專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療呼吸性疾病、過(guò)敏性疾病、哮喘和copd的糖皮質(zhì)激素與磷酸二酯酶－4抑制劑的 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素，特別是氯替潑諾，和至少一種磷酸二酯酶-4抑制劑(PDE-4-抑制劑)，特別是羥基吲哚-衍生物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺在呼吸性疾病、過(guò)敏性疾病、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治療中同時(shí)、順序或分別施用的新組合。
過(guò)敏性疾病和慢性阻塞性肺病(COPD)是以特征為炎性細(xì)胞數(shù)量增加和炎癥介質(zhì)的釋放或分泌增加的炎性過(guò)程為基礎(chǔ)。近20年的研究已經(jīng)揭示了呼吸道炎癥是哮喘和COPD中呼吸機(jī)能障礙的中心環(huán)節(jié)。在鼻子和眼睛的過(guò)敏性性炎癥中已觀測(cè)到類(lèi)似的變化。通常，粘膜被大量細(xì)胞(包括肥大細(xì)胞，嗜酸性細(xì)胞和胸腺依賴(lài)性細(xì)胞)浸潤(rùn)。這些細(xì)胞釋放出大量介質(zhì)(尤其包括白介素-4(IL-4)，GM-CSF(粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落-刺激因子)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)，其最終引起炎癥以及過(guò)敏性疾病和COPD的癥狀。
現(xiàn)在，對(duì)所有過(guò)敏性疾病都采用類(lèi)似的抗炎治療方法。這些疾病的病理學(xué)已經(jīng)揭示出患者粘膜中的炎性過(guò)程根本上決定著癥狀活動(dòng)。糖皮質(zhì)激素是目前最有效的用于治療哮喘、鼻炎或結(jié)膜炎的抗炎化合物。優(yōu)選使用可通過(guò)吸入、鼻內(nèi)或眼內(nèi)局部施用的活性成分。在可吸入的糖皮質(zhì)激素成功用于治療和預(yù)防哮喘患者的呼吸性炎癥和永久性肺損傷的基礎(chǔ)上，該治療方法也已經(jīng)被用于COPD患者，雖然尚無(wú)數(shù)據(jù)能清楚地證明這些活性成分在COPD患者中的長(zhǎng)期效果(Whittaker AJ，Spiro SG；Curr Opin Pulm Med 2000；6104-9)。
糖皮質(zhì)激素的一個(gè)最重要的抗炎特性來(lái)自對(duì)細(xì)胞因子釋放的抑制。眾所周知某些細(xì)胞因子例如IL-4，IL-5，GM-CSF和TNF-α涉及呼吸性炎癥。糖皮質(zhì)激素的功效可在某種程度上通過(guò)其對(duì)細(xì)胞因子合成和細(xì)胞因子釋放的抑制作用進(jìn)行解釋(Marx etal.；Pulm PharmacolTher 2002；157-15)。
糖皮質(zhì)激素的一個(gè)缺點(diǎn)來(lái)自其可能的全身性副作用諸如，例如，生長(zhǎng)延遲或骨質(zhì)疏松。降低局部施用糖皮質(zhì)激素的副作用的風(fēng)險(xiǎn)的切實(shí)方法包括使用活性成份的最低有效劑量或限制活性成分的全身性利用率。通過(guò)使用所謂軟類(lèi)固醇(soft steroids)開(kāi)創(chuàng)了一種新途徑。與其它糖皮質(zhì)激素(其中大多數(shù)僅在肝中經(jīng)降解而轉(zhuǎn)變?yōu)樗幮蠠o(wú)活性的代謝產(chǎn)物)相反，軟類(lèi)固醇甚至在其給藥(鼻內(nèi)，經(jīng)眼睛或肺內(nèi))的位點(diǎn)上即發(fā)生部分代謝性失活。在這種局部部分代謝后，僅非常少的(或沒(méi)有)藥效上具有活性的物質(zhì)到達(dá)全身性血液循環(huán)，因此預(yù)期在實(shí)施時(shí)不會(huì)出現(xiàn)類(lèi)固醇-特異性副作用。該類(lèi)新的活性成分的最突出的實(shí)例是氯替潑諾，其已獲準(zhǔn)用于治療過(guò)敏性結(jié)膜炎和葡萄膜炎。
過(guò)敏性疾病和COPD的另一類(lèi)治療包括磷酸二酯酶-4抑制劑。磷酸二酯酶可導(dǎo)致環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)的失活。磷酸二酯酶-4的抑制會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞中cAMP的增加，然后導(dǎo)致實(shí)質(zhì)上所有促炎癥細(xì)胞或免疫細(xì)胞功能下調(diào)。疾病諸如哮喘、結(jié)膜炎、鼻炎或慢性阻塞性肺病的病理所涉及的炎性細(xì)胞優(yōu)先表達(dá)磷酸二酯酶-4是令人感興趣的。
近年來(lái)在可用于治療過(guò)敏性疾病、哮喘或COPD的磷酸二酯酶-4抑制劑的發(fā)展中已取得了進(jìn)展。例如活性成分羅氟司特、西洛司特或吡拉米司特已經(jīng)顯示出對(duì)細(xì)胞因子釋放的體外抑制活性和在哮喘模型中的療效(Torphy et al.；Pulm Pharmacol Ther 1999；12131-5；Poppe et al.；Allergy 2000；55(Suppl 63)270；Giembycz MA；Expert Opin Investig Drugs 2001；101361-79；Ezeamuzie CI；EurJ Pharmacol 2001；41711-8)。DE 19 818 964，DE 19 917 504和US 6,251,923所公開(kāi)的一類(lèi)新的經(jīng)取代的羥基吲哚，及DE 10 053 275和PCT/EP 01/12376所公開(kāi)的新的7-氮雜吲哚是特別令人感興趣的。
目前令人驚訝地發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素和至少一種磷酸二酯酶-4抑制劑的新組合在治療呼吸性疾病、過(guò)敏性疾病、哮喘和/或慢性阻塞性肺病中是有益的。磷酸二酯酶-4抑制劑，特別是羥基吲哚衍生物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(可經(jīng)口服、鼻內(nèi)或吸入施用)，與局部的糖皮質(zhì)激素，特別是氯替潑諾的添加治療能顯著地提高療效，且能顯著性地發(fā)生較少的副作用。
本發(fā)明的目的在于改善呼吸性疾病、過(guò)敏性疾病、哮喘和慢性阻塞性肺病的治療，及其預(yù)防。存在于組合中的磷酸二酯酶-4抑制劑和糖皮質(zhì)激素能成功地控制病理狀態(tài)下的炎癥。此外，磷酸二酯酶-4抑制劑添加治療能導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素的較少使用，由此降低副作用的危險(xiǎn)。
因此，本發(fā)明涉及包含固定或自由組合的糖皮質(zhì)激素與至少一種磷酸二酯酶-4抑制劑的組合物，和其用于制備藥劑的用途。本發(fā)明還涉及用于治療呼吸性疾病、過(guò)敏性疾病、哮喘和/或慢性阻塞性肺病的藥劑，其包括固定或自由組合的作為活性成分的糖皮質(zhì)激素和至少一種磷酸二酯酶-4抑制劑，及其制備方法。
為了本發(fā)明的目的，可以使用所有糖皮質(zhì)激素。優(yōu)選使用所謂的軟類(lèi)固醇。根據(jù)本發(fā)明使用的糖皮質(zhì)激素可以引用的實(shí)例是倍氯米松(9-氯-11β，17，21-三羥基-16β-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮)，特別是倍氯美松雙丙酸酯，環(huán)索奈德(16α，17-亞丁二氧基-11β，21-二羥基-1，4-孕二烯-3，20-二酮)，環(huán)索奈德(參見(jiàn)，例如WO 98/52542及其中引用的文件)，氟替卡松(S-(氟甲基)6α，9-二氟-11β-硫代羧酸酯)，特別是丙酸氟替卡松，莫米松(9，21-二氟-11β，17-二羥基-16α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮)，特別是莫米松糠酸酯，和氯替潑諾，特別是氯替潑諾碳酸乙酯(氯甲基17α-[(乙氧羰基)氧]-11β-羥基-3-氧代androsta-1，4-二烯-17β-羧酸酯)。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，氯替潑諾和其藥學(xué)上可接受的酯，特別是氯替潑諾碳酸乙酯，被用作軟類(lèi)固醇。例如德國(guó)專(zhuān)利DE 3 126 732(相應(yīng)美國(guó)專(zhuān)利4,996,335和相應(yīng)日本專(zhuān)利JP-89011037)中已描述了氯替潑諾和氯替潑諾碳酸乙酯的制劑。
例如德國(guó)專(zhuān)利DE 3 786 174(相應(yīng)專(zhuān)利EP 0 334 853和相應(yīng)美國(guó)專(zhuān)利4,710,495)中描述了適于本發(fā)明的其它軟類(lèi)固醇。
為了本發(fā)明的目的，可以使用所有磷酸二酯酶-4抑制劑。它們包括(特別是但非局限于)DE 19 818 964，DE 19 917 504和US 6,251,923所描述的經(jīng)取代的羥基吲哚衍生物，和DE 10 053 275和PCT/EP01/12376所描述的新的7-氮雜吲哚衍生物。根據(jù)本發(fā)明使用的磷酸二酯酶-4抑制劑的實(shí)例是咯利普蘭(R)-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮)，羅氟司特(Byk-Gulden)，吡拉米司特(Rhone-Poulenc Rorer)，西洛司特(GlaxoSmithKline)和羥基吲哚衍生物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-(1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺。特別優(yōu)選的是經(jīng)取代的羥基吲哚衍生物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(下文稱(chēng)為“DFHO”)，其已被公開(kāi)于例如DE 19 818 964中。本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的是，磷酸二酯酶-4抑制劑還能以藥學(xué)上可接受的鹽而被應(yīng)用。
本發(fā)明的糖皮質(zhì)激素(特別是軟類(lèi)固醇)與至少一種磷酸二酯酶-4抑制劑的組合可以是預(yù)防性地和在出現(xiàn)癥狀后施用。其還可用于延緩或防止疾病的進(jìn)展。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用的是活性成分氯替潑諾碳酸乙酯與N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(DFHO)的組合。
下面對(duì)實(shí)施方案的描述意在具體解釋而非限制本發(fā)明。
抑制LPS-刺激的單核細(xì)胞釋放GM-CSF將EDTA化的人全血與Hanks′緩沖液按1∶1的比例混合。用最多40ml的血Hanks′混合液，小心地覆蓋Histopaque 1077溶液(15ml)，然后于室溫離心(2000rpm)30分鐘。吸取白細(xì)胞富集帶，用Hanks’緩沖液洗滌兩次然后轉(zhuǎn)至包含Glutamax I(Gibco BRL，Eggenstein)的RPMI 1640培養(yǎng)基。經(jīng)由與細(xì)胞培養(yǎng)瓶超過(guò)2小時(shí)的附著而移除所述單核細(xì)胞。然后用培養(yǎng)基充分洗滌細(xì)胞以除去非附著細(xì)胞。將所得單核細(xì)胞用包含10％熱滅活的胎牛血清(FCS)和100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的RPMI 1640培養(yǎng)基在CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)(5％CO2，96％相對(duì)濕度，37℃)。
將初級(jí)單核細(xì)胞以5×105細(xì)胞/孔接種在24-孔板中。用所述試樣預(yù)孵育細(xì)胞30分鐘。然后加入LPS，然后持續(xù)孵育24小時(shí)。抽取上清液，通過(guò)ELISA進(jìn)行檢測(cè)。
通過(guò)用OptEIATM人GM-CSF ELISA試驗(yàn)(Pharmingen，San Diego)測(cè)定細(xì)胞培養(yǎng)上清液中分泌的人GM-CSF的量。其在微量滴定板中實(shí)施。將抗-人單克隆抗體作為抗體與滴定板4℃過(guò)夜結(jié)合。在該包被和三次洗滌后，通過(guò)測(cè)定稀釋溶液TM(含有10％FCS的PBS，pH7.0)(Pharmingen，San Diego)的方法于室溫1小時(shí)飽和非特異性結(jié)合。隨后與試樣和標(biāo)準(zhǔn)物(重組人GM-CSF)于4℃孵育過(guò)夜。試樣可不經(jīng)稀釋而制備或以1∶50的稀釋度(根據(jù)操作步驟自含有500pg/ml人GM-CSF的儲(chǔ)備液開(kāi)始的標(biāo)準(zhǔn)稀釋度)制備。經(jīng)由生物素化單克隆抗-人GM-CSF抗體和抗生物素蛋白-辣根過(guò)氧化物酶試劑于室溫1小時(shí)來(lái)檢測(cè)結(jié)合的人GM-CSF。所有步驟后，都用PBS/0.05％Tween 20洗滌5或7次。酶活性通過(guò)采用底物溶液TM(四甲基聯(lián)苯胺(TMB)和過(guò)氧化氫，Pharmingen，San Diego)作為底物于室溫30分鐘進(jìn)行測(cè)定。用1M磷酸終止酶-底物反應(yīng)，檢測(cè)450nm消光度。
結(jié)果首先，分別對(duì)N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(DFHO)和氯替潑諾建立劑量-活性曲線(xiàn)。從這些曲線(xiàn)中，分別計(jì)算出當(dāng)DFHO為3.2μM氯替潑諾為53.7nM，從人單核細(xì)胞釋放的GM-CSF的IC50。在進(jìn)一步的試驗(yàn)中，在存在低于IC50濃度的各其它物質(zhì)的情況下確定DFHO和氯替潑諾的IC50值。在這些情況下，加入5nM DFHO，會(huì)使氯替潑諾的IC50從53.7nM降至13.4nM。反之，加入10nM氯替潑諾會(huì)使DFHO的IC50從3.2μM降至0.06μM。
氯替潑諾對(duì)于從LPS-刺激的單核細(xì)胞中TNF和GM-CSF的釋放的所觀測(cè)到的IC50值與現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)其它細(xì)胞系統(tǒng)所描述的IC50值相符。這意味著所使用的細(xì)胞系統(tǒng)是有效和適宜的，而為了采用該系統(tǒng)的試驗(yàn)的目的而需要的研究所得到的結(jié)論是可靠的。DFHO的IC50值與現(xiàn)有專(zhuān)利文件中所描述的那些值相符。
當(dāng)給予5nM DFHO時(shí)，氯替潑諾對(duì)TNF釋放的IC50的降低為65％而對(duì)GM-CSF釋放的降低則為75％。5nM DFHO的濃度遠(yuǎn)低于該物質(zhì)的IC50(分別為5.7μM和3.2μM)，因此當(dāng)單獨(dú)給予5nM DFHO時(shí)未檢測(cè)到效果。
反之，當(dāng)同時(shí)給予10nM氯替潑諾時(shí)，DFHO對(duì)TNF釋放的IC50的降低為99％而對(duì)GM-CSF釋放的降低則為98％。10nM氯替潑諾濃度遠(yuǎn)低于該物質(zhì)的IC50(分別為85.5nM和53.7nM)，因此當(dāng)單獨(dú)給予10nM氯替潑諾時(shí)未檢測(cè)到效果。
此處本領(lǐng)域技術(shù)人員無(wú)法預(yù)測(cè)到的驚人發(fā)現(xiàn)是通過(guò)同時(shí)施用氯替潑諾和DFHO對(duì)抑制TNF和GM-CSF釋放產(chǎn)生了超加性效果。
下述劑型特別適于施用本發(fā)明的活性成分的組合。
由此，存在于組合中的活性成分可以例如作為兩種口服劑，或一種活性成分為口服劑形式而另一種為局部形式(鼻內(nèi)，吸入)而分開(kāi)施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，磷酸二酯酶-4抑制劑可經(jīng)口服施用。此時(shí)采用慣用的藥物劑型，例如片劑、糖漿劑、膠囊、緩釋劑(持續(xù)釋放劑)、錠劑或泡騰顆粒劑。
固體藥物劑型例如片劑可包括惰性成分和載體諸如，例如，碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖、淀粉、甘露醇、藻酸鹽、明膠、瓜爾膠、硬脂酸鎂或硬脂酸鋁、甲基纖維素、滑石、膠體硅、硅油、高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)、瓊脂或植物性或動(dòng)物性脂或油、固體高分子聚合物(例如聚乙二醇)；適于口服施用的制劑可(適當(dāng)情況下)包括調(diào)味劑或增甜劑。膠囊形式中的組合物可通過(guò)一般慣用方法，例如通過(guò)使用前述載體在硬明膠膠囊殼中制備。對(duì)于軟明膠膠囊形式中的組合物，可以使用通常用于制備分散液或懸液的藥學(xué)載體，諸如，例如，可摻入軟明膠膠囊殼中的水性樹(shù)膠、纖維素、硅酸鹽或油。糖漿劑一般由化合物或其鹽在液體載體諸如，例如，乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水中的懸液或溶液組成，可以存在調(diào)味劑和著色劑。
通過(guò)局部施用本發(fā)明的活性成分的組合能在即使較低的劑量下獲得治療上有效的濃度。由此原因，出于本發(fā)明的目的，優(yōu)選局部用劑型(包括特別是鼻內(nèi)和吸入劑型)。
鼻內(nèi)制劑可用水溶液或油溶液、懸液或乳液進(jìn)行施用。對(duì)于通過(guò)吸入來(lái)施用活性成分，其可采用以干粉或氣霧劑呈遞的懸液、溶液或乳液的形式施用，其可以使用所有慣用噴射劑。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，磷酸二酯酶-4抑制劑組合物的形式是鼻腔噴霧劑或計(jì)量氣霧劑或用于吸入的計(jì)量干粉。糖皮質(zhì)激素組合物也優(yōu)選局部用制劑，而對(duì)于軟類(lèi)固醇氯替潑諾，鼻腔噴霧劑、計(jì)量氣霧劑或用于吸入的計(jì)量干粉的配制方式也是優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的軟類(lèi)固醇氯替潑諾碳酸乙酯優(yōu)選在水中與諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、張度劑、稠化劑、懸液穩(wěn)定劑、調(diào)整pH的輔料、緩沖系統(tǒng)和濕潤(rùn)劑的其它成分一起被配制為懸液。關(guān)于適宜輔料的進(jìn)一步描述可以參考例如DE 19 947 234。
本發(fā)明的藥物制劑可(除糖皮質(zhì)激素和至少一種磷酸二酯酶-4抑制劑活性成分外)進(jìn)一步包括諸如慣用防腐劑、穩(wěn)定劑、稠化劑、調(diào)味劑等成分。
示例性實(shí)施方案氯替潑諾碳酸乙酯(1％)鼻腔噴霧懸液
制備將45kg純水加至具有均質(zhì)化裝置的適宜攪拌容器中，然后將其中的微晶纖維素RC 591以高速均質(zhì)化。然后經(jīng)攪拌將物質(zhì)聚山梨酯80，山梨醇溶液，依地酸鈉和苯扎氯銨一起溶解。
隨后將活性成分氯替潑諾碳酸乙酯高速均質(zhì)化直至制成均勻懸液。然后用純水補(bǔ)至終體積然后進(jìn)一步均質(zhì)化。隨后將懸液排氣以便除去產(chǎn)生的氣泡。然后將所得懸液裝入瓶子中，隨后為瓶子裝備適宜的鼻腔噴霧泵。
在有益的實(shí)施方案中，該組合的活性組分的形式為固定組合，由此簡(jiǎn)化患者使用。在此情況下，可同時(shí)、順次或分開(kāi)地以自由或固定的組合施用活性成分。其可均為單劑型和作為兩個(gè)分開(kāi)的劑型(可相同或不同)。遞送可同時(shí)、同時(shí)或分開(kāi)進(jìn)行，分開(kāi)進(jìn)行是指短和長(zhǎng)的間隔諸如，例如，傍晚施用氯替潑諾和早晨施用磷酸二酯酶-4抑制劑，或反之亦然。
活性成分可每日一次至六次進(jìn)行施用?；钚猿煞謨?yōu)選每日一至兩次進(jìn)行施用，特別優(yōu)選每日兩次。一種或多種磷酸二酯酶-4抑制劑的劑量約為0.1～20mg/日·成人，優(yōu)選0.2～5mg。糖皮質(zhì)激素的劑量可以在許可的劑量范圍內(nèi)，即0.1～1.6mg/日，優(yōu)選0.2～0.8mg/日。實(shí)際的劑量要依賴(lài)于患者的一般狀況(年齡、體重等)和疾病的嚴(yán)重程度。
權(quán)利要求
1.包含固定或自由組合的糖皮質(zhì)激素和至少一種磷酸二酯酶-4抑制劑的組合物。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其特征在于磷酸二酯酶-4抑制劑是咯利普蘭、吡拉米司特、羅氟司特、西洛司特、羥基吲哚衍生物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(DFHO)或其藥學(xué)上可接受的鹽或其混合物。
3.如權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于糖皮質(zhì)激素是軟性類(lèi)固醇。
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，其特征在于糖皮質(zhì)激素是倍氯米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氟替卡松、莫米松或氯替潑諾或其藥學(xué)上可接受的酯。
5.如權(quán)利要求3或4的組合物，其特征在于糖皮質(zhì)激素是氯替潑諾碳酸乙酯。
6.用于治療呼吸性疾病、過(guò)敏性疾病、哮喘和/或慢性阻塞性肺病的藥劑，其包含固定或游離組合的作為活性成分的糖皮質(zhì)激素和至少一種磷酸二酯酶-4抑制劑，其中視需要聯(lián)用慣用的賦形劑或載體。
7.如權(quán)利要求6的藥劑，其特征在于經(jīng)口服施用。
8.如權(quán)利要求6的藥劑，其特征在于經(jīng)局部施用。
9.如權(quán)利要求8的藥劑，其特征在于其可彼此同時(shí)、順次或分開(kāi)地，鼻內(nèi)或經(jīng)吸入施用。
10.如權(quán)利要求8或9的藥劑，其特征在于其是可吸入的液體或固體制劑。
11.如權(quán)利要求6的藥劑，其特征在于一種活性成分經(jīng)口服施用而至少一種活性成分經(jīng)局部施用。
12.如權(quán)利要求6的藥劑，其特征在于磷酸二酯酶-4抑制劑可經(jīng)口服施用。
13.制備用于治療和預(yù)防呼吸性疾病、過(guò)敏性疾病、哮喘和/或慢性阻塞性肺病的藥劑的方法，所述藥劑包括作為活性成分的糖皮質(zhì)激素和至少一種磷酸二酯酶-4抑制劑，所述方法的特征在于將糖皮質(zhì)激素和磷酸二酯酶-4抑制劑各自或一起混合，其中視需要地包括慣用的賦形劑或載體，并將以這種方式獲得的混合物轉(zhuǎn)化為適用的劑型。
14.糖皮質(zhì)激素和至少一種磷酸二酯酶-4抑制劑的固定或游離組合用于制備用于治療和預(yù)防呼吸性疾病、過(guò)敏性疾病、哮喘和/或慢性阻塞性肺病的藥劑的用途。
15.如權(quán)利要求14的用途，其特征在于糖皮質(zhì)激素是氯替潑諾碳酸乙酯且磷酸二酯酶-4抑制劑是羥基吲哚衍生物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟芐基)-5-羥基吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺(DFHO)。
全文摘要
本發(fā)明涉及糖皮質(zhì)激素，特別是氯替潑諾，和至少一種磷酸二酯酶－4抑制劑(PDE－4－抑制劑)，特別是羥基吲哚－衍生物N－(3，5－二氯吡啶－4－基)－2－[1－(4－氟芐基)－5－羥基吲哚－3－基]－2－氧代乙酰胺在呼吸性疾病、過(guò)敏性疾病、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的治療中同時(shí)、順次或分開(kāi)施用的新組合。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1674939SQ03819057
公開(kāi)日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年8月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日
發(fā)明者M·洛克, R·赫曼 申請(qǐng)人:維亞特里斯兩合公司