專利名稱：作為催產(chǎn)素拮抗劑的取代三唑衍生物的制作方法
專利說(shuō)明作為催產(chǎn)素拮抗劑的取代三唑衍生物 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有作為催產(chǎn)素拮抗劑的活性的經(jīng)取代三唑、其用途、其制備方法及含有這些抑制劑的組合物。此等抑制劑在包括性功能障礙、尤其是早泄(P.E.)的多個(gè)治療領(lǐng)域中具有效用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式(I)化合物
其中 m在1至4的范圍內(nèi)且n為1或2，其限制條件為m+n在2至5的范圍內(nèi)； X選自0、NH、N(C1-C6)烷基、NC(O)(C1-C6)烷基、N(SO2(C1-C6)烷基)、S和SO2； R1選自 (i)苯基環(huán)或萘基環(huán)； (ii)含有1至3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5至6員芳香雜環(huán)及其N-氧化物； (iii)含有1至4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的9至10員雙環(huán)芳香雜環(huán)及其N-氧化物；和 (iv)2-吡啶酮基； 其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2； R2選自 (i)H或羥基； (ii)(C1-C6)烷基，其任選被O(C1-C6)烷基或苯基取代； (iii)O(C1-C6)烷基，其任選被O(C1-C6)烷基取代； (iv)NH(C1-C6)烷基，該烷基任選被O(C1-C6)烷基取代； (v)N((C1-C6)烷基)2，這些烷基中的一個(gè)或兩個(gè)任選被O(C1-C6)烷基取代； (vi)含有1至3個(gè)雜原子的5至8員以N連接的飽和或部分飽和雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立選自N、O和S，其中至少一個(gè)雜原子為N且該環(huán)可任選包括一或兩個(gè)羰基；該環(huán)任選被一或多個(gè)選自CN、鹵素、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH、C(O)NH2和C(O)OCH2Ph的基團(tuán)取代；和 (vii)含有1至3個(gè)雜原子的5至7員以N連接的芳香雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立選自N、O和S，其中至少一個(gè)雜原子為N；該環(huán)任選被一或多個(gè)選自CN、鹵素、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH、C(O)NH2和C(O)OCH2Ph的基團(tuán)取代； R3選自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基； R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立選自H、鹵素、羥基、CN、(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2和O(C1-C6)烷基；且 R8選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NH(C1-C6)烷基、CH2N((C1-C6)烷基)2、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6)烷基和C(O)N((C1-C6)烷基)2； 其互變異構(gòu)體或該化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
除非另外說(shuō)明，否則烷基和烷氧基可為直鏈或支鏈且含有1至6個(gè)碳原子且通常為1至4個(gè)碳原子。烷基的實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、戊基和己基。烷氧基的實(shí)施例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基和正丁氧基。
鹵素表示氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。
雜環(huán)可為飽和的、部分飽和的或芳香的。飽和雜環(huán)基的實(shí)施例為四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、環(huán)丁砜基(sulfolanyl)、二氧戊環(huán)基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、哌啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、二烷基、嗎啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫嗎啉基、哌嗪基、氮雜基、氧氮雜?；?、硫氮雜基、噻唑啉基和二氮環(huán)庚烷基(diazapanyl)。芳香雜環(huán)基的實(shí)施例為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1-氧雜-2，3-二唑基、1-氧雜-2，4-二唑基、1-氧雜-2，5-二唑基、1-氧雜-3，4-二唑基、1-硫雜-2，3-二唑基、1-硫雜-2，4-二唑基、1-硫雜-2，5-二唑基、1-硫雜-3，4-二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。雙環(huán)芳香雜環(huán)基的實(shí)施例為苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基和異喹啉基。
Ph表示苯基。
除非另外說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)(被)取代的表示被一或多個(gè)確定的基團(tuán)取代。在其中基團(tuán)可選自多種替代基團(tuán)的狀況下，所選基團(tuán)可為相同或不同的。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 m在1至4的范圍內(nèi)且n為1或2，其限制條件為m+n在2至5的范圍內(nèi)； X選自O(shè)、NH、N(C1-C6)烷基和N(SO2(C1-C6)烷基)； R1選自 (i)苯基環(huán)； (ii)含有1至3個(gè)氮原子的5至6員芳香雜環(huán)；和 (iii)2-吡啶酮基； 其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2； R2選自 (i)H或羥基； (ii)(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代； (iii)O(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代； (iv)NH(C1-C3)烷基，該烷基任選被O(C1-C3)烷基取代； (v)N((C1-C3)烷基)2，這些烷基中的-個(gè)或兩個(gè)任選被O(C1-C3)烷基取代； (vi)含有1至2個(gè)氮原子的5至6員以N連接的飽和雜環(huán)； 該環(huán)可任選包括一或兩個(gè)羰基；該環(huán)任選被C(O)NH2或C(O)OCH2Ph取代；和 (vii)含有1至3個(gè)雜原子的5至6員以N連接的芳香雜環(huán)， 這些雜原子各自獨(dú)立選自N、O和S，其中至少一個(gè)雜原子為N； R3選自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基； R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立選自H、鹵素、羥基、CN、(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2和O(C1-C6)烷基；且 R8選自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NH(C1-C3)烷基、CH2N((C1-C3)烷基)2、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基和C(O)N((C1-C3)烷基)2； 其互變異構(gòu)體或該化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 m在1至3的范圍內(nèi)且n為1或2； X選自O(shè)、NH、N(C1-C3)烷基和N(SO2(C1-C3)烷基)； R1選自 (i)苯基環(huán)； (ii)含有1至3個(gè)氮原子的5至6員芳香雜環(huán)；和 (iii)2-吡啶酮基； 其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、O(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2； R2選自 (i)H或羥基； (ii)(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代； (iii)O(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代； (iv)NH(C1-C3)烷基，該烷基任選被O(C1-C3)烷基取代；和 (v)N((C1-C3)烷基)2，這些烷基中的一個(gè)或兩個(gè)任選被O(C1-C3)烷基取代； R3選自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基； R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立選自H、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基和O(C1-C6)烷基；且 R8選自H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CN、C(O)NH2、C(O)NHCH3和C(O)N(CH3)2； 其互變異構(gòu)體或該化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 m為1或2且n為1或2； X選自O(shè)、NH、NCH3和N(SO2CH3)； R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任選被一至三個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、N((C1-C6)烷基)2、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2； R2選自 (i)H或羥基； (ii)(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代；和 (iii)O(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代； R3為H或(C1-C3)烷基； R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立選自H、氯、氟、羥基、甲基和甲氧基；且R8為H或甲基； 其互變異構(gòu)體或該化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 m與n兩者均為1，或m與n兩者均為2，或m為1且n為2； X為O或NCH3； R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任選被一至三個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自氯、氟、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、氰基、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2和C(O)NH2； R2選自H、羥基、甲基、甲氧基和乙氧基； R3為H或CH3； R4為H或甲基； R5為羥基或甲氧基； R6與R7兩者均為H；且 R8為H或甲基； 其互變異構(gòu)體或該化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中 m與n兩者均為1，或m與n兩者均為2，或m為1且n為2； X為O； R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任選被一至三個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自氯、氟、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、氰基、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2和C(O)NH2； R2選自H、甲基、甲氧基和乙氧基； R3、R4、R6、R7和R8為H；且 R5為甲氧基； 其互變異構(gòu)體或該化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
在一種實(shí)施方案中，m在1至3的范圍內(nèi)且n為1或2。在另一種實(shí)施方案中，m為1或2且n為1或2。在另一種實(shí)施方案中，m與n兩者均為1，或m與n兩者均為2，或m為1且n為2。
在一種實(shí)施方案中，X選自O(shè)、NH、N(C1-C6)烷基和N(SO2(C1-C6)烷基)。在另一種實(shí)施方案中，X選自O(shè)、NH、N(C1-C3)烷基和N(SO2(C1-C3)烷基)。在另一種實(shí)施方案中，X選自O(shè)、NH、NCH3和N(SO2CH3)。在另一種實(shí)施方案中，X為O或NCH3。在另一種實(shí)施方案中，X為O。
在一種實(shí)施方案中，R1選自 (i)苯基環(huán)或萘基環(huán)； (ii)含有1至3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5至6員芳香雜環(huán)及其N-氧化物； (iii)含有1至4個(gè)氮原子的9至10員雙環(huán)芳香雜環(huán)；和 (iv)2-吡啶酮基； 其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2。
在另一種實(shí)施方案中，R1選自 (i)苯基環(huán)； (ii)含有1至3個(gè)氮原子的5至6員芳香雜環(huán)；和 (iii)2-吡啶酮基； 其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2。
在另一種實(shí)施方案中，R1選自 (i)苯基環(huán)； (ii)含有1至3個(gè)氮原子的5至6員芳香雜環(huán)；和 (iii)2-吡啶酮基； 其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2。
在另一種實(shí)施方案中，R1選自 (i)苯基環(huán)； (ii)含有1至3個(gè)氮原子的5至6員芳香雜環(huán)；和 (iii)2-吡啶酮基； 其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、N((C1-C6)烷基)2、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2。
在另一種實(shí)施方案中，R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、N((C1-C6)烷基)2、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2。
在另一種實(shí)施方案中，R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任選被一至三個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、N((C1-C6)烷基)2、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2。
在另一種實(shí)施方案中，R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任選被一至三個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自氯、氟、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、氰基、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2和C(O)NH2。
在另一種實(shí)施方案中，R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和2-吡啶酮基，其各自任選被一至三個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自氯、氟、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、氰基、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2和C(O)NH2。
在一種實(shí)施方案中，R2選自 (i)H或羥基； (ii)(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代； (iv)O(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代； (v)NH(C1-C3)烷基，該烷基任選被O(C1-C3)烷基取代； (vi)N((C1-C3)烷基)2，其中這些烷基中的一個(gè)或兩個(gè)任選被O(C1-C3)烷基取代； (vii)含有1至2個(gè)氮原子的5至6員以N連接的飽和雜環(huán)；該環(huán)可任選包括一或兩個(gè)羰基；該環(huán)任選被C(O)NH2或C(O)OCH2Ph取代；和 (viii)含有1至3個(gè)雜原子的5至6員以N連接的芳香雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立選自N、O和S，其中至少一個(gè)雜原子為N。
在另一種實(shí)施方案中，R2選自 (i)H或羥基； (ii)(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代； (iii)O(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代； (iv)NH(C1-C3)烷基，該烷基任選被O(C1-C3)烷基取代；和 (v)N((C1-C3)烷基)2，其中這些烷基中的一個(gè)或兩個(gè)任選被O(C1-C3)烷基取代。
在另一種實(shí)施方案中，R2選自 (i)H或羥基； (ii)(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代；和 (iii)O(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代。
在另一種實(shí)施方案中，R2選自H、羥基、甲基、甲氧基和乙氧基。在另一種實(shí)施方案中，R2選自H、甲基、甲氧基和乙氧基。
在一種實(shí)施方案中，R3為H或(C1-C3)烷基。在另一種實(shí)施方案中，R3為H或CH3。在另一種實(shí)施方案中，R3為H。
在一種實(shí)施方案中，R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立選自H、鹵素、羥基、(C1-C6)烷基和O(C1-C6)烷基。在另一種實(shí)施方案中，R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立選自H、鹵素、羥基、(C1-C3)烷基和O(C1-C3)烷基。在另一種實(shí)施方案中，R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立選自H、氯、氟、羥基、甲基和甲氧基。在另一種實(shí)施方案中，R4為H或甲基；R5為羥基或甲氧基；且R6與R7兩者均為H。在另一種實(shí)施方案中，R4、R6和R7為H且R5為甲氧基。
在一種實(shí)施方案中，R8選自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NH(C1-C3)烷基、CH2N((C1-C3)烷基)2、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C3)烷基和C(O)N((C1-C3)烷基)2。在另一種實(shí)施方案中，R8選自H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CN、C(O)NH2、C(O)NHCH3和C(O)N(CH3)2。在另一種實(shí)施方案中，R8選自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基和CN。在另一種實(shí)施方案中，R8為H或甲基。在另一種實(shí)施方案中，R8為H。
應(yīng)理解本發(fā)明涵蓋與式(I)化合物的定義一致的如上文所述的本發(fā)明的特定實(shí)施方案的所有組合。
式(I)的代表性化合物為 5-[3-[4-(3-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 2-甲氧基-5-{3-(甲氧基甲基)-5-[4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶； 5-[3-[4-(5-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 5-{3-[4-(3-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 5-[3-[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]]-2-甲氧基吡啶； 3-{3-[3-(4-氟-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶； 5-[3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 5-{3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 2-甲氧基-5-{3-甲基-5-[4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶； 5-{3-[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 5-[3-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 5-{3-[3-(2-乙基-4-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 5-[3-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 5-{3-[4-(3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 5-[3-[3-(2，3-二甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 5-[3-[4-(3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 5-{3-[3-(4-氟-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 5-{3-[3-(2，3-二甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶； 2-甲氧基-5-(3-(甲氧基甲基)-5-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶； 5-{3-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶； 2-甲氧基-5-(3-(甲氧基甲基)-5-{4-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶； 3-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-2-甲基苯甲腈； 2-甲氧基-5-{3-[4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶；和 5-[3-[3-(3-氯苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶； 及其互變異構(gòu)體和這些化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和多晶型物。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包含其酸加成鹽和堿鹽。
合適的酸加成鹽系由形成無(wú)毒鹽的酸形成。實(shí)施例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己氨基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、苯扎鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和羥萘甲酸鹽。
合適的堿鹽系由形成無(wú)毒鹽的堿形成。實(shí)施例包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青霉素(benzathine)鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽和鋅鹽。
亦可形成酸和堿的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。
對(duì)于合適的鹽的綜述，參閱Stahl與Wermuth的″Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use″(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可由以下三種方法中的一或多種制備 (i)通過(guò)將式(I)化合物與所要酸或堿反應(yīng)； (ii)通過(guò)使用所要酸或堿將對(duì)酸或堿不穩(wěn)定的保護(hù)基自式(I)化合物的合適前體移除；或 (iii)通過(guò)與適當(dāng)酸或堿反應(yīng)或藉助于合適的離子交換柱將一種式(I)化合物的鹽轉(zhuǎn)化為另一種。
所有三種反應(yīng)通常均在溶液中進(jìn)行。所得鹽可沉淀出并通過(guò)過(guò)濾收集或可通過(guò)蒸發(fā)溶劑來(lái)回收。所得鹽中的電離度可在完全電離化至幾乎非電離化間變化。
本發(fā)明的化合物可以未溶劑合和溶劑合形式存在。術(shù)語(yǔ)″溶劑合物″在本文中用于描述包含本發(fā)明的化合物和一或多種藥學(xué)上可接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子復(fù)合物。當(dāng)該溶劑為水時(shí)使用術(shù)語(yǔ)″水合物″。
在本發(fā)明的范疇內(nèi)包括諸如籠形物、藥物-宿主包合復(fù)合物的復(fù)合物，其中藥物和宿主以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的量存在。亦包括含有兩種或兩種以上有機(jī)和/或無(wú)機(jī)組份的藥物的復(fù)合物，這些組份可為化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的量。所得復(fù)合物可加以電離化、部分電離化或非電離化。對(duì)于這些復(fù)合物的綜述，參閱Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(1975年8月)。
下文對(duì)式(I)化合物的所有提及均包括對(duì)其鹽、溶劑合物和復(fù)合物和對(duì)其鹽的溶劑合物和復(fù)合物的。
本發(fā)明的化合物包括如上文所定義的式(I)化合物，其包括如下文所定義的其所有多晶型物和結(jié)晶慣態(tài)、其前藥和異構(gòu)體(包括光學(xué)、幾何和互變異構(gòu)體)以及同位素標(biāo)記的式(I)化合物。
如上所述，式(I)化合物的所謂的″前藥″亦在本發(fā)明的范疇內(nèi)。因此當(dāng)投藥于身體內(nèi)或身體上時(shí)，其自身可能具有很少或沒(méi)有藥理學(xué)活性的式(I)化合物的特定衍生物可轉(zhuǎn)化為具有所要活性的式(I)化合物，例如通過(guò)水解裂解。這些衍生物被稱為″前藥″。關(guān)于前藥用途的其它信息可見(jiàn)于″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″，第14卷，ACS SymposiumSeries(T.Higuchi與W.Stella)和″Biorevers ible Carriers in DrugDesign″，Pergamon Press，1987(E.B.Roche編，AmericanPharmaceutical Association)。
如本發(fā)明的前藥例如可通過(guò)將存在于式(I)化合物中的適當(dāng)官能基用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的例如于H.Bundgaard″Design ofProdrugs″(Elsevier，1985)中所述作為″前部分″的特定部分置換來(lái)產(chǎn)生。
如本發(fā)明的前藥的一些實(shí)施例包括 (i)當(dāng)式I化合物含有羧酸官能基、其酯，例如其中式(I)化合物的羧酸官能基的氫由(C1-C8)烷基置換的化合物；和 (ii)當(dāng)式(I)化合物含有伯或仲氨基官能基、其酰胺時(shí)，例如其中視情況而定式(I)化合物的氨基官能基的一個(gè)或兩個(gè)氫由(C1-C10)烷酰基置換的化合物。
如上述例子的置換基團(tuán)的其它實(shí)施例及其它前藥類型的實(shí)施例可發(fā)現(xiàn)于上述參照案中。此外，特定式(I)化合物其自身可充當(dāng)其它式(I)化合物的前藥。
在本發(fā)明的范疇內(nèi)亦包括式(I)化合物的代謝物，即在藥物投藥之后在體內(nèi)形成的化合物。如本發(fā)明的代謝物的一些例子包括 (i)當(dāng)式(I)化合物含有甲基時(shí)、其羥基甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)； (ii)當(dāng)式(I)化合物含有烷氧基時(shí)、其羥基衍生物(-OR→-OH)； (iii)當(dāng)式(I)化合物含有叔氨基時(shí)、其仲氨基衍生物(-NR1R2→-NHR1或-NHR2)； (iv)當(dāng)式(I)化合物含有仲氨基時(shí)、其伯氨基衍生物(-NHR1→-NH2)； (v)當(dāng)式(I)化合物含有苯基部分時(shí)、其酚衍生物(-Ph→-PhOH)；和 (vi)當(dāng)式(I)化合物含有酰胺基時(shí)、其羧酸衍生物(-CONH2→COOH)。
含有一或多個(gè)不對(duì)稱碳原子的式(I)化合物可作為兩種或兩種以上立體異構(gòu)體存在。當(dāng)式(I)化合物含有烯基或亞烯基時(shí)，幾何順/反(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。當(dāng)結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可經(jīng)由低能障相互轉(zhuǎn)化時(shí)，可發(fā)生互變異構(gòu)現(xiàn)象(tautomeric isomerism或tautomerism)。此可在含有(例如)酮基的式(I)化合物中采取質(zhì)子互變異構(gòu)現(xiàn)象的形式，或在含有芳族部分的化合物中采取所謂的化合價(jià)互變異構(gòu)現(xiàn)象的形式。其遵循單一化合物可展示一種以上異構(gòu)現(xiàn)象。
在本發(fā)明的范疇內(nèi)包括式(I)化合物(包括展示一種以上異構(gòu)現(xiàn)象的化合物)的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式及其一或多個(gè)的混合物。亦包括酸加成鹽，其中平衡離子是旋光的(例如d-乳酸鹽或1-賴氨酸鹽)或外消旋的(例如d1-酒石酸鹽或d1-精氨酸鹽)。
順/反異構(gòu)體可由本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)分離，例如層析法和分步結(jié)晶法。
用于制備/分離單個(gè)的對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括自合適的光學(xué)純前體的手性合成或例如使用手性高壓液相層析法(HPLC)拆分外消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)。
或者，外消旋體(或外消旋前體)可與合適的旋光性化合物(例如醇)反應(yīng)，或在式(I)化合物含有酸性或堿性部分的情況下，與堿或酸(例如1-苯基乙胺或酒石酸)反應(yīng)。所得非對(duì)映異構(gòu)體混合物可由層析法和/或分步結(jié)晶法分離且通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式這些非對(duì)映異構(gòu)體中的一種或兩種轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)可在不對(duì)稱樹(shù)脂上使用層析法(通常為HPLC)以對(duì)映異構(gòu)體富集的形式獲得，采用由烴(通常為庚烷或己烷)組成的流動(dòng)相，其含有0至50％、通常為2％至20％體積比的異丙醇和0至5％體積比的烷基胺、通常為0.1％的二乙胺。濃縮洗脫液以提供富集的混合物。
本發(fā)明包括式(I)化合物(包括其外消旋體和外消旋混合物(聚結(jié)物))的所有晶體形式。立體異構(gòu)聚結(jié)物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的學(xué)會(huì)技術(shù)分離-例如參閱E.L.Eliel與S.H.Wilen的″Stereochemistry ofOrganic Compounds″(Wiley，New York，1994)。
本發(fā)明包括所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的式(I)化合物，其中一或多個(gè)原子由具有相同原子序數(shù)但原子量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然中占主導(dǎo)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子置換。
適于包括于本發(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)施例包括氫同位素(例如2H和3H)、碳同位素(例如11C、13C和14C)、氯同位素(例如36Cl)、氟同位素(例如18F)、碘同位素(例如123I和125I)、氮同位素(例如13N和15N)、氧同位素(例如15O、17O和18O)、磷同位素(例如32P)和硫同位素(例如35S)。
特定的同位素標(biāo)記的式(I)化合物(例如帶有放射性同位素者)適用于藥物和/或基質(zhì)組織分布研究中?？紤]到其易于加入且便于偵測(cè)，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)尤其適用于此目的。
用較重同位素(例如氘，即2H)取代可提供由更大代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的特定治療優(yōu)點(diǎn)，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量要求，且因此在一些情況下可能是優(yōu)選的。
用正電子發(fā)射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可適用于用于檢測(cè)基質(zhì)受體占有率的正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)研究。
同位素標(biāo)記的式(I)化合物可通常由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或由類似于附加實(shí)施例和制備中所描述者的方法制備，其中使用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑替代先前使用的未標(biāo)記的試劑。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括那結(jié)晶溶劑可經(jīng)同位素取代的溶劑合物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
如下文定義的中間體化合物、如上文對(duì)于式(I)化合物定義的其所有鹽、溶劑合物和復(fù)合物及其鹽的所有溶劑合物和復(fù)合物亦在本發(fā)明的范疇內(nèi)。本發(fā)明包括上述物質(zhì)的所有多晶型物及其結(jié)晶慣態(tài)。
當(dāng)制備如本發(fā)明的式(I)化合物時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)地選擇基于此目的提供最佳特征組合的中間體的形式是不受限制的。這些特征包括中間體形式的熔點(diǎn)、溶解度、可加工性和產(chǎn)量和產(chǎn)物可在分離時(shí)純化的所得便利性。
用于醫(yī)藥用途的本發(fā)明的化合物可作為結(jié)晶或無(wú)定形產(chǎn)物投藥或可呈在完全非晶系至完全結(jié)晶的范圍內(nèi)的連續(xù)固體狀態(tài)存在。例如，其可由諸如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧干燥或蒸發(fā)干燥的方法以固體塊、粉末或薄膜獲得。微波或射頻干燥可用于此目的。
其可單獨(dú)投藥或與一或多種本發(fā)明的其它化合物組合投藥或與一或多種其它藥物(或作為其任何組合)組合投藥。其通常以與一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑聯(lián)合的制劑投藥。術(shù)語(yǔ)″賦形劑″在本文中用于描述不同于本發(fā)明的該(這些)化合物的任何成份。賦形劑的選擇將在很大程度上取決于諸如特定投藥模式、賦形劑對(duì)溶解度和穩(wěn)定性的影響和劑型性質(zhì)的因素。適于傳遞本發(fā)明的化合物的藥物組合物及其制備方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯然的。這些組合物及其制備方法例如可見(jiàn)于″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，第19版(Mack PublishingCompany，1995)。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)口投藥。經(jīng)口投藥可包括吞咽以使得化合物進(jìn)入胃腸道，或可使用口腔或舌下投藥，由此化合物自口直接進(jìn)入血流。適于經(jīng)口投藥的制劑包括固體制劑，例如片劑、含有微粒、液體或粉末的膠囊劑、糖錠劑(包括充滿液體的)、口嚼劑、多微粒和納米微粒、凝膠、固體溶液、脂質(zhì)體、薄膜、陰道栓(ovule)、噴霧，和液體制劑。
液體制劑包括懸浮液、溶液、糖漿和酒劑。這些制劑可用作軟質(zhì)或硬質(zhì)膠囊中的填充劑且通常包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油)和一或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體制劑亦可通過(guò)復(fù)水例如來(lái)自藥囊的固體來(lái)制備。
本發(fā)明的化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，例如描述于Liang與Chen的Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，(2001)者。
對(duì)于片劑劑型，視劑量而定，藥物可占劑型的1重量％至80重量％，更通常地為劑型的5重量％至60重量％。除藥物之外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實(shí)施例包括羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經(jīng)低紙烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉和海藻酸鈉。崩解劑通常占劑型的1重量％至25重量％、較優(yōu)選為劑型的5重量％至20重量％。
粘合劑通常用于將粘合品質(zhì)賦予片劑調(diào)制物。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑亦可含有稀釋劑，例如乳糖(單水合物、噴霧干燥的單水合物、無(wú)水笏及其類似物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉和二水合磷酸二氫鈣。
片劑亦可視情況包含表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉和聚山梨酯80)和助流劑(例如二氧化硅和滑石)。當(dāng)存在時(shí)，表面活性劑可的占片劑的0.2重量％至5重量％，且助流劑可0.2重量％至1重量％。
片劑亦通常含有潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基反丁烯二酸鈉和硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤(rùn)滑劑通常的占片劑的0.25重量％至10重量％、優(yōu)選為0.5重量％至3重量％。其它可能成份包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑和味覺(jué)掩蔽劑。
例示性片劑含有至多約80％藥物、約10重量％至約90重量％粘合劑、約0重量％至約85重量％稀釋劑、約2重量％至約10重量％崩解劑和約0.25重量％至約10重量％潤(rùn)滑劑?？蓪⑵瑒胶衔镏苯訅褐苹蛴蓾L筒壓制以形成片劑。或者可在制片之前將片劑共混物或部分共混物濕式、干式或熔融造粒、熔融凍結(jié)或擠出。最終制劑可包含一或多層且可經(jīng)包衣或未經(jīng)包衣；其甚至可被封入膠囊。片劑的調(diào)配論述于H.Lieberman與L.Lachman的″Pharmaceutical Dosage FormsTablets″，第1卷(MarcelDekker，New York，1980)。
用于人類或獸醫(yī)用途的可消耗口服薄膜通常為柔軟的可于水或遇水膨脹的薄膜劑型，其可為快速溶解或粘膜粘著性的且通常包含式(I)化合物、成膜聚合物、粘合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度調(diào)節(jié)劑和溶劑。制劑的一些組份可執(zhí)行一種以上功能。
式(I)化合物可為水溶性或不溶性。水溶性化合物通常占溶質(zhì)的1重量％至80重量％、更通常為溶質(zhì)的20重量％至50重量％。溶解度較低的化合物可占組成的更大比例，通常為溶質(zhì)的至多88重量％?；蛘撸?I)化合物可呈多微粒珠粒的形式。
成膜聚合物可選自天然多糖、蛋白質(zhì)或合成水膠體且通常存在于0.01至99重量％的范圍內(nèi)，更通常地在30至80重量％的范圍內(nèi)。
其它可能成份包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑和香味增強(qiáng)劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、潤(rùn)膚劑、膨化劑、消泡劑、表面活性劑和味覺(jué)掩蔽劑。
如本發(fā)明的薄膜通常通過(guò)蒸發(fā)干燥涂布在可剝落襯底支撐物或紙上的薄含水膜來(lái)制備。此可在干燥烘箱或通道、通常為組合式涂布干燥器中或通過(guò)冷凍干燥或抽真空來(lái)完成。
用于經(jīng)口投藥的固體制劑可調(diào)配為速釋和/或改良釋放。改良釋放制劑包括延遲、緩釋、脈沖、控釋、靶向和程序式釋放。
用于本發(fā)明的目的的合適改良釋放制劑描述于美國(guó)專利第6,106,864號(hào)。其它合適的釋放技術(shù)的詳細(xì)資料(例如高能分散和滲透性和包衣粒子)可見(jiàn)于Verma等人的″Pharmaceutical TechnologyOn-line″，25(2)，1-14(2001)。口嚼膠用于達(dá)成受控釋放的用途描述于WO 00/35298。
本發(fā)明的化合物亦可直接投藥進(jìn)入血流、進(jìn)入肌肉或進(jìn)入內(nèi)臟。用于非經(jīng)腸投藥的合適方式包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下。用于非經(jīng)腸投藥的合適裝置包括針(包括顯微針)注射器、無(wú)針注射器和輸液技術(shù)。非經(jīng)腸制劑通常為水溶液，其可含有賦形劑(例如鹽、碳水化合物)和緩沖劑(優(yōu)選至3至9的pH值)，但對(duì)于一些應(yīng)用，其可更合適地調(diào)配為無(wú)菌非水溶液或干燥形式以與合適的載體(例如無(wú)菌、無(wú)熱源水)一起使用。在無(wú)菌條件下非經(jīng)腸制劑的制備(例如通過(guò)凍干法)可易于使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)完成。
在非經(jīng)腸溶液的制備中所使用的式(I)化合物的溶解度可通過(guò)使用適當(dāng)制劑技術(shù)來(lái)增加，例如加入溶解度增強(qiáng)劑。用于非經(jīng)腸投藥的制劑可調(diào)配為速釋和/或改良釋放。改良釋放制劑包括延遲、緩釋、脈沖、控釋、靶向和程序式釋放。因此本發(fā)明的化合物可調(diào)配為固體、半固體或觸變性液體用于作為提供改良釋放活性化合物的植入式藥物儲(chǔ)庫(kù)投藥。這些制劑的實(shí)施例包括經(jīng)藥物涂布的血管支架和聚(d1-乳酸-共羥基乙酸)(PGLA)微球。
本發(fā)明的化合物亦可局部投與皮膚或粘膜，即在皮膚上或經(jīng)皮。用于此目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、粉劑、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用脂質(zhì)體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇?？杉尤氲臐B透增強(qiáng)劑-例如參閱Finnin與Morgan的J Pharm Sci，88(10)，955-958(1999年10月)。局部投藥的其它方式包括通過(guò)電穿孔法、離子導(dǎo)入療法、超聲藥物透入療法、超聲促滲和顯微針注射或無(wú)針(例如Powder jectTM、BiojectTM等)注射來(lái)傳遞。用于局部投藥的制劑可調(diào)配為速釋和/或改良釋放。改良釋放制劑包括延遲、緩釋、脈沖、控釋、靶向和程序式釋放。
本發(fā)明的化合物亦可經(jīng)鼻內(nèi)或通過(guò)吸入投藥，其通常呈來(lái)自干燥粉末吸入器的干燥粉末形式(單獨(dú)作為混合物，例如與乳糖的干燥摻合物，或作為混合組份粒子，例如與磷脂、如磷脂酰膽堿混合)或作為來(lái)自使用或不使用合適推進(jìn)劑(例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)的加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(優(yōu)選為使用電流體動(dòng)力學(xué)以產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器)或噴灑器的氣溶膠噴霧。對(duì)于經(jīng)鼻內(nèi)使用，粉末可包含生物粘附劑，例如殼聚糖或環(huán)糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器含有本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液，其例如包含乙醇、含水乙醇或合適的替代藥劑用于分散、溶解或延長(zhǎng)活性的釋放；一或多種推進(jìn)劑作為溶劑；和可選表面活性劑，例如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用于干燥粉末或懸浮液制劑中之前，將藥物產(chǎn)品微米尺寸化為適于通過(guò)吸入傳遞的尺寸(通常小于5微米)。此可由任何適當(dāng)?shù)姆鬯榉椒ㄟ_(dá)成，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成納米粒子的超臨界流體處理、高壓均勻化或噴霧干燥。
用于吸入器或吹入器中的膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、發(fā)泡藥和藥筒可調(diào)配為含有本發(fā)明的化合物、合適的粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)和效能調(diào)節(jié)劑(例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可為無(wú)水的或呈單水合物的形式，優(yōu)選為后者。其它合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于使用電流體動(dòng)力學(xué)以產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器中的合適的溶液制劑每次致動(dòng)可含有1μg至20mg本發(fā)明的化合物且致動(dòng)體積可自1μl至100μl變化。典型制劑可包含式(I)化合物、丙二醇、無(wú)菌水、乙醇和氯化鈉?？商娲际褂玫奶娲軇┌ǜ视秃途垡叶?。
合適的調(diào)味劑(例如薄荷醇和左旋薄荷醇)或甜味劑(例如糖精或糖精鈉)可添加至用以吸入/經(jīng)鼻內(nèi)投藥的本發(fā)明的那些制劑中。
用于吸入/經(jīng)鼻內(nèi)投藥的制劑可調(diào)配為例如使用PGLA的速釋和/或改良釋放。改良釋放制劑包括延遲、緩釋、脈沖、控釋、靶向和程序式釋放。
在干燥粉末吸入器和氣溶膠的狀況下，劑量單位通過(guò)傳遞定量的量的閥確定。如本發(fā)明的單位通常安排為投藥含有2至30mg式(I)化合物的定劑量或″蓬松物″。總每日劑量將通常在50至100mg的范圍內(nèi)，其可以單劑量或更通常地作為分劑量整天投藥。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)直腸或經(jīng)陰道投藥，例如以栓劑、子宮托(passary)或灌腸劑的形式。可可豆脂為傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但若適當(dāng)則可使用各種替代物。用于直腸/陰道投藥的制劑可調(diào)配為速釋和/或改良釋放。改良釋放制劑包括延遲、緩釋、脈沖、控釋、靶向和程序式釋放。
本發(fā)明的化合物亦可直接投與眼或耳，通常以等張、pH經(jīng)調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水中的微米尺寸化的懸浮液或溶液的滴劑形式。適于眼和耳投藥的其它制劑包括軟膏、生物可降解(例如可吸收凝膠海綿、膠原蛋白)和非生物可降解(例如聚硅氧烷)植入物、糯米紙囊劑、透鏡和微?；蚰覡钕到y(tǒng)，例如微滲體或脂質(zhì)體。諸如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻糖醛酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)的聚合物或雜多糖聚合物(例如結(jié)冷膠(gelan gum))可連同防腐劑(例如苯扎氯銨)一起加入。
這些制劑亦可由離子導(dǎo)入療法傳遞。用于眼/耳投藥的制劑亦可調(diào)配為速釋和/或改良釋放。改良釋放制劑包括延遲、緩釋、脈沖、控釋、靶向或程序式釋放。
本發(fā)明的化合物可與可溶性大分子實(shí)體組合，例如環(huán)糊精及其合適的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物，以改良其溶解度、溶解速率、味覺(jué)掩蔽性、生物可用性和/或穩(wěn)定性用于任何上述投藥模式。例如發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精復(fù)合物通常適用于大多數(shù)劑型和投藥途徑。可使用包合和非包合復(fù)合物兩者。作為與藥物直接復(fù)合的替代，可使用環(huán)糊精作為輔助添加劑，意即作為載劑、稀釋劑或增溶劑。最常用于此等目的者為α-、β-和γ-環(huán)糊精，其實(shí)施例可發(fā)現(xiàn)于國(guó)際專利申請(qǐng)WO 91/11172號(hào)、WO94/02518號(hào)和WO 98/55148號(hào)。
因?yàn)榭赡苄枰端幓钚曰衔锏慕M合，例如基于治療特定疾病或病癥的目的，因此兩種或兩種以上藥物組合物(其中至少一種含有如本發(fā)明的化合物)可便利地以適于共同投藥這些組合物的藥盒(kit)形式組合系在本發(fā)明的范疇內(nèi)。因此本發(fā)明的藥盒包含兩種或兩種以上分離的藥物組合物，其中至少一種含有如本發(fā)明的式(I)化合物，且分別保持這些組合物的方式，例如容器、分隔式瓶或分隔式箔片封包。該藥盒的實(shí)施例為用于封裝片劑、膠囊及其類似物的慣用發(fā)泡包裝。本發(fā)明的藥盒尤其適于投藥不同劑型(例如口服和非經(jīng)腸)、用于以不同劑量時(shí)間間隔投藥單獨(dú)組合物或用于相互滴定單獨(dú)組合物。為輔助順應(yīng)性，藥盒通常包含投藥指導(dǎo)且可具備所謂的記憶輔助物。
對(duì)于投與人類患者，本發(fā)明的化合物的總每日劑量通常在50mg至100mg的范圍內(nèi)，其當(dāng)然取決于投藥模式和功效。例如，經(jīng)口投藥可能需要50mg至100mg的總每日劑量?？偯咳談┝靠梢詥蝿┝炕蚍謩┝客端?，且可根據(jù)醫(yī)師的判斷超出本文所給的典型范圍。此等劑量系基于具有約60kg至70kg重量的平均人類受檢者。醫(yī)師將可易于判定用于重量超出此范圍的受檢者(例如嬰兒和老人)的劑量。
為避免疑惑，本文對(duì)于″治療″的提及包括對(duì)于治愈性、緩解性和預(yù)防性治療的提及。
制備工藝 可如流程1中所述制備通式(I)化合物，其中m、n、X和R1至R8如本文所述。

流程1 LG代表合適的離去基，例如甲磺酸根或甲苯磺酸根且通常為甲磺酸根。當(dāng)LG為甲磺酸根時(shí)，可如WO 97/25322第64頁(yè)中所述制備通式(II)化合物?？赏ㄟ^(guò)步驟(i)自通式(II)化合物制備通式(III)化合物，在該制程步驟(i)中通過(guò)于合適的硫代羰基轉(zhuǎn)移劑(例如1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(J.Org.Chem.1986，51，2613)或1，1′-硫代羰基二咪唑，通常為1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮)和合適的堿(例如三乙胺、吡啶或休尼格堿(Hünig′s base))存在下在合適溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中于環(huán)境條件下化合物(II)與合適的氨基吡啶反應(yīng)18至24小時(shí)來(lái)達(dá)成硫脲形成。典型條件包含 a)將1當(dāng)量的合適氨基吡啶與1當(dāng)量的1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮在二氯甲烷中于0至2 5℃下反應(yīng)1小時(shí)，接著 b)在二氯甲烷中添加1當(dāng)量的化合物(II)和1當(dāng)量的三乙胺并于環(huán)境條件下攪拌18小時(shí)。
或者，步驟(i)可涉及通過(guò)在合適的羰基轉(zhuǎn)移劑(例如N，N′-羰基二咪唑)存在下將化合物(II)與合適的氨基吡啶偶合，接著使用合適的磺化劑(例如拉爾森試劑(Lawesson′s reagent))隨后磺化來(lái)形成脲。
在另一種實(shí)施方案中，可如流程2中所述制備通式(III)化合物?？赏ㄟ^(guò)制程步驟(ii)自通式(III)化合物制備通式(IV)化合物，該制程步驟(ii)包含使用合適的甲基化劑(例如碘代甲烷或?qū)妆交撬峒柞?于合適堿(例如叔丁醇鉀)存在下在合適溶劑(例如四氫呋喃或乙醚)中于0℃與溶劑回流溫度之間將硫脲(III)甲基化約18小時(shí)。典型條件包含將1當(dāng)量的化合物(III)、1至1.2當(dāng)量叔丁醇鉀、1至1.2當(dāng)量對(duì)甲苯磺酸甲酯在四氫呋喃中于環(huán)境條件下反應(yīng)1至18小時(shí)。
可通過(guò)制程步驟(iii)自通式(IV)化合物制備通式(V)化合物，該制程步驟(iii)包含視情況于合適的酸催化劑(例如三氟乙酸或?qū)妆交撬?存在下在合適溶劑(例如四氫呋喃或正丁醇)中于室溫與溶劑回流溫度之間的溫度下將通式(IV)化合物與合適的酰肼R2R3CHCONHNH2反應(yīng)。典型條件包含將1當(dāng)量的化合物(IV)、過(guò)量酰肼R2R3CHCONHNH2和三氟乙酸(催化量)在四氫呋喃中反應(yīng)，同時(shí)于回流下加熱1至18小時(shí)。
或者，可使用制程步驟(ii)和(iii)在“一鍋反應(yīng)”合成中自式(III)化合物制備式(V)化合物。
式(VI)化合物有市售或在文獻(xiàn)中是已知的。
可通過(guò)制程步驟(iv)自通式(V)和(VI)化合物制備通式(I)化合物，在該制程步驟(iv)中將化合物(VI)用合適的強(qiáng)堿(例如氫化鈉或叔丁醇鉀)處理接著在合適的溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜)中于室溫與溶劑回流溫度之間的溫度下與化合物(V)反應(yīng)18至40小時(shí)。典型條件包含將2當(dāng)量的化合物(VI)、2當(dāng)量的氫化鈉和1當(dāng)量的化合物(V)在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，同時(shí)于100℃下加熱至多40小時(shí)。

流程2 可如J.Org.Chem.(1980)，45，4219中所述制備式(VII)化合物?？扇鏦O 97/25322第64頁(yè)中所述制備式(II)化合物。
可通過(guò)制程步驟(v)自式(II)和式(VII)化合物制備式(III)化合物，在該制程步驟(v)中視情況于合適堿(例如三乙胺、吡啶或休尼格堿)存在下在合適溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中于環(huán)境條件下將化合物(VII)與(II)一起反應(yīng)2至24小時(shí)。典型條件包含將1當(dāng)量的化合物(VI)和1當(dāng)量的化合物(II)在二氯甲烷中于環(huán)境條件下反應(yīng)2至24小時(shí)。
或者，亦可如流程3中所述制備式(I)化合物。

流程3 Y代表O或N(C1-C6)烷基。
Z代表合適的官能基，例如OH或鹵素。當(dāng)Y＝O時(shí)，Z通常為OH；當(dāng)Y＝N(C1-C6)烷基時(shí)，Z通常為鹵素，尤其是氯或溴。
PG代表合適的保護(hù)基。當(dāng)Y＝0時(shí)，PG通常為?；蚱S基。當(dāng)Y＝N(C1-C6)烷基時(shí)，PG通常為Boc或CBz。
PG′代表合適的胺保護(hù)基，例如芐基或Boc。
可通過(guò)與M.G.Banwell(J.Org.Chem.2003，68，613)所用方法類似的方法制備式(VIII)化合物。
可通過(guò)制程步驟(vi)自通式(VIII)化合物制備通式(IX)化合物，該制程步驟(vi)包含使用如T.W.Greene與P.Wutz的″Protecting Groupsin Organic Synthesis″中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)使胺基去保護(hù)。典型條件包含于合適催化劑(例如10％Pd/C)存在下在合適溶劑(例如乙醇/水(90∶10)或四氫呋喃)中于60psi的氫下在室溫下將1當(dāng)量的化合物(VIII)反應(yīng)2至18小時(shí)。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(i)自通式(IX)化合物制備通式(X)化合物。
或者，可通過(guò)如流程2中所述的制程步驟(v)自式(IX)和(VII)化合物制備式(X)化合物。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(ii)自通式(X)化合物制備通式(XI)化合物。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(iii)自通式(XI)化合物制備通式(XII)化合物。
可通過(guò)制程步驟(vii)自通式(XII)化合物制備式(XIII)化合物，該制程步驟(vii)包含使用如T.W.Greene與P.Wutz的″ProtectingGroups in Organic Synthesis″中所述的標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)使Y去保護(hù)。
當(dāng)PG＝?；鶗r(shí)，典型條件包含將1當(dāng)量的化合物(XI)與2.5至3當(dāng)量的碳酸鉀在二氯甲烷中于環(huán)境條件下反應(yīng)18小時(shí)。
當(dāng)PG＝芐基時(shí)，典型條件包含將1當(dāng)量的化合物(XI)于合適催化劑(例如10％Pd/C)存在下在合適溶劑(例如乙醇/水(90∶10)或四氫呋喃)中于60psi的氫下在室溫下反應(yīng)2至18小時(shí)。
可通過(guò)制程步驟(viii)自通式(XIII)化合物和R1Z(XIV)制備式(I)化合物。
當(dāng)Z＝OH時(shí)，可通過(guò)于合適的膦(例如三正丁基膦或三苯基膦)和合適的偶氮化合物(例如偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯)存在下在溶劑(例如二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中于25至115℃之間的溫度下化合物(XIII)與(XIV)合適反應(yīng)(通常為光信反應(yīng)(Mitsunobu reaction))1至48小時(shí)來(lái)獲得式(I)化合物。典型條件包含將1當(dāng)量的化合物(I)、2當(dāng)量的化合物(XIV)、3當(dāng)量的三苯基膦和2當(dāng)量的偶氮二羧酸二叔丁酯在二氯甲烷中于25℃下反應(yīng)4小時(shí)。
當(dāng)X-N(C1-C6)烷基且Z＝鹵素(例如C1)時(shí)，可通過(guò)于合適堿(例如N，N-二異丙基乙胺或三乙胺)存在下在合適溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜)中于高溫下化合物(XIII)與(XIV)合適反應(yīng)(通常為N-烷基化)1至18小時(shí)來(lái)獲得式(I)化合物。典型條件包含將1當(dāng)量的化合物(XIII)、1至1.2當(dāng)量的化合物(XIV)和1至2當(dāng)量的N，N-二異丙基乙胺在二甲亞砜中于高溫下反應(yīng)16小時(shí)。
或者可如流程4中所述制備式(I)化合物。

流程4 Y代表O或N(C1-C6)烷基。
PG″代表合適的胺保護(hù)基，通常為芐基。
當(dāng)Y＝O時(shí)，通式(XV)化合物有市售。
當(dāng)Y＝N(C1-C6)烷基時(shí)，可如WO 03/089412第22頁(yè)中所述制備式(XV)化合物。
可通過(guò)如流程3中所述的制程步驟(viii)自式(XV)和(VI)化合物制備通式(XVI)化合物。
可通過(guò)如流程3中所述的制程步驟(vi)自式(XVI)化合物制備通式(XVII)化合物。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(i)自式(XVII)化合物制備通式(XVIII)化合物。
或者，可通過(guò)如流程2中所述的制程步驟(v)自式(XVII)和(VII)化合物制備式(XVIII)化合物。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(ii)自式(XVIII)化合物制備通式(XIX)化合物。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(iii)自式(XIX)化合物制備通式(I)化合物。
或者，可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(ii)和(iii)的組合在一壺合成中自式(XVIII)化合物制備通式(I)化合物。
在另一種實(shí)施方案中，可如流程5中所述制備式(I)化合物，其中X＝0且m、n和R1至R8如本文所述。

流程5 PG為合適的胺保護(hù)基，通常為二苯甲基。
式(XX)化合物有市售。
可通過(guò)制程步驟(ix)自式(XX)化合物制備式(XXI)化合物，該制程步驟(ix)包含酮(XX)與″活性″烷基(有機(jī)金屬烷基，例如R8MgI、R8MgCl或R8Li)反應(yīng)以生成相應(yīng)的式(XXI)三級(jí)醇。典型條件包含將1當(dāng)量的化合物(XX)和2至2.5當(dāng)量的R8MgI在合適溶劑(例如四氫呋喃或乙醚)中于0至25℃下反應(yīng)1至8小時(shí)。
可通過(guò)如流程3中所述的制程步驟(viii)自式(XXI)和(VI)化合物制備式(XXII)化合物。
可通過(guò)如流程3中所述的制程步驟(vi)自式(XXII)化合物制備式(XXIII)化合物。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(i)自式(XXIII)化合物制備式(XXIV)化合物。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(ii)自式(XXIV)化合物制備式(XXV)化合物。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(iii)自式(XXV)化合物制備式(I)化合物。
或者，流程6提供制備式(I)化合物的途徑。

流程6 可如WO 04/062665第46頁(yè)中所述制備式(XXVI)化合物。
可通過(guò)制程步驟(x)自式(XXVI)化合物制備式(XXVII)化合物，該制程步驟(x)包含在合適溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中于環(huán)境條件下用合適的硫代羰基轉(zhuǎn)移劑硫脲(例如1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(J.Org.Chem.1986，51，2613))將化合物(XXVI)處理1至18小時(shí)。典型條件包含將1.0當(dāng)量的化合物(XXVI)和1.0當(dāng)量的1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮在二氯甲烷中于室溫下反應(yīng)18小時(shí)。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(i)自通式(XXVII)化合物制備式(XXVIII)化合物。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(ii)自通式(XXVIII)化合物制備式(XXIX)化合物。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(ii)自通式(XXIX)化合物制備式(XXX)化合物。
可通過(guò)如流程1中所述的制程步驟(iv)自通式(XXX)和(VI)化合物制備式(I)化合物。
所有以上反應(yīng)和先前方法中揭示的新穎起始物質(zhì)的制備是習(xí)知的，且對(duì)于其效能或制備而言適當(dāng)?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件以和用于分離所要產(chǎn)物的程序?qū)τ趨⒄瘴墨I(xiàn)先例和本文中實(shí)施例和制備的本領(lǐng)域技術(shù)人員將是熟知的。
本發(fā)明的化合物是適用的，因?yàn)槠湓诓溉閯?dòng)物(包括人類)中具有藥理學(xué)活性。更特定而言，其適用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)催產(chǎn)素含量可提供有益效應(yīng)的病狀?？商峒暗募膊〔r包括性功能障礙(尤其為早泄)、預(yù)產(chǎn)期前分娩、分娩并發(fā)癥、食欲和進(jìn)食病狀、良性前列腺增生、早生、痛經(jīng)、充血性心力衰竭、動(dòng)脈高壓、肝硬化、腎高血壓、高眼壓、強(qiáng)迫觀念與行為障礙和神經(jīng)精神疾病。
性功能障礙(SD)為可影響男性和女性兩者的顯著臨床問(wèn)題。SD的原因可為器質(zhì)性的和心理上的兩者。SD的器質(zhì)性方面通常系由潛在血管疾病(例如與高血壓或糖尿病相關(guān)者)、處方藥物治療和/或精神疾病(例如抑郁)引起。生理因素包括恐懼、房事焦慮和人際沖突。SD削弱性功能，減少自尊心且破壞人際關(guān)系由此誘發(fā)個(gè)人憂慮。在臨床中，SD病狀已分為女性性功能障礙(FSD)病狀和男性性功能障礙(MSD)病狀(Melman等人，J.Urology，1999，161，5-11)。
FSD可定義為女性難以或不能對(duì)性表達(dá)感到滿足。FSD為若干不同女性性病狀的總稱(Leiblum，S.R.(1998).Definition andclassification of female sexual disorders.Int.J.Impotence Res.，10，S104-S106；Berman，J.R.，Berman，L.和Goldstein，I.(1999).Female sexual dysfunction.Incidence，pathophysiology，evaluations and treatment options.Urology，54，385-391)。女性可能具有欲望缺乏、喚起或性高潮困難、性交疼痛或此等問(wèn)題的組合。若干種疾病、藥物治療、損傷或心理問(wèn)題可引起FSD。發(fā)展中的治療系針對(duì)治療FSD的特定亞型，主要為欲望和喚起病狀。
FSD的種類最佳系通過(guò)將其與正常女性性反應(yīng)的階段欲望、喚起和性高潮對(duì)比來(lái)定義(Leiblum，S.R.(1998).Definition andclassification of female sexual disorders，Int.J.Impotence Res.，10，S104-S106)。欲望或性欲為性表達(dá)的驅(qū)動(dòng)。其表現(xiàn)通常包括當(dāng)與感興趣的伴侶相處時(shí)或當(dāng)曝露于其它性刺激時(shí)的性想法。喚起為對(duì)性刺激的血管反應(yīng)，其重要的組成部分為生殖器充血且包括陰道潤(rùn)滑增加、陰道延長(zhǎng)和生殖器感覺(jué)/敏感性增加。性高潮為在喚起期間達(dá)到頂點(diǎn)的性緊張的釋放。
因此，F(xiàn)SD當(dāng)女性在任何此等階段(通常為欲望、喚起或性高潮)中反應(yīng)不足或不令人滿意時(shí)發(fā)生。FSD種類包括性欲減退病狀、性喚起病狀、性高潮障礙和性交疼痛病狀。雖然本發(fā)明的化合物將改良生殖器對(duì)性刺激的反應(yīng)(如在女性性喚起病狀中)，但在此情況下其亦可改良相關(guān)疼痛、與性交相關(guān)的憂慮和不適且因此治療其它女性性病狀。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供本發(fā)明的化合物用以制備用于治療或預(yù)防性欲減退病狀、性喚起病狀、性高潮障礙和性交疼痛病狀、更佳用于治療或預(yù)防性喚起病狀、性高潮障礙和性交疼痛病狀且最佳用于治療或預(yù)防性喚起病狀的藥物的用途。
若女性對(duì)性沒(méi)有或有很少欲望且沒(méi)有或有很少性想法或幻想，則存在性欲減退病狀。此類FSD可由低睪酮含量引起，其歸因于自然絕經(jīng)或手術(shù)絕經(jīng)。其它原因包括疾病、藥物治療、疲勞、抑郁和焦慮。
女性性喚起病狀(FASD)的特征為生殖器對(duì)性刺激反應(yīng)不足。生殖器不經(jīng)歷表現(xiàn)為正常性喚起的充血。陰道壁潤(rùn)滑不佳，因此性交疼痛。性高潮可能受到妨礙。喚起病狀可由在絕經(jīng)期或在分娩之后和哺乳期間雌激素減少而引起，以和由具有例如糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的血管組成部分的疾病引起。其它原因系由用利尿劑、抗組織胺、抗抑郁藥(例如SSRI)或抗高血壓劑治療而引起。性交疼痛病狀(包括性交疼痛和陰道痙攣)的特征為由插入引起的疼痛，且可由降低潤(rùn)滑、子宮內(nèi)膜異位、盆腔炎、炎癥性腸病或尿道問(wèn)題的藥物治療引起。
FSD的流行難以評(píng)估，因?yàn)樵撔g(shù)語(yǔ)涵蓋若干種問(wèn)題(其中一些難以量測(cè))且因?yàn)閷?duì)治療FSD的關(guān)注是相對(duì)最近的事情。多種女性的性問(wèn)題直接與女性老化過(guò)程或與慢性疾病(例如糖尿病和高血壓)相關(guān)。
因?yàn)镕SD系由若干種在性反應(yīng)周期的單獨(dú)階段中表現(xiàn)癥狀的亞型組成，因此不存在單一治療。目前FSD的治療主要集中在心理或相互關(guān)系問(wèn)題上。FSD的治療逐漸發(fā)展為致力于研究此醫(yī)學(xué)問(wèn)題的更多臨床和基礎(chǔ)科學(xué)研究。女性性疾患在病理生理學(xué)上并不都是心理上的，特別系對(duì)于彼等可能具有造成整體女性性疾患的血管生成功能障礙(例如FSAD)組成部分的個(gè)體。目前沒(méi)有藥物得到許可用于治療FSD。經(jīng)驗(yàn)藥物療法包括雌激素投藥(局部地或作為激素替代療法)、雄激素或改變情緒藥物(例如丁螺環(huán)酮(buspirone)或曲唑酮(trazodone))。此等治療選擇通常并不令人滿意，其歸因于低功效或不可接受的副作用。
美國(guó)精神醫(yī)學(xué)會(huì)(American Psychiatric Association)的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(Diagnostic and Statistical Manual，DSM)IV將女性性喚起病狀(FSAD)定義為 ″持續(xù)性或復(fù)發(fā)性無(wú)法達(dá)到或維持性興奮的充分的潤(rùn)滑-腫脹反應(yīng)直至完成性活動(dòng)。紊亂必然引起顯著的憂慮或人與人之間的困境?！? 喚起反應(yīng)系由盆腔內(nèi)血管充血、陰道潤(rùn)滑和外生殖器的膨脹和腫脹組成。紊亂引起顯著的憂慮和/或人與人之間的困境。FSAD為高度流行的性病狀，其影響前絕經(jīng)期、近絕經(jīng)期和后絕經(jīng)期(±HRT)女性。其與例如抑郁、心血管疾病、糖尿病和UG病狀的伴發(fā)病狀相關(guān)。
FSAD的主要后果為缺乏充血/腫脹、缺乏潤(rùn)滑和缺乏愉快的生殖器感覺(jué)。FSAD的次要后果為性欲望降低、性交期間疼痛和難以達(dá)成性高潮。
男性性功能障礙(MSD)通常與勃起功能障礙(亦稱為男性勃起功能障礙(MED))和/或射精病狀(例如早泄)、性高潮缺乏(不能達(dá)成性高潮)或欲望病狀(例如性欲減退病狀(對(duì)性缺乏興趣))相關(guān)。
PE為男性中相對(duì)常見(jiàn)的性功能障礙。其已以若干種不同方式加以定義，但最廣泛接受的方式是精神病狀I(lǐng)V(Mental Disorder IV)的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，其敘述 ″PE為在插入之前、之中或之后不久和在患者希望之前于極小性刺激下的終身持續(xù)性或復(fù)發(fā)性射精。臨床醫(yī)生必須考慮影響興奮期的持續(xù)時(shí)間的因素，例如年齡、對(duì)性伴侶或刺激的新鮮感和性活動(dòng)的頻率。紊亂引起顯著的憂慮或人與人之間的困境?！? 疾病10定義的國(guó)際分類法敘述 ″無(wú)法充分地延遲射精以享受做愛(ài)，其表現(xiàn)為下列任一(1)在性交開(kāi)始之前或之后不久發(fā)生射精(若需要時(shí)限在性交開(kāi)始之前或15秒內(nèi))；(2)在缺乏使性交成為可能的足夠勃起時(shí)發(fā)生射精。該問(wèn)題不是性活動(dòng)的長(zhǎng)期節(jié)制的結(jié)果″ 其它已使用的定義包括根據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)的分類法 ●與伴侶的性高潮相關(guān) ●在插入與射精之間的持續(xù)時(shí)間 ●插入次數(shù)和自主控制的能力 在PE中可涉及心理因素，其中相互關(guān)系問(wèn)題、焦慮、抑郁、先前性衰竭均起作用。
射精取決于交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)。傳出沖動(dòng)經(jīng)由交感神經(jīng)系統(tǒng)到達(dá)輸精管且附睪產(chǎn)生平滑肌收縮，將精子移至后尿道。精囊、前列腺和尿道球腺的類似收縮增加精液的體積和流體含量。精液的排出由源于腰骶脊髓中一群原木脊髓丘腦細(xì)胞的傳出沖動(dòng)加以調(diào)節(jié)(Coolen和Truitt，Science，2002，297，1566)，這些傳出沖動(dòng)通過(guò)副交感神經(jīng)系統(tǒng)且引起球海綿體肌、坐骨海綿體肌和盆腔底肌肉的節(jié)奏性收縮。在人類中射精的皮質(zhì)控制仍處于爭(zhēng)論中。在大鼠中下視丘的內(nèi)側(cè)視前區(qū)和室旁核似乎涉及于射精中。
射精包含兩個(gè)單獨(dú)組成部分-泄精和射精。泄精為精液和精子自遠(yuǎn)程附睪、輸精管、精囊和前列腺沉積入前列腺尿道。在此沉積之后為精液內(nèi)容物自尿道強(qiáng)行排出。射精不同于性高潮，性高潮純粹為大腦事件。通常這些兩種過(guò)程是同時(shí)發(fā)生的。
在哺乳動(dòng)物中射精伴隨有外周血清中催產(chǎn)素的脈沖。在男性中催產(chǎn)素而非加壓素的血漿濃度在射精時(shí)或射精前后顯著升高。催產(chǎn)素自身并不誘發(fā)射精；此過(guò)程經(jīng)由α1腎上腺素能受體/源于脊髓的腰區(qū)的交感神經(jīng)100％在神經(jīng)控制下。催產(chǎn)素的全身脈沖可在外周射精反應(yīng)中起作用。其可用以調(diào)節(jié)貫穿整個(gè)男性生殖道的管和腺小葉的收縮，因此例如影響不同射精組成部分的流體體積。在中心釋放入腦的催產(chǎn)素可影響性行為、喚起(性高潮)的主觀評(píng)價(jià)和隨后射精的等待時(shí)間。
因此，本發(fā)明的一方面提供式(I)化合物(無(wú)附帶條件)用以制備用于預(yù)防或治療性功能障礙、優(yōu)選為男性性功能障礙、最佳為早泄的藥物的用途。
在科學(xué)文獻(xiàn)中已證明子宮中催產(chǎn)素受體的數(shù)目在懷孕期間增加，在分娩開(kāi)始之前最顯著增加(Gimpl和Fahrenholz，2001，PhysiologicalReviews，81(2)，629-683.)。不受任何理論束縛，已知催產(chǎn)素的抑制可參與阻止早產(chǎn)且參與解決分娩併發(fā)癥。
因此，本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物(無(wú)附帶條件)用以制備用于預(yù)防或治療早產(chǎn)和分娩併發(fā)癥的藥物的用途。
催產(chǎn)素在進(jìn)食中起作用；其降低對(duì)吃的欲望(Arletti等人，Peptides，1989，10，89)。通過(guò)抑制催產(chǎn)素可能增加對(duì)吃的欲望。因此催產(chǎn)素抑制劑適用于治療食欲和進(jìn)食病狀。
因此，本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物(無(wú)附帶條件)用以制備用于預(yù)防或治療食欲和進(jìn)食病狀的藥物的用途。
催產(chǎn)素被暗示為良性前列腺增生(BPH)的原因的一。前列腺組織的分析已顯示BPH患者具有增加的催產(chǎn)素含量(Nicholson和Jenkin，Adv.Exp.Med.&Biol.，1995，395，529)。催產(chǎn)素拮抗劑可幫助治療此病癥。
因此，本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物(無(wú)附帶條件)用以制備用于預(yù)防或治療良性前列腺增生的藥物的用途。
催產(chǎn)素在痛經(jīng)的原因中起作用，其歸因于其作為子宮血管收縮劑的活性(Akerlund，Ann.NY Acad.Sci.，1994，734，47)。催產(chǎn)素拮抗劑可對(duì)此病癥具有治療效應(yīng)。
因此，本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物(無(wú)附帶條件)用以制備用于預(yù)防或治療痛經(jīng)的藥物的用途。
應(yīng)了解本文中所有對(duì)于治療的提及均包括治愈性、緩解性和預(yù)防性治療。
本發(fā)明的化合物可與一或多種藥劑共同投藥，這些藥劑選自 1)一或多種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)，例如達(dá)泊西汀(dapoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、3-[(二甲胺基)甲基]-4-[4-(甲基硫基)苯氧基]苯磺酰胺(實(shí)施例28，WO 0172687)、3-[(二甲胺基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲基硫基)苯氧基]苯磺酰胺(實(shí)施例12，WO0218333)、N-甲基-N-({3-[3-甲基-4-(甲基硫基)苯氧基]-4-吡啶基}甲基)胺(實(shí)施例38，PCT申請(qǐng)案第PCT/IB02/01032號(hào))； 2)一或多種局部麻醉劑； 3)一或多種α-腎上腺素能受體拮抗劑(亦稱為α-腎上腺素能受體阻斷劑、α-受體阻斷劑或α-阻斷劑)；合適的α1-腎上腺素能受體拮抗劑包括酚妥拉明(phentolamine)、哌唑嗪(prazosin)、甲磺酸酚妥拉明(phentolamine mesylate)、曲唑酮、阿夫唑嗪(alfuzosin)、吲哚拉明(indoramin)、萘哌地爾(naftopidil)、他蘇洛辛(tamsulosin)、苯氧芐胺、蘿芙木堿(rauwolfa alkaloid)、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RSl7053、SL 89.0591、多沙唑嗪(doxazosin)、WO 9830560的實(shí)施例19、特拉唑嗪(terazosin)和阿巴諾喹(abanoquil)；合適的α2-腎上腺素能受體拮抗劑包括二苯阿寧(dibenarnine)、妥拉唑啉(tolazoline)、曲馬唑嗪(trimazosin)、依法克生(efaroxan)、育亨賓(yohimbine)、咪唑克生(idazoxan)、可樂(lè)定(clonidine)和二苯阿寧；合適的非選擇性α-腎上腺素能受體拮抗劑包括達(dá)哌唑(dapiprazole)；其它α-腎上腺素能受體拮抗劑描述于1998年6月14日公開(kāi)的PCT申請(qǐng)WO99/30697和美國(guó)專利4,188,390；4,026,894；3,511,836；4,315,007；3,527,761；3,997,666；2,503,059；4,703,063；3,381,009；4,252,721和2,599,000中，其各自以引用的方式并入本文中； 4)一或多種膽固醇降低劑，例如他汀(statin)類(例如阿托伐他汀(atovastatin)/Lipitor-商標(biāo))和纖維酸酯類； 5)5-羥色胺受體激動(dòng)劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)劑、更特定言的為例如5HT1A、5HT2A、5HT2C、5HT3、5HT6和/或5HT7受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)劑、包括描述于WO-09902159、WO-00002550和/或WO-00028993中的一或多種； 6)一或多種NEP抑制劑，優(yōu)選地其中該NEP為EC 3.4.24.11且更佳地其中該NEP抑制劑為EC 3.4.24.11的選擇性抑制劑，更佳地選擇性NEP抑制劑為EC 3.4.24.11的選擇性抑制劑，其具有小于100nM的IC50(例如奧帕曲拉(ompatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat))，合適的NEP抑制劑化合物描述于EP-A-1097719中；對(duì)抗NEP和ACE的IC50值可使用公開(kāi)的專利申請(qǐng)案EP1097719-A1第
至
段中所描述的方法加以測(cè)定； 7)例如雷可伐坦(relcovaptan)(SR 49059)、考尼伐坦(conivaptan)、阿托西班(atosiban)、VPA-985、CL-385004、加壓催產(chǎn)素(Vasotocin)的加壓素受體的拮抗劑或調(diào)節(jié)劑中的一或多種； 8)阿樸嗎啡(apomorphine)-對(duì)阿樸嗎啡作為藥物的用途的教示可發(fā)現(xiàn)于US-A-5945117； 9)多巴胺激動(dòng)劑(特定言的為選擇性D2、選擇性D3、選擇性D4和類選擇性D2藥劑)，例如普拉克索(Pramipexole)(Pharmacia Upjohn第PNU95666號(hào)化合物)、羅匹尼洛(ropinirole)、阿樸嗎啡、蘇曼尼羅(surmanirole)、喹洛雷(quinelorane)、PNU-142774、溴麥角環(huán)肽(bromocriptine)、卡麥角林(carbergoline)、麥角乙脲(Lisuride)； 10)黑皮素(melanocortin)受體激動(dòng)劑(例如美拉諾坦II(MelanotanII)和PT141)和選擇性MC3和MC4激動(dòng)劑(例如THIQ)； 11)單胺輸送抑制劑，例如去甲腎上腺素(Noradrenaline)(正腎上腺素(norepinephrine))再攝取抑制劑(NRI)，尤其是選擇性NRI，例如呈其外消旋(R，R/S，S)或光學(xué)純(s，S)對(duì)映異構(gòu)體形式的瑞波西汀(reboxetine)，尤其是(s，S)-瑞波西汀，其它5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI)(例如帕羅西汀、達(dá)泊西汀)或多巴胺再攝取抑制劑(DRI)； 12)5-HT1A拮抗劑(例如洛巴唑坦(robalzotan))；和 13)PDE抑制劑，例如PDE2(例如赤-9-(2-羥基-3-壬基)-腺嘌呤)和EP 0771799的實(shí)施例100-以引用的方式并入本文中)，且尤其是PDE5抑制劑，例如EP-A-0463756中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0526004中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO93/06104中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO93/07149中公開(kāi)的異構(gòu)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO93/12095中公開(kāi)的喹唑啉-4-酮；國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO 94/05661中公開(kāi)的吡哆并[3，2-d]嘧啶-4-酮；國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO 94/00453中公開(kāi)的嘌呤-6-酮；國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO 98/49166中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO 99/54333中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995751中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO 00/24745中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995750中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO95/19978中公開(kāi)的化合物；國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO 99/24433中公開(kāi)的化合物和國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO93/07124中公開(kāi)的化合物；國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO 01/27112中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO 01/27113中公開(kāi)的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-1092718中公開(kāi)的化合物和EP-A-1092719中公開(kāi)的化合物。
用于本發(fā)明的優(yōu)選PDE5抑制劑 5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))，亦稱為1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-酮基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺?；鵠-4-甲基哌嗪(參閱EP-A-0463756)； 5-(2-乙氧基-5-嗎啉基乙?；交?-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參閱EP-A-0526004)； 3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參閱WO98/49166)； 3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參閱WO99/54333)； (+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氫-7H-比唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，亦稱為3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參閱WO99/54333)； 5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，亦稱為1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-酮基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪(參閱WO 01/27113，實(shí)施例8)； 5-[2-異丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參閱WO 01/27113，實(shí)施例15)； 5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參閱WO 01/27113，實(shí)施例66)； 5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參閱WO 01/27112，實(shí)施例124)； 5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參閱WO 01/27112，實(shí)施例132)； (6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′6，1]吡哆并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)，意即國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO95/19978的實(shí)施例78和95的化合物，以和實(shí)施例1、3、7和8的化合物； 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil))，亦稱為1-[[3-(3，4-二氫-5-甲基-4-酮基-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧苯基]磺?；鵠-4-乙基哌嗪，意即國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO99/24433的實(shí)施例20、19、337和336的化合物；和 國(guó)際申請(qǐng)公開(kāi)WO93/07124(EISAI)的實(shí)施例11的化合物；和 來(lái)自Rotella D P，J.Med.Chem.，2000，43，1257的化合物3和14。
用于本發(fā)明的其它PDE5抑制劑包括 4-溴-5-(吡啶基甲胺基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)噠嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并間二氧雜戊烯-5-基甲基)胺基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-羧酸，單鈉鹽；(+)-順-5，6a，7，9，9，9a-六氫-2-[4-(三氟甲基)-苯甲基-5-甲基-環(huán)戊-4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；弗拉唑西林(furazlocillin)；順-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氫環(huán)戊[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙?；?1-(2-氯芐基)-2-丙基吲哚-6-羧酸鹽；3-乙?；?1-(2-氯芐基)-2-丙基吲哚-6-羧酸鹽；4-溴-5-(3-吡啶基甲胺基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)噠嗪酮；1-甲基-5(5-嗎啉基乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并間二氧雜戊烯-5-基甲基)胺基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸，單鈉鹽；Pharmaprojects第4516號(hào)(GlaxoWellcome)；Pharmaprojects第5051號(hào)(Bayer)；Pharmaprojects第5064號(hào)(Kyowa Hakko；參閱WO 96/26940)；Pharmaprojects第5069號(hào)(Schering Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045和38-9456(Bayer)和Sch-51866。
公開(kāi)的專利申請(qǐng)案和期刊文章的內(nèi)容且尤其是申請(qǐng)專利范圍的治療活性化合物的通式及其中例示的化合物以全文引用的方式并入本文中。
用于本發(fā)明的更佳PDE5抑制劑選自以下的組 5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)； (6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)吡嗪并[2′，1′6，1]吡哆并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)； 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非)；和 5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮或5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮及其藥學(xué)上可接受的鹽。
尤其優(yōu)選的PDE5抑制劑為5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)(亦稱為1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-酮基-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪)及其藥學(xué)上可接受的鹽。檸檬酸西地那非為優(yōu)選的鹽。
用于與本發(fā)明的化合物共同投藥的優(yōu)選藥劑為如上所述的PDE5抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、加壓素V1A拮抗劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、NEP抑制劑、多巴胺激動(dòng)劑和黑皮素受體激動(dòng)劑。用于共同投藥的尤其優(yōu)選藥劑為如本文所述的PDE5抑制劑、SSRI和V1A拮抗劑。
式(I)化合物可單獨(dú)投藥但將通常以與根據(jù)預(yù)定投藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥實(shí)務(wù)所選擇的合適藥物賦形劑、稀釋劑或載劑的混合物形式投藥。
本發(fā)明提供包含式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載劑的組合物。
用于測(cè)定化合物的催產(chǎn)素拮抗劑活性的合適檢定在下文詳述。
催產(chǎn)素受體β-內(nèi)酰胺酶檢定 物質(zhì) 細(xì)胞培養(yǎng)基/試劑 A細(xì)胞培養(yǎng)基 營(yíng)養(yǎng)混合物(Nutrient Mix) F12 Ham′s 胎牛血清(FBS) 遺傳霉素(Geneticin) 齊辛(Zeocin) 胰蛋白酶/EDTA PBS(磷酸鹽緩沖鹽水) HEPES B試劑 催產(chǎn)素 OT受體特異性拮抗劑 分子級(jí)二甲亞砜(DMSO) 錐蟲(chóng)藍(lán)溶液0.4％ CCF4-AM(溶液A) 泊洛尼克(Pluronic)F127(溶液B) 24％PEG、18％TR40(溶液C) 丙磺舒(probenecid)(以200mM溶解于200mM NaOH中，溶液D) 方法 細(xì)胞培養(yǎng)所使用的細(xì)胞為CHO-OTR/NFAT-β-內(nèi)酰胺酶。將NFAT-β-內(nèi)酰胺酶表達(dá)構(gòu)建體轉(zhuǎn)染入CHO-OTR細(xì)胞株中且經(jīng)由熒光活化細(xì)胞分選法(FASC)分離純系群體。選擇適當(dāng)克隆以進(jìn)行檢定。
生長(zhǎng)培養(yǎng)基 90％F12 Nutrient Mix，15mM HEPES 10％FBS 400μg/ml遺傳霉素 200μg/mL齊辛 2mM L-谷氨酰胺 檢定培養(yǎng)基 99.5％F12營(yíng)養(yǎng)混合物，15mM HEPES 0.5％FBS 回收細(xì)胞-將一瓶冷凍細(xì)胞在37℃水浴中快速解凍且將細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移至具有50mL新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基的T225燒瓶中并接著于37℃、5％CO2下在培養(yǎng)箱中培育直至細(xì)胞粘附于燒瓶上。第二天將培養(yǎng)基用50mL新鮮生長(zhǎng)培養(yǎng)基替換。
培養(yǎng)細(xì)胞-將CHO-OTR-NFAT-β-內(nèi)酰胺酶細(xì)胞在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。當(dāng)其達(dá)到80-90％會(huì)合率時(shí)采集細(xì)胞，移除培養(yǎng)基且用預(yù)加溫的PBS洗滌。接著移除PBS并添加胰蛋白酶/EDTA(3mL用于T225cm2燒瓶)，隨后在37℃/5％CO2培養(yǎng)箱中培育5分鐘。當(dāng)細(xì)胞分離時(shí)，添加預(yù)加溫的生長(zhǎng)培養(yǎng)基(7mL用于T225cm2燒瓶)且將細(xì)胞再懸浮并通過(guò)分注輕輕混合以達(dá)成單細(xì)胞懸浮液。在35mL生長(zhǎng)培養(yǎng)基中于1∶10(生長(zhǎng)3天)和1∶30(生長(zhǎng)5天)比率下將細(xì)胞分裝入T225燒瓶。
β-內(nèi)酰胺酶檢定方法 第一天細(xì)胞平板制備 采集在80-90％融合率下生長(zhǎng)的細(xì)胞并計(jì)數(shù)。制備生長(zhǎng)培養(yǎng)基中2×105細(xì)胞/mL的細(xì)胞懸浮液并在384孔黑色透明底型板中添加30μl細(xì)胞懸浮液。將含有來(lái)自各試劑的稀釋劑的空白板用于背景扣除。
將板在37℃、5％CO2下培養(yǎng)過(guò)夜。
第二天細(xì)胞刺激 ●將10μl拮抗劑/化合物(在含有1.25％DMSO＝拮抗劑稀釋劑的檢定培養(yǎng)基中稀釋)添加至適當(dāng)孔并于37℃、5％CO2下培育15分鐘。
●將組成檢定介質(zhì)的10μl催產(chǎn)素添加至所有孔并于37℃、5％CO2下培育4小時(shí)。
●將另外單獨(dú)的384孔細(xì)胞板用于產(chǎn)生催產(chǎn)素劑量反應(yīng)曲線。(將10μl拮抗劑稀釋劑添加至每一孔。接著添加10μl催產(chǎn)素。接著根據(jù)拮抗劑/化合物細(xì)胞板處理細(xì)胞)。
用增強(qiáng)的負(fù)載計(jì)劃制備1mL的6×負(fù)載緩沖液(此需要根據(jù)待篩選的板的數(shù)目按比例增加)。
●將12μl溶液A(無(wú)水DMSO中1mM CCF4-AM)添加至60μl溶液B(DMSO中100mg/mL泊洛尼克-F127+0.1％乙酸)并渦旋。
●將所得溶液添加至925μl溶液C(水中24％w/w PEG400，18％TR40 v/v)。
●添加75μl溶液D(200mM NaOH中200mM丙磺舒)。
●將10μl的6×負(fù)載緩沖液添加至所有孔并于室溫下在黑暗中培育1.5小時(shí)-2小時(shí)。
●使用LJL Analyst讀取板，激發(fā)405nm，發(fā)射450nm和530nm，獲得最佳，滯后時(shí)間0.40μs整合，4次閃爍，底部讀取。
使用上述檢定，本發(fā)明的化合物均展示小于1μM的用Ki值表示的催產(chǎn)素拮抗劑活性。優(yōu)選的實(shí)施例具有小于200nM的Ki值且尤其優(yōu)選的實(shí)施例具有小于50nM的Ki值。實(shí)施例48的化合物具有1.8nM的Ki值。實(shí)施例43的化合物具有4.2nM的Ki值。實(shí)施例25的化合物具有9nM的Ki值。實(shí)施例28的化合物具有13.8nM的Ki值。
本發(fā)明由下列非限制性實(shí)施例加以說(shuō)明，其中使用下列縮寫(xiě)和定義 Arbocel過(guò)濾劑，購(gòu)自德國(guó)J.Rettenmaier & Sohne APCI+ 大氣壓化學(xué)電離(正掃描) CDCl3 氘代氯仿 d 雙重峰 dd 雙重峰的雙重峰 DMSO二甲亞砜 ES+ 電噴電離正掃描 eq 當(dāng)量 1H NMR 質(zhì)子核磁共振波譜法 HRMS高分辨率質(zhì)譜 LCMS液相層析法-質(zhì)譜分析法 LRMS低分辨率質(zhì)譜 MS (低分辨率)質(zhì)譜分析法 m 多重峰 PXRD粉末X光衍射 m/z 質(zhì)譜峰值 q 四重峰 s 單峰 t 三重峰 δ 化學(xué)位移 制備1氮雜環(huán)丁烷-3-基甲磺酸酯鹽酸鹽
將1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基甲磺酸酯(WO 97/25322第64頁(yè))(20g，63mmol)與氯甲酸氯乙酯(10mL，95mmol)于二氯甲烷(100mL)中的混合物于回流下加熱2.5小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物再溶解于甲醇(100 mL)中并于回流下另外加熱2.5小時(shí)。接著將混合物冷卻至室溫且于真空中濃縮以提供定量產(chǎn)量9.6g的白色固體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，4.06(m，2H)，4.31(m，2H)，5.34(m，1H) 制備21-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基]硫代碳?；鶀氮雜環(huán)丁烷-3-基甲磺酸酯
將5-氨基-2-甲氧基吡啶(6.4g，51.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加至1′1-硫代羰基-二-2(1H)-吡啶酮(12.05g，51.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的冰冷卻溶液中且將混合物攪拌1小時(shí)。接著添加制備1的產(chǎn)物(9.6g，51.5mmol)和三乙胺(7.24mL，51.5mmol)且將混合物攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物過(guò)濾且將濾液用10％檸檬酸、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供29％產(chǎn)率4.7g的粉紅色固體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，3.82(s，3H)，4.17(m，2H)，4.48(m，2H)，5.35(m，1H)，6.78(d，1H)，7.73(dd，1H)，8.08(d，1H)；LRMS APCI m/z318[M+H]+ 制備3N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-[(甲磺?；?氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-硫代碳酰亞氨酸甲酯
將叔丁醇鉀(1.8g，16.3mmol)添加至制備2的產(chǎn)物(4.3g，13.6mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌30分鐘。接著添加對(duì)甲苯磺酸甲酯(3.63g，16.3mmol)且將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物用水和鹽水稀釋且用乙醚(2×50mL)萃取。接著將合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供82％產(chǎn)率3.76g的紅色油狀標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，3.05(s，3H)，3.90(s，3H)，4.18(m，2H)，4.35(m，2H)，5.23(m，1H)，6.65(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.75(d，1H)；LRMS APCI m/z332[M+H]+ 制備41-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基甲磺酸酯
將制備3的產(chǎn)物(1.5g，4.5mmol)、乙酰肼(671mg，9mmol)和三氟乙酸(3滴，催化劑)在四氫呋喃(50mL)中的混合物于回流下加熱4小時(shí)。接著將冷卻的混合物用水和鹽水的混合物(30∶70)稀釋且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97.5∶2.5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供50％產(chǎn)率720mg的淺棕色油狀標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，3.04(s，3H)，4.02(s，3H)，4.14(m，2H)，4.37(m，2H)，5.30(m，1H)，6.91(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.18(d，1H)；LRMS APCI m/z 340[M+H]+ 制備52-甲氧基乙酰肼
將單水合肼(9.85mL，202mmol)添加至甲氧基乙酸甲酯(10mL，101mmol)在甲醇(50mL)中的溶液且將混合物于70℃下加熱18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并于真空中濃縮。將殘余物與甲苯(×2)共沸以生成白色固體。將固體用乙醚研磨且將所得固體于真空中在50℃下干燥30分鐘，以提供95％產(chǎn)率9.98g的白色固體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，3.79(s，2H)，4.22(bs，2H)，8.97(bs，1H) 制備61-[5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基甲磺酸酯
將制備3的產(chǎn)物(1g，3mmol)、制備5的產(chǎn)物(629mg，6mmol)和三氟乙酸(3滴)在四氫呋喃(20mL)中的混合物于回流下加熱8小時(shí)。接著將冷卻的混合物用水與鹽水的混合物(30∶70)稀釋，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供72％產(chǎn)率800mg的淺棕色油狀標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.03(s，3H)，3.27(s，3H)，3.98(s，3H)，4.06(m，2H)，4.20(m，2H)，4.32(s，2H)，5.23(m，1H)，6.84(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.17(d，1H)；LRMS APCI m/z 370[M+H]+ 制備71-[5-異丙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基甲磺酸酯
使用與制備6所述方法相同的方法自制備3的產(chǎn)物和2-甲基丙酸酰肼(Bioorganic & Medicinal Chemistry，2003，11，1381)制備30％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(d，6H)，2.67(m，1H)，3.02(s，3H)，3.97(m，2H)，3.99(s，3H)，4.06(m，2H)，5.18(m，1H)，6.87(d，1H)，7.45(dd，1H)，8.08(d，1H)；LRMS APCI m/z 368[M+H]+ 制備81-(二苯甲基)-3-甲基氮雜環(huán)丁-3-醇
將甲基碘化鎂(乙醚中3M，1.4mL，4.2mmol)逐滴添加至1-(二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁酮(1g，4.20mmol)在乙醚(25mL)中的冰冷卻溶液且將混合物于0℃下攪拌1小時(shí)。接著將粗反應(yīng)混合物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脫的硅膠柱層析直接純化以提供68％產(chǎn)率730mg的淡黃色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.54(s，3H)，3.02(m，2H)，3.22(m，2H)，4.39(s，1H)，7.20(m，4H)，7.26(m，4H)，7.41(m，2H)；LRMS ESI+m/z 254[M+H]+ 制備91-(二苯甲基)-3-(3-氟苯氧基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷
將3-氟酚(0.2mL，2.2mmol)和三苯基膦(648mg，2.5mmol)在甲苯(8mL)中的混合物溫至95℃。接著添加制備8的產(chǎn)物(500mg，2mmol)與偶氮二羧酸二異丙酯(0.5mL，2.47mmol)在甲苯(4mL)中的混合物且將反應(yīng)混合物于95℃下攪拌18小時(shí)。接著將冷卻的反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供93％產(chǎn)率的黃色油狀標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.77(s，3H)，3.25(m，2H)，3.50(m，2H)，4.45(s，1H)，6.40(d，1H)，6.46(d，1H)，6.63(t，1H)，6.98(m，1H)，7.19(m，4H)，7.32(m，4H)，7.48(m，2H)；LRMS APCI+m/z 348[M+H]+ 制備103-(3-氟苯氧基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽
將氯甲酸1-氯乙酯(0.3mL，2.76mmol)添加至制備9的產(chǎn)物(1.34g，4.43mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷卻溶液且將混合物于回流下加熱3小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物再溶解于甲醇中。接著將此溶液于回流下加熱3小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物冷卻，于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供60％產(chǎn)率200mg的結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.35(s，3H)，4.18(m，4H)，6.65(m，2H)，6.84(t，1H)，7.35(m，1H)；LRMS ESI+m/z 182[M+H]+ 制備113-(3-氟苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-硫代碳酰胺
將5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶[(172.9mg，1.04mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]添加至制備10的產(chǎn)物(200mg，1.04mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物于真空中濃縮以提供定量產(chǎn)量的粗標(biāo)題化合物。此物質(zhì)無(wú)需純化即用于其它反應(yīng)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.77(s，3H)，4.04(s，3H)，4.33(m，2H)，4.50(m，2H)，6.50(m，2H)，6.74(m，2H)，7.23(m，1H)，7.44(dd，1H)，8.10(m，1H)；LRMS ESI+m/z 348[M+H]+ 制備123-(3-氟苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-硫代碳酰亞氨酸甲酯
使用與制備3所述方法相同的方法自制備11的產(chǎn)物制備46％產(chǎn)率的淡黃色油狀標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ1.78(s，3H)，2.36(s，3H)，3.97(s，3H)，4.30(m，2H)，4.58(m，2H)，6.43(m，2H)，6.75(m，2H)，7.17(d，1H)，7.24(m，1H)，7.78(d，1H)；LRMS ESI+m/z 362[M+H]+ 制備133-異硫氰基-6-甲氧基-2-甲基吡啶
將6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基胺[(500mg，3.6mmol)，WO 04/062665第46頁(yè)]在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加至1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮(840mg，3.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷卻溶液且將混合物攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷洗脫的硅膠柱層析純化以提供79％產(chǎn)率的黃色固體狀標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.52(s，3H)，3.92(s，3H)，6.56(d，1H)，7.38(d，1H)；LRMS ESI+m/z 181[M+H]+ 制備141-{[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)胺基]碳硫酰基}氮雜環(huán)丁烷-3-基甲磺酸酯
將制備1的產(chǎn)物(535mg，2.84mmol)、制備13的產(chǎn)物(515mg，2.84mmol)和三乙胺(0.4mL，2.84mmol)在二氯甲烷中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物過(guò)濾且將殘余物在乙酸乙酯與鹽水之間分溶。將合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以提供71％產(chǎn)率670mg的淡黃色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.44(s，3H)，3.08(s，3H)，3.95(s，3H)，4.20(m，2H)，4.40(m，2H)，5.20(m，1H)，6.62(d，1H)，7.49(d，1H)；LRMS ESI+m/z 332[M+H]+ 制備15N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-[(甲磺?；?氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-硫代碳酰亞氨酸甲酯
使用與制備3所述方法相同的方法自制備14的產(chǎn)物制備98％產(chǎn)率的棕色油狀標(biāo)題化合物。
1NMR(CDCl3，400MHz)δ2.34(s，3H)，2.46(s，3H)，3.06(s，3H)，3.90(s，3H)，4.16(m，2H)，4.30(m，2H)，5.20(m，1H)，6.53(d，1H)，7.10(d，1H)；LRMS ESI+m/z 346[M+H]+ 制備161-[4-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基甲磺酸酯
使用與制備4所述方法相同的方法自制備1 5的產(chǎn)物和乙酰肼制備35％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.12(s，3H)，2.22(s，3H)，3.06(s，3H)，3.95(s，3H)，4.03(m，2H)，4.10(m，2H)，5.20(m，1H)，6.70(d，1H)，7.37(d，1H)；LRMS ESI+m/z 346[M+H]+ 制備17哌啶-4-基乙酸酯
將10％Pd/C(500mg)添加至1-芐基哌啶-4-基乙酸酯[(11g，47mmol)，J.Org.Chem.68(2)，613-616；2003]在乙醇與水(90∶10，110mL)的混合物中的溶液，且將混合物于60℃下在60psi的氫氣下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾，以乙醇洗滌，且將濾液于真空中濃縮以提供92％產(chǎn)率7.2g的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.60(m，2H)，1.81-2.18(m，5H)，2.78(m，2H)，2.95-3.18(m，2H)，4.82(m，1H)；LRMS APCI+m/z 145[M+H]+ 制備181-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)胺基]碳硫酰基|哌啶-4-基乙酸酯
使用與制備2所述方法相同的方法自5-胺基-2-甲氧基吡啶、1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮和制備17的產(chǎn)物制備19％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.78-1.85(m，2H)，1.98-2.08(m，2H)，2.18(s，3H)，3.79-3.87(m，2H)，3.95(s，3H)，4.02-4.12(m，2H)，5.01-5.09(m，1H)，6.89(d，1H)，6.99(s，1H)，7.58(d，1H)，7.97(s，1H)；LRMS APCI m/z 310[M+H]+ 制備194-羥基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰胺
使用與制備2所述方法相同的方法自哌啶-4-醇、5-胺基-2-甲氧基吡啶和1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮制備67％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.59-1.79(m，2H)，1.90-2.04(m，2H)，3.64-3.76(m，2H)，3.93(s，3H)，4.00-4.10(m，1H)，4.14-4.2 2(m，1H)，6.78(d，1H)，7.04-7.20(s，1H)，7.62(6，1H)，7.98(s，1H)LRMS APCI m/z 268[M+H]+ 制備201-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基乙酸酯
將叔丁醇鉀(0.91g，8.10mmol)添加至制備18的產(chǎn)物(2.28g，7.36mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌30分鐘。添加對(duì)甲苯磺酸甲酯(1.81g，8.10mmol)且將混合物攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物再溶解于二氯甲烷中。將溶液用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以提供油狀物。將油狀物溶解于四氫呋喃(5mL)、三氟乙酸(0.28mL，3.68mmol)中并添加乙酰肼(1.09g，14.7mmol)且將混合物于回流下加熱18小時(shí)。接著將冷卻的混合物于真空中濃縮且將殘余物溶解于二氯甲烷中且用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以提供49％產(chǎn)率1.2g的油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.57-1.70(m，2H)，1.79-1.90(m，2H)，2.01(s，3H)，2.22(s，3H)，2.94-3.01(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，3.99(s，3H)，4.80-4.92(m，1H)，6.89(d，1H)，7.52(d，1H)，8.12(s，1H) 制備211-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-醇
將制備20的產(chǎn)物(1.2g，3.62mmol)和1 M碳酸鉀溶液(10mL，10mmol)在甲醇(20mL)中的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將含水殘余物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并于真空中濃縮。通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至90∶10)洗脫的硅膠柱層析純化以提供45％產(chǎn)率472.5mg的固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41-1.55(m，2H)，1.71(s，1H)，1.80-1.90(m，2H)，2.22(s，3H)，2.85-2.94(m，2H)，3.22-3.31(m，2H)，3.77-3.82(m，1H)，3.99(s，3H)，6.89(d，1H)，7.52(d，1H)，8.12(s，1H)；LRMS APC I m/z 332[M+H]+ 制備223-[(1-芐基哌啶-4-基)氧基]-2-甲基吡啶
將1-芐基-4-羥基哌啶(1.5g，7.8mmol)和3-羥基-2-甲基吡啶(1.75g，16mmol)添加至聚合物支撐的三苯基膦(1g，3mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(3.61g，16mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物且將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。接著添加三氟乙酸(16mL)且將混合物另外攪拌1小時(shí)接著于真空中濃縮。將殘余物懸浮于二氯甲烷中且用2M氫氧化鈉溶液(5mL)堿化。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)洗脫的硅膠柱層析純化以提供51％產(chǎn)率1.12g的液體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.79-1.88(m，2H)，1.90-2.01(m，2H)，2.25-2.41(m，2H)，2.44(s，3H)，2.64-2.78(m，2H)，3.53(s，2H)，4.28-4.39(m，1H)，7.00-7.09(m，2H)，7.19-7.38(m，5H)，8.14(m，1H)；LRMS APCI m/z 283[M+H]+ 制備232-甲基-3-(哌啶-4-基氧基)吡啶
將10％Pd/C(大約100mg)添加至制備2 2的產(chǎn)物(1.12g，3.96mmol)在乙醇與水的混合物(90∶10，11mL)中的溶液且將混合物于60℃下在60psi的氫氣下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾，且將濾液于真空中濃縮。將殘余物再溶解于乙醇/水(90∶10，11mL)中并添加10％Pd/C(大約100mg)。接著將反應(yīng)混合物于60℃下在60psi的氫氣下攪拌。18小時(shí)后，將混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾，用乙醇洗滌，且將濾液于真空中濃縮。將殘余物用乙醚研磨以提供74％產(chǎn)率565mg的固體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.10-2.20(m，2H)，2.30-2.41(m，2H)，2.49(s，3H)，3.29-3.40(m，4H)，4.61-4.70(m，1H)，7.02-7.13(m，2H)，8.12(m，1H)；LRMS APCI+m/z 193[M+H]+ 制備24N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(2-甲基吡啶-3-基)氧基]哌啶-1-硫代碳酰胺
將5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶[(172.9mg，1.04mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]添加至制備23的產(chǎn)物(200mg，1.04mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌72小時(shí)。將所得沉淀物過(guò)濾出，用水、二氯甲烷和乙醚洗滌以提供部分標(biāo)題化合物。接著將濾液用水稀釋且用10％檸檬酸酸化。將水層分離，用碳酸氫鈉溶液堿化且用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并于真空中濃縮以提供其它白色固體狀標(biāo)題化合物。將兩種固體組合以提供48％總產(chǎn)率(180mg)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.69-1.81(m，2H)，1.95-2.09(m，2H)，2.48(s，3H)，3.83(s，3H)，3.87-3.98(m，2H)，4.05-4.19(m，2H)，4.83-4.90(m，1H)，7.44-7.51(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.79-7.85(m，1H)，7.93(s，1H)，8.19(d，1H)，9.32(s，1H)；LRMSAPCI m/z 359[M+H]+ 制備252-[(1-芐基哌啶-4-基)氧基]-3-甲基吡啶
將叔丁醇鉀(1.08g，8.62mmol)添加至1-芐基-4-羥基哌啶(1.5g，7.84mmol)在二甲亞砜(5mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。接著添加2-氟-3-甲基吡啶(957mg，8.62mmol)且將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯與水之間分溶，且將有機(jī)層分離且用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。接著將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至70∶30)洗脫的硅膠柱層析純化以提供85％產(chǎn)率1.9g的固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.79-1.94(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.17(s，3H)，2.37-2.47(m，2H)，2.68-2.77(m，2H)，3.61-3.51(bs，2H)，5.12-5.20(m，1H)，6.74(m，1H)，7.24-7.37(m，6H)，7.95(m，1H)；LRMS APCI m/z 283[M+H]+ 制備264-[(1-芐基哌啶-4-基)氧基]吡啶
使用與制備25所述方法相同的方法自1-芐基-4-羥基哌啶和4-氯吡啶(979mg，8.62mmol)制備52％產(chǎn)率的油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.81-1.96(m，2H)，1.98-2.18(m，2H)，2.30-2.48(m，2H)，2.70-2.83(m，2H)，3.52-3.70(m，2H)，4.40-4.50(m，1H)，6.7 2-6.80(m，2H)，7.22-7.39(m，5H)，8.40(m，2H)；LRMS APCI m/z 269[M+H]+ 制備274-[(2，3-二甲基吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
將叔丁醇鉀(4.70 g，42mmol)添加至1-Boc-4-羥基哌啶(4.05g，20.1mmol)在二甲亞砜(20mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。接著添加4-氯-2，3-二甲基吡啶(3.58g，20.1mmol)且將反應(yīng)混合物于50℃下攪拌18小時(shí)。將混合物在乙酸乙酯與水之間分溶，且將有機(jī)層分離且用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。接著將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0至94∶6∶0.6)洗脫的硅膠柱層析純化以提供39％產(chǎn)率2.4g的油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.44(s，9H)，1.75-1.85(m，2H)，1.87-1.95(m，2H)，2.15(s，3H)，2.50(s，3H)，3.42-3.53(m，2H)，3.56-3.65(m，2H)，4.57-4.62(m，1H)，6.64(d，1H)，8.21(d，1H)；LRMS APCI m/z 307[M+H]+ 制備284-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用與制備27類似的方法自1-Boc-4-羥基哌啶和4-氯-3-甲基吡啶鹽酸鹽制備標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)以提供標(biāo)題化合物，所要產(chǎn)物產(chǎn)率為87％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.44(s，9H)，1.75-1.85(m，2H)，1.87-1.97(m，2H)，2.18(s，3H)，3.42-3.53(m，2H)，3.56-3.65(m，2H)，4.57-4.65(m，1H)，6.72(d，1H)，8.29(s，1H)，8.35(d，1H)；LRMS APCI m/z 293[M+H]+ 制備293-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)吡啶
使用與制備17所述方法相同的方法自制備25的產(chǎn)物制備62％產(chǎn)率的膠狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.79-1.94(m，2H)，1.96-2.20(m，5H)，2.89-3.00(m，2H)，3.18-3.26(m，2H)，5.24-5.35(m，1H)，6.74(m，1H)，7.38(m，1H)，7.95(m，1H)；LRMS APCI m/z 193[M+H]+ 制備304-(哌啶-4-基氧基)吡啶
使用與制備23所述方法相同的方法自制備26的產(chǎn)物制備82％產(chǎn)率的固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.94-2.02(m，2H)，2.20-2.29(m，2H)，3.06-3.18(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，4.60-4.6 7(m，1H)，6.80(d，2H)，8.43(d，2H)；LRMS APCI+m/z 179[M+H]+ 制備312，3-二甲基-4-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽
將制備27的產(chǎn)物(1.3g，4.24mmol)在鹽酸(二烷中4M，5mL)中的溶液于室溫下攪拌2小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物與甲苯共沸以提供91％產(chǎn)率800mg的白色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.91-2.02(m，2H)，2.15-2.24(m，5H)，2.48(s，3H)，3.09-3.17(m，2H)，3.18-3.24(m，2H)，5.09-5.15(m，1H)，7.5 9(d，1H)，8.58(d，1H)，9.19-9.38(m，2H)；LRMS APCI+m/z 207[M+H]+ 制備323-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)吡啶二鹽酸鹽
使用與31所述方法相同的方法自制備28的產(chǎn)物制備82％產(chǎn)率的白色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.92-2.05(m，2H)，2.16-2.24(m，5H)，3.11-3.19(m，4H)，5.15-5.17(m，1H)，7.73(d，1H)，8.64(s，1H)，8.72(m，1H)，9.39-9.57(m，2H)；LRMS APCI+m/z 193[M+H]+ 制備33N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-硫代碳酰胺
使用與制備24類似的方法自制備29的產(chǎn)物和5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)制備標(biāo)題化合物。T1c分析顯示反應(yīng)將在18小時(shí)后完成(對(duì)比在制備24中72小時(shí))，提供58％產(chǎn)率的固體狀所要產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.93-2.00(m，2H)，2.05-2.18(m，2H)，2.20(s，3H)，3.95(s，3H)，4.02-4.09(m，4H)，5.40-5.45(m，1H)，6.72-6.81(m，2H)，7.01(bs，1H)，7.40(m，1H)，7.59(m，1H)，7.95-7.99(m，2H)；LRMS APCI m/z 359[M+H]+ 制備34N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-硫代碳酰胺
將5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶[(829mg，4.99mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]添加至制備30的產(chǎn)物(890mg，4.99mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌20小時(shí)。將所得沉淀物過(guò)濾出，用乙醚洗滌以提供43％產(chǎn)率738mg的白色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.95-2.05(m，2H)，2.06-2.15(m，2H)，3.93-4.01(m，5H)，4.03-4.12(m，2H)，4.72-4.79(m，1H)，6.75-6.85(m，3H)，7.12(m，1H)，7.58(m，1H)，7.98(m，1H)，8.40-8.44(m，2H)；LRMS APCI m/z 345[M+H]+ 制備35N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-硫代碳酰胺
將5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶[(829mg，4.99mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]添加至4-(2-甲基苯氧基)-哌啶鹽酸鹽[(990mg，4.3mmo1)，J.Med.Chem.(1978)，21，309]和N，N-二異丙基乙胺(0.79mL，4.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。接著將有機(jī)溶液用二氯甲烷稀釋且用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物用乙醚研磨以提供85％產(chǎn)率1.3g的固體狀標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 358[M+H]+ 制備364-[(2，3-二甲基吡啶-4-基)氧基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰胺
將5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶[(476mg，2.86mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]添加至制備31的產(chǎn)物(800mg，2.86mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.45mL，8.58mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物在二氯甲烷與水之間分溶且將有機(jī)層分離且用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物用乙醚研磨以提供80％產(chǎn)率857mg的固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.92-2.13(m，4H)，1.97(s，3H)，2.50(s，3H)，3.88-3.97(m，5H)，4.10-4.19(m，2H)，4.69-4.75(m，1H)，6.61(d，1H)，6.77(m，1H)，7.10(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.98(m，1H)，8.22(m，1H)；LRMS APCI m/z 373[M+H]+ 制備37N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-硫代碳酰胺
使用與36所述方法相同的方法自制備32的產(chǎn)物制備63％產(chǎn)率的白色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.94-2.01(m，2H)，2.02-2.13(m，2H)，2.19(s，3H)，3.85-3.97(m，5H)，4.08-4.15(m，2H)，4.72-4.79(m，1H)，6.71-6.6.74(m，2H)，7.16(m，1H)，7.56(dd，1H)，7.95(m，1H)，8.25(m，1H)，8.34(m，1H)；LRMS APCI m/z 359[M+H]+ 制備38N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(3-甲基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-硫代碳酰亞氨酸甲酯
將叔丁醇鉀(160mg，1.43mmol)添加至制備33的產(chǎn)物(465mg，1.30mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。接著添加對(duì)甲苯磺酸甲酯(271mg，1.43mmol)且將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物在水與二氯甲烷之間分溶。將有機(jī)層分離且用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。接著將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鈉干燥并于真空中濃縮以提供93％產(chǎn)率450mg的黃色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.81-1.95(m，2H)，2.05-2.15(m，5H)，2.20(s，3H)，3.59-3.65(m，2H)，3.72-3.79(m，2H)，3.95(s，3H)，5.38-5.43(m，1H)，6.69-6.81(m，1H)，6.77-7.01(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.40(m，1H)，7.76(m，1H)，7.79(m，1H)；LRMS APCI m/z373[M+H]+ 制備39N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-硫代碳酰亞氨酸甲酯
使用與38所述方法相同的方法自制備35的產(chǎn)物和甲苯磺酸甲酯制備定量產(chǎn)量的油狀標(biāo)題化合物。LRMS ESI m/z 394[M+H]+ 制備404-羥基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰亞氨酸甲酯
使用與制備38相同的方法自制備19的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。將粗化合物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供57％產(chǎn)率的無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.50(d，1H)，1.55-1.65(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，2.10(s，3H)，3.21-3.29(m，2H)，3.89-3.99(m，4H)，4.00-4.09(m，2H)，6.65(d，1H)，7.18(d，1H)，7.71(s，1H)；LRMS APCI m/z 282 制備414-[(2，3-二甲基吡啶-4-基)氧基]-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰亞氨酸甲酯
使用與制備38相同的方法自制備36的產(chǎn)物制備定量產(chǎn)量的無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.82-1.95(m，2H)，2.01-2.10(m，2H)，2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，2.50(s，3H)，3.65-3.82(m，4H)，3.82(s，3H)，4.63-4.69(m，1H)，6.62(d，1H)，6.69(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.76(m，1H)，8.22(m，1H)；LRMS APCI m/z 387[M+H]+ 制備421-[5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-醇
使用與制備4所述方法相同的方法自制備40的產(chǎn)物制備55％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.41(d，1H)，1.47-1.55(m，2H)，1.77-1.85(m，2H)，2.84-2.95(m，2H)，3.28-3.35(m，5H)，3.73-4.01(m，1H)，3.98(s，3H)，4.30(s，2H)，6.82(d，1H)，7.62(m，1H)，8.22(m，1H)；LRMS APCI m/z 320[M+H]+ 制備431-芐基-4-(2-氯苯氧基)哌啶
將三苯基膦(1.91g，7.31mmol)添加至偶氮二羧酸二異丙酯(1.48g，7.31mmol)在二氯甲烷(15mL)中的冰冷卻溶液且將混合物攪拌10分鐘。接著將2-氯酚(806mg，6.27mmol)和1-芐基-4-羥基哌啶(1g，5.22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液逐滴添加至冰冷卻反應(yīng)混合物并持續(xù)攪拌另外72小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物溶解于乙醚中且用飽和檸檬酸溶液(5×10mL)萃取。接著將合并的水溶液用氫氧化鈉堿化且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以提供89％產(chǎn)率1.4g的清澈油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.85-1.95(m，2H)，1.97-2.08(m，2H)，2.32-2.47(m，2H)，3.58(s，2H)，4.46-4.34(m，1H)，6.87-6.95(m，2H)，7.16-7.22(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.26-7.37(m，6H) 制備441-芐基-4-(3，5-二氟苯氧基)哌啶
使用與制備4 3所述方法相同的方法自1-芐基-4-羥基哌啶和3，5-二氟酚制備標(biāo)題化合物。將粗化合物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供63％產(chǎn)率的所要產(chǎn)物。LRMS APCI m/z 304[M+H]+ 制備454-(2-氯苯氧基)哌啶鹽酸鹽
將氯甲酸1-氯乙酯(0.95g，6.65mmol)添加至制備43的產(chǎn)物(1.34g，4.43mmol)和″質(zhì)子海綿″1，8-雙(二甲胺基)萘(951mg，4.43mmol)在二氯甲烷(15mL)中的冰冷卻溶液且將混合物于室溫下攪拌45分鐘。接著將反應(yīng)混合物用10％檸檬酸溶液(2×5mL)和鹽水(5mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。接著將殘余物溶解于甲醇中并于回流下加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，于真空中濃縮，且將殘余物用乙醚研磨以提供69％產(chǎn)率890 mg的白色固體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.80-1.95(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，3.05-3.30(m，4H)，4.70-4.85(m，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.15-7.30(m，2H)，7.35-7.45(m，1H)，8.70-9.20(brm，2H)；LRMS APCI m/z 212/248[M+H]+ 制備464-(3，5-二氟苯氧基)哌啶鹽酸鹽
使用與制備4 5所述方法相同的方法自制備44的產(chǎn)物制備定量產(chǎn)量的白色固體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.77-1.88(m，2H)，2.02-2.18(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，3.13-3.23(m，2H)，4.62-4.71(m，1H)，6.73-6.8 2(m，3H)，9.00-9.19(brm，2H)；LRMSAPCI m/z 214[M+H]+ 制備474-(2-氯苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰胺
使用與35所述程序相同的程序自制備45的產(chǎn)物和5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶[(829mg，4.99mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]制備標(biāo)題化合物。將粗化合物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(100∶0∶0至99∶1∶0.5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供74％產(chǎn)率的白色固體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.95-2.10(m，4H)，3.90-4.10(m，5H)，4.20-4.30(m，2H)，4.65-4.75(m，1H)，6.80(d，1H)，6.90-7.05(m，3H)，7.15-7.30(m，1H)，7.37(d，1H)，7.75-7.90(m，1H)，8.05(s，1H) 制備484-(3，5-二氟苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰胺
使用與35所述程序相同的程序自制備46的產(chǎn)物和5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶[(829mg，4.99mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]制備85％產(chǎn)率的固體狀標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 380[M+H]+ 制備494-[甲基(吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
將4-(甲胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(WO 03/089412第22頁(yè))(2g，9.33mmol)、2-溴吡啶(1.35mL，13.99mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.5mL，13.99mmol)的混合物于130℃下加熱3小時(shí)。添加碳酸鉀(2g，14mmol)且將反應(yīng)混合物于130℃下另外加熱8小時(shí)。接著將2-溴吡啶(1mL，10.36mmol)添加至混合物并于130℃下持續(xù)加熱36小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物冷卻并在乙酸乙酯(30mL)與水(15mL)之間分溶。分離有機(jī)層且用飽和檸檬酸溶液(2×15mL)萃取，且將合并的水溶液用碳酸氫鈉堿化且用二氯甲烷(2×30mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用乙酸乙酯∶戊烷(0∶100至50∶50)洗脫的硅膠柱層析純化以提供24％產(chǎn)率646 mg的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.45(s，9H)，1.55-1.70(m，4H)，2.78-2.90(m，5H)，4.10-4.30(m，2H)，4.65-4.80(m，1H)，6.45-6.55(m，2H)，7.40-7.45(m，1H)，8.10-8.15(m，1H)；LRMS APCI m/z 292[M+H]+ 制備50N-甲基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺二鹽酸鹽
將氯化氫氣體通過(guò)制備49的產(chǎn)物(640mg，2.19mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷卻溶液直至達(dá)到飽和。接著將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，隨后于減壓下移除溶劑。將殘余物與二氯甲烷(×3)共沸，溶解于甲醇中并于回流下加熱5分鐘。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物用乙醚研磨，并于真空下在60℃下干燥以提供95％產(chǎn)率550mg的固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.70-1.90(m，2H)，2.00-2.20(m，2H)，2.70-3.20(m，5H)，3.25-3.80(m，2H)，4.50-4.70(m，1H)，6.80-7.00(m，1H)，7.2 0-7.50(m，1H)，7.90-8.20(m，1H)，8.90-9.40(m，2H)；LRMS APCI m/z192[M+H]+ 制備51N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[甲基(吡啶-2-基)胺基]哌啶-1-硫代碳酰胺
使用與制備2所述方法相同的方法自5-胺基-2-甲氧基吡啶、1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮和制備50的產(chǎn)物制備定量產(chǎn)量的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.78-2.10(m，4H)，2.84(s，3H)，3.19-3.31(m，2H)，3.94(s，3H)，4.77-4.85(m，2H)，4.96-5.15(m，1H)，6.50(d，1H)，6.58(m，1H)，6.74(d，1H)，7.04(m，1H)，7.45(m，1H)，7.59(m，1H)，7.99(m，1H)，8.15(m，1H)；LRMS APCI m/z358[M+H]+ 制備524-(甲胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將10％Pd/C(2g)添加至4-酮基哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g，100mmol)在甲胺(乙醇中33％，10mL)中的溶液且將混合物于室溫下在60psi的氫下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾且將濾液于真空中濃縮。將殘余物與二氯甲烷(×3)共沸并于真空下干燥72小時(shí)以提供98％產(chǎn)率21.1g的固體狀標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 215[M+H]+ 制備534-[[(芐氧基)羰基](甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
將N-(芐氧基羰氧基)丁二酰亞胺(5.5g，22.16mmol)逐份添加至制備52的產(chǎn)物(5g，23.33mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物用水(2×20mL)、飽和檸檬酸溶液(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中濃縮且將殘余物用戊烷研磨以提供81％產(chǎn)率6.63g的固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.40-1.80(m，13H)，2.60-3.00(m，5H)，3.95-4.40(m，3H)，5.15(s，2H)，7.20-7.50(m，5H) 制備54甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸芐酯
將三氟乙酸(30mL)添加至制備53的產(chǎn)物(6.6g，19mmol)在二氯甲烷(30mL)中的冰冷卻溶液且將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，同時(shí)使溫度升至25℃。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物在乙酸乙酯(30mL)與1M氫氧化鈉溶液(20mL)之間分溶。將有機(jī)層分離，用飽和1 M氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。接著將殘余物與甲苯(×2)共沸以提供定量產(chǎn)量4.64g的油狀標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.55-1.75(m，4H)，2.15-2.55(brm，1H)，2.60-2.90(m，5H)，3.10-3.25(m，2H)，3.80-4.40(m，1H)，5.15(s，2H)，7.20-7.45(m，5H)；LRMS APCI m/z 249[M+H]+ 制備55(1-{[(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基]碳硫?；鶀哌啶-4-基)甲基氨基甲酸芐酯
使用與制備2所述方法相同的方法自5-氨基-2-甲氧基吡啶、1′1-硫代羰基二-2(1H)-吡啶酮和制備54的產(chǎn)物制備77％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.70-1.90(m，4H)，2.75-2.90(brs，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.95(s，3H)，4.05-4.50(m，1H)，4.70-4.90(m，2H)5.15(s，2H)，6.70-6.80(d，1H)，7.05-7.15(brs，1H)，7.30-7.45(m，5H)，7.50-7.60(d，1H)，7.95(s，1H)；LRMS APCI m/z415[M+H]+ 制備56{1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}甲基氨基甲酸芐酯
使用與制備20所述程序相同的程序自制備55的產(chǎn)物、甲苯磺酸甲酯和乙酰肼制備標(biāo)題化合物。將粗化合物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至93∶7)洗脫的硅膠柱層析純化以提供67％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.50-1.80(m，4H)，2.20(s，3H)，2.70-3.00(m，5H)，3.30-3.45(m，2H)，4.00(s，3H)，4.05-4.20(m，1H)，5.10(s，2H)，6.85-6.95(m，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.45-7.55(m，1H)，8.10(s，1H)；LRMS APCI m/z 437[M+H]+ 制備571-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-N-甲基哌啶-4-胺
將10％Pd/C(200mg)添加至制備56的產(chǎn)物(2.13g，4.88mmol)在乙醇(25mL)與鹽酸(2.5mL)的混合物中的溶液且將反應(yīng)混合物于室溫下在60psi的氫下攪拌80小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾且將濾液于真空中濃縮。將殘余物在二氯甲烷(50mL)與飽和碳酸鈉溶液(20mL)之間分溶，且將水層分離并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥且于真空中濃縮以提供87％產(chǎn)率1.28g的泡沫狀標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 303[M+H]+ 制備58N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-硫代碳酰亞氨酸甲酯
使用與38所述方法相同的方法自制備34的產(chǎn)物和甲苯磺酸甲酯制備99％產(chǎn)率的油狀標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 359[M+H]+ 制備592-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈
將1-Boc-4-羥基哌啶(20g，99.35mmol)和2-氰基酚(11.82g，99.35mmol)添加至三苯基膦(26.06g，99.35mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(19.56mL，99.35mmol)在四氫呋喃(800mL)中的混合物且將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物溶解于鹽酸(二烷中4M，300mL)中。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)并接著于真空中濃縮。將殘余物在水與乙酸乙酯之間分溶且將水層分離并用乙酸乙酯(2×100mL)洗滌。接著將水溶液用2M氫氧化鈉溶液堿化并接著用乙醚(3×100mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以提供定量產(chǎn)量的白色固體狀標(biāo)題化合物。LRMS ESI m/z 203[M+H]+ 制備604-(2-氰基苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰胺
使用與制備35所述方法相同的方法自制備59的產(chǎn)物和5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)制備75％產(chǎn)率的白色固體狀標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 369[M+H]+ 制備614-(2-氰基苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-硫代碳酰亞氨酸甲酯
使用與38所述方法相同的方法自制備60的產(chǎn)物和甲苯磺酸甲酯制備標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物研磨以提供73％產(chǎn)率的白色固體狀標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 383[M+H]+ 制備621-(二苯甲基)-3-苯氧基氮雜環(huán)丁烷
將酚(6.68g，75mmol)添加至氫化鈉(礦物油中60％分散液，2.82g，75mmol)在甲苯(50mL)中的懸浮液且將混合物于60℃下加熱2小時(shí)。接著將溫度增至80℃并逐滴添加甲磺酸1-(二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁酯(15g，47mol)在甲苯(150mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物于80℃下攪拌2小時(shí)，冷卻接著用水和稀氫氧化鈉溶液洗滌。將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中濃縮且將殘余物自水/異丙醇中再結(jié)晶以提供84％產(chǎn)率12.4g的固體狀標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 316[M+H]+ 制備633-苯氧基氮雜環(huán)丁烷
將10％Pd(OH)2/C(500mg)添加至制備62的產(chǎn)物(10g，37mmol)在乙醇(160mL)中的溶液，且將混合物于80℃下在45psi的氫氣下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾，用乙醇洗滌，且將濾液于真空中濃縮。將殘余物用戊烷研磨以提供69％產(chǎn)率3.81g的標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 150[M+H]+ 制備64N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯氧基氮雜環(huán)丁烷-1-硫代碳酰胺
使用與制備35所述方法相同的方法自制備63的產(chǎn)物和5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)制備77％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
LRMS ESI m/z 316[M+H]+ 制備65N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-苯氧基氮雜環(huán)丁烷-1-硫代碳酰亞氨酸甲酯
使用與制備3所述方法相同的方法自制備64的產(chǎn)物和對(duì)甲苯磺酸甲酯制備44％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。LRMS ESI m/z 330[M+H]+ 制備662-[(二甲氨基)甲基]-3，5-二氟酚
將碳酸鉀(7.82g，56.73mmol)添加至3，5-二氟酚(4.92g，37.82mmol)在乙腈(50mL)中的溶液。添加N，N-二甲基亞甲基碘化亞銨(7.34g，39.71mmol)且將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。將所得沉淀物過(guò)濾出，用乙酸乙酯洗滌且將濾液在乙酸乙酯(30mL)與水(15mL)之間分溶。將有機(jī)層分離且用飽和檸檬酸溶液(2×15mL)萃取。將合并的水溶液用固體碳酸氫鈉堿化至pH7且用二氯甲烷(2×30mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以提供54％產(chǎn)率3.8g的清澈油狀標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 188[M+H]+ 制備67乙酸2-(乙酰氧基)-4，6-二氟芐酯
將乙酸酐(5.18g，50.75mmol)添加至制備66的產(chǎn)物(3.80g，20.30mmol)在甲苯(25mL)中的溶液且將混合物于回流下加熱1小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并于真空中濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，用水(×2)和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至98∶2)洗脫的硅膠柱層析純化以提供61％產(chǎn)率3g的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05(s，3H)，2.35(s，3H)，5.08(s，2H)，6.70-6.80(m，2H)；LRMS APCI m/z 262[M+NH4]+ 制備683，5-二氟-2-甲酚
將硼氫化鈉(2.28g，60.40mmol)添加至制備67的產(chǎn)物(2.85g，12.08mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(25mL)中的溶液且將混合物于45℃下加熱18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物用冰/丙酮浴冷卻且用飽和氯化銨溶液中止。將混合物用乙醚(2×20mL)萃取且將合并的有機(jī)溶液用飽和氯化銨溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以提供75％產(chǎn)率1.3g的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10(s，3H)，5.10-5.20(brs，1H)，6.35-6.45(m，2H). 制備692-羥基乙酰肼
將單水合肼(1.08g，22.2mmol)添加至羥基乙酸甲酯(0.84mL，11.1mmol)在甲醇(10mL)中的溶液且將混合物于回流下加熱2小時(shí)并于室溫下攪拌72小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮以提供定量產(chǎn)量的白色固體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(s，2H) 制備704-羥基-3-甲基苯甲腈
將4-羥基-3-甲基苯甲醛(530mg，3.91mmol)和羥基氯化銨(406mg，5.81mmol)在乙酸(5mL)中的混合物于回流下加熱90分鐘。接著將冷卻的反應(yīng)混合物用乙醚(30mL)稀釋且用水(30mL)洗滌。將合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97.5∶2.5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供66％產(chǎn)率345mg的淡黃色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，6.84(d，1H)，7.37(d，1H)，7.40(s，1H) 制備713-氯-4-羥基苯甲腈
使用與制備70所述方法相同的方法自3-氯-4-羥基苯甲醛和羥基氯化銨制備標(biāo)題化合物。將標(biāo)題化合物通過(guò)用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0至90∶10)洗脫的硅膠柱層析純化以提供76％產(chǎn)率的白色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)δ7.10(d，1H)，7.52(d，1H)，7.66(s，1H) 制備722-氯-3-羥基苯甲腈
將2-氯-3-羥基苯甲醛[(2g，12.8mmol)WO 2005007633第34頁(yè)]和羥基氯化銨(1.33g，19.6mmol)在乙酸(20mL)中的混合物于回流下加熱2小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在乙醚與水之間分溶。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以提供白色固體。接著將固體溶解于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以提供定量產(chǎn)量的固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(d，1H)，7.26(m，2H) 制備733-氟-2-(三氟甲基)酚
將3-氟-2-(三氟甲基)溴苯(1g，4.1mmol)在四氫呋喃(25mL)中的溶液于-78℃下逐滴添加至正丁基鋰(己烷中2.5M，3.2mL，8mmol)，且將混合物于此溫度下攪拌30分鐘。添加硼酸三甲酯(1.84mL，16.4mmol)且將反應(yīng)混合物于-78℃下另外攪拌30分鐘并于室溫下攪拌18小時(shí)。接著添加2M氫氧化鈉溶液(4mL)和35％過(guò)氧化氫溶液(2mL)且將混合物于回流下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且用乙醚(100mL)稀釋。將水層分離且用2M氫氧化鈉溶液洗滌有機(jī)溶液。將合并的堿性洗滌物用2M鹽酸酸化，用乙醚(2×50mL)萃取且將有機(jī)溶液于真空中濃縮以提供40％產(chǎn)率300mg的黃色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.64(m，1H)，6.75(d，1H)，7.36(q，1H) 制備743-羥基-2-甲基苯甲腈
將3-甲氧基-2-甲基苯甲腈[(1g，6.79mmol)US 5965766第6頁(yè)]和四正丁基碘化銨(4.12g，17mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液冷卻至-78℃且用氮凈化。逐滴添加三氯化硼(二氯甲烷中1M，17mL，17mmol)且將混合物于-78℃下攪拌15分鐘并于室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水中止，攪拌30分鐘并于真空中濃縮。將含水殘余物用乙醚萃取且將有機(jī)溶液用水(×5)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以提供91％產(chǎn)率826mg的棕色固體狀標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，7.10(m，1H)，7.20(d，1H)，10.10(s，1H)；LRMS APCI m/z132[M-H]- 制備753-羥基-2-甲基苯甲酰胺
將乙二酰氯(4.19mL，48mmol)添加至3-羥基-2-甲基苯甲酸(3.62g，24mmol)在二氯甲烷(30mL)中的冰冷卻溶液。接著添加N，N-二甲基甲酰胺(2mL)且將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物于真空中自甲苯中濃縮三次。接著將殘余物懸浮于四氫呋喃(10mL)中，添加至冰冷卻0.88氨溶液(10mL)中并攪拌2.5小時(shí)，同時(shí)使溫度升至環(huán)境溫度。接著將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮，且將殘余物于真空中自丙酮中濃縮并用乙醚研磨以提供45％產(chǎn)率的固體狀標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 152[M+H]+ 制備763-羥基-N，N，2-三甲基苯甲酰胺
使用與制備7 5所述方法相同的方法自3-羥基-2-甲基苯甲酸和二甲胺制備42％產(chǎn)率的固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(s，3H)，2.70(s，3H)，2.95(s，3H)，6.55(d，1H)，6.80(d，1H)，7.00(m，1H)，9.50(s，1H)；LRMS APCI m/z 180[M+H]+ 制備772-(甲氧基甲基)酚
將2-羥基芐醇(5g，40mmol)在甲醇(25mL)中的溶液于密封容器中在150℃下加熱4小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)分餾(90℃/10mm Hg)純化以提供58％產(chǎn)率3.22g的無(wú)色液體狀標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 137[M-H]- 制備783-(2-氯-4-氟苯氧基)-1-(二苯甲基)氮雜環(huán)丁烷
將甲磺酸1-(二苯甲基)-3-氮雜環(huán)丁酯(363.8g，1.15mol)、碳酸鉀(330g，2.38mol)和2-氯-4-氟酚(140g，0.96mol)在乙腈(2.5L)中的混合物于回流下加熱4.5小時(shí)。接著將冷卻的反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物在乙酸乙酯(1L)與水(500mL)之間分溶。將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥，于真空中濃縮且將殘余物用乙酸乙酯/戊烷/二氯甲烷(90∶10∶1)研磨以提供定量產(chǎn)量350g的白色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.19(m，2H)，3.75(m，2H)，4.45(m，1H)，4.78(m，1H)，6.60(m，1H)，6.83(m，1H)，7.14(m，1H)，7.18-7.50(m，10H) 制備793-(2-氯-4-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽
將制備78的產(chǎn)物(5g，13.59mmol)和1，8-雙(二甲氨基)萘(2.91g，13.59mmol)在二氯乙烷(50mL)中的溶液用氯甲酸氯乙酯(4.08g，28.54mmol)處理并接著將混合物于回流下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(60mL)稀釋，用2 N鹽酸(2×30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并于真空中濃縮。接著將殘余物與甲苯和二氯甲烷共沸，用乙醚研磨并通過(guò)使用用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)乙腈(95∶5至5∶95)洗脫的Phenomenex Luna C18系統(tǒng)的HPLC純化以提供52％產(chǎn)率1.69g的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.22(m，2H)，4.58(m，2H)，5.18(m，1H)，6.92(m，1H)，7.04(m，1H)，7.30(m，1H)；LRMS ESI m/z202[M+H]+ 制備803-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮雜環(huán)丁烷-1-硫代碳酰胺
將N-甲基嗎啉(16.6mL，150.8mmol)和5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶[(20.9g，125.7mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]逐份添加至制備79的產(chǎn)物(29.93g，125.7mmol)在四氫呋喃(150mL)中的冰冷卻懸浮液且將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物自水中再結(jié)晶。將所得固體過(guò)濾，用水和乙醚洗滌，并于真空下在45℃下干燥18小時(shí)以提供74％產(chǎn)率34g的固體狀標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 368[M+H]+ 制備813-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮雜環(huán)丁烷-1-硫代碳酰亞氨酸甲酯
使用與制備3所述方法相同的方法自制備80的產(chǎn)物和叔丁醇鉀制備定量產(chǎn)量的標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 382[M+H]+ 制備821-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1.2，4-三唑-3-基]氮雜環(huán)丁-3-醇
將制備4的產(chǎn)物(1g，2.95mmol)和2M氫氧化鈉溶液(10mL)在乙醇(20mL)中的混合物于回流下加熱24小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用鹽酸酸化至pH6且用二氯甲烷萃取。將有機(jī)溶液于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至50∶50)洗脫的硅膠柱層析純化以提供26％產(chǎn)率200mg的棕色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)，3.80(m，2H)，3.95(m，2H)，4.03(s，3H)，4.57(m，1H)，6.88(d，7.52(dd，1H)，8.11(d，1H)；LRMS ESI m/z 262[M+H]+ 制備833-甲氧基-4-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲腈
將4-羥基-3-甲氧基苯甲腈(12g，80.2mmol)和三苯基膦(21g，80.2mmol)逐份添加至(3S)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15g，80.2mmol)在四氫呋喃(225mL)中的冰冷卻溶液。接著逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(16.2g，80.2mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物用鹽酸(二烷中4M，250mL)處理。將混合物于真空中濃縮且將殘余物在乙酸乙酯與水之間分溶。分離有機(jī)層且用水(100mL)洗滌，并將合并的水溶液用乙酸乙酯(2×150mL)洗滌，用固體碳酸鉀堿化至pH10且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以提供67％產(chǎn)率11.8g的乳膏固體狀標(biāo)題化合物。LRMSESI m/z 219[M+H]+ 制備84(3R)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷鹽酸鹽
將偶氮二羧酸二異丙酯(21mL，107mmol)和4-羥基-3-氯酚(11.1mL，107mmol)逐份添加至(3S)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20g，107mmol)和三苯基膦(28.1g，107mmol)在四氫呋喃(320mL)中的冰冷卻溶液且將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物用鹽酸(二烷中4M，250mL)處理。將混合物于真空中濃縮且將殘余物在乙酸乙酯(400mL)與水(400mL)之間分溶。將有機(jī)層分離且用水(100mL)洗滌，并將合并的水溶液用乙酸乙酯(2×300mL)洗滌，用固體碳酸鉀堿化至pH9且用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。接著將合并的有機(jī)溶液用水(3×300mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余油狀物溶解于乙醚(60mL)中，用鹽酸(二烷中4M，25mL)逐滴處理且將所得沉淀物過(guò)濾出，用乙醚洗滌并干燥以提供55％產(chǎn)率13.69g的白色固體狀標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 198[M+H]+ 制備85(3R)-3-(2-甲氧基苯氧基)吡咯烷鹽酸鹽
使用與制備84所述方法相同的方法自(3S)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2-甲氧基酚制備45％產(chǎn)率的白色固體狀標(biāo)題化合物。微量分析實(shí)驗(yàn)值(％)C(57.43)、H(7.05)、N(6.08)；C11H15NO2需要(％)C(57.50)、H(6.96)、N(6.09)。
制備86(3R)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷鹽酸鹽
使用與制備84所述方法相同的方法自(3S)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和鄰甲酚制備54％產(chǎn)率的淡粉紅色固體狀標(biāo)題化合物。LRMSAPCIm/z178[M+H]+ 制備872-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲腈順丁烯二酸鹽
將2-羥基苯甲腈(9.5g，80.2mmol)和三苯基膦(21g，80.2mmol)逐份添加至(3S)-3-羥基吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(15g，80.2mmol)在四氫呋喃(225mL)中的冰冷卻溶液。接著逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(16.2g，80.2mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物用鹽酸(二烷中4M，250mL)處理。將混合物于真空中濃縮且將殘余物在乙酸乙酯與水之間分溶，將有機(jī)層分離且用水(100mL)洗滌，且將合并的水溶液用乙酸乙酯(2×150mL)洗滌，用固體碳酸鉀堿化至pH10且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物用乙酸乙酯稀釋且用順丁烯二酸(6.5g)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液處理并將混合物于室溫下攪拌30分鐘。接著將所得沉淀物過(guò)濾出，用乙酸乙酯洗滌并干燥以提供49％產(chǎn)率12g的乳膏固體狀標(biāo)題化合物。LRMS ESI m/z 189[M+H]+ 制備884-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]苯甲腈順丁烯二酸鹽
將4-羥基苯甲腈(9.5g，80.2mmol)和三苯基膦(21g，80.2mmol)逐份添加至(3S)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15g，80.2mmol)在四氫呋喃(225mL)中的冰冷卻溶液。接著逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(16.2g，80.2mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物用鹽酸(二烷中4M，250mL)處理。將混合物于真空中濃縮且將殘余物在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機(jī)層分離且用水(100mL)洗滌，并將合并的水溶液用乙酸乙酯(2×150mL)洗滌，用固體碳酸鉀堿化至pH10且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液用鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶1至90∶10∶1)洗脫的硅膠柱層析純化。將適當(dāng)洗脫份于減壓下蒸發(fā)且將殘余物用乙酸乙酯稀釋并用順丁烯二酸(5g)在乙酸乙酯(140mL)中的溶液處理。接著將所得沉淀物過(guò)濾出，用乙酸乙酯洗滌并干燥以提供65％產(chǎn)率9.87g的乳膏固體狀標(biāo)題化合物。LRMS ESI m/z 189[M+H]+ 制備89(3R)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷
將偶氮二羧酸二乙酯(60.5mL，384mmol)添加至(S)-(-)-1-芐基-3-吡咯烷醇(56.72g，320mmol)、4-氟酚(39.45g，352mmol)和三苯基膦(100.7g，384mmol)在四氫呋喃(500mL)中的冰冷卻混合物且將混合物攪拌18小時(shí)，同時(shí)使溫度升至環(huán)境溫度。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物溶解于戊烷∶二氯甲烷(90∶10)中。將所得沉淀物過(guò)濾出且將濾液于真空中濃縮。接著將殘余物通過(guò)用二氯甲烷洗脫的硅膠柱層析純化。將適當(dāng)洗脫份于減壓下蒸發(fā)且將部分殘余物(5g)溶解于甲醇(100mL)中。添加10％Pd/C(0.5g)和甲酸銨(5.8g，92mmol)且將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。接著將混合物經(jīng)Arbocel過(guò)濾且將濾液于真空中濃縮并通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5至90∶10∶1)洗脫的硅膠柱層析純化以提供無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.03(m，2H)，3.10-3.29(m，3H)，3.36(m，1H)，5.01(m，1H)，6.96(m，2H)，7.08(m，2H). 制備90(3S)-3-(2-甲氧基苯氧基)吡咯烷鹽酸鹽
使用與制備84所述方法相同的方法自(3R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2-甲氧基酚制備40％產(chǎn)率的淡粉紅色固體狀標(biāo)題化合物。LCMSAPCI m/z 194[M+H]+ 制備91(3S)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷鹽酸鹽
使用與制備84所述方法相同的方法自(3R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2-氯酚制備54％產(chǎn)率的淡粉紅色固體狀標(biāo)題化合物。LCMS APCIm/z 198[M+H]+ 制備92(3S)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷鹽酸鹽
使用與制備84所述方法相同的方法自(3R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2-甲酚制備40％產(chǎn)率的白色固體狀標(biāo)題化合物。LCMS APCI m/z178[M+H]+ 制備93(3S)-3-羥基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-硫代碳酰胺
使用與制備35所述方法相同的方法自(S)-3-羥基吡咯烷和5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)制備99％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.91-2.22(m，2H)，3.69-3.81(m，4H)，3.88(s，3H)，4.40-4.52(m，1H)，6.78(d，1H)，7.69(dd，1H)，8.00(m，1H)；LCMS m/z 254[M+H]+ 制備94至100 使用與制備35所述方法相同的方法制備下文所示通式的下列化合物，其使用制備83-89的產(chǎn)物和5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)。


NMR光譜于400MHz在CDCl3中運(yùn)行 制備101(3S)-3-(2-甲氧基苯氧基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-硫代碳酰胺
使用與制備35所述方法相同的方法自制備90的產(chǎn)物和5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)制備90％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 360[M+H]+ 制備102(3S)-3-羥基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-硫代碳酰亞氨酸甲酯
使用與制備3所述方法相同的方法自制備93的產(chǎn)物和對(duì)甲苯磺酸甲酯制備標(biāo)題化合物。將粗化合物自乙醚/環(huán)己烷中再結(jié)晶以提供94％產(chǎn)率的固體狀所要產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD30D)δ1.91-2.20(m，2H)，2.01(s，3H)，3.58(m，1H)，3.63-3.75(m，3H)，3.83(s，3H)，4.40(m，1H)，6.77(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.68(m，1H)；LCMS m/z 268[M+H]+ 制備103至109 使用與制備3所述方法相同的方法制備下文所示通式的下列化合物，其使用制備94至100的產(chǎn)物和對(duì)甲苯磺酸甲酯。


NMR光譜于400MHz在CDCl3中運(yùn)行 制備110(3S)-1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]吡咯烷-3-醇
使用與制備4所述方法相同的方法自制備102的產(chǎn)物和乙酰肼制備標(biāo)題化合物。將粗化合物用戊烷研磨以提供44％產(chǎn)率的所要產(chǎn)物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.78-1.87(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，2.15(s，3H)，3.03(m，1H)，3.18-3.30(m，3H)，4.01(s，3H)，4.33(m，1H)，6.98(d，1H)，7.78(dd，1H)，8.23(m，1H)；LCMS m/z 276[M+H]+ 制備1112-(芐氧基)-6-氟吡啶
將芐醇(1.88g，17.38mmol)添加至氫化鈉(礦物油中60％分散液，458mg，19.11mmol)在四氫呋喃(15mL)中的懸浮液且將混合物于50℃下加熱45分鐘。將反應(yīng)混合物接著冷卻至室溫，逐滴添加2，6-二氟吡啶(2g，17.38mmol)在四氫呋喃(4mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌45分鐘。接著將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，于真空中濃縮且將殘余物在乙酸乙酯(50mL)與水(20mL)之間分溶。將有機(jī)層分離，用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。接著將殘余物于真空中自二氯甲烷中濃縮以提供98％產(chǎn)率3.48g的清澈油狀標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 204[M+H]+ 制備1124-{[6-(芐氧基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
將1-boc-4-羥基哌啶(501mg，2.49mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液逐滴添加至氫化鈉(礦物油中的60％分散液，65mg，2.74mmol)的懸浮液且將混合物于55℃下加熱1小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，逐滴添加制備111的產(chǎn)物(506mg，2.49mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌45分鐘并于70℃下攪拌18小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(20mL)與水(10mL)之間分溶，將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物通過(guò)用戊烷∶乙酸乙酯(100∶0至90∶10)洗脫的硅膠柱層析純化以提供49％產(chǎn)率470mg的白色固體狀標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 385[M+H]+ 制備1134-[(6-酮基-1，6-二氫吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用與制備17所述方法相同的方法自制備112的產(chǎn)物制備96％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 295[M+H]+ 制備1144-[(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
將氫化鈉(礦物油中60％分散液，27mg，1.12mmol)添加至制備113的產(chǎn)物(276mg，0.93mmol)在四氫呋喃(4mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌30分鐘。接著添加對(duì)甲苯磺酸甲酯(192mg，1.03mmol)且將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。另外添加對(duì)甲苯磺酸甲酯(87.3mg，0.47mmol)且將混合物于室溫下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物在乙酸乙酯(10mL)與水(5mL)之間分溶。將有機(jī)層分離，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)洗脫的硅膠柱層析純化以提供59％產(chǎn)率170mg的標(biāo)題化合物。LRMS APCI m/z 309[M+H]+ 制備1151-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-2(1H)-酮鹽酸鹽
使用與制備50所述方法相同的方法自制備114的產(chǎn)物制備定量產(chǎn)量的固體狀標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 209[M+H]+ 制備116N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-[(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-硫代碳酰胺
使用與制備35所述方法相同的方法自制備115的產(chǎn)物和5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)制備50％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 375[M+H]+ 制備1171-[5-甲氧基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-吡咯烷-3-醇
使用與制備4所述方法相同的方法自制備102的產(chǎn)物和制備5的化合物制備標(biāo)題化合物。將粗化合物用戊烷研磨以提供58％產(chǎn)率的所要產(chǎn)物。LCMS m/z 306[M+H]+ 制備1181-[5-甲氧基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮雜環(huán)丁-3-醇
使用與制備82所述方法相同的方法自制備6的化合物制備68％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
LRMS ESI m/z 292[M+H]+ 實(shí)施例15-(3-[3-(4-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶
將氫化鈉(礦物油中60％分散液，12mg，0.3mmol)添加至4-氟酚(33mg，0.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌直至起泡停止。接著添加制備4的產(chǎn)物(50mg，0.15mmol)且將混合物于100℃下加熱40小時(shí)。接著將冷卻的反應(yīng)混合物在水與二氯甲烷之間分溶且將有機(jī)層分離并于真空中濃縮。將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供41％產(chǎn)率21.8mg的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18(s，3H)，3.91(m，2H)，3.99(s，3H)，4.12(m，2H)，4.84(m，1H)，6.63(m，2H)，6.91(m，3H)，7.50(dd，1H)，8.10(d，1H)；LRMS ESI m/z 356[M+H]+ 實(shí)施例2至31 使用與實(shí)施例1所述方法相同的方法制備下文所示通式的下列化合物，其使用制備4的產(chǎn)物(實(shí)施例2-14)或制備6的產(chǎn)物(15-31)和市售酚或如以下概述的文獻(xiàn)中已知的化合物。

NMR光譜于400MHz下在CDCl3中運(yùn)行；*實(shí)施例15除外(LCMS) 實(shí)施例34-羥基-3-甲基-苯甲腈可如J.Med.Chem.；1999，42，3572中所述制備 實(shí)施例313-甲氧基-2-甲基-酚可如J.Org.Chem.，1990，55(5)，1466-71中所述制備 實(shí)施例25A(結(jié)晶實(shí)施例25) 將實(shí)施例25的化合物溶解于熱乙酸乙酯中并在平緩攪拌下冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾分離結(jié)晶物質(zhì)。
單晶X光衍射實(shí)驗(yàn) 于室溫和環(huán)境相對(duì)濕度下使用Bruker SMART APEX單晶X光衍射儀和Mo Kα輻射通過(guò)單晶X光衍射來(lái)測(cè)定晶體結(jié)構(gòu)。整合(SMART V5.622(對(duì)照)和SAINT v6.02(整合)軟件，Bruker AXS Inc.，Madison，WI 1994)來(lái)自多個(gè)系列的曝露的強(qiáng)度，其中各曝露在ω中覆蓋0.3°，曝露時(shí)間為30秒且總數(shù)據(jù)集大于球形。使用多次掃描方法(SADABS，用于縮放和校正區(qū)域偵測(cè)器數(shù)據(jù)的程序，G.M.Sheldrick，University ofGottingen，1997(基于R.H.Blessing，Acta Cryst.1995，A51，33-38的方法))校正吸收的數(shù)據(jù)。
晶體結(jié)構(gòu)使用SHELXS-97(SHELXS-97，用于晶體結(jié)構(gòu)解析的程序，G.M.Sheldrick，University of Gottingen，Germany，1997，97-2出版)以直接方法在空間群P1中成功地加以解析，且使用SHELXL-97(SHELXL-97，用于晶體結(jié)構(gòu)改進(jìn)的程序，G.M.Sheldrick，University of Gottingen，Germany，1997，97-2出版)以最小平方方法改進(jìn)為5.16％(I＞3σ1)的最終改進(jìn)的R系數(shù)。
粉末X光衍射 使用Bruker AXS D4粉末X光衍射儀(Cu Kα輻射)于室溫下收集X光衍射資料，該X光衍射儀配備有自動(dòng)樣品更換器、θ-θ測(cè)角器、自動(dòng)射束發(fā)散狹縫、二級(jí)單色器和閃爍計(jì)數(shù)器。將粉末安裝于12mm直徑硅晶圓樣本固持器上。旋轉(zhuǎn)樣品，同時(shí)用銅Kα1X光(波長(zhǎng)＝1.5406埃)照射，其中X光管于40kV/40mA下運(yùn)作。用以連續(xù)模式運(yùn)行的測(cè)角器進(jìn)行分析，其設(shè)置為跨越2°至55°的2θ范圍每0.02°步進(jìn)5秒計(jì)數(shù)。實(shí)施例25A的PXRD圖案展示下列特征性衍射峰值。
計(jì)算來(lái)自晶體結(jié)構(gòu)的粉末X光衍射圖案 使用Accelrys MS Modelling[3.0版]的″反射粉末衍射″模塊自實(shí)施例25A的單晶結(jié)構(gòu)計(jì)算2θ角、d-間距和相對(duì)強(qiáng)度(表I)。
相關(guān)模擬參數(shù)為 波長(zhǎng)＝1.5406埃(Cu Kα) 偏振系數(shù)＝0.5 Pseudo-Voigt概況(U＝0.01、V＝-0.001、W＝0.002) 計(jì)算的圖案代表實(shí)施例25A的純相的圖案，因?yàn)槠湓醋詥尉ЫY(jié)構(gòu)。量測(cè)和計(jì)算的圖案的比較顯示于圖I中且證實(shí)主體由單晶結(jié)構(gòu)代表。峰值強(qiáng)度之間的微小差異可歸因于量測(cè)的圖案中的優(yōu)選定向效應(yīng)。
實(shí)施例321-[5-異丙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基甲磺酸酯
使用類似于實(shí)施例1的方法自制備7的產(chǎn)物和3-氟酚制備標(biāo)題化合物。16小時(shí)后(對(duì)比實(shí)施例1中40小時(shí))，tlc分析顯示反應(yīng)完成，提供38％產(chǎn)率的所要產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(d，6H)，2.67(m，1H)，3.92(m，2H)，4.00(s，3H)，4.12(m，2H)，4.85(m，1H)，6.38(d，1H)，6.44(dd，1H)，6.66(m，1H)，6.91(d，1H)，7.18(m，1H)，7.49(dd，1H)，8.11(d，1H)；LRMS ESI m/z 384[M+H]+ 實(shí)施例333-{3-[3-(5-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶
將氫化鈉(礦物油中60％分散液，22.4mg，0.56mmol)添加至5-氟酚(62.8mg，0.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌直至起泡停止。接著添加制備16的產(chǎn)物(100mg，0.28mmol)且將混合物于100℃下加熱18小時(shí)。接著另外添加氫化鈉(礦物油中60％分散液，11.2mg，0.28mmol)和5-氟酚(31.4mg，0.28mmol)并持續(xù)加熱另外24小時(shí)。接著將冷卻的反應(yīng)混合物用水(20mL)和鹽水(40mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。接著將合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供27％產(chǎn)率30mg的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.15(s，3H)，2.24(s，3H)，3.92(m，2H)，3.98(s，3H)，4.14(m，1H)，4.19(m，1H)，4.90(m，1H)，6.40(m，1H)，6.44(d，1H)，6.70(m，2H)，7.20(m，1H)，7.41(d，1H)；LRMS ES I+m/z 369[M+H]+ 實(shí)施例343-{3-[3-(4-氟-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶
使用與實(shí)施例33所述方法相同的方法自制備16的產(chǎn)物和4-氟-3-甲酚制備34％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.13(s，3H)，2.18(s，3H)，2.24(s，3H)，3.91(m，1H)，3.96(m，1H)，3.99(s，3H)，4.04(m，1H)，4.14(m，1H)，4.85(m，1H)，6.32(m，1H)，6.75(m，2H)，6.84(m，1H)，7.39(d，1H)；LRMS ESI+m/z 383[M+H]+ 實(shí)施例355-{3-[3-(3-氟苯氧基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶
將制備12的產(chǎn)物(75mg，0.2mmol)、乙酰肼(44.4mg，0.6mmol)在乙醇(3mL)中的溶液經(jīng)4分子篩于50℃下加熱18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供26％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.65(s，3H)，2.21(s，3H)，3.82(d，2H)，4.04(s，3H)，4.18(d，2H)，6.40(m，2H)，6.66(t，1H)，6.92(d，1H)，7.19(m，1H)，7.59(m，1H)，8.16(d，1H)；LRMS ESI+m/z 369[M+H]+ 實(shí)施例365-[3-[3-(3-氟苯氧基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶
使用與實(shí)施例35所述方法相同的方法自制備12和5的產(chǎn)物制備27％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.63(s，3H)，3.30(s，3H)，3.84(d，2H)，3.99(s，3H)，4.18(d，2H)，4.30(s，2H)，6.38(m，2H)，6.65 (t， 1H)，6.86(d，1H)，7.17(m，1H)，7.62(m，1H)，8.21(d，1H)；LRMS ESI+m/z 400[M+H]+ 實(shí)施例375-{3-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶
將制備21的產(chǎn)物(67.4mg，0.23mmol)和3，4-二氟酚(50.85mg，0.47mmol)添加至聚合物支撐的三苯基膦(403mg，0.61mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(107mg，0.47mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物且將混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。接著添加三氟乙酸(0.78mL)且將混合物另外攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用2M氫氧化鈉溶液(5mL)堿化且將有機(jī)層分離并于真空中濃縮。通過(guò)使用用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)乙腈(95∶5至5∶95)洗脫的Phenomenex Luna C18系統(tǒng)的HPLC純化以提供32％產(chǎn)率29.8mg的膠狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.69-1.80(m，2H)，1.89-1.95(m，2H)，2.31(s，3H)，3.02-3.12(m，2H)，3.31-3.40(m，2H)，4.01(s，3H)，4.30-4.80(m，1H)，6.52-6.60(m，1H)，6.64-6.70(m，1H)，6.80(d，1H)，6.98-7.02(m，1H)，7.56(dd，1H)，8.08(s，1H)；LRMS ESIm/z 402[M+H]+ 實(shí)施例38至53 使用與實(shí)施例37所述方法相同的方法自制備21的產(chǎn)物(實(shí)施例38-45)和制備42的產(chǎn)物(實(shí)施例39-53)和適當(dāng)市售酚或如以下概述的文獻(xiàn)中已知的酚制備下文所示通式的下列化合物。

NMR光譜于400MHz下在CDCl3中運(yùn)行；*實(shí)施例42-45(HRMS)除外 實(shí)施例40使用偶氮二羧酸二異丙酯替代偶氮二羧酸二叔丁酯 實(shí)施例43通過(guò)使用用0.1％甲酸(含水)0.1％甲酸/乙腈(100∶0至2∶98)洗脫的Phenomenex Luna C18系統(tǒng)的HPLC純化粗產(chǎn)物 實(shí)施例443-羥基-4-甲基-苯甲腈可如WO 96/24609第20頁(yè)中所述制備 實(shí)施例453-氟-2-甲基-酚可如EP 511036第32頁(yè)中所述制備 實(shí)施例46-52通過(guò)使用用0.1％甲酸(含水)0.1％甲酸/乙腈(100∶0至2∶98)洗脫的Phenomenex Luna C18系統(tǒng)的HPLC純化粗化合物 實(shí)施例542-甲氧基-5-{3-[4-(2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶
將四氫呋喃(2mL)中的偶氮二羧酸二異丙酯(176μL，0.69mmol)添加至制備21的產(chǎn)物(200mg，0.69mmol)、2-甲氧基酚(86mg，0.69mmol)和聚合物支撐的三苯基膦(238mg，0.83mmol)在四氫呋喃(2mL)/二氯甲烷(0.6mL)中的冰冷卻混合物且將混合物于室溫下攪拌72小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用2M氫氧化鈉溶液堿化并通過(guò)相分離管。將有機(jī)溶液于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1至95∶5∶0.5)洗脫的硅膠柱層析純化。將適當(dāng)洗脫于減壓下蒸發(fā)并通過(guò)使用用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)乙腈(95∶5至5∶95)洗脫的Phenomenex Luna C18系統(tǒng)的HPLC將殘余物進(jìn)一步純化。將適當(dāng)洗脫份于減壓下蒸發(fā)且將殘余物用碳酸氫鈉溶液洗滌并用二氯甲烷萃取。接著將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鈉干燥并于真空中濃縮以生成油狀物。研磨油狀物以提供21％產(chǎn)率58mg的固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.70-1.79(m，2H)，1.90-1.97(m，2H)，2.25(s，3H)，2.94-3.00(m，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.82(s，3H)，4.00(s，3H)，4.29-4.35(m，1H)，6.82-6.96(m，5H)，7.55(dd，1H)，8.12(m，1H)；LRMS APCI m/z 396[M+H]+ 實(shí)施例553-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-2-甲基吡啶
將叔丁醇鉀(31mg，0.28mmol)添加至制備24的產(chǎn)物(90.1mg，0.25mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液且將反應(yīng)于室溫下攪拌30分鐘。接著添加對(duì)甲苯磺酸甲酯(51.4mg，0.28mmol)且將混合物攪拌3小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮并再溶解于二氯甲烷中。將有機(jī)溶液用碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物再溶解于四氫呋喃(3mL)中并添加三氟乙酸(一滴)和乙酰肼(42mg，0.56mmol)且將混合物于回流下加熱4小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮并再溶解于二氯甲烷中。將有機(jī)溶液用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以提供油狀物。將油狀物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脫的硅膠柱層析純化以提供52％產(chǎn)率46.5mg的紅色油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.69-1.81(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，2.25(s，3H)，2.50(s，3H)，3.00-3.10(m，2H)，3.30-3.39(m，2H)，4.00(s，3H)，4.40(m，1H)，6.90(d，1H)，7.12(m，2H)，7.55(d，1H)，8.10(m，1H)，8.15(m，1H)；LRMS APCI m/z 381[M+H]+ 實(shí)施例56至63 使用與實(shí)施例55所述方法相同的方法制備下文所示通式的下列化合物。將制備37、47和51的產(chǎn)物用乙酰肼處理以提供實(shí)施例56至58。同樣地，將制備35、37、47、48和51的產(chǎn)物用2-甲氧基乙酰肼(制備5)處理以提供實(shí)施例59至63。




NMR光譜于400MHz下在CDCl3或DMS0-d6(實(shí)施例56和60)中運(yùn)行 實(shí)施例5 8于回流下加熱2小時(shí)后的其它三氟乙酸(很少幾滴)和2.0eq乙酰肼。
實(shí)施例63于回流下加熱2小時(shí)后的其它三氟乙酸(很少幾滴)和2.0eq 2-甲氧基乙酰肼(制備5)。
實(shí)施例64至72 使用與實(shí)施例4所述方法相同的方法制備下文所示通式的下列化合物。將制備38、39、41、58和61的產(chǎn)物用乙酰肼處理以提供實(shí)施例64至68。同樣地，將制備38、41、58和61的產(chǎn)物用2-甲氧基乙酰肼(制備5)處理以提供實(shí)施例69至72。




NMR光譜于400MHz下在CDCl3中運(yùn)行 實(shí)施例73N-{1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}-N-甲基嘧啶-2-胺
將制備57的產(chǎn)物(101mg，0.33mmol)、2-氯嘧啶(46mg，0.40mmol)和N，N-二異丙基乙胺(87μL，0.5mmol)在二甲亞砜(2mL)中的混合物于100℃下加熱2小時(shí)。添加另外的2-氯嘧啶(46mg，0.4mmol)和N，N-二異丙基乙胺(87μL，0.5mmol)并于100℃下持續(xù)加熱4小時(shí)且在120℃下加熱12小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物在二氯甲烷與水之間分溶且將有機(jī)層分離并用10％檸檬酸(2×5mL)洗滌。將含水溶液用碳酸氫鈉溶液堿化且用二氯甲烷(3×10mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(99∶1∶0.1至95∶5∶0.5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供56％產(chǎn)率70mg的泡沫狀標(biāo)題化合物。
LRMS APCI 381[M+H]+ 實(shí)施例74至108 使用與實(shí)施例1所述方法相同的方法制備下文所示通式的下列化合物，其使用制備4的產(chǎn)物(實(shí)施例74-91)或制備6的產(chǎn)物(實(shí)施例92-108)和3至5當(dāng)量市售酚或如下概述的文獻(xiàn)中已知的化合物。






NMR光譜于400MHz下在CDCl3中運(yùn)行 實(shí)施例843-甲氧基-2-甲基-酚可如J.Med.Chem.1990，33，614中所述制備 實(shí)施例95-98將粗化合物用乙醚研磨 實(shí)施例1061，5-二甲基-1H-吡唑-3-醇可如Tetrahedron，1998，54，9393中所述制備 實(shí)施例1094-({1-[4-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}氧基)-3-甲基苯甲腈
使用與實(shí)施例1所述方法相同的方法自制備16和70的產(chǎn)物制備51％產(chǎn)率的淡棕色固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，2.23(s，3H)，3.88(s，1H)，3.95(s，4H)，4.06(s，4.15(s，1H)，4.93(s，1H)，6.41(d，1H)，6.69(d，1H)，7.37(d，1H)，7.40(m，2H) 實(shí)施例1102-甲氧基-5-[3-甲基-5-(3-苯氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]吡啶
使用與制備4所述方法相同的方法自制備65的產(chǎn)物和乙酰肼制備89％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
LRMS ESI m/z 358[M+H]+ 實(shí)施例111[5-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]甲醇
將制備81的產(chǎn)物(300mg，0.8mmol)和制備80的產(chǎn)物(360mg，4mmol)在丁醇(5mL)中的混合物于回流下加熱18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，于真空中濃縮并通過(guò)使用用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)乙腈(95∶5至5∶95)洗脫的Phenomenex Luna C18系統(tǒng)的HPLC將殘余物純化以提供6％產(chǎn)率的清澈油狀標(biāo)題化合物。
LRMS ESI m/z 406[M+H]+ 實(shí)施例1125-[3-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶
將叔丁醇鉀(4g，35.42mmol)逐份添加至制備80的產(chǎn)物(10.86g，29.52mmol)在四氫呋喃(100mL)中的冰冷卻溶液中且將反應(yīng)于室溫下攪拌20分鐘。接著添加對(duì)甲苯磺酸甲酯(51.4mg，0.28mmol)且將混合物攪拌40分鐘。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮并在乙酸乙酯(150mL)與水(50mL)之間分溶。將有機(jī)層分離且用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物再溶解于四氫呋喃(75mL)和三氟乙酸(1.2mL)中，添加2-甲氧基乙酰肼(制備5，6.15g，59.04mmol)且將混合物于回流下加熱90分鐘。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮并再溶解于乙酸乙酯中。將有機(jī)溶液用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮以生成油狀物。接著將油狀物用乙醚研磨以提供52％產(chǎn)率6.5g的固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29(s，3H)，3.99(s，3H)，4.05(dd，2H)，4.18(m，2H)，4.31(s，2H)，4.92(m，1H)，6.50(m，1H)，6.85(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.61(dd，1H)，8.22(d，1H)；LRMS APCIm/z 420/422[M+H]+ 實(shí)施例113至124
將適當(dāng)酚(除非以下說(shuō)明，否則為市售，(1eq))、碳酸銫(4eq)和制備4的產(chǎn)物(1eq)或制備6的產(chǎn)物(1eq)在乙腈(2mL)中的混合物于氮?dú)夥障略诨亓飨录訜?4小時(shí)。接著將粗混合物在二氯甲烷與水之間分溶并通過(guò)相分離管。將有機(jī)溶液于真空中濃縮并通過(guò)使用用水/0.1％甲酸乙腈/0.1％甲酸(95∶5至5∶95)洗脫的Phenomenex Luna C18系統(tǒng)的HPLC將殘余物純化以提供標(biāo)題化合物。


NMR光譜于400MHz下在CDCl3中運(yùn)行 實(shí)施例1203，5-二氟-2-甲酚如制備68中所述制備 實(shí)施例1212-氯-3-羥基苯甲腈如制備72中所述制備 實(shí)施例1223-氯-4-羥基苯甲腈如制備71中所述制備 實(shí)施例1233-氟-2-(三氟甲基)酚如制備73中所述制備 實(shí)施例1251-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氮雜環(huán)丁-3-醇
將制備82的產(chǎn)物(135mg，0.52mmol)和3，4，5-三氯吡啶(94mg，0.52mmol)在二甲亞砜(5mL)中的混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物在二氯甲烷與水之間分溶且將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供43％產(chǎn)率90mg的結(jié)晶固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)52.21(s，3H)，4.00(s，3H)，4.07(m，2H)，4.14(m，2H)，4.96(m，1H)，6.88(d，1H)，7.50(dd，1H)，8.10(d，1H)；LRMS ES I m/z 409[M+H]+ 實(shí)施例126至128 使用與實(shí)施例125所述方法相同的方法制備下文所示通式的下列化合物，其使用制備82的產(chǎn)物和市售酚或如下概述的文獻(xiàn)中已知的化合物。


實(shí)施例127將粗化合物用乙醚研磨兩次 實(shí)施例129至138 使用與實(shí)施例37所述方法相同的方法自制備21的產(chǎn)物(實(shí)施例129-133)和制備42的產(chǎn)物(實(shí)施例134-138)和1至2當(dāng)量的適當(dāng)市售酚(或如下概述的文獻(xiàn)中已知的酚)制備下文所示通式的下列化合物。




NMR光譜于400MHz下在CDCl3中運(yùn)行 實(shí)施例1293-羥基-2-甲基苯甲腈如制備74中所述制備 實(shí)施例1313-羥基-2-甲基苯甲酰胺如制備75中所述制備 實(shí)施例132和1353-羥基-N，N，2-三甲基苯甲酰胺如制備76中所述制備 實(shí)施例1332-(甲氧基甲基)酚如制備77中所述制備 實(shí)施例1362-(二甲氨基)-4-甲基-5-嘧啶醇如EP 138464第22頁(yè)中所述制備 實(shí)施例1395-{3-[(3S)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶
將制備110的產(chǎn)物(200mg，0.73mmol)、2-氯酚(112mg，0.87mmol)、偶氮二羧酸二叔丁酯(235mg，1.02mmol)和聚合物支撐的三苯基膦(610mg，1.83mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物過(guò)濾，于真空中濃縮且將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至92∶8)洗脫的硅膠柱層析純化以提供74％產(chǎn)率209mg的玻璃狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10(m，5H)3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，3.50(m，2H)，4.00(s，3H)，4.80(m，1H)，6.80(m，3H)，7.15(m，1H)，7.30(d，1H)，7.50(d，1H)，8.10(s，1H)；LRMS APCIm/z 386[M+H]+ 實(shí)施例1402-甲氧基-5-{3-甲基-5-[(3S)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶
使用與實(shí)施例139所述方法相同的方法自制備110的產(chǎn)物和2-甲酚制備標(biāo)題化合物。通過(guò)使用用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)乙腈(95∶5至5∶95)洗脫的Phenomenex Luna C18系統(tǒng)的HPLC將粗化合物純化以提供31％產(chǎn)率的所要產(chǎn)物。
LRMS APCI m/z 367[M+H]+ 實(shí)施例1413-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)苯二甲腈
將叔丁醇鉀(42mg，0.57mmol)添加至制備21的產(chǎn)物(150mg，0.52mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌30分鐘。添加3-氟苯二甲腈(76mg，0.52mmol)且將混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分溶且將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供37％產(chǎn)率79mg的固體狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80(m，2H)2.10(m，2H)，2.25(s，3H)，3.10(m，2H)，3.40(m，2H)，4.00(s，3H)，4.60(m，1H)，6.95(d，1H)，7.20(m，1H)，7.35(d，1H)，7.60(m，2H)，8.15(s，1H)；LRMS APCI m/z 416[M+H]+ 實(shí)施例1423-({1-[5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)苯二甲腈
使用與實(shí)施例141所述方法相同的方法自制備42的產(chǎn)物和3-氟苯二甲腈制備31％產(chǎn)率的油狀標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 446[M+H]+ 實(shí)施例1436-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用與實(shí)施例55所述方法相同的方法通過(guò)用叔丁醇鉀和乙酰肼連續(xù)處理制備116的產(chǎn)物來(lái)制備76％產(chǎn)率的固體狀標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 397[M+H]+ 實(shí)施例1446-({1-[5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
使用與實(shí)施例55所述方法相同的方法通過(guò)用叔丁醇鉀和2-甲氧基乙酰肼(制備5)連續(xù)處理制備116的產(chǎn)物來(lái)制備62％產(chǎn)率的固體狀標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 427[M+H]+ 實(shí)施例145至157 使用與制備4所述方法相同的方法制備下文所示通式的下列化合物。將制備103-109的產(chǎn)物用乙酰肼處理以提供實(shí)施例145至150和用2-甲氧基乙酰肼(制備5)處理以提供實(shí)施例151至157。




NMR光譜于400MHz下在CDCl3中運(yùn)行 實(shí)施例158至159 使用與實(shí)施例55所述方法相同的方法制備下文所示通式的下列化合物。將制備101的產(chǎn)物用叔丁醇鉀和乙酰肼連續(xù)處理以提供實(shí)施例158或用叔丁醇鉀和2-甲氧基乙酰肼(制備5)連續(xù)處理以提供實(shí)施例159。將粗化合物用乙醚研磨以提供所要產(chǎn)物。



實(shí)施例1605-[3-[(3S)-3-(2-氯苯氧基)吡咯烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶
將5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶[(306mg，1.84mmol)，J.Org.Chem.(1980)，45，4219]添加至制備91的產(chǎn)物(387mg，1.95mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.32mL，1.84mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液且將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物用水(5mL)、飽和檸檬酸溶液(5mL)和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將叔丁醇鉀(217mg，1.93mmol)添加至殘余物在四氫呋喃(6mL)中的溶液且將反應(yīng)于室溫下攪拌15分鐘。接著添加對(duì)甲苯磺酸甲酯(360mg，1.93mmol)且將混合物于室溫下攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物于真空中濃縮并再溶解于二氯甲烷中。將有機(jī)溶液用碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物再溶解于四氫呋喃(10mL)中，添加三氟乙酸(67μL)和2-甲氧基乙酰肼(183mg，1.76mmol)且將混合物于回流下加熱2小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物于真空中濃縮并在乙酸乙酯與水之間分溶。將有機(jī)溶液分離，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并于真空中濃縮。將殘余物通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)洗脫的硅膠柱層析純化以提供25％產(chǎn)率191mg的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.00-2.10(m，2H)，3.20-3.60(m，7H)，3.98(s，3H)，4.25(s，2H)，4.8 5-4.90(m，1H)，6.78-6.90(m，3H)，7.10-7.18(m，1H)，7.30-7.35(d，1H)，7.55-7.60(d，1H)，8.20(s，1H)；APCI m/z 416[M+H]+ 實(shí)施例1612-甲氧基-5-{3-(甲氧基甲基)-5-[(3S)-3-(2-甲基苯氧基)吡咯烷-1-基]-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶
使用與實(shí)施例160所述方法相同的方法自制備92的產(chǎn)物、5-異硫氰基-2-甲氧基吡啶(J.Org.Chem.(1980)，45，4219)和2-甲氧基乙酰肼(制備5)制備52％產(chǎn)率的泡沫狀標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 396[M+H]+ 實(shí)施例1625-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-4-甲基嘧啶
使用與實(shí)施例37所述方法相同的方法自制備21的產(chǎn)物和4-甲基嘧啶-5-醇[Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl)，1989，25，530]制備41％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 382[M+H]+ 實(shí)施例1635-({1-[5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-4-甲基嘧啶
使用與實(shí)施例37所述方法相同的方法自制備42的產(chǎn)物和4-甲基嘧啶-5-醇[Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl)，1989，25，530]制備24％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78-1.90(m，2H)，1.95-2.10(m，2H)，2.45(s，3H)，3.12-3.25(m，2H)，3.32(s，3H)，3.38-3.50(m，2H)，4.00(s，3H)，4.35(s，2H)，4.50-4.62(m，1H)，6.88-6.92(d，1H)，7.70-7.76(d，1H)，8.18(s，1H)，8.25-8.30(s，1H)，8.70(s，1H)；LRMS APCI m/z 412[M+H]+ 實(shí)施例1645-{3-[4-(3，5-二氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶
使用與實(shí)施例37所述方法相同的方法自制備21和68的產(chǎn)物制備48％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70-1.85(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，3.00-3.08(m，2H)，3.28-3.38(m，2H)，4.00(s，3H)，4.35-4.40(m，1H)，6.30-6.42(m，2H)，6.88-6.92(d，1H)，7.50-7.55(d，1H)，8.12(s，1H)；LRMS APCI m/z 416[M+H]+ 實(shí)施例1655-[3-[4-(3，5-二氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶
使用與實(shí)施例37所述方法相同的方法自制備42和68的產(chǎn)物制備32％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72-1.85(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.05(s，3H)，3.05-3.12(m，2H)，3.30-3.40(m，5H)，4.00(s，3H)，4.35(s，2H)，4.38-4.42(m，1H)，6.30-6.42(m，2H)，6.87(d，1H)，7.67(d，1H)，8.25(s，1H)；LRMS APCI m/z 446[M+H]+ 實(shí)施例166至171 使用與實(shí)施例139所述方法相同的方法制備下文所示通式的下列化合物，其使用制備117的產(chǎn)物和市售酚。



實(shí)施例1724-氯-6-{1-[5-甲氧基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基}-5-甲基-嘧啶
使用與實(shí)施例5 5所述方法相同的方法自制備118的產(chǎn)物和4，6-二氯-5-甲基嘧啶制備100％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。
LRMS APCI m/z 418[M+H]+ 實(shí)施例173至177 使用與實(shí)施例139所述方法相同的方法制備下文所示通式的下列化合物，其使用制備110的產(chǎn)物和市售酚。


實(shí)施例1785-{3-[3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲氧基甲基-[1，2，4]三唑-4-基}-吡啶-2-醇
于室溫下將三甲基碘代硅烷(86μL，0.29mmol)添加至實(shí)施例25的產(chǎn)物(100mg，0.24mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。接著將反應(yīng)混合物于70℃下加熱18小時(shí)接著冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)稀釋接著用2N(含水)HCl(10mL)和鹽水洗滌。通過(guò)用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至95∶5)接著用純MeOH接著用二氯甲烷∶甲醇∶NH3(100∶10∶1)洗脫的硅膠柱層析將殘余物純化以提供15％產(chǎn)率15mg的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(s，3H)，4.10-4.20(m，2H)，4.30-4.40(m，4H)，4.95-5.00(m，1H)，6.50-6.60(m，1H)，6.70-6.75(m，1H)，6.85-6.95(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.65-7.80(m，1H)，8.10-8.15(s，1H)；APCI m/z 406[M+H]+ 圖式簡(jiǎn)單說(shuō)明


圖1顯示如本發(fā)明的實(shí)施例25A的化合物的經(jīng)量測(cè)與經(jīng)計(jì)算的粉末X光衍射圖案的比較。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中
m系在1至4的范圍內(nèi)且n為1或2，其限制條件為m+n系在2至5的范圍內(nèi)；
X選自O(shè)、NH、N(C1-C6)烷基、NC(O)(C1-C6)烷基、N(SO2(C1-C6)烷基)、S和SO2；
R1選自
(i)苯基環(huán)或萘基環(huán)；
(ii)含有1至3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5至6員芳香雜環(huán)及其N-氧化物；
(iii)含有1至4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的9至10員雙環(huán)芳香雜環(huán)及其N-氧化物；和
(iv)2-吡啶酮基；
其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2；
R2選自
(i)H和羥基；
(ii)(C1-C6)烷基，其任選被O(C1-C6)烷基或苯基取代；
(iii)O(C1-C6)烷基，其任選被O(C1-C6)烷基取代；
(iv)NH(C1-C6)烷基，該烷基任選被O(C1-C6)烷基取代；
(v)N((C1-C6)烷基)2，所述烷基中的一個(gè)或兩個(gè)任選被O(C1-C6)烷基取代；
(vi)含有1至3個(gè)雜原子的5至8員以N連接的飽和或部分飽和雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立選自N、O和S，其中至少一個(gè)雜原子為N且該環(huán)可任選包括一或兩個(gè)羰基；該環(huán)任選被一或多個(gè)選自CN、鹵素、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH、C(O)NH2和C(O)OCH2Ph的基團(tuán)取代；
和
(vii)含有1至3個(gè)雜原子的5至7員以N連接的芳香雜環(huán)，這些雜原子各自獨(dú)立選自N、O和S，其中至少一個(gè)雜原子為N；該環(huán)任選被一或多個(gè)選自CN、鹵素、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、C(O)(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH、C(O)NH2和C(O)OCH2Ph的基團(tuán)取代；
R3選自H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；
R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立選自H、鹵素、羥基、CN、(C1-C6)烷基、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2和O(C1-C6)烷基；
R8選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、CH2OH、CH2NH2、CH2NH(C1-C6)烷基、CH2N((C1-C6)烷基)2、CN、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6)烷基和C(O)N((C1-C6)烷基)2；
其互變異構(gòu)體或該化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中m為1或2且n為1或2。
3.如權(quán)利要求2的化合物，其中m與n兩者均為1，或m與n兩者均為2，或m為1且n為2。
4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中X選自O(shè)、NH、N(C1-C3)烷基和N(SO2(C1-C3)烷基)。
5.如權(quán)利要求4的化合物，其中X為O或NCH3。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自
(i)苯基環(huán)或萘基環(huán)；
(ii)含有1至3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的5至6員芳香雜環(huán)及其N-氧化物；
(iii)含有1至4個(gè)氮原子的9至10員雙環(huán)芳香雜環(huán)；和
(iv)2-吡啶酮基；
其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、CO(C1-C6)烷基、C(O)O(C1-C6)烷基、C(O)NH(C1-C6)烷基、C(O)N((C1-C6)烷基)2、C(O)OH和C(O)NH2。
7.如權(quán)利要求6的化合物，其中R1選自
(i)苯基環(huán)；
(ii)含有1至3個(gè)氮原子的5至6員芳香雜環(huán)；和
(iii)2-吡啶酮基；
其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、N((C1-C6)烷基)2、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2。
8.如權(quán)利要求7的化合物，其中R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、N((C1-C6)烷基)2、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2。
9.如權(quán)利要求8的化合物，其中R1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡唑基和2-吡啶酮基，其各自任選被一至三個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自氯、氟、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、氰基、CF3、N(CH3)2、C(O)N(CH3)2和C(O)NH2。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自
(i)H或羥基；
(ii)(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代；
(iii)O(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代；
(iv)NH(C1-C3)烷基，該烷基任選被O(C1-C3)烷基取代；
(v)N((C1-C3)烷基)2，所述烷基中的一個(gè)或兩個(gè)任選被O(C1-C3)烷基取代；
(vi)含有1至2個(gè)氮原子的5至6員以N連接的飽和雜環(huán)；
該環(huán)可任選包括一或兩個(gè)羰基；該環(huán)任選被C(O)NH2或C(O)OCH2Ph取代；和
(vii)含有1至3個(gè)雜原子的5至6員以N連接的芳香雜環(huán)，
這些雜原子各自獨(dú)立選自N、O和S，其中至少一個(gè)雜原子為N。
11.如權(quán)利要求10的化合物，其中R2選自
(i)H或羥基；
(ii)(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代；和
(iii)O(C1-C3)烷基，其任選被O(C1-C3)烷基取代。
12.如權(quán)利要求11的化合物，其中R2選自H、羥基、甲基、甲氧基和乙氧基。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為H或(C1-C3)烷基。
14.如權(quán)利要求13的化合物，其中R3為H或CH3。
15.如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立選自H、鹵素、羥基、(C1-C3)烷基和O(C1-C3)烷基。
16.如權(quán)利要求15的化合物，其中R4為H或甲基；R5為羥基或甲氧基；且R6和R7兩者均為H。
17.如權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物，其中R8選自H、甲基、乙基、異丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、CH2OH、CH2NH2、CH2NHCH3、CH2N(CH3)2、CN、C(O)NH2、C(O)NHCH3和C(O)N(CH3)2。
18.如權(quán)利要求17的化合物，其中R8選自H、甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基和CN。
19.如權(quán)利要求1的化合物，其選自
5-[3-[4-(3-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
2-甲氧基-5-{3-(甲氧基甲基)-5-[4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶；
5-[3-[4-(5-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
5-{3-[4-(3-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
5-[3-[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
3-{3-[3-(4-氟-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-6-甲氧基-2-甲基吡啶；
5-[3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
5-{3-[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
2-甲氧基-5-{3-甲基-5-[4-(2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶；
5-{3-[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
5-[3-[4-(3，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
5-{3-[3-(2-乙基-4-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
5-[3-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
5-{3-[4-(3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
5-[3-[3-(2，3-二甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
5-[3-[4-(3，5-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
5-{3-[3-(4-氟-2-甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
5-{3-[3-(2，3-二甲基苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
2-甲氧基-5-(3-(甲氧基甲基)-5-{3-[3-(三氟甲基)苯氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-基}-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶；
5-{3-[3-(2-氯-4-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}-2-甲氧基吡啶；
2-甲氧基-5-(3-(甲氧基甲基)-5-{4-[(3-甲基吡啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶；
3-({1-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]哌啶-4-基}氧基)-2-甲基苯甲腈；
2-甲氧基-5-{3-[4-(3-甲氧基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基}吡啶；和
5-[3-[3-(3-氯苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-4-基]-2-甲氧基吡啶；
其互變異構(gòu)體；和
這些化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和多晶型物。
20.式(I)化合物
其中
m為1或2且n為1或2；
X選自O(shè)和N(C1-C6)烷基；
R1選自
(i)苯基環(huán)；
(ii)含有1至3個(gè)氮原子的5至6員芳香雜環(huán)；和
(iii)2-吡啶酮基；
其各自任選被一或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氰基、CF3、C(O)N((C1-C6)烷基)2和C(O)NH2；
R2選自H、羥基、(C1-C6)烷基和O(C1-C6)烷基；
R3選自H和(C1-C6)烷基；
R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立選自H、(C1-C6)烷基和O(C1-C6)烷基；
R8選自H和(C1-C6)烷基；
其互變異構(gòu)體或該化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
21.下式的化合物
其互變異構(gòu)體或該化合物或互變異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
22.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
23.用作藥物的如權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
24.在哺乳動(dòng)物中治療其中已知或可顯示抑制催產(chǎn)素會(huì)產(chǎn)生有益效應(yīng)的疾病或病癥的方法，其包含投與該哺乳動(dòng)物治療有效量的如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
25.在哺乳動(dòng)物中治療其中已知或可顯示抑制催產(chǎn)素會(huì)產(chǎn)生有益效應(yīng)的疾病或病癥的方法，其包含投與該哺乳動(dòng)物治療有效量的如權(quán)利要求21的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物。
26.如權(quán)利要求1至20中任一項(xiàng)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物在制備用于治療其中已知或可顯示抑制催產(chǎn)素會(huì)產(chǎn)生有益效應(yīng)的疾病或病癥的藥物的用途。
27.如權(quán)利要求21的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或多晶型物在制備用于治療其中已知或可顯示抑制催產(chǎn)素會(huì)產(chǎn)生有益效應(yīng)的疾病或病癥的藥物的用途。
28.如權(quán)利要求24或25的方法或如權(quán)利要求26或27的用途，其中該疾病或病癥選自性功能障礙、男性性功能障礙、女性性功能障礙、性欲減退障礙、性喚起障礙、性高潮障礙、性交疼痛障礙、早泄、預(yù)產(chǎn)期前分娩、分娩并發(fā)癥、食欲和進(jìn)食疾病、良性前列腺增生、早產(chǎn)、痛經(jīng)、充血性心力衰竭、動(dòng)脈高血壓、肝硬化、腎性高血壓、高眼壓、強(qiáng)迫觀念與行為障礙和神經(jīng)精神疾病。
29.如權(quán)利要求28的方法或用途，其中該疾病或病癥選自性喚起障礙、性高潮障礙、性交疼痛障礙和早泄。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的取代三唑、其用途、其制備方法及含有這些化合物的組合物。這些抑制劑可以應(yīng)用于包括性功能障礙的多個(gè)治療領(lǐng)域中。
文檔編號(hào)A61P15/00GK101107243SQ200680002861
公開(kāi)日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2006年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月20日
發(fā)明者A·D·布朗, A·A·卡拉布里斯, D·埃利斯 申請(qǐng)人:輝瑞有限公司