專利名稱：組蛋白用于治療目的的用途的制作方法
組蛋白用于治療目的的用途
本發(fā)明涉及至少一種人重組HI亞型組蛋白和/或其有效治療片斷， 特別是組蛋白H1.3,用于治療目的的用途。
基于人重組組蛋白HI亞型的治療活性物質(zhì)用于治療癌癥(例如白血 病)的用途公開于文章Reiner Class et al. in Am. J. Clin. Oncol. ( CCT )vol. 19 No. 5 1996及歐洲專利申請(qǐng)98919254.7中。
牛胸腺組蛋白HI和H2A/H2B片斷對(duì)正常和輻射過的大鼠血液干細(xì) 胞(CTU-S )的作用如俄語文章Semina O. V. et al. in Radiatsio腿ia Biologiia， Radioccologiia 34 (4-5)， 1994, Jul. Oct.所述。
在復(fù)雜的病理學(xué)條件(如急性骨髓白血病)下，常常觀察到血小板 減少，所述血小板減少可被白血病的化療進(jìn)一步增強(qiáng)。然而，血小板減 少也可由其他疾病引起。由于血小板減少可導(dǎo)致危及生命的內(nèi)出血，治. 療各種可能引起血d 、板減少的病理癥狀常常特別難以做到。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是發(fā)現(xiàn)一種活性物質(zhì)，該物質(zhì)可用于治療 血小板減少，以從才艮本上有助于成功治療誘導(dǎo)血d、板減少的基本癥狀。
根據(jù)本發(fā)明已可能達(dá)到該目的，尤其是通過使用基于至少一種人重 組組蛋白(特別是至少一種HI亞型的組蛋白)和/或其有效治療片斷的 活性物質(zhì)，用于治療干細(xì)胞分化錯(cuò)誤或巨核細(xì)胞增殖減弱引起的血小板 減少。
這特別適用于與血液病并發(fā)的血小纟反減少。
此外，還可能將本發(fā)明的治療方法用于治療在治療血液疾病(特別 是急性骨髓白血病)的化療期間或之后的血小板減少。
令人驚訝地是，已可能表明本發(fā)明的活性物質(zhì)一方面在血液疾病如 白血病的治療中顯示陽性結(jié)果，另一方面也在與血液疾病相關(guān)的血小板 減少的治療中也顯示陽性結(jié)果。
因此，可能以 一種相同的活性物質(zhì)來消退白血病和增加血小+反。
使用人重組組蛋白H1.3也可能達(dá)到對(duì)患者的治療試驗(yàn)結(jié)果，其可能 顯著減少AML患者病理腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，并且同時(shí)，從根本上增加血小
板的產(chǎn)量，因此可能從根本上改善治療患者的前景。
試驗(yàn)結(jié)果將在下文更詳細(xì)地展開，此時(shí)使用的基于人重組H1.3的活 性物質(zhì)，濃度為37.5 mg/qm2體表面積，靜脈施用其0.9 %的NaCl溶液， 每周3次，每次約4小時(shí)。
以37.5 mg/qm2體表面積的本發(fā)明活性物質(zhì)(0.9。/。NaCl溶液中)對(duì) 患者的血小板減少的作用如附圖
所示。
縱坐標(biāo)上外周血中的血小板數(shù)量為0至40x io9。將本發(fā)明活性物質(zhì) 治療3周顯示于橫坐標(biāo)上，第一次治療前測(cè)定的患者血小板計(jì)數(shù)被顯著 降低為約8xl09。然后在各個(gè)實(shí)例中，每周進(jìn)行3次點(diǎn)滴注射，各個(gè)實(shí) 例中每次注射4小時(shí)，在第一周的第1、 3、 5天進(jìn)行第1至3次注射， 第二周的第8、 IO和12天進(jìn)行第4至6次注射，最后在第三周的第15、 17和19天進(jìn)行第7至9次注射。在第一次注射后的第29天，進(jìn)4亍血小 板數(shù)量的對(duì)照計(jì)數(shù)，不再進(jìn)一步注射本發(fā)明的活性物質(zhì)。在后來的時(shí)間 FU1，從患者取出約34 x 109的幾乎正常的血小板數(shù)量，本發(fā)明的活性物 質(zhì)甚至未用一次。該值排除了提供儲(chǔ)備血的需要。要求患者參加回訪檢':' 查，如果血小板計(jì)數(shù)自身沒有進(jìn)一步改善或甚至惡化，則可能恢復(fù)治療。 此處未顯示回訪一全查結(jié)果。
附圖顯示從第二周的起點(diǎn)一直到第三周治療結(jié)束，治療5天后血小 板計(jì)數(shù)突升，然后從治療的第8天至隨后的第19天血小板數(shù)量持續(xù)增加， 在第29天第一次對(duì)照試驗(yàn)時(shí)以及在后來不進(jìn)一步施加本發(fā)明活性物質(zhì)的 從患者取血的FU1天，血小板數(shù)量進(jìn)一步更緩慢地增加，最后測(cè)定的血 小板數(shù)量如上所述約為32.5 x 109。
本發(fā)明不限于人重組H1.3的用途。由于Hl各亞型之間的緊密關(guān)系， 對(duì)于技術(shù)人員而言，將作為本發(fā)明活性物質(zhì)基礎(chǔ)的其它人重組Hl亞型用 作活性物質(zhì)是顯然的。
繼使用人重組組蛋白H1.3成功治療患者的血小玲反減少(此處為AML 白血病的并發(fā)癥)之后，對(duì)于技術(shù)人員而言特別顯然的是也根據(jù)本發(fā)明 將其它重組Hl亞型單獨(dú)地或組合地用作備選的活性物質(zhì)。
本發(fā)明活性物質(zhì)優(yōu)選地由完整的未被縮短的組蛋白亞型組成。然而，
對(duì)于技術(shù)人員而言，在該情況下他能以其專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)作為基礎(chǔ)直接 尋找有效治療片斷，而不必具有突出的創(chuàng)新貢獻(xiàn)也是顯然的。因此，這 些有療效的組蛋白片斷處于此處公開的本發(fā)明教導(dǎo)的等價(jià)物的范圍內(nèi)。 本發(fā)明進(jìn)一步公開了當(dāng)存在危險(xiǎn)的或早期的原發(fā)疾病(經(jīng)驗(yàn)表明， 該原發(fā)疾病可導(dǎo)致血小板減少)時(shí)，使用本發(fā)明的活性物質(zhì)預(yù)防性地針 對(duì)危險(xiǎn)的血小板減少的治療性教導(dǎo)，即使本發(fā)明活性物質(zhì)對(duì)原發(fā)疾病不 4象對(duì)白血病那樣有效。
權(quán)利要求
1.至少一種人重組組蛋白，特別是至少一種H1亞型組蛋白和/或其有效治療片斷作為主要成分用于治療血小板減少的用途。
2. 權(quán)利要求l中所述的一種組蛋白和/或其有效治療片斷，其用于治 療性治療與血液疾病并發(fā)的血小板減少。
3. 權(quán)利要求1中所述的一種組蛋白和/或其有效治療片斷，其用于治 療性治療在治療血液疾病的治療期間或之后的血小板減少，特別是在化 療之后。
4. 權(quán)利要求1中所述的一種組蛋白和/或其有效治療片斷，其用于治 療性治療白血病，特別是急性骨髓白血病，同時(shí)治療性治療血小板減少。
5. 權(quán)利要求l中所述的一種組蛋白和/或其有效治療片斷，其用于';畝 療任何病因的疾病引起的血小〗反減少的情況。
6. 權(quán)利要求5中所述的一種組蛋白和/或其有效治療片斷，其用于預(yù) 防性治療任何病因的疾病引起的危險(xiǎn)的血小板減少的情況。
7. 權(quán)利要求1中所述的一種組蛋白和/或其有療效的片斷，特征在于 其為重組的人組蛋白H1.3。
全文摘要
本發(fā)明涉及至少一種人重組組蛋白，特別是至少一種H1亞型組蛋白和/或治療性組蛋白片斷作為主要成分用于治療血小板減少的用途。
文檔編號(hào)A61K38/17GK101171027SQ200680015721
公開日2008年4月30日 申請(qǐng)日期2006年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月10日
發(fā)明者克拉斯·雷恩爾, 邁克爾·澤皮祖爾 申請(qǐng)人:西姆拜奧泰克股份有限公司