專利名稱：：有機化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及阿立哌唑新的多晶型形式以及制備它們的方法。本發(fā)明還涉及包含新形式的藥物組合物以及新形式在治療精神分裂癥中的用途。
背景技術(shù)：
：阿立哌唑，7-4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌喚基l丁氧基l-3，4-二氬-2(lH)-喹啉酮，是抗精神病藥物，用于治療精神分裂癥(MerckIndex,monographnumber00791，CASregistrynumber129722-12-9)。阿立p底唑的合成和分離在EP367141Bl和US5006528中描述。另外，結(jié)晶的無水或含水形式在WO03/026659中公開(常規(guī)水合物、水合物A、常規(guī)無7JC合物、無水合物B、無水合物C、無水合物D、無水合物E、無水合物F、無水合物G).但是，仍需要選擇阿立哌唑的多晶型形式，使其具有適合商品化規(guī)厲的藥物制備的性質(zhì)。本發(fā)明通過提供阿立哌唑的新的多晶型形式以及制備它們的方法而滿足了這些要求。發(fā)明概述本發(fā)明涉及阿立哌唑的形式X，其特征在于具有峰在29角為10.0、11.6、15.7、16.3、18.5、20.4、21.8、22.2和23.3°處的X射線粉末衍射圖鐠。本發(fā)明還涉及阿立哌唑乙醇半溶劑化物，其特征在于具有峰在加角為17.4、18.1、19.6、23.3和27.9°處的X射線粉末衍射圖譜。本發(fā)明也涉及阿立哌唑甲醇溶劑化物，其特征在于具有峰在29角為11.5、17.3、18.5、19.8、23.1、24.4和26.9°處的X射線粉末衍射圖譜。本發(fā)明提供了制備阿立哌唑的形式X的方法，該方法包括以下步驟a)通過加熱將阿立哌唑溶于適合的溶劑中b)將溶液緩慢冷卻至室溫或低于室溫以實現(xiàn)結(jié)晶c)任選分離阿立哌唑的結(jié)晶形式X。本發(fā)明也提供了制備阿立哌唑的形式X的方法，其特征在于向阿立哌唑在適合的溶劑中的懸浮液中加入形式X的晶體作為晶種并且在適合的溫度下將懸浮液攪拌以便實現(xiàn)阿立哌唑的應(yīng)用形式向形式X的轉(zhuǎn)化。另一方面，本發(fā)明提供了制備阿立哌唑乙醇半溶劑化物的方法，該方法包括以下步驟a)通過加熱將阿立哌唑溶于乙醇中b)將溶液緩慢冷卻至室溫或低于室溫以實現(xiàn)結(jié)晶c)分離結(jié)晶的乙醇半溶劑化物d)將乙醇半溶劑化物在低于約6ox:的溫度下干燥。另一方面，本發(fā)明提供了制備阿立哌唑乙醇半溶劑化物的方法，該方法包括以下步驟a)將阿立哌唑溶于溶劑中，在室溫下阿立哌唑在該溶劑中是可溶的b)將溶液用乙醇稀釋c)分離結(jié)晶的乙醇半溶劑化物d)將乙醇半溶劑化物在低于約6ox:的溫度下干燥。另一方面，本發(fā)明提供了制備阿立哌唑乙醇半溶劑化物的方法，其特征在于將阿立哌唑在乙醇中的懸浮液在適合的溫度下攪拌以便實現(xiàn)阿立哌唑的應(yīng)用形式向阿立哌唑乙醇半溶劑化物的轉(zhuǎn)化。另一方面，本發(fā)明提供了制備阿立哌峻甲醇溶劑化物的方法，該方法包括以下步驟a)通過加熱將阿立哌唑溶于甲醇中b)將溶液緩慢冷卻至室溫或低于室溫以實現(xiàn)結(jié)晶c)分離結(jié)晶的甲醇溶劑化物d)將甲醇溶劑化物在低于約60X:的溫度下千燥。另一方面，本發(fā)明提供了制備阿立哌唑甲醇溶劑化物的方法，該方法包括以下步驟a)將阿立哌唑溶于溶劑中，在室溫下阿立哌唑在該溶劑中是可溶的b)將溶液用甲醇稀釋c)分離結(jié)晶的甲醇溶劑化物d)將甲醇溶劑化物在低于約60'C的溫度下干燥。另一方面，本發(fā)明提供了制備阿立哌唑曱醇溶劑化物的方法，其特征在于將阿立哌唑在曱醇中的懸浮液在適合的溫度下攪拌以便實現(xiàn)阿立哌唑的應(yīng)用形式向阿立哌唑甲醇溶劑化物的轉(zhuǎn)化。本發(fā)明也涉及阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶劑化物，它們用作藥物。另一方面，本發(fā)明涉及阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶劑化物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。另一方面，本發(fā)明涉及包含有效量的阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶劑化物以及可藥用栽體的藥物組合物。本發(fā)明其它的目的、特征、優(yōu)勢和方面對于技術(shù)人員通過下面的說明書將是顯而易見的。但是，應(yīng)當理解的是，當說明本發(fā)明優(yōu)選的實施方案時，說明書和下面的特殊的實施例僅以說明的方式給出。在公開的本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的多種改變和修飾對于本領(lǐng)域技術(shù)人員通過閱讀說明書和閱讀本公開內(nèi)容的其它部分將是顯而易見的.附圖簡述圖1:阿立哌唑的形式X的紅外光鐠圖2:阿立哌唑乙醇半溶劑化物的紅外光謙圖3:阿立哌唑甲醇溶劑化物的紅外光鐠圖4:阿立哌唑的形式X的X射線粉末衍射圖鐠圖5:阿立哌唑乙醇半溶劑化物的X射線粉末衍射圖鐠圖6:阿立哌唑甲醇溶劑化物的X射線粉末衍射圖譜圖7:阿立^底唑的形式X的熱重量分才斤和差示掃描量熱曲線圖8:阿立哌唑乙醇半溶劑化物的熱重量分析和差示掃描量熱曲線圖9:阿立哌唑甲醇溶劑化物的熱重量分析和差示掃描量熱曲線圖10:阿立哌唑的形式X的吸濕等溫線發(fā)明詳述本文中所用的術(shù)語"粗品，，指的是還未洗滌和/或重結(jié)晶除去可能出現(xiàn)的雜質(zhì)的阿立哌唑的晶體。本文中所用的術(shù)語"結(jié)晶的"指的是已經(jīng)洗滌并且重結(jié)晶除去雜質(zhì)的阿立哌唑的晶體。本文中所用的術(shù)語"無定形"涉及缺乏規(guī)則的晶狀結(jié)構(gòu)的固體物質(zhì)。本文中所用的術(shù)語"室溫"指的是應(yīng)用的溫度不是臨界的并且不需要保持確定的溫度值。通常，"室溫"被理解為約isx:至約25t:的平均溫度(參見例如EUPharmacopeia5.0，page6)。本發(fā)明的發(fā)明者已經(jīng)鑒定出阿立哌唑的新的多晶型。這種新的多晶型譜、紅外光語或特征熱重i分析(TGA)和差示掃描、量熱(DSC),曲線。這些特征中的每個本身都足以明確定義和鑒定新的多晶型，但是它們也可以相互組合。本發(fā)明涉及阿立哌唑的新形式X，其特征在于具有峰在26角為10.0、11.6、15.7、16.3、18.5、20.4、21.8、22.2和23.3°處的X射線粉末衍射圖傳。阿立哌唑的形式X的特征X射線粉末衍射圖鐠在圖4中顯示并且其一些特征峰在表l中列出。因此，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及阿立哌唑的新形式X，其特征在于X射線粉末衍射圖譜與表1和圖4基本一致。阿立哌唑的形式X也可以是其特征在于典型的紅外光鐠，如圖1所示。因此，在另外優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及阿立哌唑的形式X，其特征在于紅外光語與圖l基本一致。特征譜帶出現(xiàn)在2939、2803、1677、1374、1191、1168、1045、868、822和736cnT1處。另外，阿立哌唑的形式X在加熱速率5。K/分鐘時顯示出典型的DSC曲線，而在TGA分析中沒有實際的質(zhì)量損失。阿立哌唑的形式X的典型的差示熱分析圖在圖7中顯示?？梢娦问絏的DSC曲線顯示起始溫度約119匸和149t:的兩個特殊吸熱峰。因此，在另外優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及阿立哌唑的形式X，其特征在于在差示掃描量熱法中加熱速率5°K/分鐘時起始溫度約119t:和149r的兩個吸熱峰。阿立哌唑的形式x是新的無水形式，下文也稱為"形式x"，它特別穩(wěn)定并且因此適于大量制備和處理。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)阿立哌唑的形式X具有低的吸濕性并且基本不轉(zhuǎn)化為阿立哌唑的水合形式。這可以從圖10顯示的形式x的吸濕等溫線看出。本發(fā)明還涉及阿立哌唑乙醇半溶劑化物，其特征在于具有峰在29角為17.4、18.1、19.6、23.3和27.9°處的X射線粉末衍射圖鐠。阿立哌唑乙醇半溶劑化物的特征X射線粉末衍射圖譜在圖5中顯示并且其一些特征峰在表2中列出。因此，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及阿立哌唑乙醇半溶劑化物，其特征在于X射線粉末衍射圖譜與表2和圖5基本一致。阿立哌唑乙醇半溶劑化物也可以是其特征在于典型的紅外光譜，如圖2所示。因此，在另外優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及阿立哌唑乙醇半溶劑化物，其特征在于紅外光譜與圖2基本一致。特征譜帶出現(xiàn)在2949、2816、1670、1378、1192、1171、1047、854、830和746cm"處。另外，阿立哌唑乙醇半溶劑化物在加熱速率5°K/分鐘時在TGA曲線中顯示出典型的臺階并且顯示出典型的DSC曲線。阿立哌唑乙醇半溶劑化物的典型差示熱分^f圖在圖8中顯示。可見阿立哌唑乙醇半溶劑化物(具有針孔的樣品板)的DSC曲線顯示起始溫度約97X:的吸熱峰，隨后是一個放熱事件，以M始溫度約139C和148t;的兩個吸熱峰，因此，在另外優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及阿立哌哇乙醇半溶劑化物，其特征在于在差示掃描量熱法中加熱速率5。K/分鐘時起始溫度約97匸的吸熱峰，隨后是一個放熱事件，以^始溫度約139"C和148t:的兩個吸熱峰。另一方面，本發(fā)明涉及阿立哌唑甲醇溶劑化物，其特征在于具有峰在26角為11.5、17.3、18.5、19.8、23.1、24.4和26.9°處的X射線粉末衍射圖譜。阿立哌唑甲醇溶劑化物的特征X射線粉末衍射圖語在圖6中顯示并且其一些特征峰在表3中列出。因此，在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及阿立哌唑甲醇溶劑化物，其特征在于X射線粉末衍射圖語與表3和圖6基本一致。阿立哌唑曱醇溶劑化物也可以是其特征在于典型的紅外光鐠，如圖3所示。因此，在另外優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及阿立哌唑甲醇溶劑化物，其特征在于紅外光鐠與圖3基本一致。特征鐠帶出現(xiàn)在2942、2814、1671、1377、1199、1174、1037、857、824和746cm1處。另外，阿立哌唑甲醇溶劑化物在加熱速率5°K/分鐘時在TGA曲線中顯示出典型的臺階并且顯示出典型的DSC曲線。阿立哌唑甲醇溶劑化物的典型差示熱分析圖在圖9中顯示。可見阿立哌唑甲醇溶劑化物(具有4f孔的樣品板)的DSC曲線顯示起始溫度約113X:的吸熱峰，隨后是一個放熱事件，以M始溫度約139t:和148X:的兩個吸熱峰。因此，在另外優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及阿立哌唑甲醇溶劑^:物，其特征在于在差示掃描量熱法中加熱速率5。K/分鐘時起始溫度約113"C的吸熱峰，1^是一個放熱事件，以;s^始溫度約139x:和M8x:的兩個吸熱峰。如前文所述，以上提及的每個數(shù)據(jù)單獨都足描述每個阿立哌唑的新的多晶型的特征。因此，本發(fā)明另外的實施方案涉及每個多晶型，其特征在于典型的X射線粉末衍射圖i普或其典型的紅外光i普或其典型的熱重量分析/差示掃描量熱曲線。在一個實施方案中，本發(fā)明41供了制備阿立哌唑的形式X的第一種方法，該方法包括以下步驟a)通it^熱將阿立哌唑溶于適合的溶劑中b)將溶液緩慢冷卻至室溫或低于室溫以實現(xiàn)結(jié)晶c)任選分離阿立哌唑的結(jié)晶形式X。對于根據(jù)以上第一種方法制備阿立哌唑的形式x，可以應(yīng)用阿立哌唑的任何其它形式，例如在W003/026659中公開的形式(常規(guī)水合物、水合物A、常規(guī)無水合物、無水合物B、無水合物C、無水合物D、無水合物E、無水合物F、無水合物G)。另外，也可以應(yīng)用阿立哌唑非結(jié)晶形式、例如無定形形式以及低晶序形式或粗品阿立哌唑。特別的是，上M發(fā)明的阿立哌唑的其它新形式，即阿立哌唑乙醇半溶劑化物和阿立哌唑甲醇溶劑化物或阿立哌唑水合物可以用于制備阿立哌唑的形式X。當然，也可以應(yīng)用兩種或多種不同形式的阿立哌唑的混合物。因此，在優(yōu)選的實施方案中，在以上第一種方法的步驟a)中應(yīng)用的形式是阿立p底唑乙醇半溶劑化物和/或阿立艱唑甲醇溶劑化物和/或阿立哌唑7JC合物。根據(jù)以上第一種方法，適合的溶劑是物質(zhì)在其中不是高度可溶的溶劑。不適合的溶劑是純水、乙醇或甲醇，因為形成相應(yīng)的溶劑化物。在優(yōu)選的實施方案中，上述第一種方法步驟a)中應(yīng)用的溶劑是丙酮、四氫呋喃或2-丙醇。甚至更優(yōu)選的溶劑是2-丙醇。為了溶解阿立哌唑而應(yīng)用的加熱溫度取決于所應(yīng)用的溶劑的沸點，但是通常的范圍是50t;至100匸。優(yōu)選的溫度是溶劑的沸騰溫度。如果應(yīng)用2-丙醇，那么通過加熱將阿立哌哇優(yōu)選以濃度為每升2-丙醇約20g至約幼g溶解，最優(yōu)選以濃度為每升2-丙醇約30g至約35g阿立派唑溶解。以上第一種方法的結(jié)晶步驟b)可以通過加入阿立哌唑的形式X的晶種而促進。因此，在優(yōu)選的實施方案中，在以上第一種方法步驟b)中加入阿立哌唑的形式X的晶種。在優(yōu)選的實施方案中，在溫度約80X:至40匸、優(yōu)選溫度約70TC至50X:、優(yōu)選溫度約70X:至60"C下，將晶種加入至阿立哌唑的2-丙醇溶液中，然后第一步將懸浮液緩慢冷卻至溫度約60t:至40"c、優(yōu)選溫度約5or至4or;，然后第二步進一步將懸浮液冷卻至約2ox:至o。c、優(yōu)選ion至ox:。任選將懸浮液再次加熱至溫度4ox:至6ot:，優(yōu)選溫度約50*€至60t;并且如上所述再次冷卻。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了制備阿立哌唑的形式x的第二種方法，其特征在于向阿立旅峻在適合的溶劑中的懸浮液中加入形式X的晶體作為晶種并且在適合的溫度下將懸浮液攪拌以便實現(xiàn)阿立哌唑的應(yīng)用形式向形式x的轉(zhuǎn)化。正如上述第一種方法，對于制備阿立哌唑的形式x的第二種方法，可以應(yīng)用阿立哌唑的任何其它形式，即任何結(jié)晶的非溶劑化或溶劑化形式、非結(jié)晶的或無定形形式或粗品阿立旅唑。優(yōu)選可以應(yīng)用本發(fā)明的阿立嗛峻的其它新形式，即阿立哌唑乙醇半溶劑化物和阿立哌唑甲醇溶劑化物或者阿立p底唑水合物。但是，第二種方法是基于阿立哌唑的任何形式的溶液介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化，其與形式x相比在給定的條件下在熱力學方面的穩(wěn)定性較差。因此，由于在60'C和低于該溫度下形式X具有最低的吉布斯自由能而使轉(zhuǎn)化成形式X是熱力學控制的方法。因此，所有已知的阿立哌唑的固體結(jié)晶的或非結(jié)晶的形式可以用于本方法。根據(jù)以上第二種方法，適合的溶劑是不與阿立哌唑形成結(jié)晶的溶劑化物并且物質(zhì)在其中不是高度可溶的溶劑或溶劑混合物.在優(yōu)選的實施方案中，在以上制備阿立哌唑的形式X的第二種方法中應(yīng)用的溶劑選自2-丙醇、丙酮、l-丁醇或l-丙醇。將懸浮液攪拌以便實現(xiàn)將阿立哌唑的懸浮形式向X形式的轉(zhuǎn)化的溫度取決于阿立哌唑的形式和應(yīng)用的溶劑?？梢詰?yīng)用室溫或高溫，但是通常范圍是iot:至60iCa但是，溶劑和溫度的選擇是至關(guān)重要的以便使阿立哌唑應(yīng)用的形式保持懸浮狀態(tài)并且不溶解。因此確定適合的溶劑和溫度在本領(lǐng)域技術(shù)人員的普通知識范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實施方案中，溶劑是2-丙醇并且優(yōu)選的溫度范圍是約IO匸至約80"C，優(yōu)選溫度是約60X:至約40"C，最優(yōu)選溫;！A約60lC至約50r，在以上溫度下一段時間以形成阿立哌唑的形式X。然后，將阿立哌唑在冷卻溶液之后分離。足以形成形式X的時間從幾分鐘、例如15至30分鐘至幾天、例如2至6天而不同。任選一定時間間隔，可以將懸浮液冷卻至較低溫度、例如約環(huán)境溫度，然后將懸浮液再加熱至預(yù)期的溫度。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了制備阿立哌唑乙醇半溶劑化物的第一種方法，該方法包括以下步驟a)通過加熱將阿立膝唾溶于乙醇中b)將溶液緩慢冷卻至室溫或低于室溫以實現(xiàn)結(jié)晶C)分離結(jié)晶的乙醇半溶劑化物d)將乙醇半溶劑化物在^(氐于約601C的溫度下干燥。正如上述制備阿立哌唑的形式X的方法，對于制備阿立哌唑乙醇半溶劑化物的第一種方法，可以應(yīng)用阿立哌唑的任何其它形式，即任何結(jié)晶的非溶劑化或溶劑化形式、任何非結(jié)晶的或無定形形式以及粗品阿立派喳。優(yōu)選可以應(yīng)用本發(fā)明的阿立哌唑的其它新形式，即阿立艱唑的形式X和阿立哌唑甲醇溶劑化物或者阿立哌唑水合物。為了溶解阿立哌唑而應(yīng)用的加熱溫度取決于所應(yīng)用的溶劑的沸點，但是通常的范圍在50C至ioox:。優(yōu)選的溫度是溶劑的沸騰溫度。在低于約60TC的溫度下千燥乙醇半溶劑化物可以在不同的適合的條件下以不同方法進行。干燥時間和干燥溫度是負相關(guān)的，以便例如干燥時間越長干燥溫度越低并且干燥時間越短千燥溫度越高。特別適合并且優(yōu)選的是在室溫下空氣干燥、在室溫下真空干燥過夜或在501C下干燥2小時。另外，代替應(yīng)用純乙醇作為制備乙醇半溶劑化物的溶劑，阿立哌唑可以溶于其中阿立哌唑在室溫下是可溶的溶劑中，所述的溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃或酰胺類，例如二甲基甲酰胺、二甲乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。適合的溶劑是在室溫下使l克阿立哌唑溶于體積約10mL的溶劑或少于10mL的溶劑的溶劑。由于溶解性好，僅需要少量的溶劑。然后將濃溶液用乙醇稀釋引起阿立哌唑乙醇半溶劑化物的結(jié)晶。該方法提供了阿立哌唑乙醇半溶劑化物的高產(chǎn)率并且也代表了純化粗品阿立哌唑的實用方法，因為阿立哌唑粗品的大部分雜質(zhì)比阿立哌唑乙醇半溶劑化物更易溶并且剩余在溶液中。因此，在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了制備阿立哌唑乙醇半溶劑化物的第二種方法，該方法包括以下步驟a)將阿立哌唑溶于溶劑中，在室溫下阿立哌唑在該溶劑中是可溶的b)將溶液用乙醇稀釋c)分離結(jié)晶的乙醇半溶劑化物d)將乙醇半溶劑化物在低于約60"C的溫度下干燥。在優(yōu)選的實施方案中，用于以上制備阿立哌唑乙醇半溶劑化物的笫二種方法的溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。關(guān)于步驟a)中應(yīng)用的阿立哌唑的形式和步驟d)中干燥的進行與上述制備阿立哌唑乙醇半溶劑化物的第一種方法相同。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了制備阿立哌唑乙醇半溶劑化物的第三種方法，其特征在于將阿立哌唑在乙醇中的懸浮液在適合的溫度下攪拌以便實現(xiàn)阿立哌唑的應(yīng)用形式向阿立哌唑乙醇半溶劑化物的轉(zhuǎn)化。關(guān)于應(yīng)用的阿立哌唑的形式與上述制備阿立9^唑乙醇半溶劑化物的第一種和第二種方法相同。將混懸液攪拌以便實現(xiàn)將阿立哌唑的懸浮形式向阿立哌唑乙醇半溶劑化物的轉(zhuǎn)化的溫度可以是室溫或高溫。通常范圍是iox:至4ox:。但是，溫度的選擇是至關(guān)重要的以便使阿立哌峻應(yīng)用的形式保持懸浮狀態(tài)并且不溶解。因此確定適合的溫度在本領(lǐng)域技術(shù)人員的普通知識范圍內(nèi)。本發(fā)明也涉及了制備阿立哌唑曱醇溶劑化物的第一種方法，該方法包括以下步驟a)通過加熱將阿立哌唑溶于甲醇中b)將溶液緩慢冷卻至室溫或低于室溫以實現(xiàn)結(jié)晶c)分離結(jié)晶的甲醇溶劑化物d)將曱醇溶劑化物在低于約60X:的溫度下干燥。對于制備阿立哌唑甲醇溶劑化物的第一種方法，可以應(yīng)用阿立哌唑的任何形式，即任何結(jié)晶的非溶劑化或溶劑化形式、任何非結(jié)晶的或無定形形式以及粗品阿立哌唑。優(yōu)選可以應(yīng)用本發(fā)明的阿立哌唑的其它新形式，即阿立哌唑的形式X和阿立哌唑乙醇半溶劑化物或者阿立哌唑水合物。在低于約60"C的溫度下干燥甲醇溶劑化物可以在不同的適合的條件下以不同方法進行。干燥時間和干燥溫度是負相關(guān)的，以便例如干燥時間越長干燥溫度越低并且干燥時間越短干燥溫度越高。特別適合并且優(yōu)選的是在室溫下空氣干燥、在室溫下真空干燥過夜或在50匸下干燥2小時。另外，代替應(yīng)用純甲醇作為制備甲醇溶劑化物的溶劑，阿立哌唑可以溶于其中阿立哌唑在室溫下是可溶的溶劑中，所述的溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃或酰胺類，例如二曱基曱酰胺、二曱乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。適合的溶劑是在室溫下使l克阿立哌唑溶于體積約10mL的溶劑或少于10mL的溶劑的溶劑。由于溶解性好，僅需要少量的溶劑。然后將濃溶液用甲醇稀釋引起阿立哌唑甲醇溶劑化物的結(jié)晶。該方法提供了阿立哌唑甲醇溶劑化物的高產(chǎn)率并且也代表了純化粗品阿立哌唑的實用方法，因為阿立哌唑粗品的大部分雜質(zhì)比阿立哌唑甲醇溶劑化物更易溶并且剩余在溶液中。因此，另一方面，本發(fā)明涉及制備阿立哌唑甲醇溶劑化物的第二種方法，該方法包括以下步驟a)將阿立哌唑溶于溶劑中，在室溫下阿立哌唑在該溶劑中是可溶的b)將溶液用甲醇稀釋c)分離結(jié)晶的甲醇溶劑化物d)將甲醇溶劑化物在低于約601C的溫度下干燥。在優(yōu)選的實施方案中，用于以上制備阿立哌唑曱醇溶劑化物的第二種方法的溶劑選自二氯曱烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二曱乙酰胺或N-曱基吡咯烷酮。關(guān)于步驟a)中應(yīng)用的阿立哌唑的形式和步驟d)中干燥的進行與上述制備阿立咪唑甲醇溶劑化物的第一種方法相同。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了制備阿立哌唑甲醇溶劑化物的第三種方法，其特征在于將阿立哌唑在曱醇中的懸浮液在適合的溫度下攪拌以便實現(xiàn)阿立哌唑的應(yīng)用形式向阿立哌唑甲醇溶劑化物的轉(zhuǎn)化。關(guān)于應(yīng)用的阿立哌唑的形式與上述制備阿立艱唑曱醇溶劑化物的第一種和第二種方法相同，將混懸液攪拌以便實現(xiàn)將阿立哌唑的懸浮形式向阿立哌唑甲醇溶劑化物的轉(zhuǎn)化的溫度可以是室溫或高溫。通常范圍是iox:至40x:。但是，溫度的選擇是至關(guān)重要的以便使阿立哌唑應(yīng)用的形式保持懸浮狀態(tài)并且不溶解。因此確定適合的溫度在本領(lǐng)域技術(shù)人員的普通知識范圍內(nèi)。本發(fā)明的阿立哌唑的新形式可以作為抗精神病藥物單獨應(yīng)用或者以適合的藥物組合物形式應(yīng)用，所述的藥物組合物包含新形式以及一種或多種適合的可藥用載體。包含本發(fā)明的阿立哌唑的新形式的藥物組合物才艮據(jù)已知方法制備。因此，本發(fā)明涉及阿立哌唑的形式x或阿立哌唑乙醇半溶劑化物，它們用作藥物。阿立哌唑的新形式特別用于治療精神分裂癥。因此，本發(fā)明也涉及阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶劑化物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶劑化物以及可藥用栽體。藥物組合物可以通過本領(lǐng)域中已知以及在WO03/026659的其它結(jié)晶和多晶型形式中描述的濕法制粒方法制備。另外的適合的制劑可以是形成速溶片劑(flash-melttablets)。本發(fā)明通過參考以下實施例進一步描述。這些實施例僅以說明的目的提供而不旨在以任何方式限制本發(fā)明。實施例紅外光鐠應(yīng)用具有鉆石ATR的BRUKERFTIR-Tensor27記錄。XRPD在AXS-BRUKERX射線粉末衍射儀D-8上應(yīng)用以下采集*記錄陽極管Cu;發(fā)生器電壓40kV;發(fā)生器電流40mA;起始角2.0。e;終止角度40.0。9;步距0.01°e;每步時間2秒。差示掃描量熱法(DSC)用DSC7(Perkin-Elmer，Norwalk，Ct.，USA),應(yīng)用Pyris2.0軟件進行。將樣品稱重于25pL的鋁板上，應(yīng)用干燥的氮氣作為吹掃氣體(吹掃20mLmiiT1)。熱重量分析用Thermogravimetric-SystemTGA-7，應(yīng)用適用于WindowsNT的Pyris軟件(Perkin畫EImer，Norwalk,Ct"USA)，50|iL的鉑板，氮氣吹掃(樣品吹掃20mLmiiT1，平衡吹掃40mLmin")進行。實施例1將如在EP367141Bl中描述的獲得的25g阿立哌唑無水合物形式A，在250mL異丙醇中攪拌并且在沸騰下加熱直至獲得澄清溶液。在攪拌下冷卻至室溫后，將沉淀的產(chǎn)物過濾并且在室溫下真空干燥過夜，得到24.12g(96.5。/。)無水多晶型物，本文中稱為形式X.以上獲得的阿立哌唑的形式x晶體無水合物提供了紅外光語，其峰在2939、2803、1677、1374、1191、1168、1045、868、822和736cm1處(圖1)。阿立哌唑的形式X的具有特征XRPD角、d-間距和相對強度的XRPD圖鐠在表l和圖4中顯示。表1:阿立哌唑的形式X的X射線粉末衍射(XRPD)圖謙。值晶面間距(d,A，埃)，特征XRPD角(2-e，以度計)和相對強度(％)。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>阿立哌唑的形式X在加熱速率5°K/分鐘時顯示出典型的DSC曲線，而在TGA分沖斤中沒有實際的質(zhì)量損失。阿立哌唑的形式X的典型的差示熱分析圖在圖7中顯示?？梢娦问絏顯示起始溫度約119X:和149X:的兩個特殊吸熱峰。實施例2將如在EP367141Bl中描述的獲得的5g阿立哌唑無7片合物形式A在20mL四氫呋喃中攪拌并且在沸騰下加熱直至獲得澄清溶液。冷卻至室溫后，將懸浮液再攪拌3小時，然后使其在水箱中放置2天。將沉淀的產(chǎn)物過濾并且在室溫下真空干燥過夜，得到2.95g(59。/。)產(chǎn)物的形式X。實施例3將如在WO03/026659的參考實施例1中描述的獲得的7g阿立哌唑無水合物形式A的懸浮液在50mL丙酮中攪拌并且加熱至回流達7.5小時。將混合物過濾并且將不溶性固體在室溫下于千燥器中干燥過夜，得到4.48g(64。/。)產(chǎn)物的形式X。實施例4將如在EP367141Bl中描述的制備的100g粗品阿立哌唑懸浮于"OOmL無水乙醇中，然后加熱至回流。將產(chǎn)生的溶液緩慢冷卻至室溫以將產(chǎn)物結(jié)晶。在or下攪拌i小時后，將沉淀的產(chǎn)物過濾并且在室溫下真空干燥17小時，得到102.7g(97.7。/。)產(chǎn)物的乙醇半溶劑化物。晶體是無色片狀的。產(chǎn)物中乙醇含量約5%(重量)，即化合物是每摩爾阿立哌喳含半摩爾乙醇的乙醇半溶劑化物。以上獲得的阿立哌唑乙醇半溶劑化物提供了紅外光鐠，其峰在2949、2816、1670、1378、1192、1171、1047、854、830和746cm"處(圖2)。阿立哌唑乙醇半溶劑化物的具有特征XRPD角、d-間距和相對強度的XRPD圖譜在表2和圖5中顯示。表2:阿立哌唑乙醇半溶劑化物的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。值晶面間距(d，A，埃)，特征XRPD角(2-e，以度計)和相對強度(％)。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>阿立哌唑乙醇半溶劑化物在加熱速率5。K/分鐘時在TGA和DSC分析中顯示出典型的吸熱曲線。阿立哌唑乙醇半溶劑化物的典型差示熱分析圖在圖8中顯示?？梢姲⒘⑦哌蛞掖及肴軇┗镲@示起始溫度約97匸的吸熱峰，隨后是一個放熱事件，以M始溫度約139X:和148.5X:的兩個吸熱峰。實施例5將如在EP367141Bl中描述的制備的100g粗品阿立哌唑懸浮于1500mL無水乙醇中，然后加熱至回流。將產(chǎn)生的溶液緩慢冷卻至室溫以將產(chǎn)物結(jié)晶。在0C下攪拌1小時后，將沉淀的產(chǎn)物過濾并且在5ox:下真空干燥2小時。實施例6將如在EP367141Bl中描述的獲得的15g阿立哌唑無水合物形式A加入至1600mL甲醇中并且將混合物加熱至回流以得到澄清溶液。然后將溶液緩慢冷卻至室溫，再攪拌2小時并且使其在水箱中放置數(shù)天。將沉淀的晶體通過抽濾分離并且在室溫下真空干燥，得到15.2g(93.7y。)產(chǎn)物的曱醇溶劑化物。晶體是無色片狀的。產(chǎn)物中曱醇含量約6.7%(重量)，即化合物是每摩爾阿立哌唑含1摩爾甲醇的曱醇單溶劑化物。以上獲得的阿立哌唑甲醇溶劑化物提供了紅外光譜，其峰在2942、2814、1671、1377、1199、1174、1037、857、824和746cm"處(圖3)。阿立哌唑曱醇溶劑化物的具有特征XRPD角、d-間距和相對強度的XRPD圖鐠在表3和圖6中顯示。表3:阿立哌唑曱醇溶劑化物的X射線粉末衍射(XRPD)圖鐠。值晶面間距(d，A，埃)，特征XRPD角(2-e，以度計)和相對強度(％)。<table>complextableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>阿立哌唑甲醇溶劑化物在加熱速率5。K/分鐘時在TGA和DSC分析中顯示出典型的吸熱曲線。阿立哌唑甲醇溶劑化物的典型差示熱分析圖在圖9中顯示?？梢姲⒘⑦哌驎醮既軇┗镲@示起始溫度約113"C的吸熱峰，隨后是一個放熱事件，以M始溫度約139X:和148X:的兩個吸熱峰。實施例7將如在EP367141Bl中描述的獲得的1g粗品阿立哌唑無7JC合物形式A溶于10mL二氯曱烷中。將溶液用40mL甲醇稀釋，然后使其在》K箱中放置過夜。將沉淀的晶體通過抽濾分離并且在室溫下真空干燥，得到0.93g(86.0。/。)產(chǎn)物的曱醇溶劑化。實施例8應(yīng)用以上實施例1中獲得的晶種將5g實施例4的乙醇半溶劑^tt:物從55mL異丙醇中重結(jié)晶。得到4.5g(94.6。/。)阿立哌唑的形式X。實施例9應(yīng)用3g以上實施例5中獲得的曱醇溶劑化物代替乙醇半溶劑化物重復(fù)實施例8。得到2.7g(96.8。/。)阿立哌唑的形式X。實施例10重復(fù)實施例8，但是應(yīng)用如WO03/026659的參考實施例3中描述的獲得的5g阿立哌唑水合物代替乙醇半溶劑化物作為原料。得到4.5g(93.6%)阿立p底唑的形式X。實施例11將如在EP367141Bl中描述的獲得的5g阿立^底唑無水合物形式A和0.5g阿立哌唑的形式X懸浮于55mL異丙醇中并且在50匸下加熱過夜，然后在室溫下攪拌4天。將反應(yīng)混合物中不溶部分通過過濾收集并且在室溫下真空干燥過夜，得到4.6g(92。/。)阿立哌唑的形式X.實施例12將如在EP367141Bl中描述的獲得的5g阿立哌唑無水合物形式A懸浮于50mL乙醇中并且在室溫下攪拌3小時。將固體過濾并且在室溫下真空千燥17小時，得到5.0g(95.1。/。)阿立哌唑乙醇半溶劑化物。實施例13將如在EP367141Bl中描述的獲得的33g阿立哌唑無7JC合物形式A在lOOOmL異丙醇中的懸浮液加熱至回流溫度。將產(chǎn)生的澄清溶液在攪拌下冷卻至65'C，然后加入0,3g阿立哌唑的形式X作為晶種。再冷卻至601C后，加入第二部分0.3g阿立哌唑的形式X作為晶種。然后，將混合物在i小時內(nèi)緩慢冷卻至5ot:，然后在i小時內(nèi)從5ox:降至or。在ox:下攪拌1小時后，將獲得的懸浮液再熱加至50t:，在該溫度下攪拌1或2小時，然后再冷卻至ox:。攪拌i小時后，將沉淀的產(chǎn)物過濾并且在室溫下真空干燥過夜或者在60X:下真空干燥3小時，得到31.8g(94.5。/。)阿立哌唑的形式X。實施例14將如實施例22中描述的獲得的5g阿立哌唑7JC合物懸浮于80mL異丙醇中，加入0.5g阿立哌唑的形式X作為晶種并且在50r下攪拌過夜。將懸浮液冷卻至室溫，過濾并且在室溫下真空干燥17小時，得到4.61g(85.5%)阿立哌唑的形式X。實施例15應(yīng)用5g乙醇半溶劑化物代替水合物作為原料重復(fù)實施例14。得到4.51g(8i:3。/。)阿立哌唑的形式X,實施例16將如實施例6中描述的獲得的2g阿立哌唑曱醇溶劑化物懸浮于30mL異丙醇中，加入0.5g阿立哌唑的形式X作為晶種并且在50X:下攪拌過夜。將懸浮液冷卻至室溫，過濾并且在室溫下真空干燥17小時，得到1.94g(77.2y。)阿立哌唑的形式X。權(quán)利要求1.阿立哌唑的形式X，其特征在于具有峰在2θ角為10.0、11.6、15.7、16.3、18.5、20.4、21.8、22.2和23.3°處的X射線粉末衍射圖譜。2.權(quán)利要求1的阿立哌唑的形式X，其特征在于X射線粉末衍射圖譜與表l和圖4基本一致。3.權(quán)利要求l的阿立哌唑的形式X，其特征在于紅外光語與圖l基本一致。4.權(quán)利要求1的阿立哌唑的形式X，其特征在于在差示掃描量熱法中加熱速率5°K/分鐘時起始溫度約119X:和149X:的兩個吸熱峰。5.阿立哌唑乙醇半溶劑化物，其特征在于具有峰在2e角為17.4、18.1、19.6、23.3和27.9°處的X射線粉末衍射圖鐠。6.權(quán)利要求5的阿立哌唑乙醇半溶劑化物，其特征在于X射線粉末衍射圖諳與表2和圖5基本一致。7.權(quán)利要求5的阿立哌唑乙醇半溶劑化物，其特征在于紅外光i普與圖2基本一致。8.權(quán)利要求5的阿立哌唑乙醇半溶劑化物，其特征在于在差示掃描量熱法中加熱速率5°K/分鐘時起始溫度約97TC的吸熱峰，隨后是一個放熱事件，以M始溫度約139X:和148X:的兩個吸熱峰。9.阿立哌唑甲醇溶劑化物，其特征在于具有峰在29角為11.5、17.3、18.5、19.8、23.1、24.4和26.9°處的X射線粉末衍射圖鐠。10.權(quán)利要求9的阿立哌唑曱醇溶劑化物，其特征在于X射線粉末衍射圖i普與表3和圖6基本一致。11.權(quán)利要求9的阿立哌唑甲醇溶劑化物，其特征在于紅外光鐠與圖3基本一致。12.權(quán)利要求9的阿立哌唑甲醇溶劑化物，其特征在于在差示掃描量熱法中加熱速率5。K/分鐘時起始溫度約113€的吸熱峰，1^是一個放熱事件，以M始溫度約139r和148X:的兩個吸熱峰。13.制備阿立哌唑的形式X的方法，該方法包括以下步驟a)通過加熱將阿立派唑溶于適合的溶劑中b)將溶液緩慢冷卻至室溫或低于室溫以實現(xiàn)結(jié)晶c)任選分離阿立哌唑的結(jié)晶形式X。14.權(quán)利要求13的方法，其中在步驟a)中應(yīng)用的形式是阿立哌唑乙醇半溶劑化物和/或阿立哌唑甲醇溶劑化物和/或阿立哌唑7jC合物。15.權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的制備阿立哌唑的形式X的方法，其中步驟a)中的溶劑是丙酮、四氫呋喃或2-丙醇和/或在步驟b)中加入阿立哌唑的形式X晶種。16.權(quán)利要求15的方法，其中溶劑是2-丙醇并且優(yōu)選的溫度范圍是約40"C至約70"C。17.制備阿立哌唑的形式X的方法，其特征在于向阿立哌唑在適合的溶劑中的懸浮液中加入形式X的晶體作為晶種并且在適合的溫度下將懸浮液攪拌以便實現(xiàn)阿立哌唑的應(yīng)用形式向形式X的轉(zhuǎn)化。18.權(quán)利要求17的方法，其中溶劑選自2-丙醇、丙酮、l-丁醇或l-丙醇。19.權(quán)利要求17的方法，其中溶劑是2-丙醇并且優(yōu)選的溫度范圍是約4ox:至約6ox:。20.制備阿立哌唑乙醇半溶劑化物的方法，該方法包括以下步驟a)通過加熱將阿立哌唑溶于乙醇中b)將溶液緩慢冷卻至室溫或低于室溫以實現(xiàn)結(jié)晶c)分離結(jié)晶的乙醇半溶劑化物d)將乙醇半溶劑化物在低于約60t:的溫度下干燥。21.制備阿立哌唑乙醇半溶劑化物的方法，該方法包括以下步驟a)將阿立哌唑溶于溶劑中，在室溫下阿立哌唑在該溶劑中是可溶的b)將溶液用乙醇稀釋c)分離結(jié)晶的乙醇半溶劑化物d)將乙醇半溶劑化物在低于約6ox:的溫度下干燥。22.制備阿立9^唑乙醇半溶劑化物的方法，其特征在于將阿立-底唑在乙醇中的懸浮液在適合的溫度下攪拌以便實現(xiàn)阿立哌唑的應(yīng)用形式向阿立哌唑乙醇半溶劑化物的轉(zhuǎn)化。23.制備阿立哌唑曱醇溶劑化物的方法，該方法包括以下步驟a)通過加熱將阿立哌唑溶于曱醇中b)將溶液緩慢冷卻至室溫或低于室溫以實現(xiàn)結(jié)晶c)分離結(jié)晶的曱醇溶劑化物d)將甲醇溶劑化物在低于約6ox:的溫度下干燥。24，制備阿立哌唑甲醇溶劑化物的方法，該方法包括以下步驟a)將阿立哌唑溶于溶劑中，在室溫下阿立哌唑在該溶劑中是可溶的b)將溶液用甲醇稀釋c)分離結(jié)晶的曱醇溶劑化物d)將甲醇溶劑化物在#1于約6010的溫度下干燥。25.權(quán)利要求21或權(quán)利要求24的方法，其中溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。26.制備阿立哌唑甲醇溶劑化物的方法，其特征在于將阿立哌唑在甲醇中的懸浮液在適合的溫度下攪拌以便實現(xiàn)阿立哌唑的應(yīng)用形式向阿立哌唑甲醇溶劑化物的轉(zhuǎn)化。27.阿立哌喳的形式X或阿立哌唑乙醇半溶劑化物，它們用作藥物。28.阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶劑化物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。29.藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的阿立哌唑的形式X或阿立哌唑乙醇半溶劑化物以及可藥用載體。全文摘要本發(fā)明涉及阿立哌唑新的多晶型形式以及制備它們的方法。本發(fā)明還涉及包含新形式的藥物組合物以及新形式在治療精神分裂癥中的用途。文檔編號A61K31/496GK101370780SQ200680002924公開日2009年2月18日申請日期2006年1月27日優(yōu)先權(quán)日2005年1月27日發(fā)明者D·布勞恩,H·倫加爾,J·威瑟爾,R·泰薩德里,U·格里塞爾申請人:桑多斯股份公司