例如片劑、膠囊劑、粉劑、注射劑、栓劑、一茶匙量等，含有約0.01mg/kg-約300mg/kg(優(yōu)選約0.01mg/kg-約100mg/kg；而更優(yōu)選約0.01mg/kg-約30mg/kg)，并且可以0.01mg/kg/日-約300mg/kg/日(優(yōu)選約0.01mg/kg/日-約100mg/kg/日，而更優(yōu)選約0.01mg/kg/日-約30mg/kg/日)的劑量給藥。優(yōu)選地，使用本文定義的任何化合物治療本發(fā)明中描述的代謝疾病方法，該劑型含有可藥用載體，含有約0.01mg-約100mg而更優(yōu)選約5mg-約50mg化合物，并且可以配制成適合于所選擇的給藥方式的任何形式。然而，劑量可以根據(jù)個體的需要、被治療的疾病的嚴重程度和使用的化合物而變化。可以使用每日給藥或者定期后(post-periodic)給藥。
優(yōu)選地，這些組合物采用以下單位劑型例如用于口、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、經(jīng)皮、腸胃外、直腸、陰道、干燥粉末吸入器或其它吸入或吹入方法的片劑、丸劑、膠囊劑、用于再構(gòu)成或吸入劑的干燥粉末、顆粒劑、錠劑、無菌腸胃外溶液或懸浮液劑、計量氣霧劑或或液體噴霧劑、滴劑、安瓿制劑、自我注射裝置或栓劑?；蛘撸梢圆捎眠m合于每周一次或每月一次給藥形式提供組合物；例如活性化合物的不溶解的鹽，例如癸酸鹽，可以適合提供用于肌內(nèi)注射的貯庫制劑。
對于制備固體藥物組合物例如片劑來說，將主要的活性組分與藥物載體例如常規(guī)制片組分例如稀釋劑、結(jié)合劑，粘合劑、崩解劑、滑潤劑、防粘附劑和助流劑。適宜的稀釋劑包括但不限于淀粉(即玉米、小麥或馬鈴薯淀粉，其可以是水解的)、乳糖(顆粒狀的、噴霧干燥的或無水的)、蔗糖、基于蔗糖的稀釋劑(果糖；蔗糖加上約7-10％重量的轉(zhuǎn)化糖；蔗糖加上約3％重量的改性糊精；蔗糖加上轉(zhuǎn)化糖、約4％重量的轉(zhuǎn)化糖、約0.1-0.2％重量的玉米淀粉和硬脂酸鎂)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨糖醇、微晶纖維素(即得自FMC Corp.的AVICELTM微晶纖維素)、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物等。適宜的結(jié)合劑和粘合劑包括但不限于阿拉伯膠、瓜耳膠、黃芪膠、蔗糖、凝膠、葡萄糖淀粉和纖維質(zhì)(即甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素等)、水溶性或可分散結(jié)合劑(即褐藻酸及其鹽、硅酸鎂鋁、羥基乙基纖維素[即得自Hoechst Celanese的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸類、皂土、聚乙烯吡咯烷酮和聚甲基丙烯酸酯和預(yù)凝膠淀粉)等。適宜的崩解劑包括但不限于淀粉(玉米、馬鈴薯等)、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)凝膠淀粉、粘土(硅酸鋁鎂)、纖維素(例如交聯(lián)羧基甲基纖維素鈉和微晶纖維素)、藻酸鹽、預(yù)凝膠淀粉(即玉米淀粉等)、樹膠(即阿拉伯膠、瓜耳膠、槐豆膠、刺梧桐樹膠和黃芪膠)、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等。適宜的滑潤劑和防粘附劑包括但不限于硬脂酸鹽(鎂、鈣和鈉)、硬脂酸、滑石、蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等。適宜的助流劑包括但不限于滑石、玉米淀粉、硅石(即得自Cabot的CAB-O-SILTMsilica、得自W.R.GRace/Davison的SYLOIDTMsilica和得自Degussa的AEROSILTMsilica)等?？梢园烟鹞秳┖统C味劑加到可咀噁的固體劑型中以改善口服劑型的口味。另外，可以把著色劑和涂層加到或應(yīng)用于固體劑型以便容易辨認藥物或美學(xué)的目的。將這些載體與藥物活性劑一起配制以形成準(zhǔn)確、適當(dāng)?shù)木哂兄委熱尫盘匦缘乃幬锘钚詣﹦┝俊?br> 通常，將這些載體與藥物活性劑混合以形成含有本發(fā)明藥物活性劑或其可藥用鹽的均勻混合物的固體預(yù)配方組合物。通常，預(yù)配方通過以下三種方法之一來形成(a)濕式制粒法，(b)干式制粒法和(c)干式混合法。當(dāng)提到均勻的預(yù)配方組合物時，意指將活性組分完全均勻地分散在組合物中，以便可以容易地將組合物再分成相等的有效劑型例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后該固體預(yù)配方組合物再分成上文描述類型的含有約0.1mg-約500mg本發(fā)明活性組分的單位劑型。也可以將含有新組合物的片劑或丸劑配制為多層片劑或丸劑，以提供持續(xù)或二元釋放產(chǎn)品。例如，二元釋放片劑或丸劑可以包含內(nèi)部給藥和外部給藥組分，后者以殼層形式包在前者上。所述兩個組分可以通過腸溶層分開，該腸溶層可以抵抗在胃中的崩解并使內(nèi)部組分完整通過十二指腸或延遲釋放。多種材料可以被用于這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種聚合材料例如蟲膠、醋酸纖維素(即鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙酸1，2，4-苯三甲酸纖維素)、鄰苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基甲基丙烯酸酯共聚物等。還可以通過薄膜包衣或濕式制粒，使用在溶液中微溶或不溶的物質(zhì)(其對濕式制粒法起結(jié)合劑的作用)或低熔點固體(其在濕式制粒法中可以結(jié)合活性組分)，來制備持續(xù)釋放片劑。這些材料包括天然的和合成的聚合體蠟、氫化油、脂肪酸和醇(即蜂蠟、巴西棕櫚蠟、十六烷基醇、十六烷基十八烷醇等)、脂肪酸金屬皂的酯，以及可以用來制粒、包衣、截留或另外限制活性組分的溶解度以獲得延長或持續(xù)釋放產(chǎn)品的其它材料。
其中將本發(fā)明新組合物混合用于口服或注射給藥的液體形式包括但不限于水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿、水或油懸浮液，和用食用油例如棉仔油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳狀液，以及酏劑和類似的藥物載體。用于水懸浮液的適宜的的懸浮劑包括合成的和天然的樹膠例如阿拉伯膠、瓊脂、藻酸酯(即藻酸丙稀酯、藻酸鈉等)、瓜耳膠、刺梧桐樹膠、槐豆膠、果膠、黃芪膠和黃原膠，纖維質(zhì)例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素和羥基丙基甲基纖維素及其組合，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡泊姆(即羧基聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如皂土、鋰蒙脫石、綠坡縷石或海泡石；和其它可藥用懸浮劑例如卵磷脂、凝膠等。適宜的表面活性劑包括但不限于多庫酯鈉、月桂基硫酸鈉、聚山梨糖醇、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨糖酯20、聚山梨糖酯40、聚山梨糖酯60、聚山梨糖酯80、polyoxamer188、polyoxamer 235及其組合。適宜的抗絮凝劑苯或分散劑包括制藥等級的卵磷脂。適宜的結(jié)絮劑包括但不限于簡單的中性電解液(例如氯化鈉、氯化鉀等)、高電荷不溶性聚合物和聚合高分子電解質(zhì)類、水溶性二價或三價離子(即鈣鹽、明礬或硫酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽(可以將其共同用于制劑中作為pH緩沖劑和結(jié)絮劑)。適宜的防腐劑包括但不限于對羥苯甲酸類(即甲基、乙基、正丙基正丁基)、山梨酸、硫柳汞、季銨鹽、芐醇、苯甲酸、雙氯苯雙胍己烷葡糖酸酯、苯基乙醇等。有很多液體載體可以用于液體藥物劑型中，然而，用于特定劑型中的液體載體必須是與懸浮劑相容的。例如，非極性液體載體例如脂肪酯類和油類液體載體最好與像低HLB(親水-親脂平衡)的表面活性劑、stearalkonium鋰蒙脫石、水不溶性樹脂、水不溶性薄膜形成聚合物等之類的懸浮劑一起使用。相反，極性液體例如水、醇、多元醇和乙二醇最好與像高HLB表面活性劑、粘土硅酸鹽、樹膠、水溶性纖維素、水溶性聚合物等之類的懸浮劑一起使用。對于腸胃外給藥，無菌懸浮液和溶液是需要的。用于腸胃外給藥的液體形式包括無菌溶液、乳液和懸浮液。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時，使用通常含有適宜的防腐劑的等張制劑。
而且，可以采用鼻內(nèi)劑型，經(jīng)由局部使用適宜的鼻內(nèi)載體或經(jīng)由經(jīng)皮斑貼，給藥本發(fā)明化合物，所述組合物對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是眾所周知。采用經(jīng)皮遞送系統(tǒng)給藥，治療劑的給藥在整個給藥方案中當(dāng)然是連續(xù)的而不是間歇的。
也可以采用脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式給藥本發(fā)明化合物，所述脂質(zhì)體例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體等。脂質(zhì)體可以由多種磷脂例如膽固醇、硬脂?；贰⒙蚜字刃纬?。
對于需要治療的個體來說，無論何時要求治療RXR介導(dǎo)的疾病，都可以采用前述組合物和給藥方案，或者通過本領(lǐng)域里已確定的組合物給藥方案，來給藥本發(fā)明化合物。
本發(fā)明藥物組合物的日劑量可以在約0.7mg-約500mg/成人/日的范圍內(nèi)變化；優(yōu)選地，劑量為約0.7mg-約100mg/成人/日；最優(yōu)選地，劑量為約0.7mg-約50mg/成人/日。對于口服給藥，組合物優(yōu)選以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性組分的片劑形式提供，對于被治療的個體，劑量根據(jù)癥狀進行調(diào)節(jié)。藥物的有效量通常是以約0.01mg/kg-約300mg/kg體重/日的劑量水平提供的。有利地，可以采用單一日劑量給藥本發(fā)明化合物，或者可以采用每日二、三或四次給藥全部日劑量。
給藥的最佳劑量可以很容易地由本領(lǐng)域的專業(yè)人員來確定，并且將隨使用的特定化合物、給藥方式、制劑的濃度和疾病狀態(tài)的進展而變化。另外，與被治療的特定個體有關(guān)的因素，包括個體年齡、體重、飲食和給藥時間，都將導(dǎo)致需要把劑量調(diào)整至適宜的治療水平。
2.制劑 制備本發(fā)明藥物組合物，將一種或多種式(I)化合物或其鹽作為活性組分，按照常規(guī)制藥混合技術(shù)，與藥物載體密切混合。所述載體可以采取各種形式，這取決于給藥所需的制劑的形式(例如口服或腸胃外)。適宜的可藥用載體是本領(lǐng)域眾所周知的。這些可藥用載體中的某些的描述可以參見The Handbook of Pharmaceutical Excipients，由the AmericanPharmaceutical Association和the Pharmaceutical Society of Great Britain出版。
可以將本發(fā)明化合物配制成適合于給藥目的的各種藥物形式。；配制藥物組合物的方法描述在以下若干出版物中，例如PharmaceuticalDosage FormsTablets，Second Edition，Revised and Expanded，1-3卷，Lieberman等人編輯；Pharmaceutical Dosage FormsParenteRalMedications，1-2卷，Avis等人編輯；和Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems，1-2卷，Lieberman等人編輯；Marcel Dekker，Inc出版。
3.聯(lián)合治療 本發(fā)明化合物可以與一種或多種藥物活性劑聯(lián)用。這些藥劑包括其它RXR調(diào)節(jié)劑、其它RAR調(diào)節(jié)劑、其它抗糖尿病藥劑、其它脂質(zhì)降低藥劑、以及血壓降低藥劑例如他汀類藥物和貝特類(fibrates)。
其它RXR調(diào)節(jié)劑包括但不限于 (1)貝沙羅汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，通稱為TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；還稱為LGD1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)； (2)9-順式-視黃酸； (3)AGN-4326(還稱為ALRT-4204、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324或LGD 1324)； (4)LGD 1324(ALRT 324)； (5)LG 100754； (6)LY-510929； (7)LGD 1268(6-(1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氫-萘-7-基環(huán)丙-1-基)煙酸，通稱為ALRT 268或LG 100268)； (8)LG 100264；和 (9)PCT公開WO 01/16122和WO 01/16123中Maxia公開的取代了雜環(huán)。
取代的雜環(huán)的一個優(yōu)選的實例是MX-6054，其為2，4-噻唑烷二酮，5-[[3-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亞甲基]-，(5Z)-，也被稱作3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-4-三氟甲氧基亞芐基-2，4-噻唑烷二酮，由下式表示
取代的雜環(huán)的另一實例是2，4-噻唑烷二酮、5-[[3-(1-乙基-1，2，3，4-四氫-4，4，6-三甲基-2-氧代-7-喹啉基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亞甲基]-，(5Z)-，由下式表示
優(yōu)選的取代的雜環(huán)選自 3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-4-三氟甲氧基亞芐基-2，4-噻唑烷二酮； 4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧戊環(huán)]亞芐基-2，4-噻唑烷二酮； 4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2，4-噻唑烷二酮； 4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧戊環(huán)]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮； 4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮； 4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧戊環(huán)]亞芐基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮； 4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮； 4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧戊環(huán)]亞芐基-2，4-咪唑烷二酮； 4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]亞芐基-2，4-咪唑烷二酮； 4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧戊環(huán)]芐基-2，4-噻唑烷二酮； 4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2，4-噻唑烷二酮； 4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧戊環(huán)]芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮； 4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6)7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮； 4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧戊環(huán)]芐基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮； 4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮； 4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，3-二氧戊環(huán)]芐基-2，4-咪唑烷二酮；和 4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-2-丙基]芐基-2，4-咪唑烷二酮。
其它抗糖尿病藥劑包括噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰島素增敏劑，其通過提高胰島素對目標(biāo)器官和組織的作用來減少外周胰島素抗性。
下列藥劑已知結(jié)合并激活提高特異胰島素響應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄的核受體過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)。PPAR-γ激動劑的實例是噻唑烷二酮例如 (1)羅西格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，通稱作AVANDIA；也稱作BRL 49653，BRL 49653C，BRL 49653c，SB 210232或馬來酸羅格列酮)； (2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一鹽酸鹽，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，通稱作ACTOS，ZACTOS，or GLUSTIN；也稱作AD4833，U 72107，U 72107A，U 72107E，鹽酸吡格列酮(USAN))； (3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，通稱作NOSCAL，REZULIN，ROMOZIN，或PRELAY；也稱作CI991，CS 045，GR 92132，GR92132X)； (4)伊格列酮((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟芐氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，還稱作MCC-555或neoglitazone)；和 (5)5-BTZD 另外，起胰島素增敏劑作用的非噻唑烷二酮類包括但不限于 (1)JT-501(JTT 501，PNU-1827，PNU-716-MET-0096，或PNU182716異噁唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基)乙基苯基-4)甲基-)； (2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)芐基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和 (3)發(fā)格立他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲?；交?-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸，或GW2570或GI-262570)。
其它抗糖尿病藥劑已被證明具有PPAR調(diào)節(jié)劑活性，例如PPARγ、SPPARγ和/或PPARδ/γ激動劑活性。實例如下所列 (1)AD 5075； (2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基)噻唑啉-2，4-二酮鹽酸鹽，或CI 1037或CS 011)； (3)CLX-0940(過氧化物酶體增殖物激活受體α激動劑/過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑)； (4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-2-甲酸，PPARδ/γ激動劑)； (5)Tularik(PPARγ激動劑)； (6)CLX-0921(PPARγ激動劑)； (7)CGP-52608(PPAR激動劑)； (8)GW-409890(PPAR激動劑)； (9)GW-7845(PPAR激動劑)； (10)L-764406(PPAR激動劑)； (11)LG-101280(PPAR激動劑)； (12)LM-4156(PPAR激動劑)； (13)Risarestat(CT-112)； (14)YM 440(PPAR激動劑)； (15)AR-H049020(PPAR激動劑)； (16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)； (17)GW 409544(GW-544或GW-409544)； (18)NN 2344(DRF 2593)； (19)NN 622(DRF 2725)； (20)AR-H039242(AZ-242)； (21)GW 9820(firate)； (22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，通稱作GW 2331，PPARα/γ激動劑)； (23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4--(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯并丙酸，4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPARα/γ激動劑)； (24)L-796449(PPARα/γ激動劑)； (25)非諾貝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙基酯，通稱作TRICOR，LIPCOR，LIPANTIL，LIPIDIL MICRO PPARα激動劑)； (26)GW-9578(PPARα激動劑)； (27)GW-2433(PPARα/γ激動劑)； (28)GW-0207(PPARγ激動劑)； (29)LG-100641(PPARγ激動劑)； (30)LY-300512(PPARγ激動劑)； (31)NID525-209(NID-525)； (32)VDO-52(VDO-52)； (33)LG 100754(過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑)； (34)LY-510929(過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑)； (35)貝沙羅汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，通稱作TARGRETIN，TARGRETYN，TARGREXIN；也稱作LGD 1069，LG 100069，LG 1069，LDG 1069，LG 69，RO 264455)；和 (36)GW-1536(PPARα/γ激動劑)。
其它胰島素增敏劑包括但不限于 (1)INS-1(D-chiro inositol或D-1，2，3，4，5，6-六羥基環(huán)己烷)； (2)蛋白酪氨酸磷酸脂酶1B(PTP-1B)抑制劑； (3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制劑； (4)β3腎上腺素受體激動劑例如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧基甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羥基-2-苯乙基)氯化銨，也稱作ICI D 2079)或AZ40140； (5)糖原磷酸化酶抑制劑； (6)果糖-1，6-二磷酸酯酶抑制劑； (7)吡啶甲酸鉻，硫酸氧釩(硫酸氧釩)； (8)KP 102(有機釩化合物)； (9)多煙酸鉻； (10)鉀通道激動劑NN 414； (11)YM 268(5，5’-亞甲基-二(1，4-亞苯基)二亞甲基二(噻唑烷-2，4-二酮)； (12)TS 971； (13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并噁唑)； (14)SDZ PGU 693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氫吡咯并(2，1-b)噁唑-5(6H)-酮)； (15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙?；?氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙基酯)； (16)AZM 134(Alizyme)； (17)ARIAD； (18)R 102380； (19)PNU 140975(1-(肼基亞胺基甲基)肼基)乙酸； (20)PNU 106817(2-(肼基亞胺基甲基)肼基)乙酸； (21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮； (22)MXC 3255； (23)MBX 102； (24)ALT 4037； (25)AM 454； (26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)芐基)-丙二酸二甲基二酯)； (27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫雜戊環(huán)-3-基)戊酸，也稱作(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)； (28)BM 170744(2，2-二氯-12-(P-氯苯基)十二烷酸)； (29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)； (30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)； (31)CRE 16336(EML 16336)； (32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)； (33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)； (34)DRF 554158； (35)DRF-NPCC； (36)CLX 0100，CLX 0101，CLX 0900，或CLX 0901； (37)IkappaB激酶(IKK B)抑制劑 (38)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑p38MAPK Stimulators (39)磷脂肌醇三磷酸 (40)胰島素再循環(huán)受體抑制劑 (41)葡萄糖轉(zhuǎn)運體4調(diào)節(jié)劑 (42)TNF-□拮抗劑 (43)漿細胞分化抗原-1(PC-1)拮抗劑 (44)脂肪細胞脂質(zhì)結(jié)合蛋白(ALBP/aP2)抑制劑 (45)phosphoglycans (46)Galparan； (47)Receptron； (48)胰島細胞成熟因子； (49)胰島素增強因子(IPF或胰島素增強因子-1)； (50)與結(jié)合蛋白偶聯(lián)的生長調(diào)節(jié)素C(也稱作IGF-BP3，IGF-BP3，SomatoKine)； (51)Diab II(通稱作V-411)或Glucanin，由Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical生產(chǎn)； (52)葡萄糖-6磷酸酯酶抑制劑； (53)脂肪酸葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白； (54)糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；和 (55)谷氨酸鹽果糖-6-磷酸鹽酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GFAT)調(diào)節(jié)劑。
抗糖尿病藥劑還包括雙胍類，其減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生并增加葡萄糖的攝取。雙胍類的實例包括二甲雙胍例如 (1)1，1-二甲基雙胍(例如Metformin-DepoMed，Metformin-BiovailCorporation，或METFORMIN GR(二甲雙胍胃保持聚合體))；和 (2)鹽酸二甲雙胍(N，N-二甲基酰亞氨基二甲亞氨酸二酰胺(N，N-dimethylimidodicarbonimidic diamide))一鹽酸鹽，也稱作LA 6023，BMS 207150，GLUCOPHAGE，或GLUCOPHAGE XR。
抗糖尿病藥劑還包括α-葡糖苷酶抑制劑，其抑制α-葡糖苷酶。α-葡糖苷酶將果糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖，從而延遲碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物隨后在腸中分解，降低了餐后葡萄糖峰值。α-葡糖苷酶抑制劑的實例包括但不限于 (1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脫氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羥基-3-(羥基甲基)-2-環(huán)己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，也稱作AG-5421，Bay-g-542，BAY-g-542，GLUCOBAY，PRECOSE，GLUCOR，PRANDASE，GLUMIDA，或ASCAROSE)； (2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-or(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基-3，4，5-哌啶三醇，也稱作BAY 1099，BAY M 1099，BAY-m-1099，BAYGLITOL，DIASTABOL，GLYSET，MIGLIBAY，MITOLBAY，PLUMAROL)； (3)CKD-711(0-4-脫氧-4-((2，3-環(huán)氧-3-羥基甲基-4，5，6-三羥基環(huán)己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)； (4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙基酯，也稱作BAY o 1248或MKC 542)； (5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羥基甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也稱作N-甲基脫氧野尻毒素或N-甲基脫二氧亞胺基葡糖醇)；和 (6)伏格列波糖(3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脫氧-4-((2-羥基-1-(羥基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羥基甲基)-，也稱作A 71100，AO 128，BASEN，GLUSTAT，VOGLISTAT。
抗糖尿病藥劑還包括胰島素類，例如定期或短期作用、中期作用和長期作用的胰島素，非注射或吸入的胰島素，組織選擇性胰島素，glucophosphokinin(D-chiroinositol)，胰島素類似物例如在天然氨基酸序列中略有差異的胰島素分子，胰島素的小分子模擬物(胰島素模擬物)，和核內(nèi)體調(diào)節(jié)劑。實例包括但不限于 (1)Biota； (2)LP 100； (3)(SP-5-21)-氧代二(1-吡咯烷二硫代甲酸-S，S’)釩； (4)門冬胰島素(人胰島素(28B-L-天門冬氨酸)或B28-AsP-胰島素，也稱作胰島素X14，INA-X14，NOVORAPID，NOVOMIX，或NOVOLOG)； (5)地特胰島素(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-賴氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-賴氨酸或NN 304)； (6)賴脯胰島素(″28B-L-賴氨酸-29B-L-脯氨酸人胰島素，或Lys(B28)，Pro(B29)人胰島素類似物，也稱作lys-pro胰島素，LY 275585，HUMALOG，HUMALOG MIX 75/25，或HUMALOG MIX 50/50)； (7)甘精胰島素(人(A21-氨基乙酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰島素HOE 901，也稱作LANTUS，OPTISULIN)； (8)長效胰島素鋅混懸液(Ultralente)，也稱作HUMULIN U或ULTRALENTE； (9)胰島素鋅混懸液(Lente)，70％晶體和30％非晶形胰島素混懸液，也稱作LENTE ILETIN II，HUMULIN L，或NOVOLIN L； (10)HUMULIN 50/50(50％低精蛋白胰島素和50％胰島素注射劑)； (11)HUMULIN 70/30(70％低精蛋白胰島素NPH和30％胰島素注射劑)，也稱作NOVOLIN 70/30，NOVOLIN 70/30PenFill，NOVOLIN 70/30Prefilled； (12)低精蛋白鋅胰島素混懸劑例如NPH ILETIN II，NOVOLlN N，NOVOLIN N PenFill，NOVOLIN N Prefilled，HUMULIN N； (13)定期胰島素注射劑例如ILETIN II ReguIar，NOVOLIN R，VELOSULIN BR，NOVOLIN R PenFill，NOVOLIN R Prefilled，HUMULINR，或Regular U-500(Concentrated)； (14)ARIAD； (15)LY 197535； (16)L-783281；和 (17)TE-17411。
抗糖尿病藥劑還包括胰島素分泌調(diào)節(jié)劑例如 (1)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)及其模擬物； (2)葡萄糖-促胰島素肽(GIP)及其模擬物； (3)exendin及其模擬物； (4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制劑例如 (4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙?；?，通稱為NVP-DPP-728，DPP-728A，LAF-237)； (4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊?；?-1，3-噻唑烷)富馬酸鹽)； (4c)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氫異喹啉-3-甲酸)； (4d)纈氨酸吡咯烷(valpyr)； (4e)1-氨基烷基異喹啉酮-4-甲酸酯及其類似物； (4f)SDZ 272-070(1-(L-纈氨酰)吡咯烷)； (4g)TMC-2A，TMC-2B，TMC-2C； (4h)二肽腈類(2-氰基吡咯烷)； (4i)CD26抑制劑；和 (4j)SDZ 274-444； (5)胰高血糖素拮抗劑例如AY-279955；和 (6)支鏈淀粉激動劑，其包括但不限于，普蘭林肽(AC-137，醋酸普蘭林肽抑制劑，tripro-amylin或醋酸普蘭林肽)。
已知的抗糖尿病藥劑包括胰島素、磺酰基脲、雙胍、美格列奈、AGI′s(A-葡糖苷酶抑制劑；例如Glyset)、PPARα激動劑和PPAR γ激動劑以及二元PPAR α/γ激動劑。
脂質(zhì)降低藥劑的實例包括膽酸螯合劑、纖維酸衍生物、煙酸和HMGCoA還原酶抑制劑。具體實例包括他汀類例如


和匹伐他汀(nisvastatin)(Nissan，Kowa Kogyo，Sankyo，Novartis)及其長期釋放形式，例如ADX-159(長期釋放洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid和Tricor。
血壓降低藥的實例包括抗高血壓藥，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(Accupril，Altace，Captopril，Lotensin，Mavik，Monopril，Prinivil，Univasc，Vasotec，和Zestril)、腎上腺素能阻滯劑(例如Cardura，Dibenzyline，Hylorel，Hytrin，Minipress，和Minizide)α/β腎上腺素能阻滯劑(例如Coreg，Normodyne，和Trandate)、鈣通道阻滯劑(例如Adalat，Calan，Cardene，Cardizem，CoveRa-HS，Dilacor，DynaCirc，Isoptin，Nimotop，Norvace，Plendil，Procardia，Procardia XL，Sula，Tiazac，Vascor，and Verelan)、利尿劑、血管緊張素II受體拮抗劑(例如Atacand，Avapro，Cozaar，和Diovan)、β腎上腺素能阻滯劑(例如Beta pace，Blocadren，Brevibloc，Cartrol，Inderal，Kerlone，Lavatol，Lopressor，Sectral，Tenormin，Toprol-XL，和Zeβ)、血管擴張藥(例如Deponit，Dilatrate，SR，Imdur，Ismo，Isordil，lsordil Titradose，Monoket，Nitro-Bid，Nitro-Dur，Nitrolingual Spray，Nitrostat，和Sorbitrate)及其組合(例如Lexxel，Lotrel，Tarka，Teczem，Lotensin HCT，Prinzide，Uniretic，Vaseretic，Zestoretic)。
另外，第二RXR或RAR調(diào)節(jié)劑，如部分B)中所描述，也可以用作第三抗糖尿病藥，條件是其不同于第一RXR或RAR調(diào)節(jié)劑。
F)生物學(xué)實施例 ABCA1bDNA鑒定 從ATCC獲得THP-1細胞-一種人單核細胞系，并在5％CO2中于37℃保持在補充以10％胎牛血清(Gibco)、2mM L-谷氨酰胺和1％抗生素-抗霉菌素的RPMI(Gibco)中。對于ABCA1mRNA誘導(dǎo)試驗，將細胞離心成沉淀并懸浮在補充以0.5％木炭處理的血清(Hyclone)、2mM谷氨酰胺和1％抗生素-抗霉菌素的RPMI中。在開始處理之前，將細胞以40,000個細胞/90μl的密度鋪在平板中并如上所述培養(yǎng)至少4小時。將化合物配制成在DMSO中的10mM貯備液。為了處理，把化合物在培養(yǎng)基中稀釋，并將10μl 10×貯備液加到細胞中，DMSO的最終濃度為0.1％。將細胞培養(yǎng)所需的時間(通常18-24小時)，然后用還含有ABCA1bDNA探針(探針序列如下所示)的50μl Quantigene HV bDNA裂解緩沖液進行裂解 ABCA1bDNA探針序列



RXR共轉(zhuǎn)染試驗 將編碼配體結(jié)合域的來自676-1464bp的核酸序列(登記號X52773)亞克隆到pM載體(BD Biosciences Clontech，Palo Alto，CA)內(nèi)，并與酵母GAL4的DNA結(jié)合域融合。將HEK293細胞在補充以10％FBS和1％1-谷氨酰胺(生長培養(yǎng)基)的DMEM/F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將細胞以5-10×106個細胞的密度接種在50ml生長培養(yǎng)基中并放置過夜。除去培養(yǎng)基，并將細胞用15ml OptiMEM無血清培養(yǎng)基(Invitrogen Corp)洗滌。將細胞用OptiMEM無血清培養(yǎng)基和DMRIE轉(zhuǎn)染試劑(Invitrogen Corp)轉(zhuǎn)染。將大約10-30ng不同受體的DNA和5-10ng熒光素酶reporter(對于RAR，受體DNA報道(reporter)基因DNA，比例為1∶1，對于RXR，受體DNA報道基因DNA，比例為4∶1)與51μl DMRIE試劑在總體積為17ml的OptiMEM培養(yǎng)基中輕輕地混合。轉(zhuǎn)染18小時后，將細胞用生長培養(yǎng)基洗滌一次，然后在30ml生長培養(yǎng)基中培養(yǎng)6小時。然后使細胞胰蛋白酶化，以50,000/孔的密度再接種在96孔平板中，并放置過夜。將該培養(yǎng)基用90μl含有DMEM/F12的補充以0.5％木炭處理的FBS(HyClone；Logan，UT)和1％谷氨酰胺的培養(yǎng)基替代。將化合物或載體以10μl 10×濃度的化合物或載體加入(0.1％二甲亞砜)。將細胞處理16-18小時，裂解并用Steady Glo熒光素酶分析試劑盒(Promega，Madison，WI)對熒光素酶的活性進行分析。
在上述鑒定中，對下表II中所列的化合物進行了試驗 表II 盡管前述詳細說明用目的在于例證說明的實施例講授了本發(fā)明的原理，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實施包括所有通常的變化、修改和/或改良，這些變化、修改和/或改良屬于下面權(quán)利要求及其等同物的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中
R1是H或任選取代的C1-3烷基；
R2和R3獨立地是C1-3烷基；
R4是
其中
Z選自
X選自鍵、任選取代的-O-C1-5烷基-和任選取代的C1-6亞烷基；
Ra和Rb獨立地選自任選取代的C1-3烷基、任選取代的-C2-3鏈烯基和任選取代的C1-3烷氧基；并且
m和n獨立地選自0、1和2，只是m和n不能都是2；
或者R4是H或任選取代的C1-3烷基；
條件是如果R4是
那么R5不能是
而且條件是如果R4是H或任選取代的C1-3烷基，那么R5不能是H或任選取代的C1-3烷基；
R5是
其中
Z選自
X選自鍵、任選取代的-O-C1-5烷基-和任選取代的C1-6亞烷基；
Ra和Rb獨立地選自任選取代的C1-3烷基、任選取代的-C2-3鏈烯基和任選取代的C1-3烷氧基；并且
m和n獨立地選自0、1和2，只是m和n不能都是2；
或者R5是H或任選取代的C1-3烷基；
條件是如果R5是
那么R4不能是
而且條件是如果R5是H或任選取代的C1-3烷基，那么R4不能是H或任選取代的C1-3烷基；并且
R6是H或C1-3烷基；
或者其旋光異構(gòu)體、對映體、非對映體、外消旋體或可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H或-C1-3烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3是-CH3.
4.權(quán)利要求1的化合物，其中
R4或R5是
其中Z是
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Z是
6.權(quán)利要求1的化合物，其中
R4或R5是
其中Z是
7.權(quán)利要求1的化合物，其中
R4或R5是
其中X是鍵。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中
R4或R5是
其中X是任選取代的-O-C1-5烷基-。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中-O-C1-5烷基-中的1、2或3個氫原子被F取代。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中C1-5烷基-是
11.權(quán)利要求10的化合物，其中C1-5烷基-中的1、2或3個氫原子進一步被F取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中
R4或R5是
其中X是任選取代的C1-6亞烷基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中C1-6亞烷基是飽和的。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中C1-6亞烷基是
15.權(quán)利要求14的化合物，其中C1-6亞烷基中的1、2或3個氫原子被F取代。
16.權(quán)利要求12的化合物，其中C1-6亞烷基不飽和的。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中C1-6亞烷基含有雙鍵或三鍵。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中m和n都是0。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb選自-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3和-CH＝CH-C(O)OH，m是0或1，并且n是1或2。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中
R1是H或C1-3烷基；
R2和R3是-CH3；
R4是
其中
Z選自
X選自鍵、
-CH2-，
-CH2CH2-，-CH＝CH-，
-C≡C-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，
-C(CH3)＝CH2-，-CH＝C(CH3)-，-O-CH2-，-O-C(CH3)2-，
-CH＝C(F)-，-CH＝CH-C(CH3)＝CH-，和-CH＝CH-CH＝CH-；
Ra和Rb獨立地選自-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3和-CH＝CH-C(O)OH；
m是0或1；并且
n是0、1或2；
或者R4是H或CH3；
條件是如果R4是
那么R5不能是
而且條件是如果R4是H或CH3，那么R5不能是H或任選取代的C1-3烷基；
R5是
其中
Z選自
X選自鍵、
-CH2-，
-CH2CH2-，-CH＝CH-，
-C≡C-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，
-C(CH3)＝CH2-，-CH＝C(CH3)-，-O-CH2-，-O-C(CH3)2-，
-CH＝C(F)-，-CH＝CH-C(CH3)＝CH-，和-CH＝CH-CH＝CH-；
Ra和Rb獨立地選自-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3和-CH＝CH-C(O)OH；
m是0或1；并且
n是0、1或2；
或者R5是H或CH3；
條件是如果R5是
那么R4不能是
而且條件是如果R5是H或CH3，那么R4不能是H或CH3；并且
R6是H或CH3。
21.包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，所述藥物組合物還包含至少一種用于治療、改善或預(yù)防RXR介導(dǎo)的疾病的另外的劑、藥、藥劑、抗體和/或抑制劑。
23.權(quán)利要求21的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自以下的化合物
24.權(quán)利要求21的藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種選自以下的化合物
25.在有此需要的個體中治療、預(yù)防或改善類視色素X受體(RXR)介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中RXR疾病選自癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥。
27.權(quán)利要求25的方法，其中RXR疾病選自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和II期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢綜合征、高血壓(hypertension)、局部缺血、卒中、高血壓(high blood pressure)、心臟病、腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障。
28.權(quán)利要求26的方法，所述方法包括向個體給藥治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物；和(b)至少一種選自下列的另外的藥劑類視色素受體激動劑、抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、抗血栓形成藥劑和血壓降低藥劑，所述給藥可以任何次序進行。
29.權(quán)利要求28的方法，其中該另外的藥劑是RXR激動劑。
30.在有此需要的個體中抑制RXR介導(dǎo)的疾病發(fā)作的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中RXR疾病選自癌癥、糖尿病、異常脂肪血癥、高膽固醇血癥及其相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥。
32.權(quán)利要求30的方法，其中RXR疾病選自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、綜合征X(或代謝綜合征)、胰島素抗性、肥胖癥、高脂血癥(包括I期高脂血癥、臨床前期高脂血癥和II期高脂血癥)、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、胰島素抗性、異常脂肪血癥、腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢綜合征、高血壓、局部缺血、卒中、高血壓、心臟病、腸易激疾病、炎癥、心血管疾病和白內(nèi)障。
33.權(quán)利要求31的方法，該方法包括向所述個體給藥治療有效量的(a)至少一種權(quán)利要求1的化合物；和(b)至少一種選自下列的另外的藥物類視色素受體激動劑、抗糖尿病藥劑、脂質(zhì)降低藥劑、抗血栓形成藥劑、和血壓降低藥劑，所述共同給藥可以提供所需預(yù)防效果的任何次序和組合量進行。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述另外的藥物是RXR激動劑。
35.制備藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1的任何化合物與可藥用載體混合。
36.權(quán)利要求25的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量是約0.001mg/kg/日-約5mg/kg/日。
37.權(quán)利要求30的方法，其中權(quán)利要求1的化合物的治療有效量是約0.001mg/kg/日-約5mg/kg/日。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，涉及制備這些化合物、組合物、其中間體和衍生物的方法以及治療RXR介導(dǎo)的疾病的方法。更尤其，本發(fā)明化合物是用于治療RXR介導(dǎo)的疾病的RXR激動劑。
文檔編號A61P29/00GK101316821SQ200680044326
公開日2008年12月3日 申請日期2006年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日
發(fā)明者B·拉古, R·勒貝德夫, B·皮奧 申請人:詹森藥業(yè)有限公司