專利名稱：：可用作hcv抑制劑的蝶啶類物質及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及蝶啶作為HCV復制抑制劑的應用以及它們在治療或抵抗HCV感染的藥物組合物中的用途。此外，本發(fā)明還涉及化合物本身及其作為藥物的用途。本發(fā)明還涉及制備此類化合物的方法、包含它們的藥物組合物以及所述化合物和其他抗-HCV藥物的組合物。自從在1989年首次發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病毒性非-A、非-B型肝炎(Chooetal.,S"e"ce244,359-362,1989)的藥物之后，C型肝炎病毒(HCV)已成為大量藥物研究的焦點(Lauer，G.MandWalker,B.D.,Wew./345,41-52,2001)。HCV是肝炎病毒屬中^^#^存家族的一員，與;^病^鷹關系密切，黃病毒屬包括與人類疾病相關的多種病毒，例如登革熱病毒和黃熱病毒，其與動物癥44^f家族也很相近，瘟病毒屬包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)。HCV是陽性的單股RNA病毒，具有大約9,600個磁<基的基因組。該基因組包括5，和3，端非翻譯區(qū)，其采用RNA二級結構和中央開放讀框，所述中央開放讀框能夠編碼單個的具有大約3,010-3，030個氨基酸的多蛋白。多蛋白編碼十個基因產(chǎn)物，所述基因產(chǎn)物是由經(jīng)管弦序列的共翻i奪和翻譯后的內(nèi)源性蛋白酶解切割從前體多蛋白產(chǎn)生的，所述切割是由寄主和病毒蛋白酶兩者所介導的。病毒結構蛋白包括核殼體蛋白和兩個包被糖蛋白El和E2。非-結構(NS)蛋白編碼一些基本的病毒酶功能(解螺旋酶、聚合酶、蛋白酶)，以及具有未知功能的蛋白質。病毒基因組的復制由被非結構蛋白5b(NS5B)編碼的RNA-依賴性RNA聚合酶介導。除了聚合酶以外，在雙功能NS3蛋白中編碼的病毒解螺旋酶功能和蛋白酶功能這兩者還已經(jīng)在黑猩猩的感染模型中顯示出對于復制HCVRNA的必要性(Kolykhalov,A.A.,Mihalik,K.,Femstone，S.M.,andRice,C.M./Kra/.74,2046-2051,2000)。除了NS3絲氨酸蛋白酶，HCV還在NS2區(qū)域編碼金屬蛋白酶。HCV優(yōu)先在肝細胞中復制，但不是直接地致細胞病變的，導致持續(xù)性的感染。尤其是，缺少強有力的T-淋巴細胞反應以及病毒對于突變的高傾向性，似乎促進了慢性感染的高發(fā)病率。存在6個主要的HCV基因型以及50個以上的亞組，它們在地理上的分布不同。1型HCV是美國和歐洲主要的基因型。例如，1型HCV占美國總HCV感染的70-75%。HCV的廣泛的遺傳異質性具有重要的診斷和臨床含義，也許解釋了在疫苗開發(fā)和缺少治療應答方面的困難。估計全世界有一億七千萬人感染了丙型肝炎病毒(HCV)。在經(jīng)歷了最初的急性感染之后，大部分受感染個體發(fā)展為慢性肝炎，其可發(fā)展為肝纖維化，而肝纖維化可導致肝硬化、末期肝病和HCC(肝細萬包癌)(NationalInstitutesofHealthConsensusDevelopmentConferenceStatement:ManagementofHepatitisC.//印"to/ogy,36,5Suppl.S3-S20，2002)。由于HCV感染而導致的肝石更化僅在美國就造成每年有大約10,000人死亡，并且其是肝移植的最主要原因。HCV可通過接觸被污染的血液或血制品進行傳播，例如在輸血或者靜脈使用藥物后。在血液篩查中使用的診斷試驗的引入降低了輸血后HCV的發(fā)病率。然而，鑒于末期肝病的緩慢進展，現(xiàn)存的感染在未來的數(shù)十年內(nèi)仍將繼續(xù)是嚴重的醫(yī)療和經(jīng)濟負擔(Kim,W.R.//印"to/ogy,36,5Suppl.S30-S34,2002)。由于現(xiàn)有的治療僅僅是部分有效的并且受限于不期望的副作用，因此慢性病的治療仍未滿足臨床需要。目前HCV的治療為(聚乙二醇化的)a干擾素(IFN-a)和利巴韋林的聯(lián)合治療。這種組合療法在感染了基因型1病毒的患者中產(chǎn)生了超過40%的持續(xù)病毒學應答，在感染了基因型2和3病毒的患者中產(chǎn)生了大約80%的病毒學應答。除了對于1型HCV的有限效力，組合療法還具有顯著的副作用，并且對于很多患者具有很差的耐藥性。例如，在聚乙二醇化的干擾素和利巴韋林的記錄實驗中，顯著的副作用造成大約10-14%的患者中止治療。組合療法的主要副作用包括流感樣癥狀、血液異常和神經(jīng)精神癥狀。發(fā)展出一種更有效、更方便和耐受性更強的療法是7>共衛(wèi)生的一項重要目標。因此，對于能夠抑制HCV復制的低分子量化合物有很高的醫(yī)學需求。已驚奇地發(fā)現(xiàn)，蝶啶衍生物在感染了HCV的哺乳動物中顯示出抗病毒活性，特別是這些衍生物抑制了HCV的復制。因此這些化合物可用于治療或抵制HCV感染。US20040038856公開了治療與TGF-(3信號傳導相關的纖維增生疾病的方法，其通過給藥特異性結合I型TGF-卩受體(TGF(3-R1)的TGF-卩非肽小分子抑制劑來進行。所述抑制劑優(yōu)選是喹唑啉衍生物。WO04/048930進一步公開了在(3-腎上腺素信號傳導途徑中減小(3腎上腺素敏感性損失的方法，其通過給藥有效量的能夠抑制TGF-P通過TGF-受體傳導信號的化合物來進行。WO04/065392涉及稠合的吡p定類和嘧。定類物質及其用作ALK-5受體配體的用途。特別是，該發(fā)明公開了治療活性的取代的喹啉和喹唑啉化合物、其在治療中的應用，特別是在治療或預防以轉化生長因子P(TGF-P)的過量表達為特征的疾病中的應用，以及用于這種治療的藥物組合物。在暴露于C肝炎病毒之后，可以在1-3周內(nèi)在血液中檢測出HCVRNA。事實上，在平均50天的時間內(nèi)，所有的患者都發(fā)展出肝細胞損傷。大多數(shù)患者沒有癥狀，也沒有黃疰。只有25-35%的患者不舒服、虛弱或者食欲減退，以及某些人變成黃痘。在生病的過程中HCV的抗體(抗-HCV)幾乎永恒地變得可以被檢測到。在癥狀初期可以在50-70%的患者中檢測到抗-HCV，感染三個月后可以在大約90%的患者中檢測到抗-HCV。只有在15%的病例中，HCV感染是自身限制性的。痊愈的標志是HCVRNA從血液中消失，并且肝臟酶類恢復正常。大約85%的HCV-感染個體未能在6個月內(nèi)清除病毒，并且發(fā)展為永久性的慢性肝炎，雖然有時是間歇性的病毒血癥。這種生產(chǎn)慢性肝炎的能力是HCV感染的引入注目的特征之一。慢性丙型肝炎典型地為隱伏性進程，在感染后的前二十年內(nèi)以低速度進行發(fā)展，而在大多數(shù)患者中沒有癥狀或體征。對于大多數(shù)慢性丙型肝炎患者而言，當發(fā)展為嚴重的肝臟疾病后才開始出現(xiàn)癥狀。在慢性肝炎中，炎性細胞浸潤肝門管，并且還可以聚集在薄壁組織的小簇中。后者通常伴隨有局部肝細胞壞死。薄壁組織和肝門管的邊緣開始發(fā)炎，并在此處發(fā)生肝臟細胞壞死(界面肝炎)。如果并且當疾病發(fā)展時，炎癥和肝臟細胞死亡可導致纖維化。弱纖維化被限制在肝門管，并且立即靠近薄壁組織。更嚴重的纖維化導致在肝門管之間以及肝門管和肝靜脈之間產(chǎn)生橋連。這種纖維化可發(fā)展為肝硬化，定義為彌漫性纖維化狀態(tài)，其中纖維將肝臟細胞單獨的簇分離為小瘤。纖維化的范圍決定疾病的階段，并且可以進行可靠的評價。嚴重的纖維化和壞死性炎癥變化預示了其將進展為肝硬化。一旦形成肝硬化，接著會發(fā)生并發(fā)癥，其可繼發(fā)為肝功能衰竭和/或門靜脈高血壓，并發(fā)癥例如是黃疰、水腹、靜脈曲張出血和腦病。任何上述并發(fā)癥都標志著從代償性肝硬化向代償失調(diào)性肝硬化的轉變。慢性丙型肝炎感染使至少20%的患者在感染后的20年內(nèi)發(fā)展為肝硬化。肝硬化和末期肝病偶爾會快速發(fā)展，特別是對于飲酒的患者。HCV的慢性感染與肝癌增加的危險相關。最常規(guī)的觀念是在大約30年或更長的時間內(nèi)，肝細胞癌(HCC)的發(fā)生背景為炎癥和與慢性肝炎相關的再生。大部分與HCV相關的HCC病例都存在肝硬化。肝纖維化是當肝臟受損時發(fā)生的事件之一。這種損傷可能是由下述原因造成的病毒活性(例如B或C型慢性肝炎)或其他肝臟感染(例如寄生蟲、細菌)、化學制品(例如藥物、休閑類藥物、過量飲酒、暴露于污染物)、免疫進程(例如自身免疫性肝炎)、代謝性疾病(例如脂質、糖原、或金屬儲存疾病)、或癌癥生長(初發(fā)性或繼發(fā)性肝癌)。纖維化是肝細胞損傷的信號，同時也是通過漸進的肝損傷造成肝功能衰竭的潛在的貢獻者。現(xiàn)已公開了對TGF(3激酶家族的抑制可用于治療纖維增生疾病，包括肝纖維化。然而，如上文所述，肝纖維化可能是由不同病因造成的，包括丙型肝炎病毒。最重要地，肝纖維化在感染了HCV的患者的疾病惡化過程中是一種特異性的狀況?，F(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物可以抑制HCV復制。HCV復制指的是再制造或形成HCVRNA副本的過程。在本發(fā)明中，HCV復制既指HCV病毒作為一個整體的復制，也指HCVRNA基因組的復制。很重要的是，在早期治療HCV感染患者以避免疾病惡化，因而可避免患者發(fā)展成慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌(HCC)或者死亡。此外，本發(fā)明的化合物可減少患者的HCV病毒載量至檢測不到的水平。圖1說明了化合物21以20mg堿基當量/kg劑量對雄性瑞士SPF(CDl)-小鼠單獨口服給藥后的平均血漿和組織濃度(1^3)。發(fā)明詳述發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(I)化合物在制備用于在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV活性的藥物中的用途。所述化合物是式(I)蝶啶化合物:R1、N,N,、RJ(I)其7V-氧化物、鹽、立體異構體、外消旋混合物、前藥、酯或其代謝物，其中，W獨立地是氫、氨基、單-或雙取代的氨基，其中氨基的取代基可以選自C"烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C"烷氧基d-4烷基、二Cw烷基氨基Cw烷基、哌啶-l-基-Cw烷基、芳基C"烷基，其中芳基還可進一步被d—4烷基或d—4烷氧基取代；L是-NR8-、-NR8-C"6烷烴二基-、-NRS-CO-Cw烷烴二基-、-NR8-S02-d-6烷烴二基-、-0-二基-、-S-、-3-01-6烷烴--O-d—6烷烴二基-、-基-或-o-co-、-o-co-d—6烷烴其中虛線環(huán)和N及Z共同形成具有5-8個環(huán)原子的He—環(huán)，其包括環(huán)原子N和Z,其中所述L環(huán)通過N原子與蝶咬環(huán)相連接；Z代表N或CH;R2代表氫、羥基Cw烷基、Cw環(huán)烷基、芳基、Het1、或Het2，其中所述C3—7環(huán)烷基、芳基、He一和Hef每個獨立地任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自C!-4烷基、。2-4烯基、C2-4炔基、多卣代d—4烷基、卣素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-C〇NR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aC〇NR4aR4b、畫NR4aSOR5、-NR4aS02R5、-SR5、-SOR7、-S02R5、-S03R7、-S02NR4aR4b、嗎啉-4-基、苯基、氨基苯基和氨基苯基羰基，并且其中所述d—4烷基可以進一步被-COOR7取代；R3代表C"烷基、Cw環(huán)烷基、芳基、芳基Cw烷基、Het1、Het2或Het、Cw烷基，每一個獨立地任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自C"烷基、Cw烯基、C2-4炔基、多卣代Cw烷基、鹵素、氰基、硝'基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、■NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCOOR7、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aS〇2R5、畫SR5、-SOR7、-S02R5、-S03R7、-S02NR4aR4b;其中R化和R樸可以任選地和跟它們相連的N原子共同形成5-8元飽和的、不々包和的或者局部不飽和環(huán)，所述環(huán)任選地包含一個或兩個另外的雜原子；每一個R"和R仆獨立地是氫、Cw烷基、羥基C!-4烷基、HeP-d-4烷基、多卣代Q-4烷基、氰基或硝基；每一個RS獨立地是氫或Cw烷基；每一個R"蟲立地是氫或C"4烷基；每一個R、蟲立地是氫或c！—4烷基；以及R8是氫、Cwo烷基、C2-K)烯基、Cw。炔基、Cw。烷基羰基、氨基-CwQ烷基、芳基、芳基羰基、芳基Cwo烷基、Het1、He一d—6烷基或者保護基團，其中芳基任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自Cw烷基、C2-4烯基、C2—4炔基、Cw烷基羰基、苯基、d—4烷基苯基、苯基羰基、氨基苯基、氨基CM烷基苯基、氨基苯基羰基、面素、-OR6、-NR4aR4b、_sr5、-sor5、-nr4asor5、-nr4aS02r5、-s〇2r5、-ocor6、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aCOOR6、-〇CONR4aR4b、-COOR6、-S03R6、-CONR4aR4b、-S02NR4aR4b、氰基、多卣代d-4烷基和硝基；HetM乍為一個基團或者一個基團的一部分被定義為優(yōu)選地具有3-12個環(huán)原子，更優(yōu)選地具有5-10個環(huán)原子，更優(yōu)選地具有5-8個環(huán)原子的飽和的或者局部不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其包括一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)原子，該環(huán)任選地在一個或多個碳原子上被下述基團取代Cw烷基、C"烷氧基、卣素、羥基、氧、任選地單-或雙取代的氨基、硝基、氰基、多卣代Cw烷基、羧基、d-6烷氧基-羰基、Cw環(huán)烷基、任選地單-或雙取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺?；?、芳基和具有3-12個環(huán)原子的々包和的或者局部不^:包和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)包含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)原子，并且其中在任意氨基官能團上的任選的取代基為氫或Cw烷基；Het2作為一個基團或者基團的一部分被定義為具有3-14個環(huán)原子，優(yōu)選5-10個環(huán)原子，更優(yōu)選5-6個環(huán)原子的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其包含一個或多個雜原子環(huán)原子，每一個環(huán)原子獨立地選自氮、氧或硫，并且該環(huán)任選地在一個或多個碳原子上被下述基團取代d-6烷基、任選地單-或雙取代的氨基Cw烷基、鞋基d—6烷基、Cw烷氧基、卣素、羥基、任選地單-或雙取代的氨基、硝基、氰基、多囟代Cw烷基、羧基、Cw烷氧基羰基、Cw環(huán)烷基、任選地單-或雙取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺酰、芳基、He一和具有3-12個環(huán)原子的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；其中在任意氨基官能團上的任選的取代基為氫或4烷基；以及芳基作為一個基團或者基團的部分是苯基。本發(fā)明還涉及式(II)化合物在制備用于在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV活性的藥物中的用途。所述化合物為式(II)蝶啶其W-氧化物、鹽、立體異構體、外消旋混合物、前藥、酯或其代謝物，其中，R1、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、Het1和Het2如上文所定義；其中R^代表Cw烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多卣代d-4烷基、鹵素、氰基、硝基腸COR6、畫COOR7、-CONR4aR4b、陽OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aS02R5、-SR5、-SOR7、-S02R5-S03R7、-S02NR4aR4b、嗎啉-4-基、苯基、氨基苯基或氨基苯基-羰基，其中Cw烷基可進一步被-COOI^取代；以及n是O、1、2、3、或4。中抑制Hcv活性:藥物中的用途。所述化合:為式(m)蝶啶:一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(HI)其,氧化物、鹽、立體異構體、外消旋混合物、前藥、酯或其代謝物，其中，R1、L、R2、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、Het1和Het2如上文所定義；其中，R^代表C"烷基、CM烯基、C2-4炔基、多鹵代d-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCOOR7、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、畫NR4aS02R5、-SR5、-SOR7、-S〇2R5、-S03R7和-S02NR4aR4b;以及m是O、1、2、3或4。中抑制HCV活性J藥物中的用途。所述化合凈f為式(IV)蝶啶^—<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(iv)其7V-氧化物、鹽、立體異構體、外消旋混合物、前藥、酯或其代謝物,其中R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、Het1和Het2如上文所定義；其中R^代表Ct-4烷基、C2-4烯基、(32-4炔基、多卣代C^4烷基、鹵素、氰基、硝基、畫COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4D、-NR4aCORb、-NR4aCONR4aR4D、-NR4aSOR)、-NR4aS02R3、畫SR3、-SOR7、-S02R5、-S03R7、-S〇2NR4aR4b、嗎啉-4-基、笨基、氨基苯基或氨基苯基-羰基，并且其中C^烷基還可進一步被-COOR7所取代；R"代表Cw烷基、02-4烯基、C2-4炔基、多囟代d-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aC〇R6、-NR4aCO〇R7、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aS02R5、-SR5、-SOR7、-S02R5、-S03R7和隱802服4;111413;n是0、1、2、3或4;以及m是O、1、2、3或4。抑制HCV活性的I^物中的用途。所述化合物^式(V)蝶啶:'^(V)其鹽、立體異構體和外消旋混合物；其中，!^是氫或氨基；Rs是氫、CV6烷基、氨基Cw烷基、苯基Cw烷基、吡咯烷-l-基C!-4烷基、或C"烷氧基羰基；每一個W獨立地代表氫、Cw烷基、-COR6、-COOR7、或-CONR4aR4b;n是0、1、2、3或4;R"代表氫、鹵素或-NR化R，其中R化和R仆任選地和跟它們相連的N原子共同形成5-8元々包和的、不々包和的或局部不々包和的環(huán)，所述環(huán)任選地包含一個或多個另外的雜原子；R"代表氫、卣素、Cw烷基或多卣代d—4烷基；W是氳或Cw烷基；R"是氫或C"烷基；以及R化和R"獨立地是氫、C!-4烷基、2-氧代-吡咯烷-l-基-C卜4烷基。一個實施方案涉及上文所述的式(II)、(IV)或(V)化合物的用途，其中n是l。本發(fā)明的另一個方面涉及在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV復制的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的上文所述式(I)、(11)、方案中，^感染了HC^的哺乳動物中抑制HCV復制的方法包括:用HCV抑制有效量的上文所述式(11)、(IV)或(V)化合物，其中n是l。本發(fā)明的另一個方面涉及治療感染了HCV的哺乳動物的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的上文所述式(I)、(11)、(III)、(IV)或(V)化合物或下文所述更詳細的化合物。在一個特定的實施方案中，治療感染了HCV的哺乳動物的方法包括使用HCV抑制有效量的上文所述式(11)、(IV)或(V)化合物，其中n是l。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(VI)化合物在制備用于在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV復制的藥物中的用途。所述化合物為式(VI)的蝶啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(VI)其鹽、立體異構體及其外消旋混合物；其中Rl、R8、R9、Rll、R12、R6如上文所定義。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV復制的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的上文所述式(VI)化合物或下文所述更詳細的化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療感染了HCV的哺乳動物的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的上文所述式(VI)化合物或下文所述更詳細的化合物。本發(fā)明另一個實施方案涉及式(V)或(VI)化合物在制備用于在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV復制的藥物中的用途。所述化合物為式(V)或(VI)蝶啶化合物，其中可應用的n是l，以及W是氫或氨基；R8是氫、C"烷基、苯基d—4烷基；R9代表氳、C!—4烷基、-COR6、-COOR7、或-CONR"R4b;R"代表氫、氟、或吡咯烷-l-基；1112代表卣素、4烷基、或多卣代Cw烷基；R6是氫、或C卜4烷基；W是氫、或Cw烷基；以及R"和R仆獨立地是氫、Cw烷基、^氧代-p比咯烷-l-基-Ci—4烷基。本發(fā)明的另一個實施方案涉及在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV復制的方法和治療感染了HCV的哺乳動物的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的式(V)或(VI)化合物，其中可應用的n是1,R1、R8、R9、R11、R"如上文所定義。本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(V)或(VI)化合物在制備用于在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV復制的藥物中的用途。所述化合物為式(V)或(VI)蝶啶化合物，其中可應用的n是l,W是氫；R8是氛、Ci—6坑基、笨基Ci—4坑基；R9代表氫、Cw烷基、或-COOR7;Ru代表氟、或吡咯烷-l-基；1112代表卣素、或Cw烷基；以及R7是氫、或Cw烷基。因此，本發(fā)明的另一個實施方案涉及在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV復制的方法，和治療感染了HCV的哺乳動物的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的式(V)或(VI)化合物，其中可應用的n是1,Rl、R8、R9、Rll、R12如上文所定義。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(vii)的蝶啶化合物:(vii)其鹽、立體異構體及其外消旋混合物；其中W是氫或氨基；R8是氛、Ci_6貌基、苯基Ci_4坑基;R9代表氫、C卜4烷基、-COR6、COOR74-CONR4aR4b;R6獨立地是氫或Cw烷基；每一個R、蟲立地是氫、或Cw烷基；以及每一個R4a和R仆獨立地是氫、d—4烷基，2-氧代-吡咯烷-l-基-Cw烷基；條件是RS是氫時，W不是氫。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(vii)的蝶啶化合物、其鹽、立體異構體及其外消旋混合物；其中R8是Cj—6烷基、苯基d—4烷基；r1、R4a、R4b、r6、R7和R9如上文所定義。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(vn)的蝶啶化合物，其鹽、立體異構體及其外消旋混合物；其中R9代表C!-4烷基、-COR6、COOR7或-CONR4aR4b;r1、R4a、R4b、r6、R7和R8如上文第二個自然—歐所述。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(viii)的蝶啶化合物(預)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其鹽、立體異構體及其外消旋混合物；其中W獨立地是氫或氨基；R8是氣、Ci_6坑基、笨基Ci_4坑基;R9代表氫、Cw烷基、陽COR6、coor7或-CONR4aR4b;R、蟲立地是氫、或Cw烷基；每一個W獨立地是氫或C"烷基；和每一個R化和R牝獨立地是氫、Cw烷基、2-氧代"比咯烷-l-基-d-4烷基；條件是當rs是氫時，W不是氫。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(VIII)的蝶啶化合物、其鹽、立體異構體及其外消旋混合物；其中R9^f戈表C!-4》克基、-COR6、COOR7、或-CONR4aR4b;r1、R4a、R4b、r6、R7和R8如上文所定義。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(VIII)的蝶啶化合物，其鹽、立體異構體及其外消i走混合物；其中R8是Ci—6坑基、笨基Ci—4坑基；r1、R4a、R4b、r6、R7和R9如上面第二段所定義。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及上文所述的式(VII)或(VIII)蝶啶化合物，其中W是氫；R8是氫；R9代表Cp4烷基?；衔?，其中W是氫；R8是Ci-6坑基；W代表氫。一種治療感染了HCV的哺乳動物的臨床癥狀的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的式(V)化合物，其中R1、R8、R9、R"、R"如上文所定義。上一自然段中所述的方法，其中臨床癥狀不是肝纖維化。式(i)、(n)、(m)、(iv)、(v)、(vi)、(vn)和(viii)化合物顯示出抗HCV病毒活性，因此可用作藥物，以及用于制備預防、治療或抵御感染、臨床癥狀或與HCV感染相關的疾病的藥物。式(i)、(n)、(ni)、(iv)、(v)、(vi)、(vn)和(viii)化合物顯示出抗HCV病毒活性，因此可用作藥物，以及用于制備預防、治療或抵御除了肝纖維化以外的與HCV感染相關的臨床癥狀。術語"Cl-2烷基"作為一個基團或者基團的一部分，被定義為具有1-2個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，例如曱基、乙基等。術語"C!—4烷基"作為一個基團或者基團的一部分，被定義為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，例如為Cw烷基和丙基、丁基、2-曱基-丙基等定義的基團。術語"Cw烷基"作為一個基團或者基團的一部分，被定義為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，例如為C^烷基和戊基、己基、2-曱基丁基、3-甲基戊基等定義的基團。術語"Cu烷基"作為一個基團或者基團的一部分，被定義為具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團，例如Cw烷基和庚基、辛基、壬基、癸基等定義的基團。術語"C2-4烯基"作為一個基團或者基團的一部分，被定義為具有2-4個碳原子、具有飽和碳碳鍵和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，例如為乙烯基、丙烯-l-基、丁烯-l-基、丁烯-2-基等等。優(yōu)選具有一個雙鍵的CM烯基定義的基團。術語"C2-6烯基"作為一個基團或者基團的一部分，被定義為具有2-6個碳原子、具有飽和碳碳鍵和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，例如為<32-4烯基和戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-l-基、己烯-2-基、己烯-3-基、1-曱基-戊烯-2-基等定義的基團。優(yōu)選具有一個雙鍵的C2—6烯基。術語"C2-w烯基"作為一個基團或者基團的一部分，被定義為具有2-10個碳原子、具有飽和碳碳鍵和至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基，例如為C2—6烯基和庚烯-1-基、庚烯-2-基、2-甲基-庚烯-l-基、辛烯-3-基、壬烯-4-基、l-曱基-壬烯-2-基等等定義的基團。優(yōu)選具有一個雙鍵的C2-10烯基。術語"C2-4炔基"作為一個基團或者基團的一部分，被定義為具有2-4個碳原子、具有飽和碳碳鍵和至少一個巻鍵的直鏈或支鏈烴基，例如為乙炔基、丙炔-l-基、丁炔-l-基、丁炔-2-基定義的基團。優(yōu)選具有一個叁鍵的C2—4炔基。術語"C2-6炔基"作為一個基團或者基團的一部分，被定義為具有2-6個碳原子、具有飽和碳碳鍵和至少一個叁鍵的直鏈或支鏈烴基，例如C2-4炔基和戊炔-l-基、戊炔-2-基、己炔-l-基、己炔-2-基、己炔-3-基、1-曱基-戊炔-2-基、戊-2-炔-4基等定義的基團。優(yōu)選具有一個叁鍵的C2—6炔基。術語"Cwo炔基"作為一個基團或者基團的一部分，被定義為具有2-IO個碳原子、具有飽和碳碳鍵和至少一個叁鍵的直鏈或支鏈烴基，例如為C2—6炔基和庚炔-1-基、庚炔-2-基、2-曱基-庚炔-l-基、辛炔-3-基、壬炔-4-基、l-甲基-壬炔-2-基等等定義的基團。優(yōu)選具有一個叁鍵的C2-10炔基。術語"C"烷烴二基"作為一個基團或者基團的一部分，被定義為具有l(wèi)-6個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基，例如亞甲基、1,2-乙二基或1,1-乙二基、1,3-丙二基、1,3-丁二基、1,4-丁二基、1，3-戊二基、1,5-戊二基、1,4-己二基、1,6-己二基等。術語"Cw環(huán)烷基"通常是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。術語"芳基"作為一個基團或者基團的一部分，包括苯基或萘基。在一個優(yōu)選的實施方案中，術語"芳基"作為一個基團或者基團的一部分是苯基。術語"鹵素"通常是指氟、氯、溴或碘。如上文所述，此處"多卣代Cw烷基"作為一個基團或者基團的一部分，被定義為單-或多鹵取代的Cw烷基，例如1,1,1-三氟乙基、1,1-二氟-乙基、本文所述的多卣甲基基團等等。優(yōu)選的多面代Cw烷基為多卣甲基，其中后者作為一個基團或者基團的一部分被定義為單-或多卣-取代的曱基，特別是有一個或多個氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。如果多卣甲基或多卣代Cw烷基中連接到烷基基團上的卣原子數(shù)超過一個，那么這些卣原子可以相同或不同。術語"保護基團"指的是氨基-保護基團，例如Cwo烷氧基-羰基、芳基Cwo烷氧基-羰基，例如苯曱?；?、茴香基-、異丁?；?、乙?；?或叔-丁基苯曱?；?Breipohletal.(1997)Tetrahedron53，14671-14686)。保護基團可以是酸敏感保護基團例如二甲氧基三苯曱基。還應當注意的是，除非特別指明，只要滿足化學穩(wěn)定性，本文所定義的任何分子部分上的基團可以連接在所述分子的任何位置。例如吡咬基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括l-戊基、2-戊基和3-戊基。在任何情況中，當任何變量(辨如，卣素或Cw烷基)多于一個時，每一個定義都是相互獨立的。本發(fā)明化合物的N-氧化物形式指的是其中一個或多個氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的本發(fā)明的任何一種化合物。對于治療用途，本發(fā)明化合物的鹽的平衡離子是藥學或生理學可接受的。然而，具有藥學不可接受的平衡離子的鹽也可以應用，例如，用于制備或純化本發(fā)明藥學可接受的化合物。所有的鹽，無論是藥學可接受的還是不可接受的，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物可以形成的藥學可接受或者生理學容許的加成鹽均可方便地使用適當?shù)乃嶂苽涞玫?，例如無機酸如氫卣酸，如鹽酸或氬溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等；或者有機酸例如乙酸、門冬氨酸、十二烷基J危酸、庚酸、己酸、苯甲酸、煙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、曱磺酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對氨基-水楊酸、雙羥萘酸等。相反，所述酸加成鹽經(jīng)由適當?shù)氖烫幚砜赊D換成游離石咸形式。轉換成其無毒金屬或胺加成堿鹽形式。適當?shù)膲A鹽形式包括，例如銨鹽，堿和堿土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、4丐鹽等，有機堿鹽例如千星青霉素、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明鹽，以及氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等等。任選地，當本發(fā)明化合物上存在羧基基團時，該化合物還可以和藥學可接受的陽離子形成鹽。相反，所述石威加成鹽經(jīng)由適當?shù)乃崽幚砜赊D換成游離酸形式。術語"鹽"還包括本發(fā)明化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這種形式例子是水合物、醇化物等等。如果本發(fā)明化合物的任何取代基包含手性中心，那么本發(fā)明化合物包括其所有的立體異構體，既包括分離的立體異構體，也包括這些立體異構體的混合物。本文中，術語本發(fā)明化合物的立體異構體形式，被定義為由相同的原子通過相同的4建合順序組成但具有不同的三維結構且不可以互換的所有可能的化合物。除非有其他描述或指示，一個化合物的化學命名包括所述化合物可具有的所有可能的立體異構形式的混合物。所述混合物可包括所述化合物基本分子結構的所有非對映體和/或對映體。無論是純的形式還是彼此的混合物，本發(fā)明化合物的所有立體異構形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文所述的化合物及中間體的純立體異構體是指從所述化合物或中間體的相同基本分子結構的其他對映體或非對映體中分離出的異構體。特別地，術語"立體異構體純"是指立體異構過量至少80%(即一種異構體至少為90%，而其它可能的異構體最多為10%)至立體異構過量100%(即一種異構體為100%,而沒有其它異構體)的化合物或中間體；更特別地，為立體異構過量90%至100%的化合物或中間體；更特別地為立體異構過量94%至100%的化合物或中間體；最特別地，為立體異構過量97%至100%的化合物或中間體。術語"對映體純"和"非對映體純"應當理解為相似的含義，不過關于對映體過量，應當分別計為所述混合物中非對映體過量。本發(fā)明化合物和中間體的純立體異構體可通過應用現(xiàn)有技術已知的方法獲得。例如，可以通過用旋光活性酸或堿選擇性地結晶非對映體鹽來分離出對映體。所述旋光活性酸或石咸的例子是酒石酸、二苯甲?；?酒石酸、二曱苯酰基酒石酸和樟腦磺酸。可替代地，可利用手性靜止相通過色譜技術來分離對映體。所述純立體異構形式還可以衍生自適當?shù)钠鹗荚系南鄳兞Ⅲw異構形式，條件是反應以立體特異性方式發(fā)生。優(yōu)選地，如果特異性的立體異構體是理想的，所述化合物可通過立體特異性方法合成得到。這些方法將方便地使用對映體純起始原料。本發(fā)明化合物非對映體的外消旋化合物可通過常規(guī)方法獲得?？梢苑奖愕貞玫倪m當?shù)奈锢矸蛛x方法例如是選擇性結晶和色譜法，例如柱色譜法。本發(fā)明化合物還可以為互變異構形式。雖然這些形式在上述化學式中沒有明確表達，但也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，在Hef的定義中，1,2,4-w惡二唑可以在5-位被羥基或巰基取代，因此與其各自的互變異構形式保持平衡，如下所示。本文中使用的術語"前藥"是指藥理學可接受的衍生物，例如酯、酰的化合物中定義的活性藥物。一般性地描述了前藥的Goodman和Gilman(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,8thed,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,"BiotransformationofDrugs",p13—15)所著的參考文獻在此引用作為參考。本發(fā)明化合物的前藥是通過修飾化合物的官能團而制備得到的，制備方法為通過常規(guī)方法進行修飾或在體內(nèi)轉化為母體化合物。例如，包含巰基的取代基可以和載體偶聯(lián)，所述載體能夠使化合物成為生物學上無活性的直至被內(nèi)源性酶除去，或者例如由個體內(nèi)靶向特定受體或位置的酶將其除去。前藥具有極好的水溶性、增強的生物利用度，并且在體內(nèi)很容易被代謝為活性抑制劑。素。同位素包括具有相同原子序數(shù)但不同質量數(shù)的那些原子。舉一個常規(guī)性的例子但不限于此，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。胺和磷酸鹽,本文中任意位置，術語"式(I)化合物"、"式(II)化合物"、"式(III)化合物"、"式(iv)化合物"、"式(v)化合物"、"式(vi)化合物"、"式(vn)化合物"、"式(vm)化合物"、"式(v)至式(vm)化合物"或"本發(fā)明化合物"或相似術i吾是指包牙舌通式(i)、(n)、(ni)、(iv)、(v)、(vi)、(vn)、(vniM匕合物、其從氧化物、鹽、立體異構體、外消旋混合物、前藥、酯和代謝物以及其季銨化的氮類似物。式(V)化合物的一個有趣的亞組或其^壬^T亞組為,氧化物、鹽及式(V)化合物所有的立體異構體。本發(fā)明的實施方案是本發(fā)明的那些化合物或其任意亞組，其中4-吡啶基形成iV-氧化物，例如化合物24的7V-氧化物?；衔?4的W-氧化物本發(fā)明的另一個實施方案是本發(fā)明的那些化合物或本發(fā)明化合物的任意亞組，其中所述化合物為酸加成鹽，其中優(yōu)選鹽選自鹽酸鹽、氳溴酸鹽、三氟乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、氯乙酸鹽、曱磺酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽和檸檬酸鹽。本發(fā)明的另一個實施方案是本發(fā)明那些化合物或其任意亞組，其中氨基的取代基可以選自Cw烷基、d-4烷氧基d-4烷基、二-C^烷基氨基Cw烷基、哌啶-l-基-C^烷基、芳基Cw烷基，其中芳基可進一步被Cw烷基或Cw烷氧基取代。本發(fā)明的另一個實施方案是本發(fā)明那些化合物或其任意亞組，其中R1獨立地是氫、氨基、單-或雙取代的氨基，其中氨基的取代基可以選自d-4烷基、Cl4烷氧基Ci4烷基、二-d-4烷基氨基C!—4烷基、。底咬-l-基-Cw烷基、芳基d-6烷基，其中芳基可進一步被Cw烷氧基取代。本發(fā)明另一個實施方案是本發(fā)明那些化合物或其任意亞組，其中R1獨立地是氫、氨基、單-或雙取代的氨基，其中氨基的取代基可以選自Cu烷基、Cw烷氧基Cw烷基、二-d—2烷基氨基d—2烷基、哌啶-l-基-Cw烷基、芳基Cw烷基，其中芳基可進一步被Cw烷氧基取代。本發(fā)明另一個實施方案是本發(fā)明的那些化合物或其任意亞組，其中W獨立地是氫、氨基、單-或雙取代的氨基，其中氨基的取代基可以選自曱基、曱氧基乙基、二曱基氨基乙基、哌啶小基乙基、苯甲基、其中苯基可進一步被曱氧基取代。本發(fā)明另一個實施方案是本發(fā)明那些化合物或其任意亞組，其中R1獨立地是氫、氨基或單取代的氨基，其中氨基的取代基選自曱氧基乙基、二曱基氨基乙基、哌啶-l-基乙基和苯甲基，其中苯基可進一步被甲氧基取代。本發(fā)明另一個實施方案是本發(fā)明的那些化合物或其任意亞組，其中R1獨立地是氫或氨基。本發(fā)明另一個實施方案是本發(fā)明那些化合物或其任意亞組，其中R8是氫、Cwo烷基、氨基d-u)烷基、芳基Cwo烷基、He一d—6烷基或保護基團，其中芳基任選地被l-3個取代基取代，所述取代基選自Cw烷基、Cw烷基-羰基、鹵素、-OR6、-NR4aR4b、-SR5和多鹵代d—4烷基。本發(fā)明另一個實施方案是本發(fā)明那些化合物或其任意亞組，其中R8是氫、C"烷基、氨基d—6烷基、芳基Cw烷基、He^d-6烷基或d—6烷氧基-羰基。本發(fā)明另一個實施方案是本發(fā)明化合物式的那些化合物或其任意亞組，其中RS是氫、C"烷基、氨基Cw烷基、苯基Cw烷基、吡咯烷"-基d-4烷基或6烷氧基羰基。本發(fā)明另一個實施方案是本發(fā)明化合物式的那些化合物或其任意亞組，其中每一個R"蟲立地代表氫、Cw烷基、多卣代d-4烷基、卣素、-COR6、畫COOR7、-CONR4aR4b、陽OR7、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aS〇2R5、3115或嗎啉-4-基，其中d-4烷基可進一步被-COOR7取代。本發(fā)明另一個實施方案是本發(fā)明那些化合物或其任意亞組，其中每一個R9獨立地代表氫、d—4烷基、-COR6、-COOR7或-CONR4aR4b,其中C]-4烷基可進一步被-COOR"取代。本發(fā)明另一個實施方案是本發(fā)明那些化合物或其任意亞組，其中每一個R9獨立地代表氳、d—4烷基、-COR6、畫COOR7或-CONR4aR4b。本發(fā)明另一個實施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亞組，其中R"代表氫、氟、或吡咯烷-l-基。本發(fā)明另一個實施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亞組，其中R"代表氫或氟。本發(fā)明另一個實施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亞組，其中R^代表卣素、Cw烷基、或多卣代Cw烷基.本發(fā)明另一個實施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亞組，其中1112代表卣素或多卣代Cw烷基。本發(fā)明另一個實施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亞組，其中ru代表氣、溴、氟、或三氟甲基。本發(fā)明另一個實施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亞組，其中RU代表氟，以及1112代表氯或溴。本發(fā)明另一個實施方案是式(V)、(VI)化合物或其任意亞組，其中Rn是氫，以及1112代表氯、溴、氟、或三氟曱基。特別引人關注的化合物是下述表1列舉的式(V)化合物，特別是化合物1、化合物7、化合物21、化合物23、化合物24和化合物25及其,氧化物、鹽和立體異構體?？梢允褂枚喾N合成路線來生產(chǎn)本發(fā)明化合物。通常而言，它們可以利用現(xiàn)有技術已知的反應進行合成。任何現(xiàn)有技術已知的合成方法均可式(V)化合物可以根據(jù)方案1所述的方法合成，這些方法改編自Wamhoff，H.;Kroth,E.魄1994,405-410。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>基本上，使3-氨基-2-吡溱曱酸曱酯(la)和酰氯在適當?shù)娜軇├缏确禄蜻拎ぶ蟹磻?-?；被?。秦-2-曱酸酯(lb)。使用例如氫氧化銨將所述3-酰基氨基吡嗪-2-甲酸酯(lb),轉化成3-?；被拎?2-酰胺(ld)。任選地，通過3-氨基-2吡"秦甲酰胺(lc)的?；色@得3-酰基氨基吡溱-2-酰胺(ld)。然后，通過加入堿，將3-?；被龄?2-酰胺(ld)而環(huán)化形成式(le)蝶咬-4-醇衍生物。在卣化劑例如亞硫酰氯的幫助下，使該醇在適當?shù)娜軇┲屑按嬖诖呋康亩趸鶗貂０?DMF)的條件下被卣素取代，所述溶劑例如是氯仿、二氯乙烷或四氫呋喃(THF)。接下來，采用胺或式HLR2的醇與適當》威例如TEA或DIPEA—起在無機溶劑例如DCM、THF或DMF中在化合物(lf)上發(fā)生親核取代反應，得到式(lg)的蝶啶化合物。任選地，通過使式(le)化合物和胺或式HLR2的醇以及適當堿例如TEA或DIPEA在苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷基銹六氟磷酸鹽(PyBOP)存在下反應，可以將蝶啶-4-醇經(jīng)一步反應轉化為式(V)蝶啶。在式HLR2中，H是氫，L和R^具有如上文在式(V)化合物的取代基的定義中所指出的含義。方案2任選地，式(V)化合物可以按照下述方案2,以相應的蝶啶化合物為起始原料，然后將其轉化為亞胺基氯化物，然后使氯原子被適當?shù)陌防?-氨基吡啶取代而制備得到。(i)亞硫酰氯、DMF;(ii)4-氨基煙酸甲酯、TEA;(111)NaOH;(iv)PyBOP、TEA、HNR4aR4b。下文所示的方案3和4提供了替代的路線，以制備吡啶基核及進一步的取代。本發(fā)明例舉的化合物列于表1:(I)表1<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>可用于本發(fā)明中的化合物給藥方式和制劑以及其相關的化合物將取決于疾病的性質、疾病的嚴重程度、被治療的特定個體和執(zhí)業(yè)醫(yī)生的判斷。制劑取決于給藥方式。因為本發(fā)明化合物為小分子，它們可以方便地以口服形式給藥，將它們與適當?shù)乃幬镙d體配藥以制得片劑、膠嚢、糖漿等。口服給藥的適當方式還可包括較少量的成分例如緩沖劑、調(diào)味劑等等。典型地，制劑中活性成分的用量為制劑總量的5%-95%，但是大范圍的變化是否被容許則取決于載體。適當?shù)妮d體包括蔗糖、果膠、；更脂酸鎂、乳糖、花生油、橄欖油、水，等等。藥。典型地，這種制劑包括有助于化合物通過粘膜的載體，例如藥學可4妻受的洗滌劑。化合物還可以局部使用或者以用來穿透皮膚的制劑形式使用。這些包括可以通過已知方法配制的洗劑、乳膏、軟膏等?；衔镞€可通過包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射或腹腔注射在內(nèi)的注射給藥。這種應用的代表性制劑例如是在等滲載體中的液體制劑，所述載體例如是Hank's溶液或Rmger，s溶液。替代的制劑包括鼻腔噴霧、脂質體制劑、緩釋制劑等現(xiàn)有技術已知的制劑類型。任何適當?shù)闹苿┚杀皇褂?。已知制劑的概述可參見Remington'sPharmaceuticalSciences,最豸斤》反，Mack出片反/>司，Easton,PA。這本手冊的參考文獻是本領域的常規(guī)知識。本發(fā)明化合物的劑量取決于多種因素，其隨著患者的不同而有所改變。然而，在通常情況下，日口服劑量為0.001-100mg/kg總體重，優(yōu)選為0.01-50mg/kg,更優(yōu)選為約0.01mg/kg-10mg/kg。然而，根據(jù)治療的疾病和醫(yī)生的判斷，給藥方案會有所變化。以以通式中數(shù)個具體實施方案的混合物形式使用。另外，本發(fā)明化合物可以作為單獨的治療藥物或者與其他治療藥物組合使用。由于它們具有良好的抗病毒活性，這一點從下述實施例可得到i正明，本發(fā)明的化合物可用于治療被HCV感染的個體以及預防這些個體受感染。通常，本發(fā)明化合物可用于治療感染了黃病毒屬病毒的溫血動物。能夠使用本發(fā)明化合物預防或治療的疾病，特別是與HCV和其他致病性黃病毒屬相關的疾病，例如是黃熱病、登革熱(類型1-4)、圣路易士腦炎、日本腦炎、摩累谷腦炎、西尼羅病毒和庫京病毒。與HCV相關的疾病包括累積性肝纖維化、導致肝硬化的炎癥和壞死、末期肝病和HCC;與其他黃病毒屬病毒相關的疾病包括黃熱病、登革熱、出血性發(fā)熱禾口月鹵炎。因此，本發(fā)明化合物或其任意亞組可用作對抗上述疾病的藥物。所述用作藥物或者治療方法包括對HCV-感染個體全身給藥有效劑量的化合物，以4氐雄卩與HCV和其他致病性黃病毒屬病毒相關的疾病。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文所定義的式(V)化合物或其亞組在生產(chǎn)治療或抵抗哺乳動物中與HCV感染相關的感染或疾病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及一種治療黃病毒屬感染或與黃病毒屬感染相關的疾病的方法，包括對有治療需要的哺乳動物使用本發(fā)明所定義的有效量的式(V)化合物或其亞組。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文所定義的式(V)化合物或其亞組在生產(chǎn)用于抑制感染了黃病毒屬病毒，特別是HCV的哺乳動物中HCV活性的藥物的用途。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及本文所定義的式(V)化合物或其亞組在生產(chǎn)用于抑制感染了黃病毒屬病毒的哺乳動物中HCV活性的藥物中的用途，其中所述HCV被抑制復制。同樣地，已知抗-HCV化合物和本發(fā)明化合物的組合也可以在聯(lián)合治療中作為藥物使用，所述的已知抗-HCV化合物例如是干擾素-a(IFN-a)、聚乙醇化的干擾素-a和/或利巴韋林。術語"聯(lián)合治療"涉及必須包含下述成分的產(chǎn)品(a)本發(fā)明化合物，和(b)任選的其他抗-HCV化合物，其作為一種組合制品同時、分開或連續(xù)使用用于治療HCV感染，特別是用于治療1型HCV的感染。因此，為了抵抗或治療HCV感染，本發(fā)明化合物可以和例如干擾素-a(IFN-a)、聚乙醇化的干擾素-a和/或利巴韋林的組合共同使用，也可以以抗體為基礎進行治療，所述抗體針對的是HCV抗原決定簇、小干擾性RNA(SiRNA)、核酶、DNA酶、反義RNA、例如NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗劑；用于抑制感染了HCV病毒的哺乳動物中H^V活性的藥^勿中的用途，其中所述藥物用于聯(lián)合治療，所述聯(lián)合治療優(yōu)選包括式(V)化合物和(pegylated)IFN-a和/或利巴韋4木。本領域技術人員可以理解的是，式(V)化合物可以在細胞HCV復制系統(tǒng)中進行測試，依據(jù)為Lohmannetal.(1999)Science285:110-113以及Kriegeretal.(2001)JournalofVirology75:4614-4624(在此引用作為參考)對其所作的修改，這在實施例部分將進一步說明。這一模型雖然不是HCV的完全性感染模型，但被廣泛承認是目前可獲得的最有力且有效的自發(fā)性HCVRNA復制模型。在此細胞模型中顯示出抗-HCV活性的化合物被認為是在哺乳動物HCV感染的治療中可用于進一步開發(fā)的候選者。應當理解的是，區(qū)分可特別干擾HCV功能的化合物和在HCV復制模型中顯示出細胞毒性或細胞抑制效應并引起HCVRNA或相連接的受體酶濃度下降的化合物是非常重要的。用于評價細胞毒性的測試方法在本領域中是已知的，所述細胞毒性的判斷依據(jù)例如是使用熒光氧化還原反應染料例如刃天青以確定線粒體酶的活性。另外，細胞計數(shù)保護劑用于評價相連接的受體基因活性的非選擇性抑制，例如安火蟲熒光素酶。適當?shù)募毎愋涂梢员环俟馑孛笀蟾婊蜻M行穩(wěn)定的轉染，所述基因的表達取決于在組成上活性的基因啟動因子，這種細胞可被用作除去非選擇性抑制劑的逆保護劑。前文或下文中所涉及的所有專利、專利申請和文章均在此引用作為參考。實施例下述實施例用于解釋但不限制本發(fā)明。實施例1合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物編號13-(5-澳-2-氟苯甲?；被?吡。秦-2-曱酸甲酯1020°C,N2環(huán)境下，將吡啶(7.75g,98.0mmol)加入3-氨基吡,-2-羧酸曱酯101(1.5g,9.80mmol)和5-溴-2-氟苯曱?；然?9.45g,49.0mmol)在CH2C12中的溶液中。將反應混合物在40。C加熱4h，然后冷卻至室溫。使用20mL乙醇使反應混合物驟冷，蒸發(fā)，在CH2C12~1NNaHC03之間形成分層，千燥(Na2S04)，蒸發(fā)。在EtOH中研磨粗品，過濾，使用EtOH和乙醚洗滌，得到2.6g3-(5-溴-2-氟苯甲?；被?他嗪-2-羧酸甲酯102的白色粉末(LCMS分析)。3-(5-溴-2-氟苯甲?；被?p比。秦-2-曱酰胺103將3-(5-溴-2-氟苯曱?；被?吡嗪-2-羧酸甲酯102(2.6g,7.34mmol)和NH4OH(15mL)的混合物在乙醇(50mL)中的溶液加熱回流10分鐘。然后，在室溫下冷卻反應混合物，濾除沉淀，4吏用乙醇和乙醚洗滌，得到2.1g總產(chǎn)物103白色粉末(LCMS分析)。2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-酮1043-(5-溴-2-氟苯甲?；被?吡漆-2-曱酰胺103(2.3g,6.78mmol)和KOH(3.81g,67.8mmol)的混合物在H20(60mL)中的溶液和DMSO(20mL)在室溫下攪拌45分鐘。使用AcOH酸化至pH5(pH試紙對照)，然后加入50mL水水，形成沉淀，濾除沉淀物，使用H20、乙腈和乙醚洗滌，得到1.83g總產(chǎn)物104的白色粉末(LCMS分析)。2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物編號1將三乙胺(1.04mL,7.17mmol)加入2-(5漏溴-2隱氟苯基)蟲萊口定-4畫酉同104(800mg,2.49mmol)、4-氨基吡咬(469mg,4.98mmol)和PyBOP(2.59g,4.98mmol)在CH2C12中的溶液中。12小時以后，將反應混合物在CH2C12/石油醚(2:1,300mL)和用水預冷的INHC1(300mL)中形成分層。使用濃NaOH將水相的pH調(diào)節(jié)為12。使用AcOEt萃取、干燥(Na2S04),蒸發(fā)。將殘留物在CH2Cl2/石油乙醚(2:1,15mL)中磨碎，濾除，使用乙醚洗滌。利用柱色譜法(AcOEt/CH2Cl2/MeOH,5:4:1)純化產(chǎn)物，得到325mg總產(chǎn)物1的黃色粉末(LCMS分析)。實施例2合成4-[[2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基]氨基]煙酸，化合物編號16,和4-[[2-(5-溴_2-氟苯基)蝶啶-4-基]氨基]-vV-[3-(2-oxo吡咯烷-l-基)丙基]煙酰胺，化合物編號21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>2-(5-溴-2-氟苯基)-4-氯蝶啶106將亞硫酰氯(371mg,3.11mmol)加入攪拌的2-(5-淡-2-氟苯基)蝶夂-4-酉同104(200mg,0.623mmol)在氯仿(5mL)和干DMF(100pL)中的混懸液中。在氮氣條件下，將反應混合物回流1小時(利用HPLC除去起始原料)。在真空中除去溶劑。然后將殘留物在Et2〇中磨碎，濾除，得到210mg總產(chǎn)物106的黃色固體(LCMS分析)。4-『「2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基l氨基l煙酸甲基酉旨107向2-(5陽溴畫2畫氟苯基)-4-氯蝶咬106(200mg,0.589mmol)、4-氨基煙酸曱基酯(224mg,1.47mmol)在二氯乙烷(5mL)的溶液中滴加三乙胺(300|iL,2.07mmol)。將得到的混合物在70。C加熱15分鐘，然后利用二氧化硅聚冷，利用柱色譜法進行純化(AcOEt/CH2Cl2/三乙胺，70/19/1)。從AcOEt/Et20中結晶，得到200mg總產(chǎn)物107黃色棱狀物(LCMS分析)。4-「『2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基l氨基l煙酸16將4-[[2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基]氨基]煙酸甲酯107(200mg，0.439mmol)和NaOH(44mg,1.10mmol)在THF/MeOH/H20(3:2:1,5mL)中的溶液在室溫下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解在H20中，使用AcOH中和，濾除沉淀，使用H2〇、MeOH和乙醚充分洗滌，得到160mg總產(chǎn)物16的黃色粉末(LCMS分析)。4-「「2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基1氨基1-,「3-(2-氧代吡咯烷-]-基)丙基l煙酰胺21將三乙胺(140f^L,1.00mmol)緩慢加入4-[[2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-基]氨基]煙酸16(150mg,0.340mmol)、PyBOP(0.350mg,0.68匪ol)和l-(3-氨基丙基)p比咯烷酮(97mg,0.68mmol)在CH2C12(10mL)中的溶液中。在室溫下15分鐘后，蒸發(fā)反應混合物，利用柱色譜法(AcOEt/CH2Cl2,2:1+AcOEt/CH2Cl2/MeOH中1%三乙胺，7:2:1+1%三乙胺)純化殘留物。利用EtOH重結晶黃色粉末，得到58mg總產(chǎn)物21的黃色棱狀物(LCMS分析)。實施例3合成2-(5-溴-2-吡咯烷-l-基苯基)-4-(3-曱基-4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物編號62-(5-溴-2-吡咯烷-l-基苯基)蝶啶-4-酉同110將2-(5-溴-2_氟苯基)蝶啶-4-酮104在吡咯烷中的溶液在微波爐中加熱(功率-270W,溫度-ll(TC)12分鐘。蒸發(fā)吡咯烷，然后，使殘留物在NaHCO30.5N和CH2Cl2中分層，干燥(Na2S04)，蒸發(fā)。在Et20中研磨，得到標題產(chǎn)物110的黃色粉末(LCMS分析)。2-(5-溴-2-吡咯烷-1-基苯基)-4-(3-甲基-4-吡啶基氨基)蝶啶6通過使2-(5-溴-2-p比咯烷-l-基苯基)蝶啶-4-酮110和4-氨基-3-甲基吡啶反應，然后進行如4-(4-吡啶基氨基)-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶1所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物(LCMS分析)。實施例4合成4-[(丁基)(4-吡啶基)氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶，化合物編號34-丁基氨基吡啶113將^氯吡啶(10g,lT6mmo1)、50%丁基胺在水(30mL)中的溶液在密閉管中于1S0。C加熱24小時。蒸發(fā)反應混合物，使混合物在0.1NNaOH和CH2Cl2中分層，干燥(Na2S04),蒸發(fā)。利用乙醚/石油醚4:1進行結晶，得到2.4g總產(chǎn)物113的白色粉末(LCMS分析)。4-f(丁基)(4-吡啶基)氨基l-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3通過使2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶-4-酮104和4-丁基氨基吡啶113反應，然后進行如4_(4-吡啶基氨基)-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶1所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物(LCMS分析)。實施例5合成2-(3-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物編號27通過使2-(3-氟苯基)蝶啶-4-酮和4-氨基吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-淡-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物(LCMS分析)。實施例6合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-[(甲基)(4-吡啶基)氨基]蝶啶，化合物編號2通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-(甲基氨基)吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物(LCMS分析)。實施例7合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-[(3,3-二甲基丁基)(4-吡啶基)氨基]蝶啶,化合物編號4通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-(3,3-二曱基丁基氨基)吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物(LCMS分析)。實施例8合成4-[(苯曱基)(4-處啶基)氨基]-2-(5-浹-2-氟苯基)蝶啶，化合物編號5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-(苯甲基氨基)吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物(LCMS分析)。實施例9合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(3-甲基-4-吡啶基氨基)蝶咬，化合物編號7通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-氨基-3-甲基吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例10合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(苯基氨基)蝶啶，化合物編號8通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和苯胺反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例11合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(2-甲苯基氨基)蝶啶，化合物編號9通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和2-甲基苯胺反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例12合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-[4-(2-吡啶基)哌溱-l-基]蝶啶，化合物編號12通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和l-(2-吡啶基)哌嗪反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例13合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-[(曱基)(苯基)氨基]蝶啶，化合物編號10通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-S同104和曱基苯胺反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例14合成2-(5-澳-2-氟苯基)-4-(2-羥基乙基氨基)蝶啶，化合物編號11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和2-鞋基乙基胺反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例15合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(4-嗎啉苯基氨基)蝶啶，化合物編號14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-(4-嗎啉)苯胺反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例16合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(2-曱基-4-他啶基氨基)蝶啶，化合物編號15通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-氨基-2-曱基吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例17合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-[[2-(吡咯烷-l-基)乙基]-(4-p比啶基)氨基]蝶咬，化合物編號17通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酉同104和4-[2-(吡咯烷-l-基)乙基氨基]吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶咬3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例18合成2-(5-溴-2-氟苯基)-4-[(苯乙基)(4-吡啶基)氨基]-蝶啶，化合物編號22通過使2-(5-溴-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮104和4-(苯乙基氨基)吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-淡-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例19合成2-(2-曱基-6-吡啶基)-4-[(3-甲基-4-吡啶基)氨基]蝶啶，化合物編號19通過使2-(2-曱基-6-吡啶基)蝶啶-4-酮和4-氨基-3-甲基吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例20合成2-(3-氯苯基)-4-(4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物編號18通過使2-(3-氯苯基)蝶啶-4-酮和4-氨基吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例21合成2-(5-氯-2-氟苯基)-4-(3-乙基-4-吡啶基氨基)蝶咬，化合物編號23通過使2-(5-氯-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮和4-氨基-3-乙基吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例22合成2-(5-氯-2-氟苯基)-4-(3-甲基-4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物編號25通過使2-(5-氯-2-氟笨基)-蝶啶-4-酮和4-氨基-3-甲基吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例23合成2-(5-氯-2-氟苯基)-4-(4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物編號24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>通過使2-(5-氯-2-氟苯基)-蝶啶-4-酮和4-氨基吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。實施例24合成2-(3-三氟曱基苯基)-4-(4-吡啶基氨基)蝶啶，化合物編號26通過使2-(3-三氟甲基苯基)-蝶啶-4-酮和4-氨基吡啶反應，然后進行如4-[(丁基)(4-吡啶基)-氨基]-2-(5-溴-2-氟苯基)蝶啶3所述的步驟，合成了標題產(chǎn)物。在下述表2中,合成的化合物的LCMS數(shù)據(jù)為<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>式(V)化合物在HCV復制子試驗中的活性穩(wěn)定的復制子細胞報道分子試驗測試了本發(fā)明的化合物在細胞試驗中在抑制HCVRNA復制方面的功能的活性。細胞試驗的基礎是雙順反表達構建體，如Lohmannetal.(1999)Sciencevol.285pp.110-113所記載，Kriegeretal.(2001)JournalofVirology75:4614-4624在多靶篩選策略方面作了改善。在本質上，該方法如下文所述。該試驗利用了穩(wěn)定轉染的細胞系Huh-7luc/neo(此后被稱作Huh-Luc)。該細胞系包含用于編碼雙順反表達構造的RNA，所述表達構建體包含HCVlb型的野生型NS3-NS5B區(qū)域，由腦心肌炎病毒(EMCV)的內(nèi)核糖體進入位點(IRES)翻譯而來，其前面是報道分子部分(FfL-熒光素酶)和可選標記部分(neo11、新霉素磷酸轉移酶)之后。該構建體通過5'和TNTRs(非翻譯區(qū))與HCVlb型接壤。在G"8(neo"的存在下，復制子細胞的連續(xù)培養(yǎng)依賴于HCVRNA的復制。表達HCVRNA的穩(wěn)定轉染的復制子細胞被用于篩查抗病毒化合物，所述HCVRNA自動復制并達到高水平，其兌'^^f編碼熒光素酶。細胞試驗實驗方法將復制子細胞平鋪在添加有不同濃度的試驗和對照化合物的384孔板上。孵化3天后，通過測定熒光素酶的活性(使用標準熒光素酶測定底物和試劑，PerkmElmerViewLuxTmultraHTS微量培養(yǎng)板圖像儀)，來測定HCV的復制。在對照培養(yǎng)物中的復制子細胞在不存在任何抑制劑的情況下具有高的熒光素酶表達。在Huh-Luc細胞上監(jiān)測化合物對于熒光素酶活性的抑制活性，對于每個測定化合物得到了劑量-反應曲線。然后計算EC50值，該值代表了使被檢測的熒光素酶的活性水平或者更特別是在遺傳上相關聯(lián)的HCV復制子RNA的復制能力降低50%所需要的化合物的量。發(fā)現(xiàn)被測定的化合物具有下述活性<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>化合物編號<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>實施例26化合物21在雄性瑞士SPF(CDl)-小鼠中的藥代動力學分布將化合物21溶于10%羥基丙基-(3-環(huán)糊精(HP-(3-CD)溶液中，使得最終濃度為1mg堿當量/ml,pH4.36。給三只動物口服施用化合物21的溶液，劑量為20mg堿當量/kg。在口服給藥后30分鐘、1、2、4、8和24小時采血樣。在4。C以大約1900xg離心IO分鐘后，獲得血漿。從每只口服給藥的動物個體身上切下心臟和肝臟樣品，并稱重。在軟化水中勻化組織樣品。利用合格的研究LC-MS/MS方法，針對化合物21，分析血漿和組織樣品。利用WmNonlmProfessional(Version4.0.1)進行有限的藥物代謝動力學分析。將利用lm/log梯形法則的采用lm/log內(nèi)推法的非區(qū)劃分析用于所有的數(shù)據(jù)。動物們之間的差異性通過標準偏差來指示。平均血漿和組織濃度的總括和某些基礎性藥物動力學參數(shù)可見于表4和圖1中。結論口服制劑的分析濃度為1.0mg堿當量/ml,導致口服的精確劑量是20mg堿當量/kg。在定量給藥的當天，沒有觀察到穩(wěn)定性問題。血漿以20mg堿當量/kg的劑量水平，單次口服施用化合物21后，可定量測量直至給藥后8小時(表4和圖1)。在給藥后0.5h(Tmax)觀測到平均最大血漿濃度(Cmax)為220ng/ml，這指示了化合物的快速吸收。平均半衰期(tm(2-8h))為2.9小時。根據(jù)AUCo-mf計算的暴露值為332ng.h/ml。組織如圖1中所示，；故研究的組織和血漿具有非常相似的濃度時間分布，表明在血漿和一皮測試的組織之間存在分布平纟軒。與在和血漿中相同的時間達到平均最大組織濃度(C咖x)，為在給藥后0.5小時，表明快速的平衡。在肝臟(4057ng/g)以及隨后在心臟(678ng/g)中觀測到最高濃度，組織與血漿的比率分別為24和3.8(表4和圖1)。對于肝臟估計的平均半衰期(tm(2-8h))為3.5小時，對于心臟為3.4小時，這與血漿(2.9小時)的相當。組織水平以和血漿相類似的方式下降，在給藥8小時后，僅能檢測到很低水平的化合物，表明在保留方面設有主要證據(jù)。表4:在雄性瑞士SPF(CDl)-小鼠在單次口服施用20mg堿當量/kg的化合物21后，化合物21的平均血漿和組織水平(11=3)以及某些基本的藥代動力學參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>"BQL=低于定量的才及限。對于血漿而言，LLOQ為0.500ng/ml;對于組織而言，LLOQ為5.00-13.16ng/g。2)基于AUCmf的值。權利要求1.式(I)化合物在制備用于在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV復制的藥物中的用途，所述化合物是式(I)其N-氧化物、鹽、立體異構體、外消旋混合物、前藥、酯或其代謝物，其中R1獨立地是氫、氨基、單-或雙取代的氨基，其中氨基的取代基可以選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、芳基C1-6烷基，其中芳基還可進一步被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代；L是-NR8-、-NR8-C1-6烷烴二基-、-NR8-CO-C1-6烷烴二基-、-NR8-SO2-C1-6烷烴二基-、-O-、-O-C1-6烷烴二基-、-O-CO-、-O-CO-C1-6烷烴二基-、-S-、-S-C1-6烷烴二基-或其中虛線環(huán)和N及Z共同形成具有5-8個環(huán)原子的Het1環(huán)，其包括環(huán)原子N和Z，其中所述L環(huán)通過N原子與蝶啶環(huán)相連接；Z代表N或CH；R2代表氫、羥基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、Het1、或Het2，其中所述C3-7環(huán)烷基、芳基、Het1和Het2每個獨立地任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b、嗎啉-4-基、苯基、氨基苯基和氨基苯基羰基，并且其中所述C1-4烷基可以進一步被-COOR7取代；R3代表C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-6烷基、Het1、Het2或Het2-C1-6烷基，每一個獨立地任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCOOR7、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b；其中R4a和R4b可以任選地和跟它們相連的N原子共同形成5-8元飽和的、不飽和的或者局部不飽和環(huán)，所述環(huán)任選地包含一個或兩個另外的雜原子；每一個R4a和R4b獨立地是氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、Het1C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、氰基或硝基；每一個R5獨立地是氫或C1-4烷基；每一個R6獨立地是氫或C1-4烷基；每一個R7獨立地是氫或C1-4烷基；以及R8是氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基羰基、氨基-C1-10烷基、芳基、芳基羰基、芳基C1-10烷基、Het1、Het1C1-6烷基或者保護基團，其中芳基任選地被1-3個取代基所取代，所述取代基選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基、苯基、C1-4烷基苯基、苯基羰基、氨基苯基、氨基C1-4烷基苯基、氨基苯基羰基、鹵素、-OR6、-NR4aR4b、-SR5、-SOR5、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SO2R5、-OCOR6、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aCOOR6、-OCONR4aR4b、-COOR6、-SO3R6、-CONR4aR4b、-SO2NR4aR4b、氰基、多鹵代C1-4烷基和硝基；Het1作為一個基團或者一個基團的一部分被定義為優(yōu)選地具有3-12個環(huán)原子，更優(yōu)選地具有5-10個環(huán)原子，更優(yōu)選地具有5-8個環(huán)原子的飽和的或者局部不飽和的單環(huán)、雙或三環(huán)雜環(huán)，其包括一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)原子，該環(huán)任選地在一個或多個碳原子上被下述基團取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、氧、任選地單-或雙取代的氨基、硝基、氰基、多鹵代C1-4烷基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、C3-7環(huán)烷基、任選地單-或雙取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺?；⒎蓟途哂?-12個環(huán)原子的飽和的或者局部不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)包含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子環(huán)原子，并且其中在任意氨基官能團上的任選的取代基為氫或C1-4烷基；Het2作為一個基團或者基團的一部分被定義為具有3-14個環(huán)原子，優(yōu)選5-10個環(huán)原子，更優(yōu)選5-6個環(huán)原子的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其包含一個或多個雜原子環(huán)原子，每一個環(huán)原子獨立地選自氮、氧或硫，并且該環(huán)任選地在一個或多個碳原子上被下述基團取代C1-6烷基、任選地單-或雙取代的氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、任選地單-或雙取代的氨基、硝基、氰基、多鹵代C1-4烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、任選地單-或雙取代的氨基羰基、甲硫基、甲基磺?；⒎蓟?、Het1和具有3-12個環(huán)原子的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；其中在任意氨基官能團上的任選的取代基為氫或C1-4烷基；以及芳基作為一個基團或者基團的一部分是苯基。2.如權利要求l所述的用途，其中所述化合物為式(II):其,氧化物、鹽、立體異構體、外消旋混合物、前藥、酯或其代謝物，其中R1、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、Het1和Het2如#又利要求1中所定義；其中RS代表C!-4烷基、CM烯基、C24炔基、多卣代C^4烷基、鹵素、氰基、賄基、-cor6、-coor7、-conr4ar4b、-or7、-ocor6、-oconr4ar4b、_NR4aR4b、-nr"coR6、-nr4aconr4ar4b、-nr4asor5、-nr4as02r5、-sr5、-sor7、-s02r5、-s03r7、-s02nr4ar4b、嗎啉-4-基、苯基、氨基苯基或氨基苯基-羰基，并且其中Cw烷基可進一步被-COOR"取代；以及n是O、1、2、3、或4。3.如權利要求l所述的用途，其中所述化合物為式(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(III)其,氧化物、鹽、立體異構體、外消旋混合物、前藥、酯或其代謝物，其中R1、L、R2、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、Het1禾口Het2》口上文;f又矛J要求1中所定義；其中，R化代表C!—4烷基、(32-4烯基、C2—4炔基、多鹵代Cw烷基、鹵素、氰基、硝基、陽COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、畫NR4aR化、-NR4aCOR6、-NH^COOR^-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aS02R5、-SR5、-SOR7、-S〇2R5、-S03R7#。-S〇2NR4aR4b;以、及m是0、1、2、3或4。4.如權利要求l所述的用途，其中所述化合物為式(IV):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IV)其W-氧化物、鹽、立體異構體、外消旋混合物、前藥、酯或其代謝物，其中Ri、r"、p4b、r5、r6、R7、R8、He一和Het2如上文所定義；其中W代表CM烷基、C2-4烯基、C2—4炔基、多鹵代C!-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4D、-NR4aCORb、-NR4aCONR4aR4D、-NR4aSOR\-NR^SC^R^畫SR3、-SOR7、-S02R5、-S03R7、-S02NR4aR4b、嗎啉-4-基、苯基、氨基苯基或氨基苯基-羰基，并且其中C"烷基還可進一步被-COOR"所取代；R化代表C"烷基、。2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代Cw烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、網(wǎng)COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCOOR7、-NR^CONR^R413、-NR4aSOR5、-NR4aS02R5、-SR5、-SOR7、-S02R5、-S03R7和醫(yī)S02NR4aR4b;n是O、1、2、3或4;以及m是O、1、2、3或4。5.如權利要求l所述的用途，其中所述化合物為式(V):(V)其鹽、立體異構體和外消旋混合物；其中，W是氫或氨基；Rs是氫、C"烷基、氨基Cw烷基、苯基d—4烷基、吡咯烷-l-基Cw烷基、或Cw烷氧基羰基；每一個R9獨立地是氬、Cw烷基、-COR6、-COOR7、4-CONR4aR4b;n是0、1、2、3或4;RH代表氫、卣素或-NR4aR4b,其中R"和R化任選地和跟它們相連的N原子共同形成5-8元々包和的、不々包和的或局部不々包和的環(huán)，所述環(huán)任選地包含一個或多個另外的雜原子；R^代表氫、卣素、C"烷基或多卣代C!-4烷基；W是氫或C^烷基；R是氳或C"烷基；以及R"和R"獨立地是氫、C]-4烷基、2-氧代-p比咯烷-l-基-C!-4烷基。6.如權利要求5所述的用途，其中所述化合物為式(VI):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(VI)其鹽、立體異構體及其外消旋混合物；其中R1、R8、R9、R11、R12、R6如權利要求5中所定義。7.—種在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV復制的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的權利要求1-6中的任一項所定義的化合物。8.—種治療感染了HCV的哺乳動物的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的權利要求1-6中的任一項所定義的化合物。9.一種治療感染了HCV的哺乳動物的臨床癥狀的方法，所述方法包括使用HCV抑制有效量的權利要求1-6中的任一項所定義的化合物。10.如權利要求9所述的方法，其中所述臨床癥狀不是肝纖維化。11.式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(VII)其鹽、立體異構體及其外消旋混合物；其中W是氫或氨基；R8是氛、Ci—6坑基、笨基Ci—4坑基；R9代表氫、C"烷基、-COR6、COOR、lCONR4aR4b;R6獨立地是氬或d—4烷基；每一個R7獨立地是氫或4烷基；以及每一個R4a和R樸獨立地是氫、Cw烷基，^氧代-吡咯烷-l-基-C!-4烷基；條件是當RS是氫時，W不是氫。12.如;^又利要求11所述的化合物，其中，r8是Ci—6坑基、笨基Ci—4坑基;R1、R4a、R4b、R6、117和119如權利要求11中所述。13.如^又利要求11所述的化合物，其中R9代表Cw烷基、-COR6、COOR7或-CONR4aR4b;R1、R4a、R4b、R6、R7和R8如權利要求11中所述。14.式(viii)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(viii)其鹽、立體異構體及其外消旋混合物；其中W獨立地是氫或氨基；R8是氫、Cw烷基、苯基d—4烷基；R9代表氫、Cw烷基、-COR6、COOR7或-CONR4aR4b;R"獨立地是氫或Cw烷基；每一個R7獨立地是氫或d—4烷基；和每一個R"和R仆獨立地是氫、C"烷基、l氧代-吡咯烷-l-基-C卜4烷基；條件是當RS是氫時，W不是氫。15.如^L利要求14所述的化合物，其中R9代表Cl4烷基、-COR6、COOR7或-CONR4aR4b;r1、R4a、R4b、r6、R7和R8如權利要求14中所述。16.如權利要求14所述的化合物，其中r8是Ci-6坑基、笨基Ci_4坑基;r1、R4a、R4b、r6、R7和R9如權利要求14中所述。17.如權利要求11-16中任一項所述的化合物，其中W是氫；R8是氫；R9代表Cw烷基。18.如^又利要求11-16中任一項所述的化合物，其中W是氫；r8是Ci-6坑基；w代表氫。19.作為藥物使用的權利要求11-18中任一項所述的化合物。20.包含一種或多種如權利要求11-18中任一項所述化合物的藥物組合物。21.權利要求11-18中任一項所定義的化合物和一種或多種其他抗-HCV藥物的組合。全文摘要本發(fā)明涉及蝶啶作為HCV復制抑制劑的用途及其在治療或抵抗HCV感染的藥物組合物中的用途。另外，本發(fā)明還涉及化合物本身及其作為藥物的用途。本發(fā)明還涉及制備這種化合物的方法、包含它們的藥物組合物以及所述化合物和其他抗-HCV藥物的組合。文檔編號A61K31/519GK101171014SQ200680015866公開日2008年4月30日申請日期2006年5月12日優(yōu)先權日2005年5月12日發(fā)明者D·L·N·G·蘇勒勞克斯,K·A·西門,O·倫茨,P·J·-M·B·拉博伊森,林則逸申請人:泰博特克藥品有限公司