專利名稱：治療顱外實體腫瘤的尼莫司汀緩釋注射劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療治療顱外實體腫瘤的尼莫司汀緩釋注射劑，屬于藥物技術領域。主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術：
關于癌癥的研究雖已取得了較大進展，但其死亡率仍居各種常見死因的前列。在我國每年約有160萬人患癌癥，近130萬人死于癌癥，占總死亡人數的五分之一。癌癥發(fā)病率逐年上升且呈年輕化趨勢，有資料顯示，在不到20年的時間里，我國癌癥發(fā)病率上升了69％，死亡率增長了29.4％。據世界衛(wèi)生組織最新統(tǒng)計，到2020年全球癌癥發(fā)病率將增加百分之五十，發(fā)病人數增到一千五百萬。因此，探討一種有效的治療癌癥的方法或藥物已經成為目前研究的熱點。
尼莫司汀(ACNU)作為新的治療腦腫瘤的首選藥物之一，而用ACNU局部緩釋治療腦腫瘤的經驗更表明，局部藥物緩釋保證了局部用藥范圍內持久而較穩(wěn)定的藥物濃度，降低了全身藥物濃度，減輕了毒副作用，給膠質瘤化療帶來了希望。之所以用ACNU，特別是局部緩釋ACNU治療腦腫瘤，其理論根據在于(1)由于受血腦屏障的限制，許多化療藥物在常規(guī)靜脈化療時不能進入腦內或藥物濃度難以達到或保持長時間有效濃度，相比之下，ACNU受血腦屏障的限制較??；(2)90％的病人于手術后1年內在局部(2cm內)復發(fā)；(3)ACNU作為最常用的治療腦腫瘤的藥物，對腦腫瘤具有相對高的選擇性。
然而ACNU對其它腫瘤的作用尚不清楚。

發(fā)明內容基于以上對現有技術的考查，本發(fā)明對腦腫瘤和某些顱外腫瘤進行了比較，結果發(fā)現尼莫司汀對骨腫瘤、胸腺癌、淋巴瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睪丸癌、結腸癌及直腸癌等顱外實體腫瘤具有較為明顯的作用效果。進一步研究發(fā)現ACNU局部緩釋對甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腎癌及前列腺癌等其它顱外實體腫瘤也具有很好的治療作用。
為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度，人們研究了含抗癌藥物的緩釋系統(tǒng)，包括緩釋微球(囊)(見(中國專利號ZL00809160.9；申請?zhí)?1109723.6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實體腫瘤及藥物釋放的研究”《藥物開發(fā)技術》(Pharm Dev Technol.)2(2)151-60，1997)、緩釋植入劑(見中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)和現有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5,651,986)均存在不容易操作、療效差、并發(fā)癥多等問題。除此之外，許多實體腫瘤對尼莫司汀的敏感性雖然不差，但在治療過程中容易產生耐藥性。本發(fā)明發(fā)現，本發(fā)明中提到的藥物與尼莫司汀合用可使其抗癌作用相互加強(以下將能使尼莫司汀抗癌作用相互增加的藥物稱之為尼莫司汀增效劑)。除此之外，將尼莫司汀或尼莫司汀與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發(fā)癥、降低病人的費用。尼莫司汀增效劑除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。
本發(fā)明發(fā)現，并非所有輔料都能有效釋放ACNU。藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發(fā)明中所選的尼莫司汀在人體或動物體內于一定的時間內緩慢釋放的藥用輔料必須經過大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經過大量的創(chuàng)造性勞動才能確定。相關數據，特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創(chuàng)造性的實驗才能獲得，并非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。
局部藥物緩釋在保證了局部用藥范圍內持久而較穩(wěn)定的藥物濃度的同時，明顯降低了全身藥物濃度，減輕了毒副作用。
本發(fā)明治療顱外實體腫瘤的緩釋劑包括抗癌有效成分和藥用緩釋輔料，其中抗癌有效成分為尼莫司汀(ACNU，Nimustine)或尼莫司汀與選自順鉑、氟尿嘧啶或06-芐基鳥嘌呤(06-BG)的尼莫司汀增效劑的組合；藥用緩釋輔料包括下列之一或其組合包括ACNU或Nimustine和藥用緩釋輔料，其中藥用緩釋輔料包括下列之一或其組合外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠和蛋白膠之一或其組合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/7575/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶6585。
聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以5,000-30,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以5,000-50,000為優(yōu)選，以10,000-30,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。所用聚乳酸以左旋聚乳酸(L-PLA)為優(yōu)選。左旋聚乳酸(L-PLA)粘度范圍IV(dl/g)為0.2～0.8，玻璃化轉變溫度范圍為55～65℃，熔點175～185℃。
除上述緩釋輔料外，還可選用其他物質見美國專利(專利號4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，緩釋注射劑的組成為
(A)緩釋微粒，由如下的成分組成，重量百分比生物有效成分 0.5-60％緩釋輔料 40-99.5％助懸劑 0.0-30％(B)溶媒，分為普通溶媒和特殊溶媒。
其中，普通溶媒包括蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液；特殊溶媒為含助懸劑的普通溶媒，助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、吐溫20、吐溫40和吐溫80之一或其組合。當緩釋微粒(A)中的助懸劑為“0”時，溶媒(B)為特殊溶媒。
本發(fā)明緩釋微球中緩釋輔料及其重量百分比最優(yōu)選如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的雙脂肪酸與癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
抗癌有效成分在緩釋劑中的重量百分比為1-50％，5-30％為優(yōu)選，10-25％為最優(yōu)選。尼莫司汀與尼莫司汀增效劑的重量比為1-9∶1-5。
緩釋注射劑的抗癌有效成分優(yōu)選下列之一，均為重量百分比(A)5-15％的尼莫司汀和85-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(B)15-35％的尼莫司汀和65-85％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(C)5-15％的尼莫司汀和85-95％的聚乳酸；(D)15-35％的尼莫司汀和65-85％的聚乳酸；(E)5-15％的尼莫司汀和85-95％的聚苯丙生；(F)15-35％的尼莫司汀和65-85％的聚苯丙生；(G)5-35％的尼莫司汀和1-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和1-95％的聚苯丙生；
(H)5-35％的尼莫司汀和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚苯丙生；(I)5-35％的尼莫司汀和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(J)5-35％的尼莫司汀和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和1-95％的聚苯丙生。
緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴格按照有關標準。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發(fā)明發(fā)現影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發(fā)現構成了本發(fā)明的主要指數特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內核-外殼結構，疏水嵌段形成內核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經瘤周或瘤內注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。可為0.1-5mm(粗)×1-10mm(長)的棒狀，也可為片狀等其它形狀。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比本發(fā)明治療顱外實體腫瘤的緩釋劑優(yōu)選下列之一，均為重量百分比(A)5-15％的尼莫司汀和85-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(B)15-35％的尼莫司汀和65-85％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(C)5-15％的尼莫司汀和85-95％的聚乳酸；(D)15-35％的尼莫司汀和65-85％的聚乳酸；(E)5-15％的尼莫司汀和85-95％的聚苯丙生；(F)15-35％的尼莫司汀和65-85％的聚苯丙生；(G)5-35％的尼莫司汀和1-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和1-95％的聚苯丙生；
(H)5-35％的尼莫司汀和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚苯丙生；(I)5-35％的尼莫司汀和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(J)5-35％的尼莫司汀和1-95％的聚乳酸和1-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物和1-95％的聚苯丙生。
本發(fā)明藥物組合物用于治療顱外實體腫瘤，顱外實體腫瘤包括骨肉瘤、淋巴瘤、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤。如肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌、皮膚癌、頭頸部腫瘤和源于膽囊、口腔、外周神經系統(tǒng)、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、眼睛、的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤。因此，本發(fā)明的應用是用于制造治療上述腫瘤的上述各種藥物制劑，其中以針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及緩釋植入劑為優(yōu)選，以緩釋注射劑、緩釋植入劑、控釋植入劑或遲釋植入劑為最優(yōu)選。
本發(fā)明治療顱外實體腫瘤的藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。由于本發(fā)明抗癌藥物組合物可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。當與上述非手術療法合用時，本發(fā)明抗癌藥物組合物可與非手術療法同時應用，也可在非手術療法實施前幾天內應用，其目的在于盡可能增強腫瘤的敏感性，從而為根治各種人體及動物原發(fā)和轉移實體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應用價值及顯著的經濟和社會效益。
當局部應用時，該組合物可直接置于原發(fā)或轉移的實體腫瘤周圍或瘤體內，也可直接置于原發(fā)或轉移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內。
本發(fā)明治療顱外實體腫瘤的藥物組合物中主要成份以生物可容性物質為支持物，故不引起異物反應。支持物體內放置后可降解吸收，故不再手術取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應。對顱外實體腫瘤具有明顯的治療作用。
本發(fā)明治療顱外實體腫瘤的藥物組合物中可通過許多方案予以實施，其目的只是為了進一步說明，并非對本發(fā)明的實施加以任何限制。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術方法作進一步的描述試驗一、尼莫司汀對顱外腫瘤細胞生長的抑制作用。
為驗證尼莫司汀對顱外腫瘤細胞生長的抑制作用，本試驗將尼莫司汀(10ug/ml)加到體外培養(yǎng)24小時的各種顱外腫瘤細胞中(表1)，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數細胞總數并計算其對腫瘤細胞生長的抑制率(％)。
腫瘤細胞生長的抑制率(％)＝((對照組細胞數-試驗組細胞數)/對照組細胞數)×100％表1
試驗一的結果表明，尼莫司汀對所試腫瘤的生長均有明顯抑制作用(P＜0.05)。這一意外發(fā)現構成本發(fā)明的主要技術特征，為顱外實體腫瘤的治療提供了新的選擇。
本發(fā)明治療顱外實體腫瘤的藥物組合物可制成任意劑型或形狀，但以植入的緩慢釋放劑為優(yōu)選。
試驗二、不同方式應用尼莫司汀后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg尼莫司汀。測定不同時間腫瘤內藥物含量(％)，結果表明，尼莫司汀經不同方式應用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑(分子量為15000-25000的PLA為輔料)的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現構成本發(fā)明的重要特征。以下的相關抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗三、不同方式應用尼莫司汀后的體內抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.8厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg尼莫司汀。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結果表明，尼莫司汀經不同方式應用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內放置緩釋植入劑和瘤內注射緩釋注射劑(分子量為30000-50000的PLGA(75∶25)為輔料)的效果最好。然而，瘤內注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗四、尼莫司汀和(緩釋注射劑)的體內抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下7組(見表2)。第一組為對照，第2到7組為治療組，緩釋注射劑(含1-32％ACNU，分子量為40000-60000的PLA為輔料)經瘤內注射。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
以上結果表明，尼莫司汀緩釋注射劑對實體腫瘤具有明顯的抑制作用，其作用和用藥劑量有關。
試驗五、尼莫司汀和尼莫司汀增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括胰腺癌、食道癌、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將尼莫司汀和尼莫司汀增效劑按1∶1濃度比加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數細胞總數。其腫瘤細胞生長抑制效果見表3所示。
表3
以上結果表明，所用尼莫司汀增效劑(芐基鳥嘌呤、順鉑、5-FU)及尼莫司汀在該濃度單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。同樣的效果還見于其他類型腫瘤，如食道癌、卵巢癌、胰腺癌、腸癌等。
試驗六、尼莫司汀及尼莫司汀增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表4)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置(含5-30％ACNU，分子量為20000-40000的PLGA)(50∶50)為輔料)。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表4)。
表4
以上結果表明，所用尼莫司汀對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，其抑制作用和劑量有關，當與尼莫司汀增效劑(06-BG∶06-芐基鳥嘌呤)聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發(fā)現構成本發(fā)明又一重要特征。
試驗七、尼莫司汀和尼莫司汀增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(尼莫司汀或尼莫司汀增效劑)和聯合治療組(尼莫司汀和尼莫司汀增效劑)。緩釋注射劑經瘤內注射。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表5)。
表5
以上結果表明，所用尼莫司汀及尼莫司汀增效劑(5-FU)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用，且呈明顯的量效關系。
試驗八、尼莫司汀和尼莫司汀增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯合治療組。緩釋注射劑(輔料為分子量為20000-40000的PLA)經瘤內注射。治療后第20天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標比較治療效果(見表6)。
表6
以上結果表明，所用尼莫司汀及尼莫司汀增效劑(順鉑)在該濃度單獨應用時對多種腫瘤生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用，且呈明顯的量效關系。這一發(fā)現構成本發(fā)明又一重要特征。
試驗九、尼莫司汀及尼莫司汀增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個直腸腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表7)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經瘤內放置(含5-30％ACNU，分子量為20000-40000的PLGA)(50∶50)為輔料)。治療后第20天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。
表7
以上結果表明，所用尼莫司汀增效劑(06-BG∶06-芐基鳥嘌呤)對腫瘤細胞生長均有抑制作用，其抑制作用和劑量有關，當與尼莫司汀聯合應用時可表現出顯著的增效作用。這一發(fā)現構成本發(fā)明又一重要特征。
試驗十、不同分子量聚乳酸制成的尼莫司汀緩釋植入劑的體內釋放比較以大白鼠為試驗對象，分組(3只/組)并于皮下給予含不同分子量(MW)的聚乳酸(PLA)承載的等量尼莫司汀緩釋植入劑。然后分別于1、3、7、14、21、28和35天測藥物于植入劑內的剩余量，進而得出其體內釋放速度(％)。結果表明，分子量為20000的釋放為1天(10％)、3(26％)、7(54％)、14(80％)、21(90)、28(92)和35(94％)。比較不同分子量聚乳酸制成的尼莫司汀緩釋植入劑的體內釋放發(fā)現，隨分子量增加而變慢，以第7天為例，與全身給藥組相比，腫瘤抑制率隨聚乳酸分子量增加而提高，依次為66％(MW5000)、64％(MW15000)、58％(MW25000)、54％(MW40000)和46(MW60000)。
同樣的結果還見于用聚乳酸為輔料制成的藥物緩釋劑，含有尼莫司汀及其增效劑的組合。
特別注意的是，本發(fā)明的緩釋劑，特別是緩釋注射劑操作簡單方便、重復性好。不僅療效好，毒副作用小。
不同的藥物包裝與不同的生物降解高分子的是要特性不同。進一步的研究發(fā)現，最適宜于本發(fā)明藥物緩釋的緩釋輔料為外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚體-癸二酸)、聚(富馬酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白膠之一或其組合。上述緩釋輔料制成的緩釋制劑無明顯的藥物突釋現象；最適宜的助懸劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40、土溫80之一或其組合。
總之，所用尼莫司汀和各種尼莫司汀增效劑單獨應用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當聯合應用時可表現出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為尼莫司汀與任意一種尼莫司汀增效劑。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進一步說明，并非對其內容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例一將90mg的藥用輔料分子量為10000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入10mg尼莫司汀，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含重量百分比10％尼莫司汀的的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為380cp-460cp(25℃-30℃時)。皮下釋藥時間為30-35天。
實施例二將75mg的藥用輔料分子量為20000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入25mg尼莫司汀，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比25％尼莫司汀的治療顱外實體腫瘤的抗癌體內植入劑。皮下釋藥時間為35-40天。
實施例三將95mg的藥用輔料分子量為40000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入5mg尼莫司汀，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比5％尼莫司汀的治療顱外實體腫瘤的抗癌體內植入劑。皮下釋藥時間為30-40天。
實施例四如實施例一到三所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比(A)5％的尼莫司汀和95％的聚乳酸；(B)10％的尼莫司汀和90％的聚乳酸；(C)20％的尼莫司汀和80％的聚乳酸；(D)35％的尼莫司汀和65％的聚乳酸；實施例五將稱重85mg的藥用輔料分子量為15000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA，50∶50)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入15mg尼莫司汀，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含重量百分比15％尼莫司汀的的微粉，然后懸浮于含1.0％羧甲基纖維素鈉和5％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為400cp-480cp(25℃-30℃時)。大鼠皮下釋藥時間為40-45天。
實施例六將稱重90mg的藥用輔料分子量為15000的PLGA(50∶50)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入10mg尼莫司汀，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比10％尼莫司汀的治療顱外實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。大鼠皮下釋藥時間為45-50天。
實施例七將稱重80mg的藥用輔料分子量為40000的PLGA(75∶25)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入20mg尼莫司汀，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比20％尼莫司汀的治療顱外實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。大鼠皮下釋藥時間為50-55天。
實施例八如實施例五到七所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比(A)5％的尼莫司汀和95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(B)10％的尼莫司汀和90％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；
(C)15％的尼莫司汀和85％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(D)20％的尼莫司汀和80％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(E)35％的尼莫司汀和75％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物。
實施例九將稱重95mg的藥用輔料分子量為15000的乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加有機溶劑100毫升二氯甲烷溶解混勻，加入5mg尼莫司汀，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比5％尼莫司汀的治療顱外實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。大鼠皮下釋藥時間為20-25天。
實施例十如實施例九所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比(A)10％的尼莫司汀和90％的EVAc；(B)15％的尼莫司汀和85％的EVAc；(C)20％的尼莫司汀和80％的EVAc；(D)25％的尼莫司汀和75％的EVAc；(E)30％的尼莫司汀和70％的EVAc。
實施例十一將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為20∶80)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg尼莫司汀和10mg 06-BG，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含重量百分比10％尼莫司汀的的微粉，然后懸浮于含2.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為480cp-560cp(25℃-30℃時)，在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天。
實施例十二如實施例十一所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比(A)5％的尼莫司汀和35％的06-BG；(B)10％的尼莫司汀和25％的06-BG；(C)15％的尼莫司汀和15％的06-BG；(D)20％的尼莫司汀和10％的06-BG；(E)25％的尼莫司汀和5％的06-BG。
實施例十三將稱重80mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLGA(50∶50)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg尼莫司汀和10mg5-FU，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比10％尼莫司汀和10％5-FU的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天。
實施例十四將稱重80mg的藥用輔料分子量為40000-60000的PLGA(75∶25)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入15mg尼莫司汀和5mg 5-FU，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比15％尼莫司汀和5％5-FU的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例十五將稱重80mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLA放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入5mg尼莫司汀和15mg 5-FU，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比5％尼莫司汀和15％5-FU的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例十六如實施例十三到十六所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比(A)5％的尼莫司汀和35％的5-FU；(B)10％的尼莫司汀和25％的5-FU；(C)15％的尼莫司汀和15％的5-FU；(D)20％的尼莫司汀和10％的5-FU；(E)25％的尼莫司汀和5％的5-FU。
實施例十七將稱重80mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLGA(50∶50)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg尼莫司汀和10mg順鉑，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比10％尼莫司汀和10％順鉑5-FU的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天。
實施例十八將稱重80mg的藥用輔料分子量為40000-60000的PLGA(75∶25)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入15mg尼莫司汀和5mg順鉑，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含重量百分比15％尼莫司汀和5％順鉑的的微粉，然后懸浮于含5％甘露醇的生理鹽水中，制得相應的混懸型緩釋注射劑，黏度為380cp-460cp(25℃-30℃時)，在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例十九將稱重80mg的藥用輔料分子量為20000-40000的PLA放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入5mg尼莫司汀和15mg順鉑，重新搖勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到含重量百分比5％尼莫司汀和15％順鉑的治療實體腫瘤的藥物組合物，做為抗癌體內植入劑。該體內植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例二十如實施例十七到十九所述，所不同的是組分為下列之一，均為重量百分比(A)5％的尼莫司汀和35％的順鉑；(B)10％的尼莫司汀和25％的順鉑；(C)15％的尼莫司汀和15％的順鉑；(D)20％的尼莫司汀和10％的順鉑；(E)25％的尼莫司汀和5％的順鉑。
實施例二十一如實施例一到實施例二十所述的治療實體腫瘤的藥物組合物，所不同的是所用藥用輔料選自下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的重量百分比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
所用的助懸劑分別為下列之一或其組合
a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質；e)0.1-0.5％吐溫20。
另外，腫瘤內植入尼莫司汀緩釋植入劑對骨腫瘤、淋巴瘤、胃癌、膀胱癌、睪丸癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腎癌及前列腺癌等其它顱外實體腫瘤也具有很好的治療作用，其作用明顯超過尼莫司汀腹腔注射組和尼莫司汀局部注射組。這一意外發(fā)現構成本發(fā)明的主要技術特征，為顱外實體腫瘤的治療藥物提供了又一新的選擇。
權利要求
1.一種治療顱外實體腫瘤的尼莫司汀緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為尼莫司汀或尼莫司汀與選自O6-芐基鳥嘌呤、順鉑或5-氟尿嘧啶的尼莫司汀增效劑的組合；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)。
2.如權利要求1所述之治療顱外實體腫瘤的尼莫司汀緩釋注射劑的抗癌有效成分和輔料選自下列之一，均為重量百分比(A)5-15％的尼莫司汀和85-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(B)15-35％的尼莫司汀和65-85％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(C)5-15％的尼莫司汀和85-95％的聚乳酸；(D)15-35％的尼莫司汀和65-85％的聚乳酸；(E)5-25％的尼莫司汀和75-95％的聚苯丙生；(F)5-35％的尼莫司汀和65-95％的乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
3.如權利要求1所述之治療顱外實體腫瘤的尼莫司汀緩釋注射劑抗癌有效成分還選自下列之一，均為重量百分比(1)5-25％的尼莫司汀和5-35％的O6-BG；(2)5-25％的尼莫司汀和5-35％的順鉑；(3)5-25％的尼莫司汀和5-35％的5-FU。
4.如權利要求1和2所述之治療顱外實體腫瘤的緩釋注射劑，其特征在于聚乳酸的分子量峰值為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-60000。
5.如權利要求1和2所述之治療顱外實體腫瘤的緩釋注射劑，其特征在于聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物的分子量峰值為5000-15000、15000-35000、35000-45000或45000-80000；聚乙醇酸與羥基乙酸的重量比為10∶90，20∶80，30∶70，40∶60，50∶50或60∶40。
6.如權利要求1和2所述之治療顱外實體腫瘤的緩釋注射劑，其特征在于其聚苯丙生中對羧苯基丙烷與葵二酸的重量比為10∶90，20∶80，30∶70，40∶60，50∶50或60∶40。
7.如權利要求1所述之治療顱外實體腫瘤的尼莫司汀緩釋注射劑，其特征在于其抗癌有效成分還緩釋植入劑。
8.如權利要求7所述之治療顱外實體腫瘤的尼莫司汀緩釋植入劑，其特征在于抗癌有效成分和輔料選自下列之一，均為重量百分比(A)5-15％的尼莫司汀和85-95％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(B)15-35％的尼莫司汀和65-85％的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；(C)5-15％的尼莫司汀和85-95％的聚乳酸；(D)15-35％的尼莫司汀和65-85％的聚乳酸；(E)5-25％的尼莫司汀和75-95％的聚苯丙生；(F)5-35％的尼莫司汀和65-95％的乙烯乙酸乙烯酯共聚物。
9.如權利要求7所述之治療顱外實體腫瘤的尼莫司汀緩釋植入劑，其特征在于抗癌有效成分還選自下列之一，均為重量百分比(1)5-25％的尼莫司汀和5-35％的O6-BG；(2)5-25％的尼莫司汀和5-35％的順鉑；(3)5-25％的尼莫司汀和5-35％的5-FU。輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物；h)外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、單甲基聚乙二醇/聚乳酸、單甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。
10.如權利要求1所述之治療顱外實體腫瘤的尼莫司汀緩釋植入劑，用于制備治療包括骨肉瘤、淋巴瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸癌、直腸癌、睪丸癌、皮膚癌、頭頸部腫瘤和源于膽囊、口腔、外周神經系統(tǒng)、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、眼睛的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的顱外實體腫瘤的藥物。
全文摘要
一種治療顱外實體腫瘤的尼莫司汀緩釋注射劑含抗癌有效量的尼莫司汀或尼莫司汀與其增效劑(5－FU、順鉑或O6－芐基鳥嘌呤)的組合。顱外實體腫瘤包括骨肉瘤、淋巴瘤、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤。緩釋注射劑的的黏度為10cp－650cp(20℃－30℃時)。其抗癌有效成分還可制成緩釋植入劑。緩釋輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將尼莫司汀緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該抗藥物組合物不僅能夠降低尼莫司汀的全身毒性反應，同時還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61K47/34GK1919173SQ20061020089
公開日2007年2月28日 申請日期2006年9月22日 優(yōu)先權日2006年9月22日
發(fā)明者孔慶忠, 孫娟, 俞建江 申請人:濟南康泉醫(yī)藥科技有限公司