專(zhuān)利名稱(chēng)：一種依碳酸氯替潑諾妥布霉素混懸溶液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療表面細(xì)菌感染引起的皮質(zhì)類(lèi)固醇甾體反應(yīng)性炎癥 的藥物組合物，特別是涉及一種以依碳酸氯替潑諾或其藥理上可接受的鹽和妥布 霉素或其藥理上可接受的鹽為活性物質(zhì)的眼用藥物組合物，該藥物組合物以混懸 液的形式存在。技術(shù)背景細(xì)菌性角膜炎、結(jié)膜炎是眼科臨床上的常見(jiàn)病、多發(fā)病。引起的菌種常見(jiàn)的 有葡萄球菌、鏈球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌等。近年，我國(guó)眼科疾病每周發(fā)病率為1.7%左右。目前市場(chǎng)上抗生素藥物妥布霉素滴眼液在眼科中應(yīng)用 很廣，其作用機(jī)理為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，適用由敏感病菌引起的外眼感染， 且效果良好。CN1444482A和CN1636568A中都公開(kāi)了一種以妥布霉素為主藥， 與其他輔料合用的單方滴眼液。在眼科藥物中，聯(lián)合使用抗菌素和抗炎藥已在資料與眼前段感染，尤其是結(jié) 膜炎相關(guān)的炎癥方面取得一般性的有效結(jié)果。事實(shí)上，有關(guān)嚴(yán)重細(xì)菌性結(jié)膜炎的 數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合使用類(lèi)皮質(zhì)激素和抗菌素比僅使用抗菌素在治療這些病癥方面效 果更好。依碳酸氯替潑諾屬于一種類(lèi)皮質(zhì)激素，其結(jié)構(gòu)同其他腎上腺皮質(zhì)激素相 似，其20位酮基缺失?；谂R床前體外和體內(nèi)的代謝試驗(yàn)結(jié)果顯示，依碳酸氯 替潑諾可廣泛代謝為非活性的羧酸代謝物，可以抑制由于一些刺激性物質(zhì)引起的 炎性反應(yīng)，延遲或減緩傷口的愈合，其對(duì)于眼部的活性機(jī)制可能是通過(guò)誘導(dǎo)磷脂 酶A2抑制蛋白質(zhì)(全稱(chēng)為脂皮質(zhì)蛋白)作用的。WO2005044231公開(kāi)了一種依碳酸氯替潑諾與妥布霉素聯(lián)合用藥，治療眼部 炎癥的液體制劑，依碳酸氯替潑諾與妥布霉素兩者聯(lián)合用藥，藥效比其單獨(dú)用藥 更加廣泛，主要用于治療眼內(nèi)皮質(zhì)腎上腺素激素類(lèi)藥物敏感性的炎癥、眼睛表面 細(xì)菌感染，尤其是在對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答的眼科疾病患者及患有眼高壓和青光眼的 患者中有廣泛的用途。且此產(chǎn)品的高度脂溶性增強(qiáng)了依碳酸氯替潑諾的細(xì)胞透過(guò) 性。WO2005044231公開(kāi)的藥物組合物物中表面活性劑的量不低于0.1%，申請(qǐng) 人在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，表面活性劑的用量在大于0.1%的情況下，乳勻過(guò)程中易 產(chǎn)生大量的氣泡，對(duì)灌裝造成困難。 發(fā)明內(nèi)容申請(qǐng)人致力于研發(fā)一種含有較少量的表面活性劑四丁酚醛，不會(huì)影響灌裝且 微粒分散性良好的眼用混懸液。申請(qǐng)人在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中驚奇的發(fā)現(xiàn)，與 WO2005044231的教導(dǎo)與啟示相反，當(dāng)表面活性劑的用量低于0.1%時(shí)，乳勻過(guò) 程中產(chǎn)生的氣泡量較少，對(duì)滴眼液的灌裝不會(huì)產(chǎn)生影響，而且同樣可以使微粒分 散均勻。本發(fā)明的目的是提供一種眼用藥物組合物，含有依碳酸氯替潑諾和妥布霉 素，該組合物使用了重量百分比小于0.1%的非離子型表面活性劑四丁酚醛，其 重量百分比為0.05-0.1%,優(yōu)選0.08-0.1%。本發(fā)明所提供的藥物組合物，含有占重量百分比為0.5%的依碳酸氯替潑諾 和占重量百分比為0.01-0.5%的妥布霉素，其pH為5.7-5.9，其他輔料包括滲透 壓調(diào)節(jié)劑、增稠劑、表面活性劑、抗氧劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明所提供的藥物組合物，滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、氯化鈉、葡萄糖中的 一種或幾種，其重量百分比為0.05%-10%,優(yōu)選1%-7%。本發(fā)明所提供的藥物組合物，增稠劑選自聚維酮、聚乙烯醇、甲殼素、果膠、 羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基 纖維素鈉、瓊脂中的一種或幾種，其重量百分比為0.05-3%，優(yōu)選0.1-2%。本發(fā)明所提供的藥物組合物，抗氧劑為依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、二巰基丙 醇、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸中的一種或幾種，其重量百分比為0.001 %-0.1 %,優(yōu)選0.008%-0.07%。本發(fā)明所提供的藥物組合物，防腐劑為苯扎氯銨、乙醇、山梨酸、烏洛托品、 丙二醇、甘油、異丙醇、苯酚中的一種或幾種，其重量百分比為0.001 %-0.1%， 優(yōu)選0.008%-0.07%。本發(fā)明所提供的藥物組合物，pH調(diào)節(jié)劑為硫酸、氫氧化鈉、無(wú)水碳酸鈉、 鹽酸、氫氧化鉀、氫氧化鈣、枸櫞酸、醋酸、磷酸中的一種或幾種。本發(fā)明所提供的藥物組合物制備方法如下將依碳酸氯替潑諾與四丁酚醛共 同加水研磨成均勻的乳狀液，得溶液l;妥布霉素與其它輔料混合溶解，得溶液 2，溶液2調(diào)pH值至5.7-5.9之間，經(jīng)0.22微米濾膜過(guò)濾；將溶液1加入溶液2 中，乳勻機(jī)乳勻10分鐘，補(bǔ)注射用水至全量，調(diào)pH值至5.7-5.9之間，灌裝。本發(fā)明所提供的眼用復(fù)方藥物組合物，其特征在于用于治療表面細(xì)菌感染引 起的皮質(zhì)類(lèi)固醇甾體反應(yīng)性炎癥，尤其是在對(duì)糖皮質(zhì)激素應(yīng)答的眼科疾病患者及 患有眼高壓和青光眼的患者中有廣泛的用途。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但并不局限于下述的實(shí)施 例。其中"％"是指"重量％"。 實(shí)施例l組分百分比(％)依碳酸氯替潑諾0.50妥布霉素0.30葡萄糖2.50聚維酮0.70四丁酚醛0.08依地酸二鈉0.01山梨酸0.01注射用水95.9Totel100制備工藝依碳酸氯替潑諾微粉化，稱(chēng)取處方量依碳酸氯替潑諾、四丁酚醛和總量10% 的注射用水至研缽中，共研磨成均勻的乳液狀，得溶液l;稱(chēng)取處方量妥布霉素、 葡萄糖、聚維酮、依地酸二鈉和山梨酸，加注射用水190ml,攪拌溶解得溶液2。 用三乙醇胺調(diào)pH值至5.7-5.9之間，經(jīng)0,22微米濾膜過(guò)濾；將溶液1加入溶液2 中，乳勻機(jī)乳勻10分鐘，補(bǔ)注射用水至全量，調(diào)pH值至5.7-5.9之間，灌裝。 實(shí)施例2組分百分比(％)依碳酸氯替潑諾0.50妥布霉素0.09氯化鈉6.80聚維酮0.70四丁酚醛0.09依地酸二鈉0.01烏洛托品0.01注射用水91.8Totel100制備工藝-依碳酸氯替潑諾微粉化，稱(chēng)取處方量依碳酸氯替潑諾、四丁酚醛和總量10% 的注射用水至研缽中，共研磨成均勻的乳液狀，得溶液l;稱(chēng)取處方量妥布霉素、 氯化鈉、聚維酮、依地酸二鈉和烏洛托品，加注射用水190ml，攪拌溶解得溶液2。 用氫氧化鈉調(diào)pH值至5.7-5.9之間，經(jīng)0,22微米濾膜過(guò)濾；將溶液1加入溶液2 中，乳勻機(jī)乳勻10分鐘，補(bǔ)注射用水至全量，調(diào)pH值至5.7-5.9之間，灌裝。實(shí)施例3組分百分比(％)依碳酸氯替潑諾0.50妥布霉素0.48甘油2.50聚維酮0.70四丁酚醛0.10依地酸二鈉0.01苯扎氯胺0.01注射用水95.7Totel100制備工藝依碳酸氯替潑諾微粉化，稱(chēng)取處方量依碳酸氯替潑諾、四丁酚醛和總量10% 的注射用水至研缽中，共研磨成均勻的乳液狀，得溶液l;稱(chēng)取處方量妥布霉素、 甘油、聚維酮、依地酸二鈉和苯扎氯胺，加注射用水190ral，攪拌溶解得溶液2。 用硫酸調(diào)pH值至5.7-5.9之間，經(jīng)0.22微米濾膜過(guò)濾；將溶液1加入溶液2中， 乳勻機(jī)乳勻10分鐘，補(bǔ)注射用水至全量，調(diào)pH值至5.7-5.9之間，灌裝。
權(quán)利要求
1.一種含有依碳酸氯替潑諾和妥布霉素的眼用藥物組合物，其特征在于使用了重量百分比小于0.1％的非離子型表面活性劑四丁酚醛，其重量百分比為0.05-0.1％，優(yōu)選0.08-0.1％。
1. 一種含有依碳酸氯替潑諾和妥布霉素的眼用藥物組合物，其特征在于使用了 重量百分比小于0.1%的非離子型表面活性劑四丁酚醛，其重量百分比為 0.05-0.1%，優(yōu)選0.08-0.1%。
2. 按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于含有占重量百分比為0.5%的依碳 酸氯替潑諾和占重量百分比為0.01-0.5%的妥布霉素，其pH為5.7-5.9,其他 輔料包括滲透壓調(diào)節(jié)劑、增稠劑、表面活性劑、抗氧劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑。
3. 按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油、氯化鈉、 葡萄糖中的一種或幾種，其重量百分比為0.05%-10%，優(yōu)選1%-7%。
4. 按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于增稠劑為聚維酮、聚乙烯醇、甲 殼素、果膠、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙 基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓊脂中的一種或幾種，其重量百分比為0.05-3%, 優(yōu)選0.1-2%。
5. 按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于抗氧劑為依地酸二鈉、依地酸鈣 鈉、二巰基丙醇、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸中的一種或幾種，其重量百分 比為0.001 %-0.1%,優(yōu)選0.008%-0.07%。
6. 按照權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于防腐劑為苯扎氯銨、乙醇、山梨 酸、烏洛托品、丙二醇、甘油、異丙醇、苯酚中的一種或幾種，其重量百分 比為0.001 %-0.1 % ，優(yōu)選0.008%-0.07%。
7. 按照權(quán)利要求1的所述組合物，其特征在于pH調(diào)節(jié)劑為硫酸、氫氧化鈉、 無(wú)水碳酸鈉、鹽酸、氫氧化鉀、氫氧化鈣、枸櫞酸、醋酸、磷酸中的一種或 幾種。
8. 按照權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法，包括以下步驟1) 將依碳酸氯替潑諾與四丁酚醛共同加水研磨成均勻的乳狀液，得溶液h2) 妥布霉素與其它輔料混合溶解，得溶液2，溶液2調(diào)pH值至5.7-5.9之 間，經(jīng)0,22微米濾膜過(guò)濾；3) 將溶液1加入溶液2中，乳勻機(jī)乳勻10分鐘，補(bǔ)注射用水至全量，調(diào) pH值至5.7-5.9之間，灌裝。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含有依碳酸氯替潑諾和妥布霉素的眼用復(fù)方藥物組合物及其制備方法，其含有不超過(guò)0.1％的四氯酚醛，該藥物組合物制備工藝簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/702GK101152191SQ200610113469
公開(kāi)日2008年4月2日 申請(qǐng)日期2006年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月29日
發(fā)明者孟凡靜 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司