專利名稱：：一種粒子以及含有該粒子的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有(4R;HH[((lR)-2-[(l-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基曱基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1,3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯，具有一定粒徑的粒子。詳細(xì)i兌，本發(fā)明涉及1)一種含有(4R)-4-([((lR)-2-[(l-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基曱基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子，平均粒徑為0.01-20jum、2)其制備方法以及3)使用上述粒子的制劑。
背景技術(shù)：
：由于(4R)-4-U((lR)-2-[(l-芐基哌啶-4-基)氨基]-l-U(環(huán)己基甲基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1,3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(以下簡稱化合物1。)及其鹽具有N型鈣通道阻斷作用，作為疼痛(例如神經(jīng)性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術(shù)后痛等)的預(yù)防和/或治療劑^f艮有效(專利文獻(xiàn)1)。但是，由于化合物1易被消化管或肝臟等代謝，不能以有效給藥量口服給藥，而且化合物l難溶于水，也很難作為注射劑使用。因此，本發(fā)明者們研究將該化合物鼻腔給藥。通過制成無定形性制劑鼻腔給藥可以提高生物利用度(專利文獻(xiàn)2),但由于在鼻粘膜有很多發(fā)達(dá)的神經(jīng)組織，鼻腔給藥時(shí)存在由化合物1產(chǎn)生的一過性刺激，而且鼻粘膜表面積有限，高用量的鼻腔給藥很困難。此外，化合物1具有附著性和凝集性，存在很難微粉化的問題。將化合物1再結(jié)晶后得到的結(jié)晶平均粒徑約120nm，將該粒子口服給藥生物利用度很低，靜脈內(nèi)給藥水難溶，鼻腔給藥雖然較口服給藥在體吸收率高，但另一方面，鼻腔給藥化合物1時(shí)具有刺激性或因表面積小而引起的給藥量小的限制，因存在這些問題，以上述給藥途徑將本化合物作為醫(yī)藥品使用效果不是很好。專利文獻(xiàn)1:國際公開第00/00470號公報(bào)專利文獻(xiàn)2:國際公開第2004/113332號公報(bào)
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題本發(fā)明的目的為，提供含有化合物l,體內(nèi)遞送性好，分散性好的粒子以及含有該粒子的操作性好的制劑。解決問題的方法鑒于上述問題，本發(fā)明者們經(jīng)過銳意研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將含有化合物1的粒子粒徑控制在約0.01-約20nm，分散性好，而且令人驚訝的是通過肺部吸入給藥吸收率明顯提高。此外，本發(fā)明者們還對化合物1由肺吸入時(shí)如何提高吸收率進(jìn)行了設(shè)計(jì)，得到由本發(fā)明粒子制成的優(yōu)良制劑。也就是說，本發(fā)明包括以下。(1)一種含有(4R)-4-{[((lR)-2-[(l-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基曱基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1,3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子，平均粒徑為0.01-20jum。(2)上述1所述的粒子，其平均粒徑為0.03-5Mm。(3)上述1所述的粒子，其中含有一種以上選自水溶性高分子和磷脂中的物質(zhì)。(4)上述3所述的粒子，其中水溶性高分子為一種以上選自羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素和曱基纖維素中的物質(zhì)，磷脂為一種以上選自大豆卵磷脂和氫化大豆卯磷脂中的物質(zhì)。(5)上述3所述的粒子，其在水中粉碎形成。(6)上述1所述的粒子，其中含有糖質(zhì)。(7)上述6所述的粒子，其中糖質(zhì)為乳糖、葡萄糖或D-甘露醇。(8)制備含有(4R)-4-([((lR)-2-[(l-芐基哌啶-4-基)氨基]-l-([(環(huán)己基曱基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子的方法，所述粒子的平均粒徑為0.03-5jam,該方法包括在一種以上選自水溶性高分子和磷脂中的物質(zhì)存在的條件下，將含有(4R)-4-([((lR)-2-[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基曱基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1,3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子在水中粉碎的工序。(9)含有上述1-7中任一項(xiàng)所述的粒子的制劑。(10)上述9中所述的制劑，其為肺部給藥用制劑。(11)上述9中所述的制劑，其為在水中粉碎后，再進(jìn)行造粒或冷凍干燥后形成的。(12)制備含有(4R)-4-([((lR)-2-[(l-芐基哌啶-4-基)氨基]-l-([(環(huán)己基曱基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1,3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯粒子的制劑的方法，所述粒子的平均粒徑為0.03-5nm，該方法包括在一種以上選自水溶性高分子和磷脂中的物質(zhì)存在的條件下，將含有(4R)-4-U((lR)-2-[(l-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基曱基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧S交叔丁酯的粒子在水中粉碎的工序，以及經(jīng)噴霧千燥制粒的工序。(13)吸入用容器，其含有上述IO所述的制劑。(14)上述1所述的粒子，其中在全部粒子中(4R)-4-([((lR)-2-[(l-千基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基曱基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的比例為60-100w/w%。本發(fā)明含有(4R)-4-([((lR)-2-[(l-芐基哌啶-4-基)氨基]-H[(環(huán)己基曱基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1,3-遂唑烷-3-羧酸叔丁酉旨(以下簡稱為化合物l)的粒子，以下簡稱為本發(fā)明的粒子。發(fā)明的效果使用本發(fā)明粒子的肺部給藥用制劑，由于具有肺移動速率約10-約100%的高體內(nèi)遞送性，即使低用量也可發(fā)揮充分的有效性。此外，由于本發(fā)明的粒子可以將化合物1以低用量使用，也可通過減少給藥量而減輕副作用等減輕患者的負(fù)擔(dān)。附圖簡單說明表示肺部給藥和口服給藥血漿中化合物1的濃度隨時(shí)間推移的關(guān)系。[圖2]表示靜脈內(nèi)給藥、肺部給藥以及鼻腔給藥血漿中化合物1的濃度隨時(shí)間推移的關(guān)系。具體實(shí)施例方式本發(fā)明粒子的主成分化合物1如上述專利文獻(xiàn)1記載，可通過7>知的方法制備。本發(fā)明中含有化合物1的"粒子"，可以是只含有化合物1的粒子，也可以是含有化合物l，還含有選自水溶性高分子和磷脂中的一種以上，還可以配合有l(wèi)種以上糖質(zhì)，進(jìn)一步還可添加其它的制劑添加劑(例如糖質(zhì)等)，制成制劑。所說的"平均粒徑'，是指，粒子群由粒徑不均一的很多粒子構(gòu)成時(shí)，代表該粒子群的粒徑。平均粒徑包括個(gè)數(shù)平均徑、長度平均徑、面積平均徑、體積平均徑等加權(quán)平均值等，沒有特別的限制，本發(fā)明表示體積平均徑。本發(fā)明粒子的平均粒徑，也就是體積平均徑，優(yōu)選約0.01-約20jum,更優(yōu)選約0.03-約10|im,最優(yōu)選約0.03-約5jum，特別優(yōu)選約0.1-約3jim。而且，本發(fā)明的粒子因含有磷脂、水溶性高分子等，可以消除粒子本身的附著性或凝集性，其結(jié)果不僅分散性好，肺部吸入性也好，可以通過肺部給藥使化合物1在體內(nèi)以高比例送達(dá)。作為本發(fā)明粒子的肺遞送率，優(yōu)選約10-約100%,更優(yōu)選約20-約70%。作為為了達(dá)到上述遞送率的基準(zhǔn)，可以舉例，空氣力學(xué)粒徑(空氣力學(xué)徑)。空氣力學(xué)徑定義為與該粒子沉降速度相同，密度為lg/cn^的球形粒子的粒徑。其可利用粒子沉降距離差或粒子加速時(shí)的慣性差來求算。例如實(shí)施例所用的Andersen階式碰撞分粒器，是通過空氣力學(xué)粒徑進(jìn)行分粒捕集的，例如以流速28.3L/min吸引時(shí)，各部位沉著粒子的空氣力學(xué)粒徑在喉口和預(yù)分離器為10jum以上，在階段0為9.0-10.0ium，在階段1為5.8-9.0jum，在階段2為4.7-5.8iam,在階段3為3.3-4.7nm，在階段4為2.1-3.3Hm,在階段5為1.1-2.1jam,在階段6為0.65-1.1jum,在階段7為0.65-0.43lim,在濾器中小于0.43jam。本發(fā)明以流速28.3L/min吸引時(shí)，階段3、4、5、6、7以及濾器中移動的空氣力學(xué)粒徑4.7jum以下的粒子為向肺遞送的粒子，以流速60L/min吸引時(shí)，階段2、3、4、5、6以及濾器中移動的空氣力學(xué)粒徑4.7Mm以下的粒子為向肺遞送的粒子，以此算出體外肺遞送量以及體外肺遞送率。作為用于肺部給藥制劑的粒子，優(yōu)選空氣力學(xué)粒徑約0.01-約lOjum,更優(yōu)選約0.01-約4.7|um。具有本發(fā)明上述粒子徑的粒子，可以通過將以公知的方法制備的化合物l粉碎而得到。作為粉碎的方法，可以舉例，干式粉碎、濕式粉碎(例如水中粉碎等)、超聲波粉碎、激光粉碎等，沒有特別的限制，例如優(yōu)選濕式粉碎，更優(yōu)選在水中粉碎。由于化合物l難溶于水，而且具有強(qiáng)疏水性，將化合物l本身混懸于水中是很困難的，通過將水溶性高分子或磷脂作為助懸劑使用可以進(jìn)行水中粉碎。優(yōu)選在磷脂、水溶性高分子等存在下進(jìn)行水中粉^^,這樣，可以得到具有所需平均粒徑的粒子。所說的水中粉碎，是說不是將物質(zhì)在直接干燥狀態(tài)粉碎，而是將物質(zhì)在基本或完全不溶的液體存在下粉碎，與一般的干式粉碎相比可得到更小的粒子。所說的水中粉碎，作為主要液體可以使用水，也可以向水中加入適宜的有機(jī)溶劑組合使用。作為所述有機(jī)溶劑，可以舉例，選自正己烷、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、氯仿、二氯曱烷、乙醇、曱醇等的一種以上。作為磷脂沒有特別的限制，例如，優(yōu)選大豆卯磷脂等天然磷脂，也優(yōu)選將大豆卵磷脂加氳后得到的氫化大豆卵磷脂。作為水溶性高分子，優(yōu)選使用水溶性纖維素類，更優(yōu)選使用羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、曱基纖維素。使用大豆卵磷脂、氫化大豆卯磷脂、羥丙基纖維素和/或羥丙基曱基纖維素時(shí)，相對于例如其它天然磷脂、DPPC(二棕櫚酰基卵磷脂)、DMPG(肉豆蔻?；蚜字?、蛋黃卵磷脂等顯示出更好的分散性、肺遞送性、造粒性等性質(zhì)。本發(fā)明的粒子，除了磷脂或水溶性高分子外，還可配合糖質(zhì)。作為糖質(zhì)，例如包括糖類(單糖類、二糖類和多糖類等)、糖醇、其它的多元醇等。作為糖類，優(yōu)選乳糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、蔗糖、棉子糖、松三糖等，作為糖醇，優(yōu)選拉克替醇("于iHlO、麥芽糖醇、D-甘露醇等，其它也優(yōu)選支鏈淀粉、淀粉等。本發(fā)明中，含有本發(fā)明粒子的制劑，可以是單獨(dú)由具有一定粒徑的化合物1或進(jìn)一步含有水溶性高分子或磷脂等的粒子形成的制劑。以化合物1為100重量份時(shí)，磷脂或水溶性高分子的配合量分別優(yōu)選為約l-約20重量份。更優(yōu)選約3-約15重量份。所述范圍的配合量中，化合物1可在水中粉碎。本粒子具有適宜作為肺部制劑給藥的粒徑，粉碎后經(jīng)千燥得到的粒子去除了附著性或凝集性，其結(jié)果成為分散性良好的制劑。本發(fā)明所說的干燥，表示除去水中粉碎所用的水等液體，作為具體手段可以舉例，制粒干燥、冷凍干燥等。作為制粒，優(yōu)選例如攪拌制粒、擠出制粒、噴霧干燥制粒、噴霧干燥流化床制粒、轉(zhuǎn)動制粒、轉(zhuǎn)動流化床制粒、壓力旋轉(zhuǎn)制粒、離心旋轉(zhuǎn)制粒中的任一種，特別優(yōu)選噴霧干燥制粒。將水中粉碎所得到的本發(fā)明的粒子干燥時(shí)，作為使本發(fā)明的粒子遞送至肺的載體和/或使附著性或凝集性降低的制劑添加劑，可以使用藥理學(xué)上允許的糖質(zhì)。通過將粉碎物粒子制成圓滑的球形，可以降低附著性或凝集性。本發(fā)明中，可以將糖質(zhì)作為形成粒子的成分配合使用，如上所述可以配合使用使本發(fā)明的粒子遞送至的載體。作為可用于本發(fā)明的糖質(zhì)，優(yōu)選包括糖類(單糖類、二糖類和多糖類等)、糖醇以及其它多元醇等。作為糖類，優(yōu)選乳糖、葡萄糖、果糖、海藻糖、蔗糖、棉子糖、松三糖等，作為糖醇，優(yōu)選拉克替醇、麥芽糖醇、D-甘露醇等，其它也優(yōu)選支鏈淀粉、淀粉等。作為乳糖，已知吸入用乳糖，本發(fā)明也可優(yōu)選使用。作為吸入用乳糖，可以舉例，LactohaleLH300、LactohaleLH200、LactohaleLH100(任一均為商品名，F(xiàn)rieslandFoodsDomo)。作為其它的乳糖，可以優(yōu)選使用450MDMV乳糖、325MDMV乳糖、Respitose(任一均為商品名，DMVInternationalCo.)、200MNZ乳糖(任一商品名，F(xiàn)onterraCo.)、Prismalac40,Capsulac60,Sachelac80,Spherolac100，Inhalac70，Inhalac120，Inhalac230，Granulac70,Granulac140,Granulac200和G體ulac230(任一均為商品名，MaglePharma)等。作為糖質(zhì)，即使粒徑較大，也可使本發(fā)明粒子以高比例遞送到肺。所述的情況，糖質(zhì)例如可作為載體使用。作為載體，是指含有化合物1的粒子(藥物粒子)和糖質(zhì)粒子的混合粒子體，一(人吸入器噴霧到呼吸道內(nèi)時(shí)，它一方面使藥物粒子到達(dá)氣管、支氣管等下呼吸道，另一方面自己卻滯留于口腔、咽部或喉部，不遞送到肺。作為載體使用的糖質(zhì)的平均粒徑，優(yōu)選約1-約150jum,更優(yōu)選約1-約50pm。作為這樣的糖質(zhì)粒子，從降低附著性或凝集性的角度考慮，優(yōu)選表面光滑，也就是表面能小的粒子。作為表面能小的粒子，可優(yōu)選使用例如噴霧干燥制粒品。將該粒子作為肺部吸入用制劑使用時(shí)，還可含有其他制劑添加劑，例如表面活性劑、分散輔助劑、賦形劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、助崩解劑、增粘劑、助懸劑、乳化劑、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、清涼劑、脫模劑等，可以將其一種以上進(jìn)行適宜配合使用。肺部吸入用制劑，可以是使用時(shí)裝入吸入器的膠嚢或者泡內(nèi)，也可以裝填入吸入器的藥物貯存室等容器內(nèi)。肺部吸入用制劑或填充該制劑的容器，可以使患者使用吸入器根據(jù)需要簡便的服用藥物。作為表面活性劑，可以舉例，十二烷基硫酸鈉、油酸、二乙二醇二油酸酯、四氫糠基油酸酯、乙基油酸酯、異丙基肉豆蔻酸酯、甘油三油酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油monolysinolate、鯨蠟醇、硬脂醇、聚乙二醇400、氯化鯨蠟基吡啶、脫水山梨醇三油酸酯(商品名司盤85)、脫水山梨醇單油酸酯(商品名司盤80)、脫水山梨醇單月桂酸酯(商品名司盤20)、聚氧乙烯固化蓖麻油(商品名HCO-60)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯(商品名吐溫20)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(商品名吐溫80)、天然卵磷脂(商品名Epicron)、聚氧乙烯(2)油醇醚(商品名千澤92)、聚氧乙烯(2)硬脂醇醚(商品名千澤72)、聚氧乙烯(4)月桂醇醚(商品名千澤30)、油?；垩跻蚁?2)醚(商品名Genapol0-020)、氧乙烯和氧丙烯的嵌段共聚物(商品名Synperonic)、硬脂酰三乙醇胺、苯扎氯銨、benzotoniumchloride、單硬脂酰甘油、聚山梨酯等。作為分散輔助劑，除了上述表面活性劑以外，可以舉例，羥丙基纖維素、阿拉伯膠、乙醇、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉、瓊脂粉、檸檬酸、檸檬酸鈉、甘油、硅酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素、合成硅酸鋁、氧化鈦、蔗糖脂肪酸酯、氫氧化鈉、硬脂酸、硬脂酸鎂、卵磷脂、D-山梨醇、低取代羥丙基纖維素、糊精、玉米淀粉、三油酸脫水山梨酯、乳糖、濃縮甘油、馬鈴薯淀粉、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、丙二醇、丙二醇脂肪酸酯、聚維酮、聚乙二醇300、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚乙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、曱基纖維素、液體石蠟、磷酸氫鈣等。作為賦形劑，可以舉例，白糖、乳糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、麥芽糖、輕質(zhì)無水硅酸等。作為粘合劑，可以舉例，結(jié)晶纖維素、D-甘露醇、糊精、淀粉、曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、明膠、羧曱基纖維素鈉、白糖、蔗糖等。作為潤滑劑以及潤滑助劑，可以舉例，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、輕質(zhì)無水硅酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、膠體二氧化硅等。作為崩解劑，可以舉例，淀粉、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈣、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、羧曱基淀粉鈉、L-羥丙基纖維素等。作為增粘劑，可以舉例，甘油、多元醇(聚乙二醇等)、曱基纖維素、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羥丙基曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、藻酸鈉、硫酸軟骨素、環(huán)糊精、羧基乙烯基聚合物等。作為助懸劑和乳化劑，除上述表面活性劑外可以舉例，多元醇(例如聚乙二醇等)、山梨醇、D-甘露醇、蔗糖、曱基纖維素、羧曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉、羥丙基曱基纖維素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、硫酸軟骨素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙基聚合物、三油酸脫水山梨酯等。作為矯味劑，可以舉例，檸檬酸、薄荷醇、甘草酸銨鹽、甘氨酸、橙粉等。作為防腐劑，可以舉例，苯曱酸鈉、亞石克酸氫鈉、對羥基苯曱酸酯、對羥基苯曱酸曱酯、對羥基苯曱酸乙酯、對羥基苯曱酸丙酯、對羥基苯曱酸丁酯、苯扎氯銨、氯化千乙銨、葡萄糖酸氯己定、西吡氯銨、氯丁醇、苯曱醇、苯乙醇、脫氫醋酸鈉、山梨酸、山梨酸鈉、對氯曱氧基苯酚、對氯間曱酚等。作為穩(wěn)定劑，可以舉例，檸檬酸、檸檬酸鈉、亞石克酸鈉、亞^5克酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代辟u酸鈉、雕白粉、碌^代丙三醇、巰基乙酸、巰基乳酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、巰基乙酸、蛋氨酸、巰基山梨醇、巰基葡萄糖、巰基尿素、硼酸、硼砂、磷酸、偏磷酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、曱酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉、乙酰胺、二乙基乙酰胺、煙酰胺、尿素、巴比妥、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、葡萄糖、抗壞血酸、苯酚、百里酚、S昆、苯并呋喃、異苯并呋喃、二丁羥基甲苯、甘氨酸、谷氨酸、蓖麻蛋白、苯基丙氨酸、酪蛋白、麻仁球蛋白等。作為pH調(diào)節(jié)劑，可以舉例，氬氧化鈉、氬氧化鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、鹽酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、硼酸、醋酸等。作為抗氧劑，可以舉例，亞硫酸鹽、抗壞血酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸鈉等。作為清涼劑，可以舉例，l-薄荷醇、dl-薄荷醇、樟腦、薄荷水等。此外，含有本發(fā)明粒子的制劑還可以使用芳香劑、防潮劑、增效劑、防腐劑、噴射劑、助流劑、增塑劑、緩沖劑等。本發(fā)明的粒子作為制劑供給時(shí)，為了促進(jìn)化合物1肺部給藥到達(dá)肺組織，以及促進(jìn)化合物1從吸收部位移動入血，化合物1粒子的粒徑優(yōu)選適合吸入的。也就是說，化合物1在水中粉碎得到的粒子的粒徑通過噴霧干燥制粒、冷凍干燥等，使其在空氣力學(xué)上適于運(yùn)送到肺組織。一般肺部給藥多用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，但含有化合物1的該粒子具有很大的表面積，通過肺泡區(qū)域吸收入血，迅速發(fā)揮作用。因此，也適用于治療和/或預(yù)防全身性疾病的藥物制劑。含有化合物1,平均粒徑約0.01-約20jam的粒子，在全體粒子中化合物1的比例優(yōu)選約60-約100w/w%，更優(yōu)選約75-約95w/w%，最優(yōu)選約80-約95w/w%。本發(fā)明含有化合物1的粒子，例如可以作為氣溶膠劑、加壓定量噴霧式吸入劑、吸入用粉末劑等使用。依存于患者的自發(fā)呼吸，可以將填充于膠嚢、泡或吸入器藥物貯存室內(nèi)可分散的吸入用制劑或氣溶膠劑肺部給藥，用于局部或全身治療。本發(fā)明使用的合適的膠囊，例如可以使用市售的(例如CapsugelCo、QualicapsCo.等提供的明膠膠嚢、聚乙二醇配合明膠膠嚢、羥丙基曱基纖維素膠嚢等)。作為膠嚢的材質(zhì)，具體的說可以舉例，明膠、羥丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、支鏈淀粉等。肺部給藥用制劑以常規(guī)方法調(diào)制，例如可以將含有有效成分化合物1的粒子與例如藥理學(xué)允許使用的添加劑等一起形成均勻的混合物。然后填充入膠嚢、泡或吸入器藥物貯存室等內(nèi)，用膠嚢或泡時(shí)，再裝填到吸入器藥物貯存室內(nèi)，通常通過患者自身吸氣從吸入器將粒子吸入，作為藥物粒子沉著在肺內(nèi)。此外，也可以將含有本發(fā)明粒子的制劑直接裝填入吸入器內(nèi)，再從其吸入。作為本說明書中使用的"吸入器"沒有特別的限制，優(yōu)選為"粉末吸入器"。所說的"粉末吸入器"，是指通過患者自發(fā)的呼吸將裝入該裝置內(nèi)的藥物制劑分散和氣溶膠化的吸入裝置(被動干燥粉末吸入器)，作為使藥物制劑分散和氣溶膠化而提供能量的手段，可以包括例如包含壓縮氣和振動或旋轉(zhuǎn)要素的吸入裝置(活性干燥粉末吸入器)。作為粉末吸入器，優(yōu)選保護(hù)粒子不受水分影響，無過度給藥危險(xiǎn)的設(shè)計(jì)。此外，希望維持化合物l的穩(wěn)定，使其在吸收部位肺高沉積，將因給藥量而產(chǎn)生的誤差最小化，使口內(nèi)貯留量最小化，在粉末吸入器上附著量減少，吸入阻力低，此外，將粉末劑裝入膠嚢和泡內(nèi)通過粉末吸入器服用時(shí)，泡上粒子的附著量少等。作為所述的粉末吸入器，沒有特別的限制，可以舉例，單式吸入器(Monohaler)、噴射吸入器(Jethaler，)、旋轉(zhuǎn)吸入器(Spinhaler)、盤式吸入器(Dischaler)、E-吸入器(E-haler)、簡易吸入器(Easyhaler)、Terbuhaler、Rotohaler、超級吸入器(Ultrahaler)、Handyhaler、Taiflm、Acuhaler、Skyhaler，、轉(zhuǎn)動吸入器(Twisthaler)、床式吸入器(Bedhaler)、Gyrohaler、Novolizer、泡式吸入器(Blisterinhaler)、直接吸入器(Directhaler)等各種吸入器。本發(fā)明的肺部給藥用制劑可以是氣溶膠劑。所說的氣溶膠劑，是指將噴射劑(例如氟取代物、液化氣噴射劑(例如氟化烴、液化石油、乙醚、曱醚等)、壓縮氣體(例如可溶性氣體(例如二氧化碳、一氧化氮等)、不溶性氣體(例如氮?dú)獾?等)加壓下的藥物溶液、乳化液或混懸液填充入帶有噴射裝置(閥門)的稱為加壓式定量噴霧吸入器(pMDI)的加壓容器內(nèi)，用時(shí)通過氣體壓力以霧狀、泡沫狀、粉末狀噴出的制劑。給藥時(shí)，噴射劑一旦從加壓下的pMDI放出則噴射劑氣化，溶解、分散的藥物通常轉(zhuǎn)化為藥物微粒粉末沉著于呼吸道內(nèi)。在醫(yī)藥品中的應(yīng)用本發(fā)明的粒子作為醫(yī)藥品的原末是很有用的，例如通過肺部給藥提高生物體內(nèi)遞送性。經(jīng)本發(fā)明得到的制劑可以作為醫(yī)藥安全使用，由于對哺乳動物或人顯示出N型4丐通道阻斷作用，例如作為預(yù)防和/或治療疼痛(例如神經(jīng)性疼痛、癌性疼痛、難治性疼痛、術(shù)后痛等)等是很有用的。實(shí)施例以下，通過制劑例、比較例、吸收實(shí)驗(yàn)例和實(shí)驗(yàn)例對本發(fā)明進(jìn)行更具體的說明，但本發(fā)明并不限于此。以下的吸入實(shí)驗(yàn)中，階式碰撞分粒器是第28次修正美國藥典時(shí)所述的吸入制劑粒徑評價(jià)裝置，基本操作方法依第28次修正的美國藥典進(jìn)行。預(yù)測化合物由肺的吸收度時(shí)，可以用階式碰撞分粒器體外評價(jià)吸入制劑在肺的遞送性。此外，粒徑測定時(shí)以氣溶膠OT的己烷溶液(20mM)為分散介質(zhì)使用。將測定粒子加入試管中，加入lmL的分散介質(zhì)，作為混懸液。將混懸液超聲處理1分鐘，用激光衍射粒度分布測定裝置(SALD-2100;島津制作所)測定粒徑。此外，測定混懸液中粒徑時(shí)取代氣溶膠OT使用0.1%聚山梨糖酯80水溶液為分散介質(zhì)。制劑例1:混懸液劑的調(diào)制將HPC(羥丙基纖維素)-SL(150g)和十二烷基硫酸鈉(SDS)(1.5g)溶解于純凈水(2548.5g)中后，使化合物1(300g)混懸于其中。然后，將該混懸液通過粉碎機(jī)水中粉碎，得到肺部給藥用混懸液(3000g)(理論濃度10%w/w，測定濃度8.37。/。w/w)。所得混懸液中化合物1的平均粒徑為201nm。制劑例2:混懸液劑的調(diào)制將HPC-SL(100g)和十二烷基硫酸鈉(lg)溶解于純凈水(1699g)中后，使化合物1(200g)混懸于其中。然后，將該混懸液通過粉碎機(jī)水中粉碎，得到化合物1的混懸液(2000g)(理論濃度10%w/w,測量濃度9.69%w/w)。將該混懸液(5g)用HPC-SL(5.556w/w%)和十二烷基硫酸鈉(0.056w/w。/。)的純凈水(94.389w/w。/0溶液(57.5g)稀釋，得到肺部給藥用混懸液。所得混懸液中化合物1的平均粒徑為395nm。比較例1:口服給藥用制劑的制備將d-a-tocoferil(卜〕7工UA)聚乙二醇1000琥珀酸(2.5mL)和聚乙二醇(2.5mL)混合，將化合物1(40mg)加入該混合溶液中，加熱使溶解。然后將純凈水(15mL)加入該混合溶液中，得到口服給藥用微乳制劑(20mL)(濃度2mg/mL)。比較例2:鼻腔給藥用制劑的制備調(diào)制在丙酮和乙醇的混合溶劑(1/1)中固體成分濃度為7.5%,化合物1/醋酸羥丙基曱基纖維素琥珀酸酯(AQOATAS-LF)質(zhì)量比為1比2的混懸液。用TCSD(日本車輛制備(抹》對其進(jìn)行噴霧干燥制粒，得到噴霧干燥制粒品。將該制粒品(200g)和硬脂酸鎂(2g)投入到FM-VG01(A。外'"(林)，PowlexCorporation)中，將1/15M磷酸緩沖液(100mL)以20g/分進(jìn)行噴霧，進(jìn)行高速攪拌制粒，用]-^(comil)(4)4.75)濕式整粒后，用流化床制粒機(jī)干燥。將所得制粒品用輥式制粒機(jī)整粒，得到粒徑75-180jum的制粒品。將其與X-八°-夕y(Supertub)混合，將得到的藥物含量為8%的制劑粉末以20mg填充到羥丙基曱基纖維素膠嚢(2號)中。比較例3:靜脈內(nèi)給藥用混懸液的制備向聚氧乙烯羥基硬脂酸酯和日本藥典丙二醇的混合液(7/3)中加入化合物1(20mg)，在約70。C混合。向其中加入1M鹽酸(24.79juL)，在約60。C溶解，加水至5mL。向該原液中加入77牛凡八"0(McIlvaine)緩沖液(pH4.0，15mL)攪拌，得到含有l(wèi)mg/mL化合物1的溶液。7';/扭/、、>緩沖液，是向0.025M的檸檬酸水溶液中加入0.05M的磷酸氫二鈉水溶液，調(diào)pH4.0而得到的。吸收實(shí)驗(yàn)例1.肺部主會藥(2mg/kg)將雄性恒河獼猴(3只，平均體重3.35kg,年齡5)用氯胺酮麻醉后，插入氣管導(dǎo)管，再由導(dǎo)管內(nèi)側(cè)插入給藥管，將制劑例1制得的混懸液以2mg/kg的給藥量肺部給藥。分別于給藥前和給藥后(0.25、0.5、1、2、3、4、6、8小時(shí))肘部表皮靜脈取血，將得到的血液離心分離后，得到血漿，測定化合物1的濃度。2.肺部給藥(0.2mg/kg)將雄性短尾猴(3只，平均體重3.5-4.5kg,年齡5-6)用氯胺酮麻醉后，插入氣管導(dǎo)管，再由導(dǎo)管內(nèi)側(cè)插入給藥管，將制劑例2制得的混懸液以0.2mg/kg的給藥量肺部給藥。分別于給藥前和給藥后(0.25、0.5、1、2、3、4、8、12小時(shí))橈側(cè)表皮靜脈取血，將得到的血液離心分離后，得到血漿，測定化合物1的濃度。3.口服給藥(3mg/kg)將雄性恒河獼猴(3只，平均體重3.5kg，年齡3)從口插入口服給藥用管，將比較例1制得的制劑5.25mL(3mg/kg)口服給藥。給藥后(0.5、1、2、4、6小時(shí))肘部表皮靜脈取血，將得到的血液離心分離后，得到血漿，測定化合物1的濃度。4.鼻腔給藥(0.4mg/kg)將雄性短尾猴(3只，平均體重4kg,年齡5-6)的鼻中插入噴射器的給藥口，將比較例2制得的制劑以1個(gè)膠嚢/1個(gè)鼻孑L(兩個(gè)鼻孔0.4mg/kg)鼻腔給藥。給藥后(0.25、0.5、1、2、3、4、6、8小時(shí))肘部表皮靜脈取血，將得到的血液離心分離后，得到血漿，測定化合物l的濃度。5.靜脈內(nèi)給藥(0.4mg/kg)將雄性短尾猴(3只，平均體重4kg，年齡5-6)以0.4mg/kg的濃度靜脈內(nèi)給藥比較例3制得的制劑。給藥后，肘部表皮靜脈取血，將得到的血液離心分離后，得到血漿，測定化合物l的濃度。結(jié)果肺部給藥和口服給藥時(shí)化合物l的血漿濃度隨時(shí)間推移的關(guān)系如圖1所示。由其結(jié)果可算出生物利用度(BA(。/。))。BA是以"(肺部給藥的AUC/肺部給藥的給藥量)/(靜脈內(nèi)給藥的AUC/靜脈內(nèi)給藥的給藥量)x100"(%)表示的數(shù)值，AUC表示血中濃度-時(shí)間曲線下面積、(ng.hr/mL)。其結(jié)果，與口服給藥時(shí)的BA為0.2%相比，肺部給藥時(shí)的BA為103.4%(0.2mg/kg)和93.4%(2mg/kg)，無i侖哪一個(gè)都4妄近100%，可以看出BA改善了450倍以上。從這些結(jié)果，可以明顯看出含有化合物1的肺部給藥用制劑顯著改善了吸收性。靜脈內(nèi)給藥、肺部給藥和鼻腔給藥時(shí)化合物1在血漿中濃度隨時(shí)間推移的關(guān)系如圖2所示。由其結(jié)果可以看出，含有化合物1的肺部給藥用制劑與鼻腔給藥相比，也顯著改善了吸收性。制劑例3:化合物l和乳糖的混合用細(xì)沖擊粉碎機(jī)lOOUPZ(HosokawaMicronCorporation，(株)木V力1^々1^,)在針式盤(pin-disk)(旋轉(zhuǎn)數(shù)17500rpm)將化合物1(1.2kg)干式粉碎，得到平均粒徑4.5nm的粉碎物。向粉碎物(3g)中加入3種乳糖(商品名Lactohale(5々卜a-仏)LH300(50%直徑3jum)、LactohaleLH200(50%直徑90jum)、LactohaleLH100(50%直徑120jam)，任一種均產(chǎn)自FrieslandFoodsDomo又》卜、、,7-又".卜、飛社)(3g)，分別混合，用355nm篩篩分混合3次，得到如下表1所示的3種配方的混合物(數(shù)值表示相對質(zhì)量)。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>制劑例4:含有化合物1和HPMC的水中粉碎制粒制劑的調(diào)制用細(xì)沖擊粉碎機(jī)100UPZ(HosokawaMicronCorporation,)在針式盤(旋轉(zhuǎn)數(shù)17500rpm)將化合物1(1.2kg)粉碎。將粉碎物(20g)混懸于0.5%羥丙基曱基纖維素(TC5E，信越化學(xué)工業(yè)(株))水溶液(380g)中，用微流化才幾M隱110-E/H(MIZUHOIndustrialCO.，LTD.,》O,(i工業(yè)(林))，以壓力150MPa在水中粉碎，得到平均粒徑約0.95iam的化合物1的混懸液。將該混懸液(50g)放入小型噴霧干燥器B-2卯(熱輸入溫度200°C，熱排出溫度85-90°C,抽氣機(jī)流量27mV小時(shí)，供液速度2-2.5g/分，噴霧空氣流量601L/小時(shí))噴霧干燥，得到制粒物(1.8g)。將其過355jum篩，得到如表2所示配方的制劑(數(shù)值表示相對質(zhì)量)。:表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>用細(xì)沖擊粉碎機(jī)100UPZ(HosokawaMicronCorporation,)在針式盤(旋轉(zhuǎn)數(shù)17500rpm)將化合物1(1.2kg)干式粉碎。將粉碎物(60g)混懸于氬化大豆卵磷脂(l.5%H-精制大豆卵磷脂，AJINOMOTOHEALTHYSUPPLY,INC.(味O素Mk〉-廿7°^(抹))水溶液(340g)中，用微流化機(jī)M-110-E/H(MIZUHOIndustrialco.,ltd.),以壓力150MPa在水中粉碎，得到平均粒徑約0.6mm的化合物1的混懸液。向該混懸液(15g)中加入純凈水(30g)，將混合物;故入小型噴霧干燥器B-290(熱輸入溫度200°c,熱排出溫度85-90°c,抽氣機(jī)流量27mV小時(shí)，供液速度2-2.5g/分，噴霧空氣流量601L/小時(shí))噴霧干燥，得到制粒物(2.1g)。將其過355Mm篩，得到如表3所示配方的制劑(數(shù)值表示相對質(zhì)量)。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>此外，替代氫化大豆卵磷脂，分別使用檸檬酸和DK酯(蔗糖脂肪酸酉旨)時(shí)，可以調(diào)制混懸液，但水中粉碎得不到微粒子。分別使用二棕櫚酰磷脂酰膽堿和二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿時(shí)，可以制得混懸液，但粒子分散的不充分。分別使用肌酸酐、氯丁醇、煙酰胺、聚乙二醇4000、羧甲基纖維素鈉和透明質(zhì)酸鈉時(shí)，化合物1不能與水充分混合。制劑例6:含有化合物1、氫化大豆卵磷脂和羥丙基曱基纖維素的水中粉碎制粒制劑的調(diào)制用細(xì)沖擊粉碎機(jī)100UPZ(HosokawaMicronCorporation,)在針式盤(旋轉(zhuǎn)數(shù)17500rpm)將化合物1(1.2kg)粉碎。將粉碎物(20g)混懸于0.5%羥丙基曱基纖維素(TC5E，信越化學(xué)工業(yè)(抹))水溶液(380g)中，用微流化機(jī)M-110-E/H(MIZUHOIndustrialCO.,LTD.),以壓力150MPa在水中粉碎，得到平均粒徑約0.95|am的化合物1的混懸液。向該混懸液(50g)中添加氫化大豆卵磷脂(1.5。/oH-精制大豆卵磷脂，2.5mg)，混合1小時(shí)后，用小型噴霧干燥器B-290(熱輸入溫度200°c,熱排出溫度85-90°c,抽氣才幾流量27mV小時(shí)，供液速度2-2.5g/分，噴霧空氣流量601L/小時(shí))噴霧干燥，得到制粒物(1.9g)。將其過355jum篩，得到如表4所示配方的制劑(數(shù)值表示相對質(zhì)量)。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制劑例7:化合物1干式粉碎粒子的調(diào)制用細(xì)沖擊粉碎機(jī)lOOUPZ(HosokawaMicronCorporation)在針式盤(旋轉(zhuǎn)數(shù)17500rpm)將化合物1(1.2kg)干式粉碎，作為配方7的制劑。化合物1的平均斗立徑約4.5jum。制劑例8:向水中粉碎粒子中加入乳糖，噴霧干燥得到的制劑用細(xì)沖擊粉石f機(jī)lOOUPZ(HosokawaMicronCorporation)在針式盤(旋轉(zhuǎn)數(shù)17500rpm)將化合物1(1.2kg)粉碎。將粉碎物(20g)混懸于0.5%羥丙基曱基纖維素(TC5E，信越化學(xué)工業(yè)(抹))水溶液(380g)中，用微流化機(jī)M-110-E/H(MIZUHOIndustrialCO.,LTD.),以壓力150MPa在水中粉碎，得到平均粒徑約0.95Mm的化合物1的混懸液。向該混懸液(50g)中添加NZ乳糖(0.05g、0.25g、0.5g或lg;FonterraCo-operativeGroupLtd(7才:/亍5社制))，將混合物用小型噴霧干燥器B-2卯(熱輸入溫度200°C,熱排出溫度85-90°C,抽氣機(jī)流量27mV小時(shí)，供液速度2-2.5g/分，噴霧空氣流量601L/小時(shí))噴霧干燥，得到制粒物(1.8g)。將其過355jum篩，得到如表5所示配方的制劑(數(shù)值表示相對質(zhì)量)。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例1:使用吸入器的體外肺遞送率的測定使用制劑例3制得的配方3-1、配方3-2和配方3-3的制劑用階式碰撞分粒器測定體外肺遞送率。向羥丙基曱基纖維素(HPMC)膠嚢(2號)中添加20mg化合物1。將其裝填入作為粉末吸入器的噴射吸入器(逆室(reversechamber,(U/、">八"-))；(林)日立制作所)，用階式碰撞分粒器以吸入流速28.3L/分吸入8秒。分別測定化合物1在膠嚢、進(jìn)氣口、預(yù)分離器、階段O、階段1、階段2、階段3、階段4、階段5、階段6、階段7以及濾器12個(gè)部分的殘留量和送達(dá)量，此外通過質(zhì)量變化求算吸入器內(nèi)的殘留量。作為體外肺遞送量，以4.7pm在階段3、階段4、階段5、階段6、階段7以及濾器6部分作為到達(dá)肺的部分，測定化合物1的總量和體外肺遞送率(體外肺遞送量相對于制劑的比例)。連同不加乳糖的配方7的制劑一起結(jié)果見表6。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>其結(jié)果，使用粒徑小的LactohaleLH300(配方3-l)和LactohaleLH200(配方3-2)比使用不加乳糖的配方(配方7)或粒徑大的LactohaleLH100(配方3-3)顯示出更好的肺遞送性。實(shí)驗(yàn)例2:使用吸入器的體外肺遞送率的評價(jià)(1)使用作為吸入器的噴射吸入器時(shí)使用作為吸入器的噴射吸入器，如實(shí)驗(yàn)例1所示的方法進(jìn)行同樣的操作，測定制劑例6的配方6-1制劑的肺遞送性。(2)使用作為吸入器的單式吸入器時(shí)將制劑例6的配方6-1的制劑裝填入羥丙基曱基纖維素膠嚢(3號)內(nèi)，使化合物1的量為20mg。將其裝入單式吸入器(MiatCo.(W;/卜社))，用階式碰撞分粒器以吸入流速60L/分吸入4秒。分別測定化合物1在膠嚢、進(jìn)氣口、預(yù)分離器、階段-1、階段O、階段l、階段2、階段3、階段4、階段5、階段6、以及濾器12個(gè)部分的殘留量和送達(dá)量，此外通過質(zhì)量變化求算吸入器內(nèi)的殘留量。作為體外肺遞送量，以到達(dá)階段2、階段3、階段4、階段5、階段6以及濾器6部分中的化合物1作為到達(dá)肺的部分，測定遞送化合物1的體外肺遞送性。結(jié)果見表7。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>用階式碰撞分粒器評價(jià)其體外吸入特性，結(jié)果顯示能向肺部治療區(qū)遞送含有45-52%化合物1的粒子。如表7所示，噴射吸入器、單式吸入器中任一種的吸入特性均較好，更優(yōu)選使用單式吸入器。單式吸入器較噴射吸入器結(jié)構(gòu)簡單，吸入器中含有化合物l的粒子不易殘留，壓力損失小，吸入容易，因此優(yōu)選。其結(jié)果，通過本發(fā)明，可以制得可效率良好地送達(dá)肺的粒子，可以設(shè)計(jì)出用于治療難治性疼痛的有效的化合物1的粒子。實(shí)驗(yàn)例3:含有羥丙基曱基纖維素或氫化大豆卵磷脂的制劑的肺遞送率使用作為吸入器的噴射吸入器，如實(shí)驗(yàn)例1所示的方法進(jìn)行同樣的操作，研究制劑例4制得的配方4和制劑例5制得的配方5的制劑的肺遞送性。結(jié)果見表8。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>如表8所示，通過向平均粒徑0.6jum或0,95nm的化合物1中配合使用羥丙基曱基纖維素或氫化大豆卵磷脂，使化合物1以高比例向肺遞送。實(shí)驗(yàn)例4:含有羥丙基曱基纖維素和氫化大豆卵磷脂的制劑的肺遞送率使用作為吸入器的噴射吸入器，如實(shí)驗(yàn)例1所示的方法進(jìn)行同樣的操作，測定制劑例6制得的配方6-1、配方6-2和配方6-3制劑的肺遞送性。結(jié)果見表9。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>如表9所示，含有平均粒徑0.95jum的化合物1但不含有氫化大豆卵磷脂的配方4的制劑、含有氫化大豆卵磷脂的配方6-1、6-2和6-3的制劑中任一種均顯示出高肺遞送性。實(shí)驗(yàn)例5:使用吸入器的只由化合物1組成的干式粉碎制劑的肺遞送性的研究使用作為吸入器的單式吸入器，如實(shí)驗(yàn)例2(2)所示的方法進(jìn)行同樣的操作，測定制劑例7制得的配方7的制劑和化合物1原料藥的肺遞送性。結(jié)果見表10。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>如表10所示，平均粒徑4.5jam的粒子與平均粒徑120|im的原料藥相比，顯示出優(yōu)良的體外肺遞送率。實(shí)驗(yàn)例6:將化合物1粒子與各種乳糖混合時(shí)的肺遞送率用制劑例7制得的化合物1的粒子(粒徑4.5pm)和各種乳糖，依制劑例3所示的方法進(jìn)行同樣的操作，得到以下制劑。使用作為吸入器的噴射吸入器，如實(shí)驗(yàn)例1所示的方法進(jìn)行同樣的操作，研究各混合物的肺遞送性。結(jié)果如表ll所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>如表11所示，使用除實(shí)施例1中使用的乳糖外其它的乳糖，經(jīng)干式粉碎得到的化合物1的粒子，通過與450MDMV乳糖、325MDMV乳糖和200MNZ乳糖配合使用也可顯示出高肺遞送率。實(shí)驗(yàn)例7:測定水中粉碎和噴霧干燥制粒組合制得的吸入粒子的肺遞送性使用作為吸入器的噴射吸入器，如實(shí)驗(yàn)例1所示的方法進(jìn)行同樣的操作，測定制劑例7制得的配方7的制劑、制劑例4制得的配方4的制劑以及制劑例8制得的配方8-l、8-2和8-3制劑的肺遞送性。結(jié)果如表12所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>如表12所示，任一平均粒徑0.95jum的制劑與平均粒徑4.5jam粉石卒品相比，給藥后的肺遞送率均更高。無論乳糖是否存在，肺遞送性均很好，但通過配合使用乳糖可以改善粒子的分散性，其結(jié)果作為制劑的使用很方便。如以上實(shí)施例所示，含有本發(fā)明粒子的制劑通過吸入具有很好的肺遞送率，此外由吸收實(shí)驗(yàn)例的結(jié)果可見，由于移動向肺組織的化合物1顯示出高血藥濃度，本發(fā)明的粒子作為治療劑對于化合物1的N型鈣通道作用疾病是很有用的。工業(yè)適用性化合物1的粒子分散性優(yōu)良，其結(jié)果可作為肺部吸入制劑醫(yī)藥品使用。由于化合物1具有N型4丐通道阻斷作用，對神經(jīng)性疼痛等的治療和/或預(yù)防很有效。權(quán)利要求1.一種含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子，平均粒徑為0.01-20μm。2.權(quán)利要求1所述的粒子，其平均粒徑為0.03-5iam。3.權(quán)利要求1所述的粒子，其含有一種以上選自水溶性高分子和磷脂中的物質(zhì)。4.權(quán)利要求3所述的粒子，其中水溶性高分子為一種以上選自羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素和曱基纖維素中的物質(zhì)，磷脂為一種以上選自大豆卵磷脂和氫化大豆卵磷脂中的物質(zhì)。5.權(quán)利要求3所述的粒子，其在水中粉碎形成。6.權(quán)利要求l所述的粒子，其含有糖質(zhì)。7.權(quán)利要求6所述的粒子，其中糖質(zhì)為乳糖、葡萄糖或D-甘露醇。8.制備含有(411)-4-{[((111)-2-[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基甲基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1,3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子的方法，所述粒子的平均粒徑為0.03-5Mm,該方法包括在一種以上選自水溶性高分子和磷脂中的物質(zhì)的存在的條件下，將含有(4R)-4-([((lR)-2-[(l-千基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基曱基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1,3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子在水中粉碎的工序。9.含有權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的粒子的制劑。10.權(quán)利要求9中所述的制劑，其為肺部給藥用制劑。11.權(quán)利要求9中所述的制劑，其是在水中粉碎后，再進(jìn)行造?；蚶鋬龈稍锖笮纬傻?。12.制備含有(4R)-4-([((lR)-2-[(l-芐基哌啶-4-基)氨基]-H[(環(huán)己基曱基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基卜1,3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯粒子的制劑的方法，所述粒子的平均粒徑為0.03-5jam,該方法包括在一種以上選自水溶性高分子和磷脂中的物質(zhì)存在的條件下，將含有(4R)-4-([((lR)-2-[(l-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基曱基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯的粒子在水中粉碎的工序，以及經(jīng)噴霧干燥制粒的工序。13.吸入用容器，其含有權(quán)利要求IO所述的制劑。14.權(quán)利要求1所述的粒子，其中在全部粒子中(4R)-4-([((lR)-2-[(l-芐基哌啶_4_基)氨基]_1_{[(環(huán)己基曱基)硫基]曱基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1,3-p塞唑烷-3-羧酸A又丁酯的比例為60-100w/w%。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有(4R)-4-{[((1R)-2-[(1-芐基哌啶-4-基)氨基]-1-{[(環(huán)己基甲基)硫基]甲基}-2-氧代乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑烷-3-羧酸叔丁酯，平均粒徑為0.01-20μm的粒子。吸入含有該粒子的制劑后肺遞送性好，而且作為粒子的分散性好，因此使用方便，本化合物可作為肺部制劑而使用。文檔編號A61K38/00GK101171023SQ200680016009公開日2008年4月30日申請日期2006年3月8日優(yōu)先權(quán)日2005年3月9日發(fā)明者增田英雄,杉原光,林和行,西浦昭雄申請人:小野藥品工業(yè)株式會社