專利名稱：一種治療肝病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，涉及一種治療肝病的藥物組合物及其制 備方法、用途和質(zhì)量控制方法，該藥物組合物包含白芍和甘草。
背景技術(shù)：
據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，全球乙肝病毒攜帶者超過(guò)了 20億人。目前，全球有 近4億乙肝患者，是艾滋病感染人群數(shù)量的10倍之多。全球每年有1000萬(wàn)至3000萬(wàn)人感 染乙肝病毒，100萬(wàn)患者死于乙肝及其并發(fā)癥，即平均每分鐘就有兩名患者死于乙肝及其并 發(fā)癥。乙肝已成為世界范圍內(nèi)最為嚴(yán)重的肝臟感染性疾病，它能導(dǎo)致肝功能衰竭、肝硬化或 者肝癌。世界上80%的肝癌都是由慢性乙肝引起的。肝炎發(fā)病率高，且需長(zhǎng)期服用保肝藥物。目前對(duì)病毒性肝炎一般采用抗病毒、免疫 調(diào)節(jié)、改善肝功能和抗肝纖維化等方法治療。長(zhǎng)期服用化學(xué)藥物多有傷肝的副作用，而中藥 以多活性成分、多靶點(diǎn)藥效為特色，利用復(fù)方優(yōu)勢(shì)進(jìn)行治療與調(diào)理，可長(zhǎng)期服用。因此，發(fā)揚(yáng) 中醫(yī)藥傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)，開發(fā)制劑穩(wěn)定、用藥安全、劑量準(zhǔn)確、質(zhì)量可控、療效可靠的中藥制劑具有
重要意義。健肝樂(lè)顆粒(部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十七冊(cè))是一種治療急慢性病毒性肝炎的 中成藥。源自漢代醫(yī)圣張仲景的《傷寒論》中“芍藥甘草湯”，由國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療肝炎的中 藥材白芍、甘草組成，雖只有2味，但結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)、配伍精當(dāng)，少而力專。白芍味苦、酸、性微寒，歸肝、脾經(jīng)。主產(chǎn)于浙江、安徽、四川、貴州、山東等地，其中 浙產(chǎn)杭白芍為“浙八味”道地藥材之一。有抗炎、解痙、鎮(zhèn)痛、護(hù)肝、免疫調(diào)節(jié)等作用。長(zhǎng)期 以來(lái)，對(duì)白芍化學(xué)成分的研究一直受到人們的關(guān)注，尤以日本研究居多。在《傷寒論》113方 中，其中31方用到芍藥。仲景方用芍藥，主要取其三方面效用一為益營(yíng)陰，舒攣緩急；二 為除血痹，通利血脈；三是利小便，去除水氣?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，芍藥的主要成份是芍藥 苷，從分子水平看，芍藥苷的作用是通過(guò)皂苷與細(xì)胞膜結(jié)合改變了細(xì)胞膜的理化結(jié)構(gòu)，從而 起到了快速調(diào)節(jié)作用，對(duì)應(yīng)激性潰瘍有預(yù)防作用，是一種理想的安全劑和副交感神經(jīng)抑制 劑。芍藥對(duì)疼痛中樞和脊髓反射弓有鎮(zhèn)靜作用對(duì)中樞性、末梢性橫紋肌的攣急均有鎮(zhèn)靜作 用，對(duì)軀體和四肢，或深在的平滑肌性臟器如胃腸、膽囊、輸尿管、子宮、膀胱及血管痙攣，均 有緩解攣急、制止疼痛的作用。芍藥苷具有舒張平滑肌細(xì)胞的作用芍藥苷舒張胃腸道平滑 肌細(xì)胞主要是通過(guò)KPG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實(shí)現(xiàn)的，Ca2+的減低在芍藥苷或甘草酸的舒張平滑肌 細(xì)胞作用中起重要作用，芍藥苷是通過(guò)一氧化氮(NO)作用于靶器官而發(fā)揮舒張平滑肌細(xì) 胞作用的。甘草味甘，性平，歸心、肺、脾、胃經(jīng)。無(wú)毒，生肌止痛，通行十二經(jīng)。炙甘草甘溫， 補(bǔ)中緩急。據(jù)現(xiàn)有資料報(bào)道，國(guó)內(nèi)外已從甘草中分離得到100多種黃酮類化合物，60多種三 萜類化合物以及香豆素類，18種氨基酸，多種生物堿、雌性激素和多種有機(jī)酸等。甘草的主 要成分是甘草甜素、多種黃酮及甘草糖苷，經(jīng)口服后，可水解生成甘草次酸和葡萄糖醛酸。 甘草有鎮(zhèn)靜、抑制末梢神經(jīng)的作用，可直接作用于平滑肌和骨胳肌使其弛緩、消除攣急，同時(shí)甘草提取物對(duì)大鼠、犬因組胺形成的實(shí)驗(yàn)性潰瘍有明顯的保護(hù)作用，具有腎上腺皮質(zhì)樣 抗炎、抗?jié)冏饔?。甘草還有促進(jìn)上消化道上皮細(xì)胞再生等作用。芍藥甘草湯是中藥復(fù)方，甘草、白芍具有配伍協(xié)同作用，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道臣藥甘草促進(jìn) 了君藥芍藥中芍藥苷的吸收，提高了它的體內(nèi)濃度與含量，這可能是復(fù)方芍藥甘草湯解痙、 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等功效強(qiáng)勁有力的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)依據(jù)。君藥芍藥提前助燃了臣藥甘草中甘草次酸 在體內(nèi)出現(xiàn)的時(shí)間和數(shù)量，這也可能是復(fù)方芍藥甘草湯抗?jié)儭⒔獐d、抗炎等功效迅速高 效的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)依據(jù)[王文萍，王垂杰，谷松等，芍藥甘草湯配伍意義的藥動(dòng)學(xué)研究，Word Science and Technology/Modernization of Traditional ChineseMedicine and Materia Medica,2009,ll(3) :382-387]。沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥劑教研室項(xiàng)琪等也通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，芍藥甘 草湯組對(duì)單味甘草組甘草次酸的相對(duì)生物利用度為15. 7，其原因有可能是配伍用芍藥后大 鼠血中甘草酸濃度增高以及甘草酸消除加快，導(dǎo)致甘草酸轉(zhuǎn)化為甘草次酸的量增加。提示 甘草與芍藥配伍有協(xié)同作用。證明了芍藥甘草湯配伍的合理性。且通過(guò)拆方研究發(fā)現(xiàn)甘 草對(duì)大鼠回腸收縮幅度有強(qiáng)烈的抑制作用，芍藥的作用不明顯，而芍藥甘草湯則作用顯著； 另外，以甘草的甲醇提取物Fmltltl代表甘草，芍藥苷代表芍藥，對(duì)芍藥甘草湯的藥理作用進(jìn)行 了研究，證明二者合用在鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、解痙和抗炎方面有明顯的協(xié)同作用[項(xiàng)琪，程剛，陳濟(jì) 民。芍藥甘草湯在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究?！吨袊?guó)藥學(xué)雜志》，2000，35 (9) :615-618]。芍藥甘草湯是常用的緩急止痛之方，后世用于治療多種疼痛效果顯著，且治療范 圍日漸擴(kuò)大，現(xiàn)代臨床廣泛用于消化、神經(jīng)系統(tǒng)及骨傷科、腫瘤科以疼痛或抽搐攣急為特征 的病癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組合物，該藥物組合物原料配伍少而精、制作 成本低廉、能養(yǎng)血護(hù)肝，解毒止痛，且療效確切、安全可靠。本發(fā)明的目的是提供一種治療肝病的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述治療肝病的藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供上述治療肝病藥物組合物的用途。本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供上述治療肝病藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明研究出的治療急慢性病毒性肝炎的無(wú)糖型顆粒劑，是由 以下重量配比的原料制備而成的藥劑在本發(fā)明提供的一種技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組合物，該 組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1. 1 1 1. 9。在本發(fā)明提供的一種優(yōu)選技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組合 物，該組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1. 2 1 1. 8。在本發(fā)明提供的一種更優(yōu)選技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組合 物，該組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.3 1 1.7。在本發(fā)明提供的一種特別優(yōu)選技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組合物，該組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.4 1 1.6。在本發(fā)明提供的一種技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組合物，該 組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1. 1 1 1. 9而且，在該組合物的單位劑量中，該組合物含有芍藥苷50 70mg。在本發(fā)明提供的一種優(yōu)選技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組合 物，該組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.2 1 1.8而且，在該組合物的單位劑量中，該組合物含有芍藥苷50 70mg。在本發(fā)明提供的一種更優(yōu)選技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組合 物，該組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.3 1 1.7而且，在該組合物的單位劑量中，該組合物含有芍藥苷50 70mg。在本發(fā)明提供的一種特別優(yōu)選技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組 合物，該組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.4 1 1.6而且，在該組合物的單位劑量中，該組合物含有芍藥苷50 70mg。在本發(fā)明提供的一種技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組合物，該 組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1. 1 1 1. 9而且，在該組合物的單位劑量中，該組合物含有芍藥苷50 70mg和甘草酸5 25mg。在本發(fā)明提供的一種優(yōu)選技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組合 物，該組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.2 1 1.8而且，在該組合物的單位劑量中，該組合物含有芍藥苷50 70mg和甘草酸5 25mg。在本發(fā)明提供的一種更優(yōu)選技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組合 物，該組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.3 1 1.7而且，在該組合物的單位劑量中，該組合物含有芍藥苷50 70mg和甘草酸5 25mg。在本發(fā)明提供的一種特別優(yōu)選技術(shù)方案中，本發(fā)明提供了一種治療肝病的藥物組 合物，該組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1.4 1 1.6而且，在該組合物的單位劑量中，該組合物含有芍藥苷50 70mg和甘草酸5 25mg。在本發(fā)明提供的上述藥物組合物中，該藥物組合物的劑型為片劑、膠囊劑、固體顆粒劑或糖漿劑。在本發(fā)明提供的上述藥物組合物中，該藥物組合物還包含常規(guī)的藥用輔料，可參 閱 Raymond C Rowe 等編著的《藥用輔料手冊(cè)(Handbook ofPharmaceutical Excipients))) (第五版，2006年)，根據(jù)該藥物組合物制成的劑型而選取相應(yīng)的輔料。在本發(fā)明提供的上述藥物組合物中，作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明的藥物組 合物可制成顆粒劑，其輔料選自蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、或乳糖中的一種或者兩種以 上的組合，更優(yōu)選為蔗糖或乳糖。在本發(fā)明提供的上述藥物組合物中，作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，本發(fā)明的藥物組 合物可制成顆粒劑，其輔料選自甘露醇、山梨醇、木糖醇、或乳糖中的一種或者兩種以上的 組合，更優(yōu)選為乳糖。另一方面，本發(fā)明提供了上述藥物組合物的制備方法，包括如下步驟①取上述重量配比的甘草原料，除雜、洗凈、切片、干燥；用水煎煮1 3次，每次加 甘草原料4 12倍重量的水，提取時(shí)間為1 3小時(shí)，合并兩次煎液；②取上述重量配比的白芍原料，洗凈、切片、干燥；用水煎煮1 3次，每次加白芍 原料4 12倍重量的水，提取時(shí)間為1 3小時(shí)，合并兩次煎液；③合并甘草、白芍煎液，減壓濃縮至藥材量的1 2倍體積；加2 3倍體積比的 乙醇，攪拌均勻，調(diào)節(jié)乙醇濃度至45體積％ 80體積％，靜置12 60h，濾過(guò)，得第一次濾 液；沉淀再加10體積％ 30體積％乙醇2 5倍量，攪勻，靜置6-Mh，濾過(guò)，得第二次濾 液，合并兩次濾液，減壓濃縮至清膏，其密度為1. 20 1. 50g/cm2 ；任選地，本發(fā)明提供的上述藥物組合物的制備方法，進(jìn)一步包括如下步驟④輔料粉碎，過(guò)100目篩；稱取輔料，置濕法混合顆粒機(jī)中，邊攪拌邊加入步驟③ 得到的上述清膏，制成均勻的軟材；將制好的軟材制成濕顆粒；⑤將濕顆粒于50 70°C干燥。⑥將干燥后的顆粒進(jìn)行篩分，去掉不能通過(guò)10目篩的粗顆粒和能通過(guò)30目篩的 細(xì)粉；任選地，噴加0. 3重量％。 0. 6重量％。的食用香精，優(yōu)選地為桔子香精。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了上述藥物組合物的制備方法，包括如下步驟①取上述重量配比的甘草原料，除雜、洗凈、切片、干燥；用水煎煮1 3次，每次加 甘草原料4 12倍重量的水，提取時(shí)間為1 3小時(shí)，合并兩次煎液；②取上述重量配比的白芍原料，洗凈、切片、干燥；用水煎煮1 3次，每次加白芍 原料4 12倍重量的水，提取時(shí)間為1 3小時(shí)，合并兩次煎液；③合并甘草、白芍煎液，打入減壓濃縮罐，減壓濃縮至藥材量的1 2倍體積；加 2 3倍體積比的乙醇，攪拌均勻，調(diào)節(jié)乙醇濃度至45體積％ 80體積％，靜置12 60h， 濾過(guò)，得第一次濾液；沉淀再加10體積％ 30體積％乙醇2 5倍量，攪勻，靜置6-Mh， 濾過(guò)，得第二次濾液，合并兩次濾液，減壓濃縮至清膏，其密度為1. 1.40g/cm2，這里， 制作有糖型顆粒時(shí)控制密度在1. 26 1. 28 (60 0C )，制作無(wú)糖型顆粒時(shí)控制密度在1. 38 1. 40 (25 0C )]。任選地，本發(fā)明提供的上述藥物組合物的制備方法，進(jìn)一步包括如下步驟④輔料粉碎，過(guò)100目篩；稱取輔料，置濕法混合顆粒機(jī)中，開啟攪拌2 5min，邊 攪拌邊加入步驟③得到的上述清膏，攪拌3 lOmin，制成均勻的軟材；將制好的軟材置搖擺式顆粒機(jī)上，用14目的尼龍篩網(wǎng)制成濕顆粒；⑤將濕顆粒均勻送入沸騰干燥器中，于50 70°C干燥。⑥將干燥后的顆粒進(jìn)行篩分，去掉不能通過(guò)10目篩的粗顆粒和能通過(guò)30目篩的 細(xì)粉；任選地，噴加0. 3重量％。 0. 6重量％。的食用香精，優(yōu)選地為桔子香精。優(yōu)選地，在本發(fā)明提供的上述制備方法中，步驟①、②中用水煎煮2次，煎煮所用 水的重量第一次為藥材重量的6倍，第二次為4倍，兩次均煎煮1.證。優(yōu)選地，在本發(fā)明提供的上述制備方法中，步驟③中水提后的煎液濃縮至藥材投 料總重的對(duì)應(yīng)體積，第一次醇沉濃度調(diào)節(jié)至67體積％，靜置時(shí)間為48h，第二次醇沉?xí)r向沉 淀中加18體積％乙醇，靜置時(shí)間為12h。優(yōu)選地，在本發(fā)明提供的上述制備方法中，步驟③中兩次醇沉的濾液合并，濃縮所 得到的清膏用于制作有糖型顆粒時(shí)控制密度在1. 26 1. 28 (600C )，用于制作無(wú)糖型顆粒 時(shí)控制密度在1. 38 1. 40 (250C )；步驟④中用乳糖作為無(wú)糖型輔料，采用60體積％乙醇 作為潤(rùn)濕劑制成軟材；步驟⑤中干燥溫度為60°C ；步驟⑥中噴加0. 5重量％。的桔子香精。第三方面，本發(fā)明提供了治療肝病的藥物組合物的用途，可口服用于治療急慢性 病毒性肝炎，改善各類肝炎臨床癥狀，并可有效治療早期肝硬化、防治血吸蟲病人肝纖維 化。建議有糖型顆粒每次服用15g，無(wú)糖型顆粒每次服用6g，一天2次，開水沖服。第四方面，本發(fā)明提供了一種上述治療肝病藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，依次進(jìn) 行鑒別、檢查和含量測(cè)定；其中鑒別方法為在如下兩種方法中任選一種，第一種鑒別方法包括如下步驟①取本發(fā)明的藥物組合物5g，研細(xì)，加無(wú)水乙醇-醋酸乙酯(體積比，3 2) 30ml, 研磨提取5分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)右掖糏ml使溶解，作為供試品溶液；②另取芍藥苷 對(duì)照品，加乙醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；③照薄層色譜法(中國(guó)藥典 2005年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5 μ 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上， 以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸(體積比，40 5 10 0.2)為展開劑，展開，取出，晾 干；④噴以5體積％香草醛硫酸溶液，105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照 品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；另一鑒別方法包括如下步驟①取本發(fā)明的藥物組合物5g，研細(xì)，加水20ml使溶 解，用水飽和的正丁醇提取三次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗滌三次，每次10ml，分取 正丁醇液，置水浴上蒸干，殘?jiān)蛹状糏ml使溶解，作為供試品溶液；②另取甘草對(duì)照藥材 0. 2g，加水20ml，加熱回流lh，濾過(guò)，取濾液同法制成對(duì)照藥材溶液；③再取甘草酸銨對(duì)照 品，加甲醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；④照薄層色譜法(中國(guó)藥典2005 年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ 1，分別點(diǎn)于同一用1體積％氫氧化鈉溶 液制備的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(體積比，15 1 1 2)為 展開劑，展開，取出，晾干；④噴以10體積％硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰， 置紫外光燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色 的熒光斑點(diǎn)；在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的橙黃色熒光斑點(diǎn)；其中的檢查包括如下步驟按中國(guó)藥典2005年版一部各種制劑項(xiàng)下的要求，對(duì)水 分、粒度、溶化性、裝量差異、微生物限度進(jìn)行檢查；其中的含量測(cè)定照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VID高效液相色譜法進(jìn)行，為在如下兩種方法中任選一種，第一種含量測(cè)定方法包括如下步驟①色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水 (體積比，15 85)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，理論板數(shù)按芍藥苷峰計(jì)算應(yīng)不低于2000; ②對(duì)照品溶液的制備方法是精密稱取經(jīng)五氧化二磷減壓干燥至恒重的芍藥苷對(duì)照品 10mg，置50ml量瓶中，加稀乙醇適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取1ml，置IOml量 瓶中，加稀乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得(每Iml中含芍藥苷20yg)；③供試品溶液的制備 方法是取本發(fā)明的藥物組合物，這里，測(cè)定有糖型顆粒主藥含量時(shí)取0. 30g，測(cè)定無(wú)糖型 顆粒主藥含量時(shí)取0. 12g，精密稱定，置50ml量瓶中，加稀乙醇45ml，超聲處理30分鐘，加 稀乙醇至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；④具體測(cè)定時(shí)，分別精密吸取對(duì)照品溶液與供 試品溶液各20 μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。另一含量測(cè)定方法包括如下步驟①以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲 醇-0.2mol/L醋酸銨溶液-冰醋酸(體積比，67 33 1)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm，理 論板數(shù)按甘草酸峰計(jì)算不低于2000 ；②對(duì)照品溶液的制備方法是精密稱取經(jīng)五氧化二磷 減壓干燥至恒重的甘草酸單銨鹽對(duì)照品10mg，置IOOml量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻 度，搖勻；精密量取1ml，置IOml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得。(每Iml含甘草 酸單銨鹽0. Olmg，折合甘草酸為0. 0098mg)；③供試品溶液的制備方法是取本發(fā)明的藥物 組合物，這里，測(cè)定有糖型顆粒主藥含量時(shí)取0. 80g,測(cè)定無(wú)糖型顆粒主藥含量時(shí)取0. 30g, 精密稱定，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相45ml，超聲處理30分鐘，取出，放冷，加流動(dòng)相稀釋至刻 度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；④具體測(cè)定時(shí)，分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各 20μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。本發(fā)明具有有益的效果為(1)本發(fā)明的藥物組合物由國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的治療肝病的 中藥甘草、白芍經(jīng)提取精制而成，既取兩種之所長(zhǎng)，又極大的發(fā)揮了復(fù)方配伍優(yōu)勢(shì)，所篩選 的組方配比用于治療急慢性病毒性肝炎有極好的療效。( 本發(fā)明的藥物組合物口感好， 弱酸性易于吸收，生物利用度高，并有效保護(hù)肝病患者的胃腸道功能。(3)本發(fā)明中無(wú)蔗糖 型的藥物組合物適合肝炎并發(fā)糖尿病患者、肥胖病患者、高血脂患者、節(jié)食患者等服用。(4) 本發(fā)明的藥物組合物對(duì)早期肝硬化、晚期血吸蟲病患者具有治療作用。


圖1
圖2
圖3
圖4
圖5
圖6
實(shí) 實(shí) 實(shí) 實(shí) 實(shí) 實(shí)
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.施 .施 ‘施例 施例 ‘施例 ‘施例
2、5中芍藥苷對(duì)照品HPLC圖譜。 2成品顆粒中芍藥苷含量測(cè)定的HPLC圖譜。 5成品顆粒中芍藥苷含量測(cè)定的HPLC圖譜。 2、5中甘草酸單銨鹽對(duì)照品HPLC圖譜。 2成品顆粒中甘草酸含量測(cè)定的HPLC圖譜。 5成品顆粒中甘草酸含量測(cè)定的HPLC圖譜。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1顆粒劑1 (有糖型)取^kg甘草、白芍，洗凈、切片、干燥，加6倍量水煎煮3次，每次池。過(guò)濾， 合并提取液。濃縮至約80L，加3倍體積比的乙醇，攪拌均勻，調(diào)節(jié)乙醇濃度至65體積％，靜置48h，濾過(guò)，得第一次濾液；沉淀加3倍量18體積％乙醇，攪勻，靜置12h，濾過(guò)，得第二次 濾液。合并兩次濾液，減壓濃縮至1. 28 (600C )的清膏13. Ikgo將蔗糖粉碎，過(guò)100目篩，稱取90kg，置濕法混合顆粒機(jī)中，開啟攪拌2min，邊攪拌 邊加入上述清膏，攪拌5min，制成均勻的軟材，將軟材置于搖擺式顆粒機(jī)上，用14目的尼龍 篩網(wǎng)制成濕顆粒。將濕顆粒均勻送入沸騰干燥器中，于65°C干燥。將干燥后的顆粒進(jìn)行篩 分，去掉不能通過(guò)10目篩的粗顆粒和能通過(guò)30目篩的細(xì)粉，得干顆粒95. lkg。將篩分后 的合格顆粒置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，噴加80ml的桔子香精。分裝，每袋裝15g。得成品6333 袋。取成品顆粒5. 4011g，照第一種鑒別方法鑒別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)供試品色譜中，在與對(duì)照 品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。取成品顆粒5. 1103g，照第二種鑒別方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)供試品色譜中，在與對(duì)照藥材 色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的橙黃 色熒光斑點(diǎn)。檢查項(xiàng)按中國(guó)藥典2005年版一部顆粒劑項(xiàng)下的要求，對(duì)水分、粒度、溶化性、裝量 差異、微生物限度進(jìn)行檢查，均符合各項(xiàng)規(guī)定。取成品顆粒0.3008g，照第一種含量測(cè)定方法，測(cè)得每袋含白芍以芍藥苷 (C23H28On )計(jì)為 53. Omgo取成品顆粒0.7991g，照第二種含量測(cè)定方法，測(cè)得每袋含甘草以甘草酸 (C42H62O16 )計(jì)為 9. 57mg。實(shí)施例2顆粒劑2 (有糖型)取^kg甘草、4 白芍，洗凈、切片、干燥，第一次為藥材重量的6倍，第二次為4 倍，兩次均煎煮1.證。過(guò)濾，合并提取液。濃縮至約70L，加3倍體積比的乙醇，攪拌均勻， 調(diào)節(jié)乙醇濃度至67體積％，靜置48h，濾過(guò)，得第一次濾液；沉淀加3倍量18體積％乙醇，攪 勻，靜置12h，濾過(guò)，得第二次濾液。合并兩次濾液，減壓濃縮至1. 28 (600C )的清膏13. 6kgo將蔗糖粉碎，過(guò)100目篩，稱取95kg，置濕法混合顆粒機(jī)中，開啟攪拌2min，邊攪拌 邊加入上述清膏，攪拌5min，制成均勻的軟材，將軟材置于搖擺式顆粒機(jī)上，用14目的尼龍 篩網(wǎng)制成濕顆粒。將濕顆粒均勻送入沸騰干燥器中，于60°C干燥。將干燥后的顆粒進(jìn)行篩 分，去掉不能通過(guò)10目篩的粗顆粒和能通過(guò)30目篩的細(xì)粉，得干顆粒100. ^g。將篩分后 的合格顆粒置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，噴加80ml的桔子香精。分裝，每袋裝15g。得成品6673 袋。參照實(shí)施例1，分別稱取成品顆粒5. 0021g、5. 0129g進(jìn)行芍藥苷、甘草酸銨薄層鑒 別，結(jié)果呈陽(yáng)性。檢查項(xiàng)按中國(guó)藥典2005年版一部顆粒劑項(xiàng)下的要求，對(duì)水分、粒度、溶化 性、裝量差異、微生物限度進(jìn)行檢查，均符合各項(xiàng)規(guī)定。參照實(shí)施例1芍藥苷含量測(cè)定方法，稱取成品顆粒0.3125g，結(jié)果測(cè)得本品中每袋 含白芍以芍藥苷(C23H28O11)計(jì)為58. Img0參照實(shí)施例1甘草酸含量測(cè)定方法，稱取成品顆粒0.8091g，結(jié)果測(cè)得本品每袋含 甘草以甘草酸(C42H62O16)計(jì)為15. 13mg。實(shí)施例3顆粒劑3 (有糖型)取^kg甘草、Wkg白芍，洗凈、切片、干燥，加8倍量水煎煮2次，每次池。過(guò)濾，合并提取液。濃縮至約70L，加3倍體積比的乙醇，攪拌均勻，調(diào)節(jié)乙醇濃度至67體積％，靜 置48h，濾過(guò)，得第一次濾液；沉淀加3倍量18體積％乙醇，攪勻，靜置12h，濾過(guò)，得第二次 濾液。合并兩次濾液，減壓濃縮至1. 28 (600C )的清膏16. Ikgo將蔗糖粉碎，過(guò)100目篩，稱取95kg，置濕法混合顆粒機(jī)中，開啟攪拌2min，邊攪拌 邊加入上述清膏，攪拌5min，制成均勻的軟材，將軟材置于搖擺式顆粒機(jī)上，用14目的尼龍 篩網(wǎng)制成濕顆粒。將濕顆粒均勻送入沸騰干燥器中，于60°C干燥。將干燥后的顆粒進(jìn)行篩 分，去掉不能通過(guò)10目篩的粗顆粒和能通過(guò)30目篩的細(xì)粉，得干顆粒101. meg。將篩分后 的合格顆粒置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，噴加80ml的桔子香精。分裝，每袋裝15g。得成品6770 袋。參照實(shí)施例1，分別稱取成品顆粒5. 1018g、5. 0319g進(jìn)行芍藥苷、甘草酸銨薄層鑒 別，結(jié)果呈陽(yáng)性。檢查項(xiàng)按中國(guó)藥典2005年版一部顆粒劑項(xiàng)下的要求，對(duì)水分、粒度、溶化 性、裝量差異、微生物限度進(jìn)行檢查，均符合各項(xiàng)規(guī)定。參照實(shí)施例1芍藥苷含量測(cè)定方法，稱取成品顆粒0.3027g，結(jié)果測(cè)得本品中每袋 含白芍以芍藥苷(C23H28O11)計(jì)為54. Omg0參照實(shí)施例1甘草酸含量測(cè)定方法，稱取成品顆粒0.7987g，結(jié)果測(cè)得本品每袋含 甘草以甘草酸(C42H62O16)計(jì)為I2· 67mg。實(shí)施例4顆粒劑4 (無(wú)糖型)取^kg甘草、白芍，洗凈、切片、干燥，加6倍量水煎煮3次，每次池。過(guò)濾， 合并提取液。濃縮至約80L，加3倍體積比的乙醇，攪拌均勻，調(diào)節(jié)乙醇濃度至65體積％，靜 置48h，濾過(guò)，得第一次濾液；沉淀加18體積％乙醇60L，攪勻，靜置12h，濾過(guò)，得第二次濾 液。合并兩次濾液，減壓濃縮至1. 40 (250C )的清膏10. Ikgo將乳糖粉碎，過(guò)100目篩，稱取33kg，置濕法混合顆粒機(jī)中，開啟攪拌2min，邊攪拌 邊加入上述清膏，攪拌5min，制成均勻的軟材，將軟材置于搖擺式顆粒機(jī)上，用14目的尼龍 篩網(wǎng)制成濕顆粒。將濕顆粒均勻送入沸騰干燥器中，于60°C干燥。將干燥后的顆粒進(jìn)行篩分，去掉 不能通過(guò)10目篩的粗顆粒和能通過(guò)30目篩的細(xì)粉，得干顆粒33. 5kg。將篩分后的合格顆 粒置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，噴加80ml的桔子香精。檢驗(yàn)合格后的干顆粒用顆粒自動(dòng)包裝機(jī)分 裝，每袋裝6g。得成品5579袋。取成品顆粒5. 3(^8g，照第一種鑒別方法鑒別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)供試品色譜中，在與對(duì)照 品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。取成品顆粒5. 3112g，照第二種鑒別方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)供試品色譜中，在與對(duì)照藥材 色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的橙黃 色熒光斑點(diǎn)。檢查項(xiàng)按中國(guó)藥典2005年版一部顆粒劑項(xiàng)下的要求，對(duì)水分、粒度、溶化性、裝量 差異、微生物限度進(jìn)行檢查，均符合各項(xiàng)規(guī)定。取成品顆粒0. 1206，照第一種含量測(cè)定方法，測(cè)得每袋含白芍以芍藥苷(C23H28O11) 計(jì)為 54. 4mg。取成品顆粒0.3087g，照第二種含量測(cè)定方法，測(cè)得每袋含甘草以甘草酸 (C42H62O16)計(jì)為 11. 09mg。
實(shí)施例5顆粒劑5 (無(wú)糖型)取^kg甘草、42kg白芍，洗凈、切片、干燥，加560L浸泡lh，加熱至沸，保持微沸狀 態(tài)1. ，放出第一次煎液。第二次加水420L，煎煮1. ，放出第二次煎液。合并提取液，過(guò) 濾，濃縮至約70L。移至沉降槽中，加乙醇164L，攪拌均勻，調(diào)節(jié)乙醇濃度至67體積％，靜置 48h，濾過(guò)，得第一次濾液；沉淀加18體積％乙醇60L，攪勻，靜置12h，濾過(guò)，得第二次濾液。 合并兩次濾液，減壓濃縮至1. 40 (250C )的清膏11. Skgo將乳糖粉碎，過(guò)100目篩，稱取33kg，置濕法混合顆粒機(jī)中，開啟攪拌2min，邊攪拌 邊加入上述清膏，攪拌5min，制成均勻的軟材，將軟材置于搖擺式顆粒機(jī)上，用14目的尼龍 篩網(wǎng)制成濕顆粒。將濕顆粒均勻送入沸騰干燥器中，于60°C干燥。將干燥后的顆粒進(jìn)行篩 分，去掉不能通過(guò)10目篩的粗顆粒和能通過(guò)30目篩的細(xì)粉，得干顆粒37. Skgo將篩分后的 合格顆粒置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，噴加80ml的桔子香精。檢驗(yàn)合格后的干顆粒用顆粒自動(dòng)包 裝機(jī)分裝，每袋裝6g。得成品6286袋。質(zhì)量控制方法參照實(shí)施例4，分別稱取成品顆粒5. 0031g、5. 2109g進(jìn)行芍藥苷、甘 草酸銨薄層鑒別，結(jié)果呈陽(yáng)性。檢查項(xiàng)按中國(guó)藥典2005年版一部顆粒劑項(xiàng)下的要求，對(duì)水 分、粒度、溶化性、裝量差異、微生物限度進(jìn)行檢查，均符合各項(xiàng)規(guī)定。參照實(shí)施例4芍藥苷含量測(cè)定方法，稱取成品顆粒0. 1217g，結(jié)果測(cè)得本品中每袋 含白芍以芍藥苷(C23H28O11)計(jì)為65. 5mg。參照實(shí)施例4甘草酸含量測(cè)定方法，稱取成品顆粒0. 3087g，結(jié)果測(cè)得本品每袋含 甘草以甘草酸(C42H62O16)計(jì)為19. 17mg。 實(shí)施例6顆粒劑6 (無(wú)糖型)取^kg甘草、47kg白芍，洗凈、切片、干燥，加560L浸泡lh，加熱至沸，保持微沸狀 態(tài)池，放出第一次煎液。第二次加水420L，煎煮池，放出第二次煎液。合并提取液，過(guò)濾，濃 縮至約70L。移至沉降槽中，加乙醇164L，攪拌均勻，調(diào)節(jié)乙醇濃度至67體積％，靜置48h， 濾過(guò)，得第一次濾液；沉淀加18體積％乙醇60L，攪勻，靜置12h，濾過(guò)，得第二次濾液。合并 兩次濾液，減壓濃縮至1. 40 (250C )的清膏10. 9kgo將乳糖粉碎，過(guò)100目篩，稱取36kg，置濕法混合顆粒機(jī)中，開啟攪拌2min，邊攪拌 邊加入上述清膏，攪拌5min，制成均勻的軟材，將軟材置于搖擺式顆粒機(jī)上，用14目的尼龍 篩網(wǎng)制成濕顆粒。將濕顆粒均勻送入沸騰干燥器中，于60°C干燥。將干燥后的顆粒進(jìn)行篩 分，去掉不能通過(guò)10目篩的粗顆粒和能通過(guò)30目篩的細(xì)粉，得干顆粒38. 6kg。將篩分后的 合格顆粒置多向運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，噴加80ml的桔子香精。檢驗(yàn)合格后的干顆粒用顆粒自動(dòng)包 裝機(jī)分裝，每袋裝6g。得成品6427袋。質(zhì)量控制方法參照實(shí)施例4，分別稱取成品顆粒5. 1021g、5. 1159g進(jìn)行芍藥苷、甘 草酸銨薄層鑒別，結(jié)果呈陽(yáng)性。檢查項(xiàng)按中國(guó)藥典2005年版一部顆粒劑項(xiàng)下的要求，對(duì)水 分、粒度、溶化性、裝量差異、微生物限度進(jìn)行檢查，均符合各項(xiàng)規(guī)定。參照實(shí)施例4芍藥苷含量測(cè)定方法，稱取成品顆粒0. 1242g，結(jié)果測(cè)得本品中每袋 含白芍以芍藥苷(C23H28O11)計(jì)為63. 3mg。參照實(shí)施例4甘草酸含量測(cè)定方法，稱取成品顆粒0. 3167g，結(jié)果測(cè)得本品每袋含 甘草以甘草酸(C42H62O16)計(jì)為I7· 48mg。實(shí)施例7片劑
取2. 8kg甘草、4. 2kg白芍，按實(shí)施例2或4制備密度在1. 20 1. 50g/cm2范圍內(nèi) 的浸膏，噴霧干燥得細(xì)粉，加入淀粉3. 0kg、糊精1.01^、硬脂酸鎂6(^、微晶纖維素3(^、羧甲 基淀粉50g，于攪拌機(jī)中，用60體積％乙醇制成軟材，軟顆粒置于烘箱中調(diào)節(jié)溫度105°C干 燥120min，80目過(guò)篩整粒。取合格顆粒置于壓片機(jī)中，壓成15000片，片芯重0. 3g，包糖衣 或薄膜衣。實(shí)施例8膠囊取2. 8kg甘草、4. 2kg白芍，按實(shí)施例2或4制備密度在1. 20 1. 50g/cm2范圍內(nèi)的 浸膏，加入淀粉3. Okg混勻，80°C烘干粉碎得干浸膏粉，裝膠囊(每粒重0. 45g)，制成5000 粒?；虬磳?shí)施例7的方法，過(guò)60目篩制粒，65°C烘干，整粒后裝0號(hào)膠囊，制成5000粒。實(shí)施例9糖漿劑取2. 8kg甘草、4. 2kg白芍，按實(shí)施例2或4制備密度在1. 20 1. 50g/cm2范圍 內(nèi)的浸膏，加入蔗糖2. 5kg,煮沸使溶解，濾過(guò)，加入苯甲酸鈉IOg使溶解，加水至5000ml，混 勻，制成50瓶(每瓶裝100ml) ο實(shí)施例10本發(fā)明藥物組合物的安全性評(píng)價(jià)發(fā)明人按新藥研制的相關(guān)技術(shù)要求，為了探討本發(fā)明藥物組合物的毒性，特委托 湖北省藥品檢驗(yàn)所用大鼠進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，觀察大鼠長(zhǎng)期服用本發(fā)明藥物組合物的毒性 反應(yīng)及其程度，以確定臨床用藥安全性。1、試驗(yàn)動(dòng)物和飼養(yǎng)Wistar大鼠60只，雌雄各半，6 8周齡，由湖北省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格 證號(hào)鄂醫(yī)動(dòng)字19-008，動(dòng)物按性別分籠飼養(yǎng)，每籠5只，自由飲水，進(jìn)食、標(biāo)準(zhǔn)鼠飼料由湖 北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物飼養(yǎng)室溫度控制在18 20°C、相對(duì)濕度50% 60%。2、藥品實(shí)施例2顆粒(浸膏)，每克浸膏相當(dāng)于生藥材8克，臨用前用蒸餾水配制成6g/ ml，2g/ml (按生藥計(jì))濃度的溶液備用。3、試驗(yàn)方法將動(dòng)物隨機(jī)均勻分為三組，每組20只，雌雄各半，單籠飼養(yǎng)，投藥前觀察兩星期， 各組動(dòng)物活動(dòng)、進(jìn)食、糞便等情況均無(wú)異常，再開始給藥。設(shè)高、低劑量組和空白對(duì)照組，每 組動(dòng)物20只，雌雄各半，高劑量組每日劑量相當(dāng)人臨床用量200倍(60g/kg)，低劑量組每日 劑量相當(dāng)人臨床用量50倍(15g/kg)，對(duì)照組給等體積的蒸餾水。灌胃給藥(lml/100g體 重)，每日一次。給藥60天，為臨床試驗(yàn)用藥周期的2倍以上。檢查項(xiàng)目(1) 一般觀察觀察大鼠外觀體征、行為活動(dòng)、呼吸、糞便性狀、進(jìn)食、體重等。(2)血液學(xué)指標(biāo)最后一次給藥后Mh，各組檢查紅細(xì)胞(RBC)、血紅蛋白(Hb)、白 細(xì)胞(WBC)總數(shù)及中性粒細(xì)胞(Gran)、淋巴細(xì)胞(L)、單核細(xì)胞(M)比率。(HC-1022血液分 析儀，美國(guó)產(chǎn)。)(3)血液生化指標(biāo)最后一次給藥后Mh，取血清檢測(cè)谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨 酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、肌酐 (Cr)、總膽固醇(TCHO)。(CL-7200型全自動(dòng)生化分析儀，美國(guó)產(chǎn)。)(4)系統(tǒng)尸解和病理學(xué)檢查末次給藥后Mh，各組隨機(jī)處死12只大鼠(雌雄各半)，解剖時(shí)對(duì)臟器進(jìn)行全面肉眼觀察，明顯臟器異常者及時(shí)記錄；取心、肝、脾、肺、腎、腎 上腺、胸腺、腦、卵巢、睪丸、子宮、前列腺等用電子天平(德國(guó)產(chǎn)，萬(wàn)分之一)稱重，計(jì)算臟器 系數(shù)。并取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、甲狀腺、胃、腦、子宮、卵巢、睪丸、附睪、前列腺等 組織，10體積％福爾馬林溶液固定，石臘包埋切片，HE染色，進(jìn)行病理組織學(xué)檢查并攝片。(5)恢復(fù)期觀察最后一次給藥后，各組活殺12只大鼠，余下動(dòng)物停藥繼續(xù)觀察兩 周，自由攝食飲水。4、試驗(yàn)結(jié)果所有數(shù)據(jù)進(jìn)行組間t檢驗(yàn)。(1) 一般觀察與對(duì)體重的影響實(shí)驗(yàn)期間，給藥組與對(duì)照組相比，大鼠的外觀、行 為活動(dòng)、呼吸、糞便性狀、食量及體重?zé)o明顯異常、動(dòng)物活動(dòng)自如、毛發(fā)整潔而有光澤，體重 均呈正常增長(zhǎng)。檢驗(yàn)結(jié)果見表1。表1實(shí)施例2顆粒對(duì)大鼠體重的影響(n = 20,x±S )
給藥前體_給藥后體重(g)_
重(g)_2W_4W_6W_8W
對(duì)照組(5279.2±31.9292.1士 33.0302.2±33.6314.2±38.2325.6±40.6？225.5±11.6232.2±13.5243.7±19.1249.8±19.8258.0±23.3高劑量組286.1±34.8304.2±35.3311.8±32.6323.3±35.1334.4±34.9？226.7±25.7236.U22.5244.2±35.8250.6±27.1254.U25.9低劑量組275.5±35.7299.0±46.8312.2±45.0342.3±45.2333.0±43.9？222.2±17.6233.2士15.7239.0±15.6243.4±14.5248.4±18.6結(jié)果表明，給藥高、低劑量組與對(duì)照組比較，體重增長(zhǎng)無(wú)顯著性差異(P > 0. 05)。(2)對(duì)血液學(xué)指標(biāo)的影響結(jié)果表明，給藥組RBC、Hb、WBC、DC等指標(biāo)均在正常范圍 內(nèi)，與對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性意義(P >0.05)。見表2。表2實(shí)施例2顆粒對(duì)大鼠血液學(xué)指標(biāo)的影響(η = 12,χ±δ )
組別RBC (x1012/L)Hb (g/L)WBC (xio9/L)Gran(%)L(%)sM(%)對(duì)照組5.84±0.64114.80±6.3410.32±1.1620.95±4.1869.32±4.149.73±2.36高劑量組5.41±0.84113.32±14.429.58±3.4420.85±9.8568.76±10.3810.39±2.02低劑量組5.66±0.59115.00±10.808.98±1.9721.16±3.0969.07±4.389.97±2.40(3)對(duì)血液生化指標(biāo)的影響給藥高、低劑量組對(duì)大鼠血液生化各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照 組比較均無(wú)明顯差異，說(shuō)明本品對(duì)肝、腎功能、蛋白質(zhì)、脂肪、糖代謝等無(wú)明顯影響(P> 0.05)。見表 3，表 4。表3實(shí)施例2顆粒對(duì)大鼠血液生化指標(biāo)的影響(η = 12,χ±δ )
權(quán)利要求
1.一種治療肝病的藥物組合物，該組合物是由下列重量配比的原料配制而成的甘草白芍=1 1. 1 1 1. 9。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，重量配比為甘草白芍=1 1. 2 1 1. 8。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中，重量配比為甘草白芍=1 1. 3 1 1. 7。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中，重量配比為甘草白芍=1 1. 4 1 1. 6。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中，在該組合物的單位劑 量中，該組合物含有芍藥苷50 70mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中，在該組合物的單位劑 量中，該組合物含有芍藥苷50 70mg和甘草酸5 25mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物的劑型為片劑、膠囊劑、固 體顆粒劑或糖漿劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物的劑型為顆粒劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物還包含輔料，這里，所述的 輔料選自蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、或乳糖中的一種或者兩種以上的組合，更優(yōu)選為蔗 糖或乳糖。
10.權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備治療急慢性病毒性肝炎、 改善肝炎臨床癥狀、治療早期肝硬化、或者防治血吸蟲病人肝纖維化藥物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物的制備方法，包括如下步驟①取上述重量配比的甘草原料，除雜、洗凈、切片、干燥；用水煎煮1 3次，每次加甘草 原料4 12倍重量的水，提取時(shí)間為1 3小時(shí)，合并兩次煎液；②取上述重量配比的白芍原料，洗凈、切片、干燥；用水煎煮1 3次，每次加白芍原料 4 12倍重量的水，提取時(shí)間為1 3小時(shí)，合并兩次煎液；③合并甘草、白芍煎液，減壓濃縮至藥材量的1 2倍體積；加2 3倍體積比的乙醇， 攪拌均勻，調(diào)節(jié)乙醇濃度至45體積％ 80體積％，靜置12 60h，濾過(guò)，得第一次濾液；沉 淀再加10體積％ 30體積％乙醇2 5倍量，攪勻，靜置6-Mh，濾過(guò)，得第二次濾液，合并 兩次濾液，減壓濃縮至清膏，其密度為1. 20 1. 50g/cm2。
12.權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物的質(zhì)量檢測(cè)方法，依次進(jìn)行鑒 別、檢查和含量測(cè)定其中鑒別方法為在如下兩種方法中任選一種，第一種鑒別方法包括如下步驟①取本發(fā)明的藥物組合物5g，研細(xì)，加無(wú)水乙醇-醋酸乙酯(體積比，3 2)30ml，研磨 提取5分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)右掖糏ml使溶解，作為供試品溶液；②另取芍藥苷對(duì)照 品，加乙醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；③照薄層色譜法(中國(guó)藥典2005 年版一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5 μ 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯 仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸(體積比，40 5 10 0.2)為展開劑，展開，取出，晾干；④ 噴以5體積％香草醛硫酸溶液，105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對(duì)照品色 譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；另一鑒別方法包括如下步驟①取本發(fā)明的藥物組合物5g，研細(xì)，加水20ml使溶解，用 水飽和的正丁醇提取三次，每次20ml，合并正丁醇液，用水洗滌三次，每次10ml，分取正丁 醇液，置水浴上蒸干，殘?jiān)蛹状糏ml使溶解，作為供試品溶液；②另取甘草對(duì)照藥材0. 2g， 加水20ml，加熱回流lh，濾過(guò)，取濾液同法制成對(duì)照藥材溶液；③再取甘草酸銨對(duì)照品，加 甲醇制成每Iml含0. 5mg的溶液，作為對(duì)照品溶液；④照薄層色譜法(中國(guó)藥典2005年版 一部附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液各5 μ 1，分別點(diǎn)于同一用1體積％氫氧化鈉溶液制 備的硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(體積比，15 1 1 2)為展開 劑，展開，取出，晾干；④噴以10體積％硫酸乙醇溶液，在105°C加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，置紫 外光燈(365nm)下檢視；供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒 光斑點(diǎn)；在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的橙黃色熒光斑點(diǎn)；其中的檢查包括如下步驟按中國(guó)藥典2005年版一部各種制劑項(xiàng)下的要求，對(duì)水分、 粒度、溶化性、裝量差異、微生物限度進(jìn)行檢查；其中的含量測(cè)定照中國(guó)藥典2005年版一部附錄VID高效液相色譜法進(jìn)行，為在如下兩 種方法中任選一種，第一種含量測(cè)定方法包括如下步驟①色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈-水(體積 比，15 85)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm，理論板數(shù)按芍藥苷峰計(jì)算應(yīng)不低于2000;②對(duì) 照品溶液的制備方法是精密稱取經(jīng)五氧化二磷減壓干燥至恒重的芍藥苷對(duì)照品10mg，置 50ml量瓶中，加稀乙醇適量使溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取Iml，置IOml量瓶中，加稀 乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得(每Iml中含芍藥苷20yg)；③供試品溶液的制備方法是取 本發(fā)明的藥物組合物，這里，測(cè)定有糖型顆粒主藥含量時(shí)取0. 30g，測(cè)定無(wú)糖型顆粒主藥含 量時(shí)取0. 12g，精密稱定，置50ml量瓶中，加稀乙醇45ml，超聲處理30分鐘，加稀乙醇至刻 度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；④具體測(cè)定時(shí)，分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各 20μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得；另一含量測(cè)定方法包括如下步驟①以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲 醇-0.2mol/L醋酸銨溶液-冰醋酸(體積比，67 33 1)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為250nm， 理論板數(shù)按甘草酸峰計(jì)算不低于2000 ；②對(duì)照品溶液的制備方法是精密稱取經(jīng)五氧化二 磷減壓干燥至恒重的甘草酸單銨鹽對(duì)照品10mg，置IOOml量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至 刻度，搖勻；精密量取lml，置IOml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得(每Iml含甘草 酸單銨鹽0. Olmg，折合甘草酸為0. 0098mg)；③供試品溶液的制備方法是取本發(fā)明的藥物 組合物，這里，測(cè)定有糖型顆粒主藥含量時(shí)取0. 80g,測(cè)定無(wú)糖型顆粒主藥含量時(shí)取0. 30g, 精密稱定，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相45ml，超聲處理30分鐘，取出，放冷，加流動(dòng)相稀釋至刻 度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得；④具體測(cè)定時(shí)，分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各 20μ 1，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療肝病的藥物組合物，它是由下列重量配比的原料配制而成的甘草∶白芍＝1∶1.1～1∶1.9。此外，還公開了該藥物組合物制備方法、用途以及質(zhì)量檢測(cè)方法。通過(guò)臨床觀察證實(shí)，本發(fā)明的藥物組合物能有效降低轉(zhuǎn)氨酶、止肝區(qū)疼痛并有效恢復(fù)肝功能，可治療急慢性病毒性肝炎、早期肝硬化，對(duì)晚期血吸蟲病患者也具有較好療效。該組方藥物無(wú)毒副作用，可滿足急慢性病毒性肝炎患者周期治療的需求。
文檔編號(hào)A61K31/704GK102068510SQ201110007790
公開日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2011年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月14日
發(fā)明者張繼良, 江書銀, 錢麗娜 申請(qǐng)人:武漢康樂(lè)藥業(yè)股份有限公司