專利名稱：治療肝病藥物的泡騰片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療肝病藥物的泡騰片。
背景技術(shù)：
肝病是一種常見病和多發(fā)病，據(jù)不完全統(tǒng)計，我國肝炎患者和病毒攜帶者占總?cè)丝诘?0％，其中以病毒性肝炎為主。
在治療肝病的藥物中，甘草酸及其鹽(單銨、二銨)揮著極其重要的作用。申請?zhí)枮镃N02129437.2的專利文獻(xiàn)公開了一種甘草酸二銨大輸液制劑；申請?zhí)枮镃N200510074472.2的專利文獻(xiàn)公開了甘草酸二銨粉針制劑及其制備方法。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中也收錄有甘草酸二銨注射液及其輸液制劑。《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》46冊收錄了甘草酸二銨膠囊。但是甘草酸及其鹽(單銨、二銨)和甘草次酸的治療效果仍是有限的。
為了增強(qiáng)療效，人們研制了復(fù)方制劑。申請?zhí)枮镃N03157562.5的專利文獻(xiàn)公開了一種治療肝病的藥物組合物及其制備方法與用途。這種藥物組合物是由甘草酸單銨和L-鹽酸半胱氨酸按照特定比例組合而成的；申請?zhí)枮镃N200510076798.9的專利文獻(xiàn)公開了一種甘草酸二銨的組合藥物及其制備方法，這種藥物組合物是甘草酸二銨與半胱氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸以及維生素B1中的一種或幾種組成復(fù)方藥物；復(fù)方甘草甜素注射液(商品名美能)是由甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸組成的復(fù)方藥物。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中也收錄有復(fù)方甘草酸銨注射液和復(fù)方甘草酸單銨注射液。
上述的藥物幾乎都是以注射的方式給藥。對于長期需要用藥的肝炎患者來，注射給藥不但給他們帶來痛苦，治療不方便，而且也增加了治療的費(fèi)用，加重了患者的負(fù)擔(dān)。雖然有甘草酸二銨膠囊為口服制劑，但是此制劑為單方制劑，治療效果有限；再加之膠囊劑生物利用度低等本身存在的缺點(diǎn)，使得甘草酸二銨膠囊在臨床應(yīng)用中并未顯示出應(yīng)有的治療效果，未達(dá)到預(yù)期的治療目的。
因此患者對于順應(yīng)性好、療效好的治療肝病藥物的口服制劑仍存在需求。
泡騰片是近年來國外開發(fā)應(yīng)用的一種新穎片劑，它含有泡騰崩解劑，當(dāng)泡騰片放入飲水中之后，在泡騰崩解劑的作用下，即刻產(chǎn)生大量氣泡(二氧化碳)，使片劑迅速崩解和融化，有時崩解產(chǎn)生的氣泡還會使藥片在水中上下翻滾，加速其崩解和融化。泡騰片劑有如下的優(yōu)點(diǎn)1、便于保存和攜帶；2、崩解快速、服用方便、起效迅速。3、生物利用度高，能提高臨床療效。4、特別適用于兒童、老年人以及吞服藥丸困難的患者；5、經(jīng)過調(diào)味后的泡騰片，口味更佳，良藥不再苦口，使病人更樂于接受；6、由于崩解產(chǎn)生的大量泡沫增加了藥物與病變部位的直接接觸，更好地發(fā)揮其療效作用，所以泡騰片還用于口腔疾病等的防治用藥。
在資料檢索中，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)于治療肝病藥物的泡騰片的任何報道。

發(fā)明內(nèi)容
基于以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明研究人員經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研制出一種治療肝病藥物的泡騰片，它是將主藥與本發(fā)明研究人員優(yōu)選得到的酸源、堿源、填充劑和其他輔料一起制備而成的。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明泡騰片比現(xiàn)有的口服劑型的療效更好，而且本發(fā)明泡騰片比起注射制劑使用更加方便、患者順應(yīng)性更好，更易于被患者接受。
本發(fā)明的一個目的是公開一種治療肝炎藥物的泡騰片。
本發(fā)明的另一個目的是公開上述泡騰片的制備方法。
本發(fā)明的泡騰片包括主藥和藥用輔料。
上述的藥用輔料包括酸源、堿源、填充劑、潤滑劑、甜味劑和矯味劑。
上述的主藥和各藥用輔料組成為主藥6-10重量份、酸源2-4重量份、堿源3-6.5重量份、填充劑11-14重量份、潤滑劑0.5-1重量份、甜味劑1-1.5重量份、矯味劑0.5-1重量份。
上述的主藥包括甘草酸及其鹽。
更具體的說，上述的主藥包括甘草酸、甘草酸單銨、甘草酸二銨。
優(yōu)選的，上述的主藥還包括鹽酸半胱氨酸或半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸中的一種或幾種。
上述的酸源為檸檬酸、酒石酸、琥珀酸中的一種。
上述的堿源為包裹劑包裹的碳酸氫鈉。
上述的包裹劑選自聚乙二醇4000。
上述的酸源與堿源的重量份用量為1∶1.5-1.6。
上述堿源∶包裹劑的重量份比為1∶0.45-0.50。
上述的填充劑為甘露醇。
上述的潤滑劑選自十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂。
上述的甜味劑選自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖或蔗糖中的一種或數(shù)種的混合物。
上述的矯味劑選自鮮橙香精、桔子香精、薄荷香精或檸檬香精中的一種。
甘草酸及其鹽是從甘草中提取分離得到，或經(jīng)衍生化得到的，均具有很好的抗肝炎作用。
半胱氨酸或鹽酸半胱氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為蛋氨酸。蛋氨酸又名甲硫氨酸，是唯一含硫的氨基酸，與生物體內(nèi)各種含硫化合物的代謝密切相關(guān)。蛋氨酸可利用其所帶的甲基，對有毒物或藥物進(jìn)行甲基化而起到解毒的作用。因此，蛋氨酸可用于防治慢性或急性肝炎、肝硬化等肝臟疾病。
甘氨酸又名氨基乙酸，是人體必須的氨基酸。甘氨酸能通過激活枯否細(xì)胞上的相應(yīng)受體來調(diào)節(jié)枯否細(xì)胞的活性，對多種原因引起的肝損害具有明顯的保護(hù)作用。
本發(fā)明研究人員發(fā)現(xiàn)，主藥的性質(zhì)不同，對泡騰片中的某些藥用輔料的選擇性也不同。只有選擇出適合主藥性質(zhì)的藥用輔料，所制備的泡騰片的外觀、穩(wěn)定性、崩解時限等指標(biāo)才能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制備出的泡騰片才是合格的泡騰片。為此，本發(fā)明研究人員做了大量的實(shí)驗(yàn)，對本發(fā)明泡騰片中的主藥具有選擇性的藥用輔料進(jìn)行了優(yōu)選。
本發(fā)明研究人員發(fā)現(xiàn)用具有崩解作用的填充劑可以明顯減少本發(fā)明泡騰片的崩解時間，故以崩解時間為指標(biāo)，對常用的填充劑進(jìn)行了選擇。
崩解時間的測定，按照《中國藥典》2005年版二部(附錄X A)崩解時限檢查法進(jìn)行，具體為取泡騰片1片，置250ml燒杯中，燒杯內(nèi)盛有200ml水，水溫為15-25℃，有許多氣泡放出，當(dāng)片劑或碎片周圍的氣體停止逸出時，片劑融解或分散在水中，無聚集的顆粒剩留，記錄此時的時間即為崩解時間。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計將主藥和不同填充劑按相同的量進(jìn)行配比，處方中其他組分的量保持不變，用相同的壓力壓制成泡騰片，進(jìn)行崩解時間的測定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
表1 填充劑的選擇

由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)填充劑使用甘露醇時，本發(fā)明泡騰片的崩解時間短，效果好。
常用堿源有碳酸鈉和碳酸氫鈉，其中的碳酸氫鈉用量小，而且產(chǎn)氣量大，故選擇碳酸氫鈉為堿源。常用的酸源為檸檬酸、酒石酸、琥珀酸中的一種。本發(fā)明研究人員發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明泡騰片劑中的酸源和堿源的用量對于泡騰片的崩解時間有著明顯的影響。故以崩解時間為指標(biāo)對酸源和堿源的用量進(jìn)行了優(yōu)選。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計將酸源和堿源按下表的設(shè)計進(jìn)行配比，處方中其他組分的量保持不變，用相同的壓力壓制成泡騰片。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2 酸堿比例的選擇

由上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)酸源與堿源的用量為1∶1.5-1.6時，泡騰片的崩解時間最佳。
聚乙二醇4000和聚乙二醇6000均為常用的泡騰片中堿源的包裹劑，本發(fā)明研究人員以崩解時間為指標(biāo)，對包裹劑聚乙二醇4000和聚乙二醇6000進(jìn)行了選擇。
實(shí)驗(yàn)設(shè)計將堿源和不同包裹劑按相同的量進(jìn)行配比，處方中其他組分的量保持不變，用相同的壓力壓制成泡騰片，進(jìn)行崩解時間的測定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3 包裹劑的選擇

由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)包裹劑使用聚乙二醇4000時，本發(fā)明泡騰片的崩解時間短，效果好。
用聚乙二醇4000對堿源碳酸氫鈉進(jìn)行包裹，可以增加泡騰片劑的穩(wěn)定性，但量大又會對崩解時限造成影響。故以穩(wěn)定性和對崩解時間的影響為指標(biāo)，對聚乙二醇4000的合理用量進(jìn)行了優(yōu)選。實(shí)驗(yàn)設(shè)計及結(jié)果見表4和表5。
表4 聚乙二醇4000用量的選擇

由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)碳酸氫鈉∶聚乙二醇4000的用量大于1∶0.45時，本發(fā)明泡騰片劑的穩(wěn)定性好。
表5 聚乙二醇4000用量的選擇

由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，當(dāng)碳酸氫鈉∶聚乙二醇4000的用量為1∶0.45-0.50時，對泡騰片劑的崩解時間幾乎無影響。
本發(fā)明泡騰片中的潤滑劑選自十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂。
本發(fā)明泡騰片中的甜味劑選自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖或蔗糖中的一種或數(shù)種的混合物。
本發(fā)明泡騰片中的矯味劑選自鮮橙香精、桔子香精、薄荷香精或檸檬香精中的一種。
具體實(shí)施例以下具體實(shí)施例旨在進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1(1)主藥甘草酸單銨60g，L-鹽酸半胱氨酸30g(2)制劑處方為主藥 90g檸檬酸20g碳酸氫鈉 30g
甘露醇140g十二烷基硫酸鎂5g甜蜜素10g鮮橙香精 5g(3)取酸源干燥備用；取堿源干燥，將堿源∶包裹劑重量份比為1∶0.45的包裹劑熔融，加堿源干粉，充分混合均勻，包裹后，冷卻，粉碎過80目篩；將上述各組分混合，用常規(guī)制藥工藝技術(shù)制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明泡騰片。
實(shí)施例2(1)主藥甘草酸二銨50g(2)制劑處方為主藥 50g酒石酸40g碳酸氫鈉 65g甘露醇110g十二烷基硫酸鈉10g甜菊糖苷 15g桔子香精 10g(3)取酸源干燥備用；取堿源干燥，將堿源∶包裹劑重量份比為1∶0.50的包裹劑熔融，加堿源干粉，充分混合均勻，包裹后，冷卻，粉碎過80目篩；將上述各組分混合，用常規(guī)制藥工藝技術(shù)制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明泡騰片。
實(shí)施例3(1)主藥甘草酸單銨6g、鹽酸半胱氨酸4.5g、甘氨酸60g(2)制劑處方為主藥 70.5g琥珀酸35g碳酸氫鈉 50g甘露醇120g十二烷基硫酸鎂5g阿斯巴甜 14.5g薄荷香精 5g(3)取酸源干燥備用；取堿源干燥，將堿源∶包裹劑重量份比為1∶0.48的包裹劑熔融，加堿源干粉，充分混合均勻，包裹后，冷卻，粉碎過80目篩；將上述各組分混合，用常規(guī)制藥工藝技術(shù)制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明泡騰片。
實(shí)施例4(1)主藥甘草酸單銨35g、甘氨酸25g、蛋氨酸25g(2)制劑處方為主藥 85g檸檬酸30g碳酸氫鈉 45g甘露醇115g十二烷基硫酸鈉8g蛋白糖10g檸檬香精 7g(3)取酸源干燥備用；取堿源干燥，將堿源∶包裹劑重量份比為1∶0.46的包裹劑熔融，加堿源干粉，充分混合均勻，包裹后，冷卻，粉碎過80目篩；將上述各組分混合，用常規(guī)制藥工藝技術(shù)制粒、干燥、整粒、壓片、檢驗(yàn)、包裝，得到本發(fā)明泡騰片。
本發(fā)明泡騰片表面光潔、細(xì)膩。將一片泡騰片投入盛有200ml 20℃飲用水的250ml燒杯中，其很快沉于杯底，并立即放出大量氣泡，片劑隨之迅速溶解，在2分鐘內(nèi)形成透明溶液。
本發(fā)明研究人員以實(shí)施例2中的本發(fā)明泡騰片為治療藥，以市售的甘草酸二銨膠囊為對照藥，進(jìn)行了以下的臨床實(shí)驗(yàn)。
病例選擇入選標(biāo)準(zhǔn)慢性乙型肝炎患者。慢性乙型肝炎的診斷符合2000年西安會議制定的病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。ALT大于1.5倍正常值上限；育齡婦女患者用藥前3天內(nèi)尿妊免試驗(yàn)陰性。
排除標(biāo)準(zhǔn)急性肝炎，慢性肝炎重度或慢性重型肝炎，失代償肝硬化，伴有肝癌及其他惡性腫瘤者，妊娠或準(zhǔn)備妊娠婦女、哺乳期婦女，治療前1個月內(nèi)使用過降酶的藥物及抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)藥物等影響療效觀測的藥物，嚴(yán)重的心、肺、腦、腎功能不全及全身免疫系統(tǒng)疾病，不能遵守試驗(yàn)要求者。
選擇符合人組條件的80例患者，其中男性58例，女性22例。年齡在20-60歲，20-50歲占78％。隨機(jī)分為試驗(yàn)組(本發(fā)明甘草酸二銨泡騰片組)40例和對照組(甘草酸二銨膠囊組)40例，每組男女例數(shù)對等。
治療方法采用隨機(jī)、盲法、平行對照的方法，試驗(yàn)組口服本發(fā)明甘草酸二銨泡騰片(50mg/粒，自制)，對照組口服甘草酸二銨膠囊(50mg/粒，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)。兩組劑量均為第1-10周150mg/d，一日3次；第11周300mg/d，一日3次；第12周150mg/d，一日3次；療程均為12周，停藥后隨訪4周。治療過程中不使用其它保肝降酶藥、抗病毒藥及免疫調(diào)節(jié)藥物。
觀察指標(biāo)治療前、治療4、8、12周和停藥后4周分別觀察臨床癥狀(乏力、惡心、納差、腹脹、肝區(qū)疼痛)；血生化指標(biāo)。
療效判斷乏力、惡心、納差、腹脹、肝區(qū)疼痛等臨床癥狀嚴(yán)重程度均以0-3分記。乏力0分為無癥狀；1分為輕度，活動后出現(xiàn)；2分中度，臥床可緩解；3分為重度，臥床不緩解。惡心無為0分；有但無嘔吐為1分；偶有嘔吐為2分；嘔吐頻繁為3分。納差無減少為0分；小于原食量為1分；小于1/2原食量為2分；小于1/3原食量為3分；腹脹無為0分；有感覺為1分；影響進(jìn)食為2分；有鼓音為3分。肝區(qū)疼痛無為0分；偶有(每周1-3次)為1分；經(jīng)常(每周3次以上)為2分；影響睡眠為3分。
臨床療效以顯效、有效和無效評估顯效為治療后癥狀總分下降≥75％；有效為治療后癥狀總分下降≥50％，但≤75％；無效為治療后癥狀總分下降≤50％。
生化療效以顯效、有效和無效評估顯效為治療后ALT恢復(fù)正常；有效為治療后ALT下降≥50％，但未恢復(fù)正常；無效為治療后未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。
總體療效以顯效、有效和無效評估顯效未治療后ALT恢復(fù)正常，且臨床癥狀總分下降≥75％；有效為治療后ALT恢復(fù)正常，臨床癥狀總分下降≥50％，但≤75％，或治療后ALT下降≥50％，但未恢復(fù)正常，且臨床癥狀總分下降≥75％；無效為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行室燥@效+有效計算。
結(jié)果臨床療效評價試驗(yàn)組顯效18例，有效11例，無效11例，總有效率為72.5％；對照組顯效12例，有效9例，無效19例，總有效率為52.5％；兩組比較有顯著差異(P＜0.05)。
生化療效比較試驗(yàn)組顯效15例，有效11例，無效14例，總有效率為65.0％；對照組顯效11例，有效7例，無效22例，總有效率為45.0％；兩組比較有顯著差異(P＜0.05)。
總體療效評價試驗(yàn)組總體治療顯效14例，有效8例，無效1 8例，總有效率55.0％；對照組顯效10例，有效6例，無效24例，總有效率40.0％；兩組總有效率有顯著差異(P＜0.05)。
由上述臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出本發(fā)明甘草酸二銨泡騰片比現(xiàn)有制劑甘草酸二銨膠囊具有更好的治療效果。
權(quán)利要求
1.治療肝病藥物的泡騰片，它是主藥和藥用輔料制備而成的，其特征在于，各組分重量份組成為主藥6-10重量份、酸源2-4重量份、堿源3-6.5重量份、填充劑11-14重量份、潤滑劑0.5-1重量份、甜味劑1-1.5重量份、矯味劑0.5-1重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的主藥包括甘草酸、甘草酸單銨或甘草酸二銨。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的泡騰片，其特征在于，所述的主藥還包括鹽酸半胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、甘氨酸中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的酸源為檸檬酸、酒石酸、琥珀酸中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的堿源為包裹劑包裹的碳酸氫鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的包裹劑為聚乙二醇4000。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的酸源與堿源的重量份用量為1∶1.5-1.6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的堿源包裹劑的重量份比為1∶0.45-0.50。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的填充劑為甘露醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述的潤滑劑選自十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂；所述的甜味劑選自甜蜜素、甜菊糖苷、阿斯巴甜、蛋白糖或蔗糖中的一種或數(shù)種的混合物；所述的矯味劑選自鮮橙香精、桔子香精、薄荷香精或檸檬香精中的一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種治療肝病藥物的泡騰片。它是由主藥和藥用輔料制備而成的，其特征在于，各組分重量份組成為主藥6－10重量份、酸源2－4重量份、堿源3－6.5重量份、填充劑11－14重量份、潤滑劑0.5－1重量份、甜味劑1－1.5重量份、矯味劑0.5－1重量份。臨床實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明泡騰片比現(xiàn)有口服制劑具有更好的治療效果。
文檔編號A61K9/46GK1903184SQ20061010928
公開日2007年1月31日 申請日期2006年8月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日
發(fā)明者張玉梅 申請人:阿爾貝拉醫(yī)藥(中國)有限公司