專利名稱：白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤的藥物，具體的說，涉及一種白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
腫瘤是一種常見病與多發(fā)病，對人民的生命健康威脅很大，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中是越來越受到重視的研究課題。全世界每年死于癌癥者700萬以上，現(xiàn)在癌癥患者約3700萬。在我國，每年約有130萬人死于腫瘤，估計(jì)發(fā)病率在180萬～200萬之間，總的發(fā)病率在不斷上升。在國內(nèi)多個(gè)大城市中，惡性腫瘤已超過心腦血管疾病，排在所有疾病死亡原因的第一位，而在35～59歲年齡段，腫瘤一直是第一殺手。由于過去許多嚴(yán)重威脅人民生命健康的烈性傳染病得到了控制，人均壽命逐漸延長，診斷技術(shù)不斷提高，但是人類環(huán)境中的致癌因素日漸增多，因此在很多國家，目前癌癥居死亡原因首位或第二位。
目前腫瘤的治療有手術(shù)、放療和化療，很大程度上以化學(xué)治療為主。手術(shù)與放射治療方法的順應(yīng)性較差，而化學(xué)治療又會(huì)給患者帶來較大的毒副作用，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞、以及生殖細(xì)胞也同樣產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)容易產(chǎn)生耐藥性從而失去治療作用。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的不斷提高，人們對生活、生命質(zhì)量的要求也在不斷提高，高效低毒綠色環(huán)保的抗腫瘤藥物的出現(xiàn)也是眾望所歸。
在國際醫(yī)藥發(fā)展回歸自然、傳統(tǒng)醫(yī)藥發(fā)掘及應(yīng)用的新形勢下，中藥制劑的現(xiàn)代化研究已成為醫(yī)藥領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。白藜蘆醇是許多植物中存在的一種活性較強(qiáng)的非黃酮類多酚化合物。
白藜蘆醇具有的對心血管疾病和腫瘤的預(yù)防和保健作用已在國際上引起廣泛的關(guān)注及深入研究，并已作為保健品及食品添加劑在歐美市場廣泛銷售。近年來，國內(nèi)外對白藜蘆醇抗腫瘤的活性及具體機(jī)制進(jìn)行大量深入研究，認(rèn)為是目前可與紫杉醇媲美的最有希望的抗癌成份之一。目前研究證明白藜蘆醇不但具有防治心血管疾病、消炎作用，而且更重要的是它具有廣泛的防癌、抗癌作用。
雖然白藜蘆醇為一很有前途的腫瘤預(yù)防和治療藥，但是由于白藜蘆醇難溶于水，并且對光不穩(wěn)定，其自身物理化學(xué)性質(zhì)的局限，導(dǎo)致其在體內(nèi)吸收較差，生物利用度不高，臨床效果不甚理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好、生物利用度高、能夠有效預(yù)防和治療腫瘤疾病的白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑及其制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，其特征是所述乳劑由白藜蘆醇和輔料組成。
以下為上述技術(shù)方案的改進(jìn)所述輔料包括以下組分油相、乳化劑、助乳化劑。
所述油相為以下成分的一種或兩種油酸乙酯、亞油酸乙酯、蓖麻油、肉豆蔻酸異丙酯、油酸丁酯、辛酸或癸酸三酰甘油、油酸或亞油酸或亞麻酸三酰甘油。
所述乳化劑為以下成分的一種或兩種吐溫-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫-85、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-8-甘油辛酸或癸酸酯。
所述助乳化劑為以下成分的一種或兩種乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇400、乙二醇單乙基醚。
所述乳劑各成分的重量百分比為白藜蘆醇5～15％油相15～70％乳化劑 10～60％助乳化劑5～25％。
所述乳劑各成分的重量百分比為白藜蘆醇8～12％油相30～60％乳化劑 20～50％
助乳化劑 5～25％。
所述乳劑各成分的重量百分比為白藜蘆醇 10％油相 45％乳化劑30％助乳化劑 15％。
白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑的制備方法包括以下步驟a、按照比例精密稱取白藜蘆醇、乳化劑、助乳化劑；b、依次放入具有塞子的錐形瓶中，在37℃水浴中加熱，并且混合均勻；c、按照比例精密稱取油相，放入錐形瓶內(nèi)，混勻，即得白藜蘆醇自微乳組合物的濃縮液，在室溫下避光保存，備用；d、按照5∶1～10∶1的重量比甘露醇、乳酸鈣，混合得到支撐劑，精密稱取濃縮液質(zhì)量5～15％的支撐劑，將支撐劑與所得的乳劑濃縮液混合，采用攪拌或超聲的方法促進(jìn)溶解；e、測定最低共熔點(diǎn)采用電阻法測定其最低共熔點(diǎn)；f、制備凍干乳將測量最低共熔點(diǎn)的乳劑，先預(yù)凍到共熔點(diǎn)以下10～20℃，然后放入冷凍干燥機(jī)中制備凍干乳劑，即得到乳劑成品。
白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)式為 白藜蘆醇，英文名稱為Resveratrol或Res，化學(xué)名為3，4′，5-三羥基-反-均二苯代乙烯，分子式為C14H12O3，分子量為228.2。
白藜蘆醇是許多植物中存在的一種活性非黃酮類多酚化合物。白藜蘆醇呈白色針狀晶體，難溶于水，不溶于乙醚，能溶于乙醇、乙酸乙酯、丙酮等溶劑中；研究表明白藜蘆醇具有抗腫瘤、抗氧化、抗心血管疾病、抗細(xì)菌、抗炎，抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)免疫等作用。
白藜蘆醇是植物在惡劣環(huán)境下或遭到病原體侵害時(shí)，植物自身分泌的一種抗毒素，可抵御霉菌的感染。它是因植物受到真菌感染，紫外線照射或病理狀況下而產(chǎn)生的，結(jié)構(gòu)類似于雌激素己烯雌酚。
白藜蘆醇廣泛存在于葡萄科(爬山虎屬、山葡萄屬)、百合科(藜蘆屬)、蓼科(廖屬、大黃屬)、豆科(槐屬、花生屬、三葉草屬、羊蹄甲屬、冬青屬)、傘形科(棱子芹屬)、落草科(苔屬)、棕櫚科(海棗屬)、買麻藤科(買麻藤屬)等多種植物中，在花生仁、桑椹、葡萄等70種植物中也含有這種物質(zhì)。在我國的傳統(tǒng)中藥虎杖、何首烏等植物中也發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇的存在。
在白藜蘆醇的各項(xiàng)藥理作用中最引人注目的是抗腫瘤作用，據(jù)報(bào)道白藜蘆醇可拮抗消化、呼吸、血液、生殖等多個(gè)系統(tǒng)來源的多種腫瘤細(xì)胞的增殖，對鼻咽癌、肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、白血病等都有治療作用。
目前認(rèn)為，白藜蘆醇主要是通過抑制細(xì)胞色素酶、誘導(dǎo)解毒酶、抑制環(huán)氧化酶、抑制蛋白激酶、拮抗雌激素受體、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡等途徑達(dá)到抗腫瘤的作用。
有益效果本發(fā)明采用以上技術(shù)方案，將其做成固體自微乳制劑，在提高了白藜蘆醇生物利用度和藥物穩(wěn)定性的同時(shí)，也拓寬了藥物的使用人群范圍；將白藜蘆醇制成固體自微乳后，不僅提高了藥物的穩(wěn)定性和在胃腸道中難溶解、難吸收藥物的生物利用度，而且提高了癌癥患者的生存質(zhì)量，也降低了化學(xué)治療、放射治療的毒副作用。
本發(fā)明穩(wěn)定性高、生物利用度高、能夠預(yù)防和治療腫瘤疾病，所以具有較高的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)推廣價(jià)值。
具體實(shí)施例實(shí)施例1白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，所述乳劑由白藜蘆醇和輔料組成。
所述輔料由油相、乳化劑、助乳化劑、支撐劑組成，所述油相由油酸乙酯、亞油酸乙酯組成，所述乳化劑由吐溫-80、聚氧乙烯氫化蓖麻油組成，所述助乳化劑為乙醇，所述支撐劑由甘露醇、乳酸鈣組成，甘露醇、乳酸鈣的重量比為5∶1，所述乳劑各成分的重量百分比為
白藜蘆醇5％油相70％乳化劑 15％助乳化劑10％。
白藜蘆醇與油相、乳化劑、助乳化劑的質(zhì)量和∶支撐劑＝100∶5白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑的制備方法包括以下步驟a、按照比例精密稱取白藜蘆醇、乳化劑、助乳化劑；b、依次放入具有塞子的錐形瓶中，在37℃水浴中加熱，并且混合均勻；c、按照比例精密稱取油相，放入錐形瓶內(nèi)，混勻，即得白藜蘆醇自微乳組合物的濃縮液，在室溫下避光保存，備用；d、按照重量比甘露醇、乳酸鈣，混合得到支撐劑，精密稱取濃縮液質(zhì)量5％的支撐劑，將支撐劑與所得的乳劑濃縮液混合，采用攪拌或超聲的方法促進(jìn)溶解；e、測定最低共熔點(diǎn)采用電阻法測定其最低共熔點(diǎn)；f、制備凍干乳將測量最低共熔點(diǎn)的乳劑，先預(yù)凍到共熔點(diǎn)以下10℃，然后放入冷凍干燥機(jī)中制備凍干乳劑，即得到乳劑成品。
實(shí)施例2白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，所述乳劑由白藜蘆醇和輔料組成。
所述輔料由油相、乳化劑、助乳化劑、支撐劑組成，所述油相由蓖麻油、肉豆蔻酸異丙酯組成，所述乳化劑由吐溫-85、聚氧乙烯蓖麻油組成，所述助乳化劑為丙三醇，所述支撐劑由甘露醇、乳酸鈣組成，甘露醇、乳酸鈣的重量比為7.5∶1，所述乳劑各成分的重量百分比為白藜蘆醇 10％油相 45％乳化劑30％助乳化劑 15％。
白藜蘆醇與油相、乳化劑、助乳化劑的質(zhì)量和∶支撐劑＝100∶10白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑的制備方法包括以下步驟
a、按照比例精密稱取白藜蘆醇、乳化劑、助乳化劑；b、依次放入具有塞子的錐形瓶中，在37℃水浴中加熱，并且混合均勻；c、按照比例精密稱取油相，放入錐形瓶內(nèi)，混勻，即得白藜蘆醇自微乳組合物的濃縮液，在室溫下避光保存，備用；d、按照重量比甘露醇、乳酸鈣，混合得到支撐劑，精密稱取濃縮液質(zhì)量10％的支撐劑，將支撐劑與所得的乳劑濃縮液混合，采用攪拌或超聲的方法促進(jìn)溶解；e、測定最低共熔點(diǎn)采用電阻法測定其最低共熔點(diǎn)；f、制備凍干乳將測量最低共熔點(diǎn)的乳劑，先預(yù)凍到共熔點(diǎn)以下15℃，然后放入冷凍干燥機(jī)中制備凍干乳劑，即得到乳劑成品。
實(shí)施例3白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，所述乳劑由白藜蘆醇和輔料組成。
所述輔料由油相、乳化劑、助乳化劑、支撐劑組成，所述油相由油酸丁酯、辛酸組成，所述乳化劑為聚乙二醇-8-甘油辛酸或癸酸酯，所述助乳化劑由聚乙二醇400、乙二醇單乙基醚組成，所述支撐劑由甘露醇、乳酸鈣組成，甘露醇、乳酸鈣的重量比為10∶1，所述乳劑各成分的重量百分比為白藜蘆醇 15％油相 20％乳化劑45％助乳化劑 20％。
白藜蘆醇與油相、乳化劑、助乳化劑的質(zhì)量和∶支撐劑＝100∶15白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑的制備方法包括以下步驟a、按照比例精密稱取白藜蘆醇、乳化劑、助乳化劑；b、依次放入具有塞子的錐形瓶中，在37℃水浴中加熱，并且混合均勻；c、按照比例精密稱取油相，放入錐形瓶內(nèi)，混勻，即得白藜蘆醇自微乳組合物的濃縮液，在室溫下避光保存，備用；d、按照重量比甘露醇、乳酸鈣，混合得到支撐劑，精密稱取濃縮液質(zhì)量15％的支撐劑，將支撐劑與所得的乳劑濃縮液混合，采用攪拌或超聲的方法促進(jìn)溶解；e、測定最低共熔點(diǎn)采用電阻法測定其最低共熔點(diǎn)；f、制備凍干乳將測量最低共熔點(diǎn)的乳劑，先預(yù)凍到共熔點(diǎn)以下20℃，然后放入冷凍干燥機(jī)中制備凍干乳劑，即得到乳劑成品。
權(quán)利要求
1.白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，其特征是所述乳劑由白藜蘆醇和輔料組成。
2.如權(quán)利要求1所述的白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，其特征是所述輔料包括以下組分油相乳化劑助乳化劑。
3.如權(quán)利要求2所述的白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，其特征是所述油相為以下成分的一種或兩種油酸乙酯亞油酸乙酯蓖麻油肉豆蔻酸異丙酯油酸丁酯辛酸或癸酸三酰甘油油酸或亞油酸或亞麻酸三酰甘油。
4.如權(quán)利要求2所述的白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，其特征是所述乳化劑為以下成分的一種或兩種吐溫-80聚氧乙烯氫化蓖麻油吐溫-85聚氧乙烯蓖麻油聚乙二醇-8-甘油辛酸或癸酸酯。
5.如權(quán)利要求2所述的白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，其特征是所述助乳化劑為以下成分的一種或兩種乙醇1，2-丙二醇丙三醇聚乙二醇400乙二醇單乙基醚。
6.如權(quán)利要求2所述的白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，其特征是所述乳劑各成分的重量百分比為白藜蘆醇5～15％油相15～70％乳化劑 10～60％助乳化劑5～25％。
7.如權(quán)利要求6所述的白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，其特征是所述乳劑各成分的重量百分比為白藜蘆醇8～12％油相30～60％乳化劑 20～50％助乳化劑5～25％。
8.如權(quán)利要求7所述的白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，其特征是所述乳劑各成分的重量百分比為白藜蘆醇10％油相45％乳化劑 30％助乳化劑15％。
9.如權(quán)利要求8所述的白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑的制備方法，其特征是所述制備方法包括以下步驟a、按照比例精密稱取白藜蘆醇、乳化劑、助乳化劑；b、依次放入具有塞子的錐形瓶中，在37℃水浴中加熱，并且混合均勻；c、按照比例精密稱取油相，放入錐形瓶內(nèi)，混勻，即得白藜蘆醇自微乳組合物的濃縮液，在室溫下避光保存，備用；d、按照5∶1～10∶1的重量比稱取甘露醇、乳酸鈣，混合得到支撐劑，精密稱取濃縮液質(zhì)量5～15％的支撐劑，將支撐劑與所得的乳劑濃縮液混合，采用攪拌或超聲的方法促進(jìn)溶解；e、測定最低共熔點(diǎn)采用電阻法測定其最低共熔點(diǎn)；f、制備凍干乳將測量最低共熔點(diǎn)的乳劑，先預(yù)凍到共熔點(diǎn)以下10～20℃，然后放入冷凍干燥機(jī)中制備凍干乳劑，即得到乳劑成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑，乳劑由白藜蘆醇和輔料組成，輔料由油相、乳化劑、助乳化劑組成，白藜蘆醇5～15％、油相15～70％、乳化劑10～60％、助乳化劑5～25％，按照比例精密稱取白藜蘆醇、乳化劑、助乳化劑、油相，制得白藜蘆醇自微乳組合物的濃縮液，混合甘露醇、乳酸鈣，得到支撐劑，將支撐劑與乳劑濃縮液混合，攪拌或超聲促進(jìn)溶解，測定最低共熔點(diǎn)，制備凍干乳，將其做成固體自微乳制劑，提高了白藜蘆醇生物利用度和藥物穩(wěn)定性，拓寬了藥物的使用人群范圍，將白藜蘆醇制成固體自微乳，提高了藥物的穩(wěn)定性和在胃腸道中難溶解、難吸收藥物的生物利用度，提高了癌癥患者的生存質(zhì)量，也降低了化學(xué)治療、放射治療的毒副作用。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1947701SQ20061007002
公開日2007年4月18日 申請日期2006年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月3日
發(fā)明者李萬忠 申請人:李萬忠