專利名稱：：用于減少cd36表達(dá)的方法用于減少CD36表達(dá)的方法本申請(qǐng)要求對(duì)2005年9月16日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)為60/718,170的優(yōu)先權(quán)。美國臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)為60/718,170的說明書(專利申請(qǐng))以引用方式結(jié)合于本文。在本申請(qǐng)中描述的發(fā)明得到以下單位的資助美國國家藥物濫用研究所(theNationalInstituteofDrugAbuse),資助號(hào)P01DA08924;美國^申經(jīng)疾病與中風(fēng)研究所(theNationalInstituteofNeurologicalDiseasesandStroke)，資助號(hào)R21NS48295;以及美國心肺血液研究所(theNationalHeart,LungandBloodInstitute)，資助號(hào)ROlHL08251L美國J支府具有本發(fā)明的某些4又利。
背景技術(shù)：
：CD36是B類清道夫受體家族的一種跨膜蛋白。該蛋白被廣泛表達(dá)在許多細(xì)胞上，如^鼓血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨p盆細(xì)胞、血小板、月旨肪纟田月包、上皮細(xì)胞(例如，腸上皮細(xì)胞和腎小管細(xì)胞等)、胰島細(xì)胞以及心月幾細(xì)胞。該受體可以與多種細(xì)胞外配體相互作用，如血小板凝血酶敏感蛋白-1、長鏈脂肪酸、以及氧化型低密度脂蛋白。CD36的異常表達(dá)與多種疾病和病癥有關(guān)。例如，與野生型小鼠相比，當(dāng)進(jìn)食西方々欠食(Westerndiet)時(shí)，缺少CD36的小鼠具有較少的動(dòng)脈粥樣硬化病變。另外據(jù)報(bào)道，CD36基因剔除小鼠可避免患有急性腦缺血。因此，用于減少CD36表達(dá)的方法可有助于治療特征為CD36異常表達(dá)的疾病或病癥。
發(fā)明內(nèi)容在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明才是供了一種用于減少細(xì)月包中的CD36表達(dá)的方法。該方法包括使細(xì)胞與有效量的芳族陽離子肽(aromatic-cationicpeptide)接觸。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中減少CD36表達(dá)的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽離子肽。在又一種實(shí)施方式中，本發(fā)明^是供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療特4正為CD36表達(dá)增力口的疾病或病癥的方法。該方法包括纟合予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽離子肽。在一種進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療輸尿管梗阻的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳;^矣陽離子肽。在一種更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療糖尿病腎病的方法。該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的芳族陽離子肽。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種用于減少取出的器官或纟且織中的CD36表達(dá)的方法。該方法包4舌給予哺乳動(dòng)物有歲丈量的芳;^矣陽離子肽。本發(fā)明的方法中所用的芳族陽離子肽具有至少一個(gè)凈正電荷；最少4個(gè)氨基酸；最多大約20個(gè)氨基酸；凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3Pm是小于或等于r+l的最大數(shù)；以及芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的關(guān)系，其中2a是小于或等于Pt+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a為1時(shí)之外，Pt也可以是l。圖1，SS-31減少了小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中的oxLDL(氧化zf奮飾低密度脂蛋白)誘導(dǎo)的CD36mRNA表達(dá)、CD36蛋白表達(dá)、以及泡沫細(xì)力包的形成。圖2，在患有急性腦缺血的野生型小鼠中，SS-31療法(或治療)減小了梗死體積和腦半J求月中月長(hemisphericswelling)。圖3，SS-31療法減少了野生型小鼠局部在夬血后的腦中的還原型谷胱甘肽(GSH)的降4氐。圖4,在患有急性腦缺血的CD36基因剔除(敲除)小鼠中，SS-31在減少梗死體積或力畝半^求月中力長方面沒有作用(療歲文)。圖5,SS-31沒有減少來自CD36基因剔除小鼠缺血后的腦中的GSH的消耗(排除，depletion)。圖6，SS-31減少了野生型小鼠缺血后的腦中的CD36mRNA的表達(dá)。圖7,SS-31降低了在單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)后腎小管細(xì)胞中的CD36表達(dá)。對(duì)側(cè)未梗阻腎(圖7A);用鹽水處理的動(dòng)物的梗阻腎(圖73B);以及用SS-31處理的獲自大鼠的梗阻腎(圖7C)。圖8,SS-31減少了UUO后的腎中的脂質(zhì)過氧化作用。在梗阻腎中的腎小管細(xì)胞(圖8B);對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照(圖8A);以及來自用SS-31處理的大鼠的梗阻腎(圖8C)。圖9,SS-31減少了UUO后的梗阻腎中的腎小管細(xì)胞凋亡。來自鹽水處理的動(dòng)物的梗阻腎(圖9B);對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照(圖9A);來自SS-31處理的動(dòng)物的梗阻腎(圖9C)。圖10，SS-31減少了由UUOi秀導(dǎo)的梗阻腎中的巨謹(jǐn)細(xì)月包浸潤。梗阻腎(圖10B);對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照(圖10A);用SS-31處理的大鼠(圖IOC)。圖11,SS-31減少了UUO后的梗阻腎中的間質(zhì)纖維化。梗阻的腎(圖11B);對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照(圖11A);用SS-31處理的大鼠(圖IIC)。圖12,用SS-31或SS-20阻止CD36表達(dá)上調(diào)的離體(分離的)心臟的冷儲(chǔ)存(冷藏)。"背景，，對(duì)照(圖12A和12B)表示來自正常非缺血心臟的兩個(gè)切片，其沒有用第一抗CD36抗體(primaryanti-CD36antibody)力口以處理。"正常心臟，，(圖12C和12D)表示獲自非缺血心臟的兩個(gè)切片。與"正常心臟，，相比，來自代表性心臟(其在4°C的St.Thomas溶液中4諸存了18小時(shí))的切片(圖12E和12F)顯示出增強(qiáng)的CD36染色。在具有1nMSS-31(圖12G和12H)或100nMSS-20(圖121和12J)的St.Thomas溶液中4諸存的心臟中，CD36染色顯著降低。圖13，SS-31和SS-20減少了離體豚鼠心臟中的脂質(zhì)過氧化作用，其中離體豚鼠心臟在延長的(prolonged)冷缺血以后經(jīng)受熱再灌注。經(jīng)受在St.Thomas溶液中冷藏18小時(shí)的心臟的HNE染色(圖13A)與非缺血心臟的HNE染色進(jìn)ff對(duì)比(圖13B)。在貯存于SS-31(圖9C)或SS-20(圖13D)的心臟中，HNE染色減少。圖14，SS-31和SS-20消除了離體豚鼠心臟中的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，其中該離體豚鼠心臟在持續(xù)的冷缺血以后經(jīng)受熱再灌注。在St.Thomas溶液中經(jīng)受18小時(shí)冷藏的心臟(圖14C和14D);非缺血正常心臟(圖14A和14B)。在貯存于SS-31(圖14E和14F)或SS-20(圖14G和14H)的心臟中沒有觀察到凋亡的細(xì)胞。圖15，SS-31和SS-20可維持離體豚鼠心臟中的冠狀動(dòng)脈流量，其中離體豚鼠心臟在延長的冷缺血以后經(jīng)受熱再灌注。單獨(dú)用心臟4亭4專液(St.Thomas溶液)或用包含1nMSS-31(圖15A)或100nMSS-20(圖15B)的St.Thomas溶液灌注豚鼠心臟3分鐘，然后經(jīng)受18小時(shí)的冷缺血(4°C)。圖16，SS-31防止對(duì)糖尿病小鼠近端小管的損傷。通過鏈脲霉素(STZ)注射5天來誘導(dǎo)糖尿病。在3周后獲得的腎切片顯示，在STZ處理的動(dòng)物中失去刷狀血彖(圖16A，圖片(panel)B),而在未用STZ處理的小鼠中則沒有觀察到失去刷狀緣(圖片A)。在每日接受SS-31(3mg/kg)的用STZ處理的動(dòng)物中沒有觀察到刷狀緣的喪失(圖片C)。圖17，SS-31防止了糖尿病小鼠中腎小管上皮細(xì)胞的凋亡。通過鏈脲霉素(STZ)注射5天來誘導(dǎo)糖尿病。3周后獲得的腎切片顯示，在STZ處理的動(dòng)物中近端小管中凋亡的細(xì)月包顯著增加(圖17A,圖片b),而在未用STZ處理的小鼠中則未觀察到近端小管中凋亡的細(xì)胞顯著增加(圖17A，圖片a)。在每日4妄受SS-3K3mg/kg)的小鼠中未觀察到STZi秀導(dǎo)的凋亡(圖17A，圖片c)。SS-31療法顯著降低了由STZ引起的凋亡細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)(圖17B)。具體實(shí)施方式勝本發(fā)明涉及通過某些芳族陽離子肽來減少CD36表達(dá)。這些芳族陽離子肽是水溶性的和高極性的。盡管有這些性質(zhì)，但這些肽可以容易地穿透細(xì)胞膜。本發(fā)明所用的芳族陽離子肽包括最少3個(gè)氨基酸，并且優(yōu)選包括最少4個(gè)氨基酸，氨基酸通過肽4建共價(jià)相連。在本發(fā)明的芳族陽離子肽中存在的氨基酸的最大數(shù)目為大約20個(gè)，它們通過肽鍵共價(jià)相連。優(yōu)選地，氨基酸的最大數(shù)目為約12個(gè)，更優(yōu)選約9個(gè)，以及最優(yōu)選約6個(gè)。最佳地，在肽中存在的氨基酸的lt目為4個(gè)。本發(fā)明所用的芳族陽離子肽的氨基酸可以是任何氨基酸。如在本文中所使用的，術(shù)語"氨基酸"用來指任何包含至少一個(gè)氨基基團(tuán)和至少一個(gè)羧基基團(tuán)的有才幾分子。優(yōu)選地，至少一個(gè)氨基基團(tuán)是在羧基基團(tuán)的a位。氨基酸可以是天然存在的。天然存在的氨基酸包括，例如，二十種最常見的通常存在于哺乳動(dòng)物蛋白質(zhì)中的左旋(L)氨基酸，即，丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、甘氨酸(Gly)、組氨酸(His)、異亮氨酸(Ileu)、亮氨酸(Leu)、賴氨酸(Lys)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、以及纈氨酸(Val)。其它天然存在的氨基酸包括，例如，在與蛋白質(zhì)合成無關(guān)的代謝過程中合成的氨基酸。例如，氨基酸鳥氨酸和瓜氨酸是在尿素產(chǎn)生過程中，在哺乳動(dòng)物代謝中合成的。天然存在的氨基酸的另一個(gè)實(shí)例包括羥脯氨酸(Hyp)。本發(fā)明所用的的肽可選地包含一種或多種非天然存在的氨基酸。最佳地，該肽沒有天然存在的氨基酸。該非天然存在的氨基酸可以是左旋(L-)氨基酸、右旋(D-)氨基酸、或其混合。非天然存在的氨基酸是那些氨基酸，其通常不是在生物體的正常代謝過程中合成的，并且并不天然存在于蛋白質(zhì)中。此外，本發(fā)明所用的非天然存在的氨基酸優(yōu)選還不被常見蛋白酶所識(shí)別。非天然存在的氨基酸可以存在于肽的任何位置。例如，非天然存在的氨基酸可以在N-端、C-端、或在N-端與C-端之間的任何位置。非天然氨基酸可以，例如，包括不存在于天然氨基酸中的烷基、芳基、或烷基芳基基團(tuán)。非天然烷基氨基酸的某些實(shí)例包括a-氨基丁酸、P-氨基丁酸、，氨基丁酸、S-氨基戊酸、以及e-氨基己酸。非天然芳基氨基酸的某些實(shí)例包括鄰氨基苯曱酸、間氨基苯曱酸、以及對(duì)氨基苯曱酸。非天然烷基芳基氨基酸的某些實(shí)例包括鄰氨基苯乙酸、間氨基苯乙酸、對(duì)氨基苯乙酸、以及Y-苯基-p-氨基丁酸。非天然存在的氨基酸包括天然存在的氨基酸的衍生物。天然存在的氨基酸的衍生物可以，例如，包括將一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)加入天然存在的氨基酸。例如，可以將一個(gè)或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)加到苯丙氨酸或酪氨酸殘基的芳香環(huán)的2'、3'、4'、5'、或6'位的一個(gè)或多個(gè)，或加到色氨酸殘基的苯并環(huán)的4'、5'、6'、或7W立的一個(gè)或多個(gè)。該基團(tuán)可以是可加入芳環(huán)的任何化學(xué)基團(tuán)。這種基團(tuán)的某些實(shí)例包括支鏈或直鏈C廣C4烷基，如曱基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、或叔丁基、d-C4烷基氧基(即烷氧基)、氨基、C廣C4烷基氨基和C廣C4二烷氨基(例如甲氨基、二甲氨基)、硝基、羥基、卣素(即氟、氯、溴、或珙)。天然存在氨基酸的非天然存在的衍生物的某些具體實(shí)例包4舌正纈氨酸(Nva)和正亮氨酸(Nle)。本發(fā)明方法中所用的肽的氨基酸的修飾的另一個(gè)實(shí)例是肽的天冬氨酸或谷氨酸殘基的羧基基團(tuán)的衍生化。衍生化的一個(gè)實(shí)例是利用氨或利用伯胺或仲胺(例如曱胺、乙胺、二甲胺或二乙胺)的酰胺化作用。書t生化的另一個(gè)實(shí)例包4舌利用例如甲醇或乙醇的酯化作用。另一種這樣的修飾包括賴氨酸、精氨酸，或組氨酸殘基的氨基基團(tuán)的衍生化。例如，可以?；鲜霭被鶊F(tuán)。一些適宜的?；鶊F(tuán)包括，例如包含上述任何d-C4烷基基團(tuán)的苯曱酰基基團(tuán)或烷?；鶊F(tuán)，如乙?；虮；鶊F(tuán)。非天然存在的氨基酸優(yōu)選是抗常見蛋白酶的，并且更優(yōu)選對(duì)常見蛋白酶不敏感?？沟鞍酌富?qū)Φ鞍酌覆幻舾械姆翘烊淮嬖诘陌被釋?shí)例包括任何上述天然存在的L-氨基酸的右旋(D-)形式、以及L-和/或D-非天然存在的氨基酸。D-氨基酸通常并不存在于蛋白質(zhì)中，雖然它們存在于某些肽類抗生素中，其中肽類抗生素是通過不同于細(xì)月包的正常核糖體蛋白合成方法的方式而^皮合成的。如在本文中所使用的，D-氨基酸被認(rèn)為是非天然存在的氨基酸。為了使蛋白酶敏感性降到最小程度，本發(fā)明方法中所用的肽應(yīng)具有少于5個(gè)、4尤選少于4個(gè)、更伊C選少于3個(gè)、以及最4尤選少于兩個(gè)由常見蛋白酶識(shí)別的相鄰的L-氨基酸，而不考慮氨基酸是天然存在的還是非天然存在的。最佳地，該肽僅具有D-氨基酸，而沒有L-氨基酸。如果肽包含蛋白酶敏感的氨基酸序列，則至少一個(gè)氨基酸優(yōu)選為非天然存在的D-氨基酸，從而賦予蛋白酶抗性(蛋白酶耐受性，proteaseresistance)。蛋白酶每丈感序歹'J的一個(gè)實(shí)例包4舌兩個(gè)或更多容易被常見蛋白酶(如內(nèi)肽酶和胰蛋白酶)切割的相鄰的堿性氨基酸。石咸性氨基酸的實(shí)例包括精氨酸、賴氨酸以及組氨酸。重要的是，與肽中的氨基酸殘基總lt相比，在生理pH下芳族陽離子肽具有最小數(shù)目的凈正電荷。在生理pH下凈正電荷的最小數(shù)目將在下文稱作(pm)。肽中氨基酸殘基的總數(shù)將在下文稱作(r)。下文提及的凈正電荷的最小數(shù)目均是在生理pH下。如在本文中所4吏用的術(shù)語"生理pH，，是指哺乳動(dòng)物身體的組織和器官的細(xì)胞內(nèi)的正常pH。例如，人的生理pH通常為約7.4,^f旦哺乳動(dòng)物的正常生理pH可以是乂人約7.0至約7.8的任何pH。如在本文中所使用的，術(shù)語"凈電荷，，是指在肽中存在的氨基酸所攜帶的正電荷數(shù)目和負(fù)電荷數(shù)目的差值。在本說明書中，應(yīng)當(dāng)明了，凈電荷是在生理pH下測量的。在生理pH下帶正電荷的天然存在的氨基酸包括L-賴氨酸、L-精氨酸、以及L-組氨酸。在生理pH下帶負(fù)電荷的天然存在的氨基酸包括L-天冬氨酸和L-谷氨酸。通常，肽具有帶正電荷的N-末端氨基基團(tuán)和帶負(fù)電荷的C-末端羧基基團(tuán)。這些電荷在生理pH下彼此抵消。作為計(jì)算凈電荷的實(shí)例，肽Tyr-Arg-Phe-Lys-Glu-His-Trp-Arg具有一個(gè)帶負(fù)電荷的氨基酸(即谷氨酸)和四個(gè)帶正電荷的氨基酸(即兩個(gè)精氨酸殘基、一個(gè)賴氨酸、以及一個(gè)組氨酸)。因此，上述肽具有三個(gè)凈正電荷。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，芳族陽離子肽在生理pH下的凈正電荷的最小數(shù)目(pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系為其中3pm是小于或等于r十1的最大H在該實(shí)施方式中，凈正電荷的最小數(shù)目(pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系如下<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在另一種實(shí)施方式中，芳;^臭陽離子肽的凈正電荷的最小凄t目(Pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系為其中2pm是最大數(shù)，其小于或等于r+l。在該實(shí)施方式中，凈正電荷的最小數(shù)目(pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系如下<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在一種實(shí)施方式中，凈正電荷的最小數(shù)目(Pm)和氨基酸殘基的總tt(r)是相等的。在另一種實(shí)施方式中，這些肽具有三個(gè)或四個(gè)氨基酸殘基以及最少一個(gè)凈正電荷，優(yōu)選地，最少兩個(gè)凈正電荷以及更優(yōu)選地最少三個(gè)凈正電荷。同樣重要的是，芳族陽離子肽具有相比于凈正電荷的總數(shù)(Pt)的芳族基團(tuán)的最小數(shù)目。芳族基團(tuán)的最小數(shù)目將在下文稱作(a)。具有芳族基團(tuán)的天然存在的氨基酸包括這些氨基酸組氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及苯丙氨酸。例如，六肽Lys-Gln-Tyr-Arg-Phe-Trp具有兩個(gè)凈正電荷(由賴氨酸和精氨酸殘基貢獻(xiàn))以及三個(gè)芳族基團(tuán)(由酪氨酸、苯丙氨酸以及色氨酸殘基貢獻(xiàn))。在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法中所用的芳力矣陽離子肽具有芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與在生理pH下凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的關(guān)系為其中3a是小于或等于pt十1的最大數(shù)，除了當(dāng)Pt是l時(shí)之外，a還可以是l。在該實(shí)施方式中，芳族基團(tuán)的最小凄t目(a)和凈正電荷的總凄t(pt)之間的關(guān)系如下<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>56667在另一種實(shí)施方式中，芳族陽離子肽芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(Pt)之間的關(guān)系為其中2a是小于或等于pt十1的最大數(shù)。在該實(shí)施方式中，芳族氨基酸殘基的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總lt(pt)之間的關(guān)系如下<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在另一種實(shí)施方式中，芳族基團(tuán)的數(shù)目(a)和凈正電荷的總數(shù)(pt)是相等的。羧基基團(tuán)，尤其是C-末端氨基酸的末端羧基基團(tuán)，例如優(yōu)選用氨進(jìn)4于酰胺化以形成羧基末端酰胺?？蒦,4奐地，C-末端氨基酸的末端羧基基團(tuán)可以被任何伯胺或仲胺酰胺化。伯胺或仲胺可以是，例如，烷基、尤其是支4連或直鏈C!-C4烷基、或芳基胺。因此，在肽的C-末端的氨基酸可以被轉(zhuǎn)化成酰氨基、N-甲基酖氨基、N-乙基酰氨基、N,N-二甲基酰氨基、N，N-二乙基酰氨基、N-曱基-N-乙基酰氨基、N-苯基酰氨基或N-苯基-N-乙基酰氨基。在本發(fā)明芳族陽離子肽的羧基末端沒有出現(xiàn)的天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、以及谷氨酸殘基的游離羧基基團(tuán)(自由羧基基團(tuán)，freecarboxylategroup)可以一皮酰胺4匕，無i侖它們存在于月太內(nèi)4可處。在這些內(nèi)部位置處的酰胺化可以利用上述氨或任何伯胺或仲胺來進(jìn)行。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明方法中所用的芳族陽離子肽是一種具有兩個(gè)凈正電荷和至少一個(gè)芳族氨基酸的三肽。在一種具體實(shí)施方式中，本發(fā)明方法中所用的芳族陽離子肽是一種具有兩個(gè)凈正電荷和兩個(gè)芳力矣氨基酸的三肽。本發(fā)明的方法中所用的芳族陽離子肽包括，但不限于，以下肽實(shí)例Lys-D-Arg-Tyr-NH2，Phe-D-Arg陽His,D-Tyr-Trp-Lys-NH2,Trp-D-Lys-Tyr-Arg-NH2，Tyr-His-D-Gly-Met，Phe-Arg隱D國His畫Asp,Tyr-D-Arg-Phe-Lys-Glu-NH2,Met-Tyr-D-Lys畫Phe-Arg,D-His-Glu-Lys-Tyr陽D畫Phe-Arg，Lys-D-Gln-Tyr-Arg-D-Phe-Trp-NH2，Phe—D-Arg-Lys—Trp-Tyr—D國Arg-His,Gly-D-Phe-Lys-Tyr-His-D-Arg-Tyr-NH2，Val-D-Lys-His-Tyr-D-Phe-Ser-Tyr-Arg-NH2,TYp-Lys—Phe匿D畫Asp畫Arg畫iyr一D一His-Lys，Lys-Trp-D-Tyr-Arg-Asn-Phe-Tyr-D-His-NH2，Thr-Gly-Tyr-Arg-D-His-Phe-Trp-D畫His-Lys,Asp-D-Trp-Lys-Tyr-D-His-Phe-Arg-D-GIy-Lys-NH2，D-His-Lys-Tyr-D-Phe-Glu-D-Asp-D-His-D-Lys-Arg-Trp-NH2，Ala-D-Phe-D-Arg-Tyr-Lys-D-Trp畫His-D畫Tyr-Gly-Phe,Tyr-D國His-Phe-D-Arg陽Asp-Lys-D-Arg-His-Trp-D-His-Phe，Phe-Phe-D-Tyr-Arg-Glu-Asp-D-Lys-Arg-D-Arg-His-Phe-NH2,Phe-Try-Lys-D-Arg-Trp-His-D-Lys隱D-Lys-Glu-Arg-D-Tyr-Thr,Tyr-Asp-D一Lys隱Tyr畫Phe國D-Lys一D-Arg-Phe-Pro畫D國Tyr-His-Lys,Glu-Arg-D陽Lys畫Tyr-D-Val-Phe陽D-His-Trp-Arg-D陽Gly-Tyr-Arg-D-Met-NH2,Arg-D-Leu-D畫Tyr-Phe-Lys-Glu-D誦Lys-Arg-D-Trp國Lys-D-Phe-Tyr-D-Arg-Gly,D-Glu-Asp-Lys-D-Arg-D-His-Phe-Phe-D-Val-Tyr-Arg-Tyr-D-Tyr-Arg-His-Phe-NH2，Asp-Arg-D-Phe一Cys畫Phe-D畫Arg畫D-Lys-Tyr-Arg-D-Tyr國Trp-D一His-Tyr-D-Phe-Lys-Phe,His-Tyr畫D-Arg-Trp-Lys-Phe-D-Asp-Ala-Arg-Cys-D畫Tyr國His-Phe-D-Lys-Tyr-His-Ser-NH2，Gly-Ala-Lys-Phe-D-Lys-Glu-Arg-Tyr扁His-D-Arg-D-Arg-Asp-Tyr-Trp隱D-His陽Trp畫His畫D-Lys-Asp，以及Thr畫Tyr-Arg-D-Lys-Trp-Tyr-Glu-Asp誦D-Lys-D陽Arg-His-Phe-D-Tyr-Gly-Val-Ile-D-His-Arg-Tyr-Lys-NH2。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法中所用的肽具有mu型阿片([i-阿片，mu-opioid)受體激動(dòng)劑活性(即它們激活mu型阿片受體)。mu型阿片受體的激活通常會(huì)引起鎮(zhèn)痛作用。在某些情況下，具有mu型阿片受體激動(dòng)劑活性的芳族陽離子肽是優(yōu)選的。例如，在短期治療期間，如在急性疾病或病癥中，使用激活mu型阿片受體的芳族陽離子肽可能是有益的。這樣的急性疾病和病癥通常伴隨中度或嚴(yán)重疼痛。在這些情況下，芳力臭陽離子肽的鎮(zhèn)痛作用在病人或其它哺乳動(dòng)物的治療方案中可能是有益的。然而，并不激活mu型阿片受體的芳族陽離子肽也可以與或不與鎮(zhèn)痛藥一起使用，其取決于臨床要求?？商鎿Q地，在其它情況下，并不具有mu型阿片受體激動(dòng)劑活性的芳族陽離子肽是優(yōu)選的。例如，在長期治療期間，如在慢性疾病狀態(tài)或病癥中，具有激活mu型阿片受體的芳族陽離子肽的使用可能是被禁止的。在這些情況下，芳族陽離子肽的潛在不利或成癮效應(yīng)可能會(huì)阻礙激活mu型阿片受體的芳族陽離子肽在病人或其它哺乳動(dòng)物的治療方案中的使用。潛在的不利效應(yīng)可以包括鎮(zhèn)靜作用、便秘以及呼吸抑制。在這樣的情況下，并不激活mu型阿片受體的芳族陽離子肽可以是一種合適的治療藥品。本發(fā)明的方法中所用的具有mu型阿片受體激動(dòng)劑活性的肽通常是那些肽，其在N-末端(即第一氨基酸位置)具有酪氨酸殘基或酪氨酸衍生物。優(yōu)選的酪氨酸衍生物包括2'-甲基酪氨酸(Mmt)、2',6'-二曱基酪氨酸(2'6'Dmt)、3'，5'-二甲基酪氨酸(3'5'Dmt)、N,2',6'國三曱基酪氨酸(Tmt)、以及2'-羥基-6'-甲基酪氨酸(Hmt)。在一種具體的優(yōu)選實(shí)施方式中，具有mu型阿片受體激動(dòng)劑活'f生的肽具有式Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2(為了方i"更起見，用縮寫詞DALDA表示，其在本文中稱作SS-Ol)。DALDA具有三個(gè)凈正電荷，由氨基酸酪氨酸、精氨酸以及賴氨酸貢獻(xiàn)，并且具有兩個(gè)由氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸貢獻(xiàn)的芳族基團(tuán)。DALDA的酪氨酸可以是酪氨酸的^皮^修飾的書f生物如2',6'-二曱基酪氨酸，以產(chǎn)生具有式2'，6'-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2的化合物(即Dm—畫DALDA，其在本文中稱作SS-02)。不具有mu型阿片受體激動(dòng)劑活性的肽通常在N-末端(即1位氨基酸)不具有酪氨酸殘基或酪氨酸的衍生物。在氨基末端的氨基酸可以是不同于酪氨酸的任何天然存在的或非天然存在的氨基酸。在一種實(shí)施方式中，在N-末端的氨基酸是苯丙氨酸或其衍生物。優(yōu)選的苯丙氨酸衍生物包括2'-曱基苯丙氨酸(Mmp)、2',6'-二曱基苯丙氨酸(Dmp)、N,2'，6'-三曱基苯丙氨酸(Tmp)、以及2'-羥基畫6'-甲基苯丙氨酸(Hmp)。不具有mu型阿片受體激動(dòng)劑活性的另一個(gè)芳族陽離子肽具有式Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2(即Phe^DALDA,其在本文中稱作SS-20)。可替換地，N-末端苯丙氨酸可以是苯丙氨酸的衍生物如2'，6'-二曱基苯丙氨酸(2'6'Dmp)。在1位氨基酸包含2',6'-二甲基苯丙氨酸的DALDA具有式2',6'-Dmp-D-Arg-Phe-Lys-NH2(即2'6'Dmp1-DALDA)。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，Dm一-DALDA(SS-02)的氨基酸序列,皮重排-使得Dmt不在氨基末端。這^^羊的并不具有mu型阿片受體激動(dòng)劑活性的芳族陽離子肽的一個(gè)實(shí)例具有式D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2(在本i兌明書中稱作SS-31)。DALDA、Phe^DALDA、SS-31、以及它們的衍生物可以進(jìn)一步包4舌功能類似物(founctionalanalog)。如果某種類4以物具有與DALDA、Phe^DALDA、或SS-31相同的功能，則該肽被認(rèn)為是DALDA、Phe^DALDA、或SS-31的功能類似物。該類似物可以是，例如DALDA、Phe^DALDA、或SS-31的取^變體(substitutionvariant),其中一個(gè)或多個(gè)氨基酸被別的氨基酸取代。DALDA、Phe^DALDA、或SS-31的適宜的取代變體包括保守氨基酸的替代物。可以依據(jù)氨基酸的物理化學(xué)特性，對(duì)氨基酸進(jìn)4亍分組，如下(a)非才及寸生氨基酸Ala(A)Ser(S)Thr(T)Pro(P)Gly(G);(b)酸性氨基酸Asn(N)Asp(D)Glu(E)Gin(Q);(c)石威性氨基酉殳His(H)Arg(R)Lys(K);(d)疏水性氨基酸Met(M)Leu(L)He(I)Val(V);以及(e)芳族氨基酸Phe(F)Tyr(Y)Tip(W)His(H)。肽中的一個(gè)(種)氨基酸被相同組中的另一個(gè)(種)氨基酸取的一個(gè)(種)氨基酸被不同組中的另一個(gè)(種)氨基酸取代通常更可能改變初始肽的特性。本發(fā)明實(shí)踐中所用的可;敫活mu型阿片受體的類〗以物的實(shí)例包括，但不限于列于表1中的芳族陽離子肽。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>Dab=二氨基丁酸Dap=二氨基丙酸Dmt=二曱基酪氨酸Mmt二2'-甲基酪氨酸Tmt=N,2',6'-三甲基酪氨酸Hmt=2'-羥基-6'-甲基酪氨酸dnsDap=(3-丹?；?L-a，p-二氨基丙酸atnDap=P-鄰氨基苯曱酰-L-a,l3-二氨基丙酸Bio=生物素本發(fā)明的實(shí)施中所用的不激活mu型阿片受體的類似物的實(shí)例包括^旦不限于列于表2中的芳族陽離子肽。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>Cha=環(huán)己基表1和表2中示出的肽的氨基酸可以是L-構(gòu)型或D-構(gòu)型。方法以上描述的芳族陽離子肽可用于減少細(xì)胞中CD36的表達(dá)。對(duì)于本說明書的目的而言，如果CD36的表達(dá)被降低約10%、優(yōu)選約25%、更優(yōu)選約50%、甚至更優(yōu)選約75%,則認(rèn)為減少了CD36在細(xì)胞中的表達(dá)。最佳地，CD36^皮降低至約細(xì)胞中的正常水平。CD36在各種各樣的細(xì)胞中表達(dá)。這樣的細(xì)胞的實(shí)例包括巨謹(jǐn)細(xì)胞、血小板、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞如微血管內(nèi)皮細(xì)胞和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞；上皮細(xì)胞如腸上皮細(xì)胞、膽嚢上皮細(xì)胞、膀胱上皮細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞以及肺泡(alverolar)上皮細(xì)胞；腎小管細(xì)胞；胰島細(xì)刀包；肝細(xì)胞；骨搭月幾細(xì)胞；心月幾細(xì)胞；一t經(jīng)細(xì)胞；神經(jīng)月交質(zhì)細(xì)胞；胰腺細(xì)胞；精細(xì)胞等。對(duì)于本i兌明書的目的而言，如果纟田月包表達(dá)的CD36比正常細(xì)月包多大約10%、通常多大約25%、通常多大約50%、以及甚至更通常多大約75%的，則認(rèn)為CD36的表達(dá)水平提高。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明才是供了一種用于減少細(xì)胞中的CD36表達(dá)的方法。任何表達(dá)CD36的細(xì)胞可以〗吏用本發(fā)明的方法，并且包括上述那些。用于減少細(xì)胞中CD36表達(dá)的方法包括使得細(xì)胞與有效量的上述芳族陽離子肽接觸。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種在有需要的哺乳動(dòng)物中減少CD36表達(dá)的方法。用于減少哺乳動(dòng)物中CD36表達(dá)的方法包括將有效量的本文描述的芳族陽離子肽給予哺乳動(dòng)物。需要減少CD36表達(dá)的哺乳動(dòng)物包4舌，例4口具有增加的CD36表達(dá)的哺乳動(dòng)物。增加的CD36表達(dá)與各種疾病和病癥有關(guān)。特征為增加的CD36表達(dá)的疾病和病癥的實(shí)例包括，但不限于動(dòng)脈粥樣石更4匕、炎癥、異常血管發(fā)生(abnormalangiogenesis)、月旨質(zhì)^i射異常、凋亡細(xì)月包的異常去除、局部擊夾血如腦缺血和心月幾缺血、擊夾血國再灌注、輸尿管梗阻、卒中、阿爾茨海默病、糖尿病、辟唐尿病腎病以及肥胖癥。CD36與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系的i侖述可以參見"TargeteddisruptionoftheclassBscavengerreceptorCD36protectsagainstatheroscleroticlesiondevelopmentinmice".FebbraioM，PodrezEA,SmithJD,HajjarDP，HazenSLetal.JClinicalInvestigation105:1049-1056,2000以及"CD36:aclassBscavengerreceptorinvolvedinangiogenesis,atherosclerosis,inflammation,andlipidmetabolism".FebbraioM.，HajjarDPandSilversteinRL.JournalofClinicalInvestigation108:785-791,2001。需要減少CD36表達(dá)的哺乳動(dòng)物還包括患有糖尿病并發(fā)癥的哺乳動(dòng)物。糖尿病的一些并發(fā)癥包括(除腎病以外)神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、冠3犬動(dòng)力永病、以及與4唐尿病有關(guān)的外周血管疾病。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及一種用于減少取出的器官和組織中的CD36表達(dá)的方法。該方法包括使得取出的器官或組織與上述有效量的芳族陽離子肽4妄觸。例如，器官或組織可以從供者中取出而用于自體或異體移4直。器官和組織的某些實(shí)例包4舌心臟、肺、胰、腎、肝、皮膚等。肽的合成'/云t尸"用的/j^—口j以通遼冬々貞j或仗戶^r周^口的^f壬^f可方法加以合成。用于化學(xué)合成蛋白質(zhì)的適宜方法包括，例如，那些由Stuart和Young在"SolidPhasePeptideSynthesis,"SecondEdition,PierceChemicalCompany(1984)、以及在"SolidPhasePeptideSynthesis,"MethodsEnzymol.289,AcademicPress,Inc，NewYork(1997)中所4笛述的方法。給藥方式可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于利用肽接觸細(xì)胞、器官或組織的4壬4可方法。適宜的方法包4舌體夕卜(invitro)、用體表夕卜(exvivo)、或體內(nèi)(invivo)方法。體外方法通常包括培養(yǎng)的樣品。例如，可以將細(xì)力包方文置在容器(例如，組織培養(yǎng)皿)中，然后在適合于減少CD36表達(dá)的適當(dāng)條件下用芳族陽離子肽加以孵育。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定適宜的孵育條件。體表外方法通常包括從哺乳動(dòng)物(如人)取出的細(xì)胞、器官或組織。例如可以在合適的條件下，用肽孵育細(xì)胞、器官或組織。經(jīng)接觸的細(xì)胞、器官或組織通常被放回到供者、放置在受體中、或被存儲(chǔ)以供以后4吏用。因此，肽通常在藥用載體中。體內(nèi)方法通常限于將芳族陽離子肽如以上描述的那些芳族陽離子肽主會(huì)予哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。將本發(fā)明方法中所用的肽以可有效減少CD36表達(dá)或治療哺乳動(dòng)物的量給予哺乳動(dòng)物。有效量是在臨床前試-瞼和臨床試—驗(yàn)過#呈中通過內(nèi)矛牛醫(yī)生和臨床醫(yī)師熟知的方法力口以確定的?？梢酝ㄟ^多種任何眾所周知的用于給予藥物化合物的方法，將有效量的本發(fā)明的方法中所用的肽(優(yōu)選在藥物組合物中)給予需要其的哺乳動(dòng)物?？梢匀淼鼗蚓植康劓鶗?huì)予肽。在一種實(shí)施方式中，肽是靜脈內(nèi)給藥的。例如，本發(fā)明的方法中所用的芳力臭陽離子肽可以通過快速靜月永團(tuán)注法(rapidintravenousbolusinjection)來^合藥。然而，優(yōu)選i也，作為恒速l爭月永豐餘液劑全合予肽。肽還可以口力l地、局部地、鼻內(nèi)地、月幾內(nèi)地、皮下地、或經(jīng)皮地給藥。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，通過本發(fā)明的方法經(jīng)皮給予芳族陽離子肽借助于離子電滲療法，其中借助于電流，帶電荷的肽被遞送穿過皮月夫。纟會(huì)藥的其它途4圣包^舌月畝室內(nèi)(intracerebroventricularly)途^圣或鞘內(nèi)途徑。腦室內(nèi)途徑是指給予到腦室系統(tǒng)中。鞘內(nèi)途徑是指給予到脊髓的蛛網(wǎng)膜下面的空間(蛛網(wǎng)膜下腔)中。因此，腦室內(nèi)或鞘內(nèi)纟合藥途徑可以優(yōu)選用于那些影響中斥區(qū)4申經(jīng)系統(tǒng)的器官或組織的疾病和病癥。如本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的，還可以通過緩釋釋放將本發(fā)明的方法中所用的肽給予哺乳動(dòng)物。緩釋釋方文給藥是一種藥物遞送方法，其用來在特定的時(shí)間,殳內(nèi)達(dá)到藥物的一定水平。該水平通常通過血清或血漿濃度加以測量。通過控釋遞送化合物的方法的描述可以參見國際PCT申請(qǐng)第WO02/083106號(hào)。該P(yáng)CT申請(qǐng)的全部內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本文。藥劑學(xué)領(lǐng)域已知的任何劑型均適用于本發(fā)明的方法中所用的芳族陽離子肽的給藥。對(duì)于口服給藥來說，可以4吏用液體或固體劑型。這些劑型的一些實(shí)例包括片劑、明膠膠嚢、丸劑、錠劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙嚢劑(wafer)、咀嚼口月交劑(chewinggum)等。如本領(lǐng)域的從業(yè)者所明了，肽可以與適宜的藥用載體(賦形劑)或輔藥混合。載體和輔藥的實(shí)例包括淀粉、乳狀物、糖類、某些類型的粘土、明膠、乳酸、硬脂酸或其鹽(包括硬脂酸鎂或硬脂酸4丐)、滑石粉、植物脂肪或油、樹膠及乙二醇(glycols)。對(duì)于全身、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、局部、鼻內(nèi)、皮下、或經(jīng)皮l合藥，本發(fā)明的方法中所用的芳族陽離子肽的制劑可以-使用常規(guī)稀釋劑、載體、或輔藥等，如在本領(lǐng)域纟支術(shù)已知用來遞送肽的那些常^L稀釋劑、載體、或輔藥等。例如，這些制劑可以包含下述的一種或多種穩(wěn)定劑、表面活性劑、優(yōu)選非離子型表面活性劑、以及可選地是鹽和/或纟爰沖劑?？梢砸裕縆溶'液的形式、或以凍干形式遞送肽。穩(wěn)定劑可以是，例如氨基酸，如甘氨酸；或寡糖，如蔗糖、四糖(tetralose)、乳糖或右旋糖酐?？商鎿Q地，穩(wěn)定劑可以是糖醇，如甘露醇，或其組合。優(yōu)選地，穩(wěn)定劑或穩(wěn)定劑的組合構(gòu)成了以肽重量計(jì)的重量的約0.1%至約10%。表面活性劑優(yōu)選為非離子型表面活性劑，如聚山梨酯。適宜的表面活性劑的一些實(shí)例包括吐溫20、吐溫80;聚乙二醇或聚氧乙蹄-聚氧丙烯二醇，如PluronicF-68,其為約0.001%(w/v)至約10%Cw/v)。鹽或緩沖劑可以是<壬何鹽或緩沖劑，分別如氯化鈉、或-粦酸鈉/石粦酸鉀。優(yōu)選地，緩沖劑將藥物組合物的pH〗呆持在大約5.5至大約7.5的范圍內(nèi)。鹽和/或緩沖劑還可用來將同滲質(zhì)量摩爾濃度維持在適合于給予人或動(dòng)物的水平。優(yōu)選地，鹽或緩沖劑以約150mM至約300mM的大體上等、滲的濃度存在。本發(fā)明的方法中所用的肽的劑型可以另外包含一種或多種常規(guī)添力口劑。這樣的添加劑的一些實(shí)例包括增溶劑如甘油；抗氧化劑如苯扎氯銨(季銨化合物的混合物，稱作"quats")、苯甲醇、氯惹酮或三氯^又丁醇；麻醉劑如嗎啡4汙生物；或等滲劑等，如以上描述的。作為進(jìn)一步預(yù)防氧化作用或其它變質(zhì)的4晉施，藥物組合物可以在氮?dú)庀聝?chǔ)存在用不滲透塞子密封的小瓶中。4姿照本發(fā)明治療的哺乳動(dòng)物可以是4壬4可哺乳動(dòng)物，包4舌，例4口家畜，如羊、豬、奶牛、以及馬；寵物動(dòng)物，如狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，如大鼠、小鼠以及兔。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，哺乳動(dòng)物是人。實(shí)施例實(shí)施例1:SS-31減少小鼠腹膜巨噬細(xì)胞中由氧化低密度脂蛋白(oxLDL)誘導(dǎo)的CD36表達(dá)及泡沫細(xì)胞的形成。人們認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展是由于血管壁巨噬細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)的攝取，其導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的發(fā)育，以及導(dǎo)致可引起平滑肌細(xì)胞增殖的細(xì)月包因子和趨化因子的加工(elaboration)。CD36是一種清道夫受體，其介導(dǎo)oxLDL纟聶取進(jìn)入巨噬細(xì)胞以及其后的泡沫細(xì)胞發(fā)育。CD36基因剔除小鼠顯示出oxLDL攝取的減少以及動(dòng)脈粥樣硬化的減少。通過各種細(xì)胞刺激(包括葡萄糖和oxLDL)，在轉(zhuǎn)錄水平上對(duì)CD36表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)。巨噬細(xì)胞獲自小鼠腹膜腔并在不存在或存在oxLDL(50pg/ml)的情況下過夜培養(yǎng)48小時(shí)。用oxLDL孵育顯著增加了CD36的mRNA(圖1A)。在包含SS-31的i備養(yǎng)基(10nM或1jiM)中孵育則消除了CD36的上調(diào)(圖1A)。SS-31本身對(duì)CD36表達(dá)沒有影響。當(dāng)與U武形劑對(duì)照(V)(圖1B)相比時(shí)，在用25|ig/ml的oxLDL(oxL)孵育48小時(shí)以后，CD36蛋白質(zhì)的表達(dá)(如通過蛋白質(zhì)印跡確定的)也顯著增加。其它對(duì)照包4舌來自小鼠心臟(H)和獲自CD36基因剔除小鼠(KO)的巨嗟細(xì)胞的CD36表達(dá)。CD36蛋白質(zhì)的量對(duì)|3-月幾動(dòng)蛋白而4皮標(biāo)準(zhǔn)化。與暴露于貝武形劑對(duì)照(V)的巨噬細(xì)胞相比，用SS-31(1pM)孵育(S)顯著減少了CD36蛋白質(zhì)的表達(dá)(PO.01,用posthocNeumanKeuls檢驗(yàn)(posthocNeumanKeulstest)進(jìn)行方差分析(ANOVA))。在暴露于25ng/mloxLDL48小時(shí)的(oxL/S)的巨噬細(xì)胞中，同時(shí)用SS-31(1pM)孵育還顯著抑制CD36蛋白質(zhì)表達(dá)的上調(diào)(PO.01,用此后NeumanKeuls4全-瞼進(jìn)行方差分析)。用oxLDL孵育巨嗟細(xì)胞48小時(shí)還增加了泡沫細(xì)胞的形成(圖1C)。泡沫細(xì)胞用油紅O表示，油紅O將脂滴染成紅色。包含SS-31(1HM)防止了oxLDL誘導(dǎo)的泡沫細(xì)胞的形成(圖1C)。用oxLDL孵育巨噬細(xì)胞使得凋亡細(xì)胞從6.7%增加到32.8%。同時(shí)用SS-31(1nM)進(jìn)4亍處理可顯著地將由oxLDL誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞的百分率降l氐到20.8%。實(shí)施例2:SS-31^呆護(hù)急性腦缺血的小鼠腦缺血可I發(fā)一連串(cascade)的導(dǎo)致腦損傷的細(xì)胞和分子事件。一種這樣的事件是缺血后的炎癥。利用腦缺血-再灌注的小鼠才莫型(20分鐘，阻塞大腦中動(dòng)脈)，研究發(fā)現(xiàn)在缺血后的腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的CD36被上調(diào)，并且存在增加的活性氧組分(reactiveoxygenspecies)的產(chǎn)生。與野生型小鼠相比,CD36基因剔除小鼠在缺血后，活性氧組分顯著降低并且改善了神經(jīng)系統(tǒng)功能。通過阻塞大腦右中動(dòng)脈30分鐘來i秀導(dǎo)腦缺血。在缺血后0、6、24及48小時(shí)，給予野生型(WT)小鼠鹽水賦形劑(Veh)(ip，n=9)或SS-31(2mg/kg或5mg/kg,ip，n=6)。缺血后3天處死小鼠。取出腦，,令凍，然后切片。通過尼氏染色(Nisslstain)乂于腦+刀片進(jìn)4亍染色。利用圖1象分析4義測定梗死體積和腦半3求腫"長。通過單向方差分析及posthoc分4斤對(duì)#:據(jù)進(jìn)4于分沖斤。與鹽7^對(duì)照相比，在阻塞大腦中動(dòng)月永30分鐘后的0、6、24以及48小時(shí)用SS-31(2mg/kg或5mg/kg,ip,n=6)對(duì)野生型小鼠進(jìn)行治療，導(dǎo)致梗死體積(圖2A)和腦半J求腫月長(圖2B)的顯著降低(與Veh相比,*P<0.05)。與用賦形劑處理的動(dòng)物的對(duì)側(cè)相比，WT小鼠腦缺血30分鐘導(dǎo)在用SS-31(2mg/kgip，在0、6、24以及48小時(shí))治療的小鼠中，同側(cè)皮質(zhì)中GSH的消耗被顯著地降低(圖3)。通過SS-31治療還降^f氐了紋狀體中GSH的消^0^旦并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性。實(shí)施例3.SS-31介導(dǎo)的對(duì)抗急性腦缺血的保護(hù)與在CD36基因剔除小鼠中觀測到的保護(hù)極為相似。如在實(shí)施例2中所描述的，使CD36基因剔除(CD36KO)小鼠遭受急性腦擊夾血。在30分鐘缺血后的0、6、24以及48小時(shí)，給予CD36KO小鼠鹽水賦形劑(Veh)(ip，n=5)或SS-31(2mg/kg，i.p.n=5)。在CD36KO小鼠中，無論它們接受的是鹽水或SS-31，梗死體積(圖4A)和腦半球鐘脹(圖4B)是相似的。用SS-31(2mg/kg,i.p.,n=5)CD36KO小鼠進(jìn)4亍治療，同樣不能進(jìn)一步阻止由30分鐘缺血所引起的同側(cè)皮質(zhì)中GSH的消耗>(圖5)。這些凌史據(jù)表明，SS-31對(duì)抗急性腦缺血的保護(hù)作用可能是通過才中制CD36的上調(diào)來介導(dǎo)的。實(shí)施例4.SS-31減少擊夾血后的腦中的CD36mRNA表達(dá)。研究表明，大腦中動(dòng)月永的暫時(shí)性阻塞可在擊夾血后的腦中顯著增加小股質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中CD36mRNA表達(dá)。在30分鐘缺血后的0和6小時(shí)，^合予野生型小鼠鹽水J3武形劑(Veh,i.p.,n-6)或SS-31(5mg/kg，i.p.，n=6)，然后利用實(shí)時(shí)PCR測定CD36mRNA水平。與才妄受鹽水的小鼠的對(duì)側(cè)腦相比，同側(cè)腦中CD36的表達(dá)—皮上調(diào)幾乎6倍(圖6)。在接受SS-31處理的小鼠中，同側(cè)腦中的CD36mRNA凈皮顯著地減少(圖6)。實(shí)施例5:在單側(cè)llT尿管梗阻以后，SS-31抑制在腎小管細(xì)胞中的CD36上調(diào)單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)是伴隨著腎小管細(xì)月包凋亡、巨噬細(xì)月包浸潤、以及間質(zhì)纖維化的常見臨床紊亂。間質(zhì)纖維化導(dǎo)致含氧量寸氐的環(huán)境并促使腎功能的進(jìn)行性衰退(盡管有外科矯正)。研究表明，CD36在腎小管細(xì)胞中表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在UUO以后腎小管細(xì)胞中的CD36已一皮上調(diào)。在斯普拉-道來大鼠(SD大鼠，Sprague-Dawley)中進(jìn)4亍UUO。在i秀導(dǎo)UUO的前一天，用鹽水(ip，n=6)或SS-31(1mg/kgip，n=6)對(duì)斯-道鼠進(jìn)行處理，并且在UUO以后，每天一次，進(jìn)行14天。處死大鼠，取出腎，包i里在石蠟中并切片。在室溫下，用抗CD36的多克隆IgG(SantaCruz#sc-9154;1:100,具有封閉血清)處理載玻片1.5小時(shí)。然后在室溫下用與生物素扼合(conjugeate)的二抗(抗兔IgG-Bl;ABC試劑盒，PK-6101)孵育載3皮片30分4中。然后用親合素處理載玻片，用DAB顯影并用10%蘇木素復(fù)染。對(duì)側(cè)未梗阻腎用作每個(gè)動(dòng)物的對(duì)照。UUO導(dǎo)致腎小管擴(kuò)張并顯著增加CD36在腎小管細(xì)胞中的表達(dá)(圖7)。在用SS-31處理的大鼠中也觀測到腎小管的擴(kuò)張，但具有CD36表達(dá)的顯著減少(圖3)。CD36表達(dá)(棕色染色)最初在對(duì)側(cè)未梗阻腎中的腎小管細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)(圖7A)。在用鹽水處理的動(dòng)物的梗阻腎中，CD36表達(dá)增加(圖7B),但在獲自用SS-31處理的大鼠的梗阻腎中，則減少了許多(圖7C)。為了確定在UUO以后SS-31是否減少了腎中脂質(zhì)過氧化作用，在i秀導(dǎo)UUO的前一天用鹽7K(n=6)或SS-31(1mg/kgip，n=6)只于大鼠進(jìn)4亍處理，并且在UUO以后，每天一次，進(jìn)4亍14天。然后處死大鼠，取出腎，包埋在石蠟中并切片。用抗HNE兔IgG(anti-HNErabbitIgG)孵育載^皮片并且生物素連4妻的抗兔IgG用4乍二抗。用DAB顯影載玻片。通過SS-31的處理降低了由UUO引起的脂質(zhì)過氧化作用(圖8)。與對(duì)側(cè)對(duì)照相比(圖8A),在梗阻腎的腎小管細(xì)胞中HNE染色(棕色)顯著增加(圖8B)。與鹽水處理的大鼠相比(圖8B),獲自用SS-31處理的大鼠的梗阻腎顯示出顯著更少的HNE染色(圖8C)。為了確定在UUO以后SS-31是否減少了梗阻腎中腎小管的細(xì)胞凋亡，在誘導(dǎo)UUO的前一天用鹽水(n=6)或SS-31(1mg/kgip,n-6)對(duì)大鼠進(jìn)行處理，并在UUO以后每天一次，進(jìn)行14天。然后處死大鼠，取出腎，包埋在石蠟中并切片。為了量化具有成段的(fragmented)DNA的一亥，用原4立TUNELi式劑盒(Intergen,Purchase,NY)進(jìn)行了TUNEL測定。用DAB顯影載玻片，然后用10%蘇木素進(jìn)行復(fù)染。在鹽水處理的對(duì)照中，與腎小管的細(xì)胞凋亡相關(guān)的CD36的上調(diào)通過SS-31的處理而一皮顯著地抑制(圖9)。與對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照相比(圖9A),在獲自鹽水處理的動(dòng)物的梗阻腎中觀測到凋亡細(xì)胞的顯著增加(圖9B)。在獲自SS-31處理的動(dòng)物的梗阻腎中，凋亡細(xì)胞的數(shù)目顯著減少(圖9C)(P<0.001;n=6)。通過SS-31處理還可以防止巨p羞細(xì)月包浸潤(圖10)和間質(zhì)纖維化(圖11)。在i秀導(dǎo)UUO的前一天，用鹽水(11=6)或SS-31C1mg/kgip,11=6)處理大鼠，并且在UUO以后每天一次，進(jìn)4亍14天。然后處死大鼠，取出腎，包埋在石蠟中并且切片。用4十乂于ED1巨噬細(xì)月包的單克隆抗體(1:75;Serotec)處理載玻片。將辣根過氧化物酶連接的兔抗小鼠第二抗體(Dako)用于巨噬細(xì)胞檢測。然后用10%蘇木素對(duì)切片進(jìn)行復(fù)染。與對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照(圖IOA)相比，在經(jīng)鹽水處理的大鼠的梗阻腎(圖10B)中巨噬細(xì)胞的凄史目顯著增加。在用SS-31處理的大鼠中巨噬細(xì)胞浸潤顯著降低(圖10C)(P〈0.05;f檢驗(yàn))。在談導(dǎo)UUO的前一天，用鹽水(n=6)或SS-31(1mg/kgip,n=6)處理大鼠，并且在UUO以后每天一次，進(jìn)4于14天。然后處死大鼠，取出腎，包埋在石蠟中并且切片。針對(duì)間質(zhì)纖維化，用蘇木素和4尹纟工以及Masson氏三色染色(Masson'strichome)只于載3皮片進(jìn)4亍染色(藍(lán)色染色)。與對(duì)側(cè)未梗阻對(duì)照(圖IIA)相比，獲自經(jīng)鹽水處理的大鼠的梗阻腎顯示出增加的纖維化(圖11B);而獲自經(jīng)SS-31處理的大鼠的梗阻腎顯示出顯著更少的纖維化(PO.05;/檢驗(yàn))。這些結(jié)果表明，SS-31抑制了由UUO誘導(dǎo)的腎小管細(xì)胞中的CD36上調(diào)。實(shí)施例6:SS-31和SS-20減少在長時(shí)間冷缺血貯存后的再灌注后的離體心臟中的CD36表達(dá)器官移植需要低體溫貯存離體器官，以便轉(zhuǎn)移到受體中。目前，心臟移植受限于短時(shí)間的冷缺血貯存，在冠狀動(dòng)脈血流受到嚴(yán)重?fù)p害以前(<4小時(shí))，該冷缺血貯存是可以忍受的。在經(jīng)受持續(xù)的冷缺血貝i存和熱再灌注的離體心臟中，CD36在冠4犬動(dòng)月永內(nèi)皮和心月幾中的表達(dá)4皮上調(diào)。單獨(dú)用St.Thomas溶液或用包含1nMSS-31、或100nMSS-20的St.Thomas溶液灌注離體月參鼠心臟3分鐘，然后在4°C下貯存在碎目同的;容、液中18小時(shí)。在缺血貯存以后，用340CKreb-Henseleit溶液再灌注心臟90分鐘。將新鮮分離自豚鼠的心臟作為對(duì)照。將心臟固定在石蠟中并切片，以便用抗CD36兔多克隆抗體進(jìn)4亍免疫染色。結(jié)果示在圖12中。對(duì)每個(gè)治療《且示出兩個(gè)4刀片。拍二體染色表明，CD36在正常心臟的內(nèi)皮和心肌中表達(dá)。"背景"對(duì)照(圖12A和12B)表示來自正常非缺血心臟并且未用一抗處理的兩個(gè)切片。"正常心臟，，(圖12C和12D)表示獲自非缺血心臟的兩個(gè)切片。與"正常心臟"相比，來自典型的在4°C的St.Thomas溶液中貯存18小時(shí)的心臟的切片(圖12E和12F)顯示出增加的CD36染色。在具有1nMSS-31(圖12G和12H)或100nMSS-20(圖121和12J)的St.Thomas;容液中貯存18小時(shí)的心臟中，CD36染色顯著下降。在經(jīng)受18小時(shí)冷缺血貯存和熱再灌注的心臟中，CD36染色增加。然而，用1nMSS-31或100nMSS-20貯存的心臟并沒有顯示出CD36表達(dá)的上調(diào)。芳族陽離子肽還降低心臟中的脂質(zhì)過氧化作用。單獨(dú)用心臟停搏液(St.Thomas溶液)或用包含1nMSS-31或100nMSS-20的St.Thomas溶液灌注豚鼠心臟3分鐘，然后經(jīng)受18小時(shí)的冷缺血(4。C)。然后在34°C下用KrebsHenseleit緩沖液對(duì)心臟進(jìn)行再灌注90分4中。通過用4元HNE4元體(SantaCruz)和熒光二4元進(jìn)4亍孵育，對(duì)來自組織薄片的石蠟切片中的4-羥基壬烯醛(HNE)-修飾的蛋白進(jìn)4亍免疫組織化學(xué)分析。與非缺血性心臟(圖13A)相比，在St.Thomas溶液中經(jīng)受18小時(shí)冷藏的心臟中，HNE染色顯著增加(圖13B)。在SS-31(圖13C)或SS-20(圖13D)里貯存的心臟中，HNE染色降4氐。另外，肽顯著減少了內(nèi)皮凋亡(圖14)。單獨(dú)用心臟停:搏液(St.Thomas;容液)或用包含1nMSS-31或100nMSS國20的St.Thomas溶液灌注豚鼠心臟3分鐘，然后經(jīng)受18小時(shí)的冷缺血(4。C)。然后在34°C下用KrebsHenseleit《爰沖液對(duì)心臟進(jìn)4亍再灌注90分鐘。脫蠟作用后，用具有異羥洋地黃毒甙元-dNTP的脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(Tdt)孵育切片l小時(shí)。用終止鄉(xiāng)爰沖液終止反應(yīng)。然后施加熒光的抗異羥洋地黃毒戒元抗體。在St.Thomas溶液中經(jīng)受18小時(shí)冷藏的心臟(圖14C和14D)顯示出顯著的內(nèi)皮凋亡，而在非缺血的正常心臟(圖14A和140B)中沒有^見測到內(nèi)皮凋亡。在貯存于SS-31(圖14E和14F)或SS-20(圖14G和14H)的心臟中沒有，見測到凋亡細(xì)月包。在長時(shí)間冷^:血l&存和熱再灌注以后，發(fā)生了冠狀動(dòng)脈血流量的顯著改善(圖15)。單獨(dú)用心臟停搏液(St.Thomas溶液)或用包含1nMSS-31(圖15A)或100nMSS-20(圖15B)的St.Thomas溶液灌注豚鼠心臟3分鐘，然后經(jīng)受18小時(shí)的冷缺血(4。C)。然后在34。C下用KrebsHenseleit》爰沖液對(duì)心臟進(jìn)4亍再灌注90分鐘。與在失血前對(duì)照(表示為100%)相比，在持續(xù)擊矢血后，冠狀動(dòng)樂^流量顯著降^f氐。保存在SS-31或SS-20中則顯著地將冠狀動(dòng)脈流量恢復(fù)到缺血前流量的約80%。實(shí)施例7:SS-31防止#唐尿病小鼠中的腎損傷在糖尿病患者的各種組織(包括單核細(xì)胞、心臟、腎、以及血漿)中，CD36表達(dá)一皮上調(diào)。已知，高葡萄糖可通過改善CD36mRNA的翻i,效率而上調(diào)CD36表達(dá)。糖尿病腎病是I型和II型糖尿病的常見并發(fā)癥，并且伴隨著腎小管上皮的變性和間質(zhì)纖維化。CD36已經(jīng)^皮鑒定為在糖尿病腎病中腎小管上皮凋亡的一種介質(zhì)。高葡萄糖可刺激近端腎小管上皮細(xì)胞中的CD36表達(dá)以及細(xì)胞的凋亡。鏈脲霉素(STZ)用來誘導(dǎo)小鼠的糖尿病。研究了三組CD-I小鼠組I-沒用STZ處理；組n-給予STZ(50mg/kg，ip)，每天一次，進(jìn)行5天；組IU—給予STZ(50mg/kg，ip),每天一次，進(jìn)行5天，并且給予SS-31(3mg/kg，ip),每天一次，進(jìn)行16天。STZ處J里導(dǎo)至丈了血4唐的逐洋斤i曾力口。到3周時(shí)，血斗唐Y直為纟且I(10.6±0.27mmol/L);組n(24.5±1.15mmol/L);纟且LQ(21.3±1.48mmol/L)。3周后處死動(dòng)物，并且保存腎組織用于進(jìn)行組織病理學(xué)分析。通過用于腎小管刷狀緣的高》典酸雪夫(PAS)染色檢測腎切片。STZ處理引起在腎皮質(zhì)近端腎小管中的刷狀緣顯著地喪失(圖16)。在未用STZ處理的小鼠中，用PAS將皮質(zhì)中的腎刷狀緣染成紅色(圖16A,見白色箭頭)。在用STZ處理的小鼠中，刷狀》彖消失，并且腎小管上皮細(xì)胞顯示出較小的凝聚核(固縮核，condensednuclei)(圖16B)。每日用SS-31(3mg/kg，ip)治療可以防止STZ處理的小鼠中刷狀緣的喪失(圖16C),并且核似乎正常(圖16C,圖片頂部和底部)。通常，在用SS-31治療的4唐尿病小鼠中保護(hù)了近端腎小管的結(jié)構(gòu)。STZ的處理誘導(dǎo)了腎小管上皮細(xì)胞的顯著凋亡(圖17)。利用TUNEL分析4企查腎切片中是否有凋亡。在脫蠟作用以后，用具有異羥洋地黃毒戒元-dNTP的脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(Tdt)孵育切片1小時(shí)。用終止緩沖液終止反應(yīng)。然后施加熒光的抗異羥洋地黃毒甙元抗體。與在未用STZ處理的小鼠中沒有凋亡細(xì)胞(圖17A,圖片a)相比，來自經(jīng)STZ處理的小鼠的腎切片顯示出在近端腎小管(PT)中具有大量的凋亡核(圖17A，圖片b)。每日用SS-31進(jìn)行治療顯著地減少了近端腎小管中的凋亡細(xì)胞(圖17A,圖片c)。圖17B顯示了由SS-31引起的腎小管細(xì)胞凋亡的顯著降低。已知近端腎小管上皮細(xì)胞中的CD36表達(dá)會(huì)由于高葡萄糖而增加，并且在糖尿病模型中被上調(diào)。通過減少CD36表達(dá)，可以抑制經(jīng)STZ處理的小鼠中的腎小管細(xì)胞凋亡及刷狀緣喪失，同時(shí)不影響血糖。權(quán)利要求1.一種用于減少細(xì)胞中的CD36表達(dá)的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與有效量的芳族陽離子肽接觸，所述芳族陽離子肽具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少四個(gè)氨基酸；(c)最多大約二十個(gè)氨基酸；(d)凈正電荷的最小數(shù)目(pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3pm是小于或等于r+1的最大數(shù)；以及(e)芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(pt)之間的關(guān)系，其中2a是小于或等于pt+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a是1時(shí)，pt也可以是1。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包括Phe-D畫Arg-Phe-Lys畫麗2(SS-20)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包括D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31)。4.一種在有需要的哺乳動(dòng)物中減少CD36表達(dá)的方法，所述方法包括將有效量的芳族陽離子肽給予所述哺乳動(dòng)物，所述芳族陽離子肽具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少四個(gè)氨基酸；(c)最多大約二十個(gè)氨基酸；(d)凈正電荷的最小數(shù)目(pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3pm是小于或等于r+l的最大數(shù)；以及(e)芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(pt)之間的關(guān)系，其中2a是小于或等于pt十1的最大數(shù)，除非當(dāng)a是1時(shí)，pt也可以是1。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包括Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-20)。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包括D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe匿NH2(SS-31)。7.—種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療特4i為CD36表達(dá)增力o的疾病或病癥的方法，所述方法包4舌將有效量的芳族陽離子肽,會(huì)予所述哺乳動(dòng)物，所述芳族陽離子肽具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少四個(gè)氨基酸；(c)最多大約二十個(gè)氨基酸；(d)凈正電荷的最小數(shù)目(pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3pm是小于或等于r十1的最大數(shù)；以及(e)在芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(pt)之間的關(guān)系，其中2&是小于或等于^+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a是1時(shí)，pt也可以是1。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述特征為CD36表達(dá)增力口的疾病或病癥包4舌動(dòng)月永粥樣硬化。9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述特征為CD36表達(dá)增力口的疾病或病癥包括阿爾茨海默病。10.才艮據(jù)4又利要求7所述的方法，其中，所述特4i為CD36表達(dá)增力口的疾病或病癥包4舌4t尿病。11.,艮據(jù)斥又利要求7所述的方法，其中，所述特4i為CD36表達(dá)增力口的疾病或病癥包4舌泮唐尿病并發(fā)癥。12.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包括Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-20)。13.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包含D畫Arg隱2'6'Dmt-Lys畫Phe-NH2(SS-31)。14.一種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療輸尿管梗阻的方法，所述方法包括將有效量的芳族陽離子肽給予所述哺乳動(dòng)物，所述芳族陽離子肽具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少四個(gè)氨基酸；(c)最多大約二十個(gè)氨基酸；(d)凈正電荷的最小數(shù)目(pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3pm是小于或等于r十1的最大數(shù)；以及(e)芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(pt)之間的關(guān)系，其中2a是小于或等于pt十1的最大數(shù)，除非當(dāng)a是1時(shí)，pt也可以是1。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包含Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-20)。16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包含D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31)。17.—種在有需要的哺乳動(dòng)物中治療糖尿病腎病的方法，所述方法包括將有效量的芳族陽離子肽給予所述哺乳動(dòng)物，所述芳族陽離子肽具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少四個(gè)氨基酸；(c)最多大約二十個(gè)氨基酸；(d)在凈正電荷的最小數(shù)目(pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3pm是小于或等于r+l的最大數(shù)；以及(e)在芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(pt)之間的關(guān)系，其中2a是小于或等于pt十1的最大數(shù)，除非當(dāng)a是1時(shí)，pt也可以是1。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包括Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-20)。19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包含D-Arg-2'6'Dmt-Lys-Phe-NH2(SS-31)。20.—種用于減少取出的器官或組織中的CD36表達(dá)的方法，所述方法包括-使所述器官與有效量的芳族陽離子肽4妻觸，所述芳族陽離子肽具有(a)至少一個(gè)凈正電荷；(b)最少四個(gè)氨基酸；(c)最多大約二十個(gè)氨基酸；(d)在凈正電荷的最小數(shù)目(pm)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3pm是小于或等于r+l的最大數(shù)；以及(e)在芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(pt)之間的關(guān)系，其中2a是小于或等于pt十1的最大數(shù)，除非當(dāng)a是1時(shí)，pt也可以是1。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包含Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2(SS-20)。22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述芳族陽離子肽包含D-Arg畫2'6'Dmt-Lys-Phe-麗2(SS-31)。全文摘要本發(fā)明提供了一種減少細(xì)胞中CD36表達(dá)的方法。該方法包括用使得細(xì)胞與有效量的芳族陽離子肽接觸，其中該芳族陽離子肽具有至少一個(gè)凈正電荷；最少4個(gè)氨基酸；最多大約20個(gè)氨基酸；凈正電荷的最小數(shù)目(P_m)與氨基酸殘基的總數(shù)(r)之間的關(guān)系，其中3P_m是小于或等于r+1的最大數(shù)；以及芳族基團(tuán)的最小數(shù)目(a)與凈正電荷的總數(shù)(P_t)之間的關(guān)系，其中2a是小于或等于P_t+1的最大數(shù)，除非當(dāng)a為1時(shí)，P_t也可以是1。文檔編號(hào)A61K38/00GK101296704SQ200680040019公開日2008年10月29日申請(qǐng)日期2006年9月18日優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日發(fā)明者劉少毅,趙圣煦,黑茲爾·H·塞托申請(qǐng)人:科內(nèi)爾研究基金會(huì)