專利名稱：眼病治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眼病治療劑。更具體地說，本發(fā)明涉及以Laennec(商品名，注冊商標(biāo)，以下相同)作為有效成分的眼病治療劑。

背景技術(shù)：
近年來，隨著電視、個人電腦、游戲機(jī)等數(shù)字化產(chǎn)品的頻繁使用以及隱形眼鏡的普及等，越來越多的人出現(xiàn)了干眼癥(ドライアイ)、眼疲勞等癥狀。對于干眼癥、眼疲勞的自覺癥狀可列舉出眼睛干澀、異物感(ゴロゴロ感)、發(fā)癢、視覺模糊、遠(yuǎn)近調(diào)節(jié)不良(遠(yuǎn)近調(diào)節(jié)不良)等，認(rèn)為其主要是由淚液異常導(dǎo)致的角膜上皮障礙所引起的。所述干眼癥、眼疲勞給日常生活帶來了障礙，但目前還沒有根治的治療方法。作為干眼癥等的治療劑，提出了多種物質(zhì)(例如特開平9-194363號公報(bào)等)。然而，這些物質(zhì)大多是合成物，大家期望生物來源的安全性高的物質(zhì)。
此外，對于炎性眼病(例如瞼板腺功能不全(マイボ一ム腺機(jī)能不全)、斯-約綜合征、斯耶格倫綜合征、葡萄膜炎等)的治療主要采用甾體類藥物。然而，甾體類藥物雖然顯示出優(yōu)異的抗炎作用，但由于具有強(qiáng)作用而可能引起嚴(yán)重的副作用，因此，使用其時必須小心注意，不可以輕易且長期地使用。
此外，因活性氧引起的生物組織、臟器的損害是個問題，眼科領(lǐng)域也不例外，目前，正在尋求活性氧所致眼病(例如白內(nèi)障、青光眼、老年性黃斑變性(加齡性黃斑変性癥)、視神經(jīng)乳頭萎縮(視神経乳頭萎縮)等)的預(yù)防、治療方法。
鑒于上述問題，本發(fā)明人對生物來源、安全性高且對眼病的預(yù)防·治療有效的各種物質(zhì)進(jìn)行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Laennec對各種眼病的預(yù)防、治療有效，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供含有Laennec作為有效成分，對干眼癥、炎性眼病等大范圍的眼病有效的眼病治療劑。
Laennec是含有胎盤提取物的制劑，用于慢性肝病的治療。Laennec自1974年被批準(zhǔn)為醫(yī)藥品以來，被認(rèn)為安全性高。關(guān)于Laennec對眼病的作用還是未知的。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的眼病治療劑含有Laennec作為有效成分。作為眼病，可列舉角膜障礙(角膜障害)、干眼癥、眼疲勞、炎性眼病(例如瞼板腺機(jī)能不良、斯-約綜合征、斯耶格倫綜合征、葡萄膜炎等)、活性氧引起的眼病(例如白內(nèi)障、青光眼、老年性黃斑變性、視神經(jīng)乳頭萎縮等)等。本發(fā)明的眼病治療劑優(yōu)選用于內(nèi)服或用于滴眼。



圖1一例生物染色(熒光素染色·孟加拉玫瑰紅染色)的AD評分評價法的示意圖。
圖2實(shí)施例4中的新月面(meniscus)曲率半徑(r)的經(jīng)時變化圖。
圖3實(shí)施例4中的BUT(淚膜破裂時間(涙液

破壊時間))的經(jīng)時變化圖。
圖4實(shí)施例4中的AD評分經(jīng)時變化圖。
圖5實(shí)施例4中的Schirmer值(シルマ一值)經(jīng)時變化圖。

具體實(shí)施例方式 如上所述，本發(fā)明的眼病治療劑含有Laennec作為有效成分。Laennec注射劑已經(jīng)上市銷售，可以對該Laennec制劑進(jìn)行適當(dāng)?shù)刂苿┗糜诒景l(fā)明。
本發(fā)明的眼病治療劑優(yōu)選以用于內(nèi)服或滴眼的劑型給藥。
作為內(nèi)服用，可以通過將Laennec注射劑或?qū)⑵淅鋬龈稍锏玫降姆勰└鶕?jù)需要與適當(dāng)?shù)乃幚砩先菰S的添加劑(例如載體、賦形劑、稀釋劑等)等制藥上必須的成分混合，制成適宜的制劑形態(tài)而得到，制劑形態(tài)可列舉片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等。
此外，作為滴眼用，可以通過將Laennec注射劑與純化水、等張劑(例如氯化鈉、甘油等)、表面活性劑(例如聚山梨酯80、聚氧乙烯烷基醚等)、防腐劑(例如依地酸鈉、山梨酸鈉等)、緩沖液(例如磷酸鈉等)、pH調(diào)節(jié)劑(例如鹽酸、氫氧化鈉等)等常用的制藥上必要的成分混合，根據(jù)常規(guī)方法，制成滴眼藥形態(tài)的制劑而得到。溶液酸堿性優(yōu)選調(diào)節(jié)到中性附近的pH(pH5～8)，進(jìn)一步優(yōu)選滲透壓也調(diào)節(jié)為1附近。
制劑中Laennec的含量可以根據(jù)制劑形態(tài)、應(yīng)用的疾病、患者的年齡·體重·癥狀進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。
本發(fā)明的制劑的有效給藥量及給藥方案可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定，本領(lǐng)域技術(shù)人員對于該確定是很清楚的。給藥量可以根據(jù)給藥途徑、應(yīng)用的疾病、患者的年齡·體重·癥狀等作適當(dāng)調(diào)整，滴眼用時，將0.001～3％(w/v，以下相同)、優(yōu)選0.01～1％左右的制劑，一天1次～數(shù)次滴眼。
此外，內(nèi)服使用時，從1～100mg/kg體重的范圍選擇，優(yōu)選范圍為2.5～50mg/kg體重，更優(yōu)選25mg/kg體重左右，將其1天1次或分為多次給藥。
本發(fā)明的眼病治療劑可適用于范圍很廣的眼病，特別是對角膜障礙、干眼癥、眼疲勞、炎性眼病(例如瞼板腺功能不全、斯-約綜合征、斯耶格倫綜合征、葡萄膜炎等)、活性氧引起的眼病(例如白內(nèi)障、青光眼、老年黃斑變性、視神經(jīng)乳頭萎縮等)的預(yù)防、治療有效。
產(chǎn)業(yè)實(shí)用性 作為本發(fā)明眼病治療劑有效成分的Laennec，如以下實(shí)施例所示，對各種眼病具有預(yù)防、治療作用，因此，本發(fā)明的眼病治療劑可用于大范圍的眼病的預(yù)防、治療，且以生物來源的成分作為有效成分，安全性很高。
實(shí)施例 以下，通過實(shí)施例對本發(fā)明作更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。以下實(shí)施例中使用的制劑及試驗(yàn)方法如下。
(1)制劑 內(nèi)服用制劑的制備將市售Laennec注射劑3管(6ml)冷凍干燥，并將所得的冷凍干燥粉末填充入膠囊內(nèi)，制備成一個膠囊中含該粉末350mg的制劑，并使用。
滴眼劑的制備將市售Laennec注射劑1管(2ml)與約8ml純化水混合，根據(jù)需要添加保存劑等后，分別灌注于乙醇消毒過的滴眼劑用容器，調(diào)制成滴眼劑，并使用。要說明的是，Laennec注射劑的pH為5.5～6.5，滲透壓比(與生理食鹽水之比)約為1。該制劑的安全性通過28名正常成人志愿者(男性16名，女性12名，年齡24～68歲)進(jìn)行了確認(rèn)。
(2)試驗(yàn)方法 (A)活體染色試驗(yàn)(孟加拉玫瑰紅染色、熒光素染色) 采用1％熒光素·1％孟加拉玫瑰紅混合液2μl對角膜結(jié)膜進(jìn)行染色，以圖的方式記錄染色狀態(tài)，同時對染色度進(jìn)行評分，記入調(diào)查單。記錄及評分盡可能采用照片客觀地進(jìn)行。
更具體地，利用裝有一次吸頭(先端チップ)的微量移液管，將1％熒光素與1％孟加拉玫瑰紅的混合液2μl滴眼。因?yàn)槲⒘恳埔汗艿奈^是一次性的，所以污染的危險性低，且能夠定量地滴眼，所以能夠提高再現(xiàn)性。采用兩種色素進(jìn)行的活體染色和淚膜破裂時間(BUT)的測定可以同時進(jìn)行。孟加拉玫瑰紅將未被角膜結(jié)膜上的粘蛋白被覆的分化異常的上皮細(xì)胞染色。熒光素將角膜結(jié)膜上皮粘著弱的部分(屏障功能缺失部分)、上皮缺損部分染色，對于干眼癥引起的表層點(diǎn)狀角膜病變(點(diǎn)狀表

角膜癥)、角膜上皮缺損、角膜潰瘍等的觀察有用。熒光素染色可以利用鈷過濾器(コバルトフィルタ一)，通過裂隙燈檢查對染色部進(jìn)行觀察。
1)熒光素染色·孟加拉玫瑰紅染色 如圖1所示，以3分為滿分，對角膜上皮、角膜中央部、角膜下部的孟加拉玫瑰紅染色度進(jìn)行評分，以其總分?jǐn)?shù)(AD評分)作為評價(合計(jì)9分)。
更具體地，干眼癥的角膜結(jié)膜上皮障礙的評價多采用vanBijsterveld(Diagnostic tests in the sicca syndrome，Arch.Ophthalmol.，8210-14，1969)的評分(AD評分)。耳側(cè)結(jié)膜、角膜、鼻側(cè)結(jié)膜這3個現(xiàn)象分別以3分為滿分，合計(jì)9分來進(jìn)行評價。無染色為0分；部分染色為輕度，1分；2/3左右染色時為中度，2分；全面染色時為重度，3分。其中一例如圖1所示。
2)淚膜破裂時間(BUT) 采用1％熒光素·1％孟加拉玫瑰紅混合液2μl進(jìn)行染色后，通過裂隙燈顯微鏡進(jìn)行測定。淚膜的厚度眨眼后達(dá)到最大，淚液流到內(nèi)下方，角膜上的厚度慢慢減小。測定覆蓋眼睛表面的淚膜的干燥時間。正常是10秒以上。5秒以下有干眼癥的嫌疑。
(B)結(jié)膜充血 根據(jù)下述評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分。
0分完全沒有；1分輕微；2分一定程度；3分大量 (C)Schirmer試驗(yàn)(第1種方法) 采用35×5mm的Whatman 1號濾紙。在下眼瞼耳側(cè)放上Schirmer紙，測定5分鐘。自由開眼瞼、眨眼。測定5分鐘滲入的眼淚的長度。正常值為10mm以上。
(D)淚液新月面試驗(yàn)(meniscometry) 淚液新月面是沿著眼瞼緣擴(kuò)展的帶狀淚液貯留部位，其淚液貯留量占眼表面整體的70～95％。淚液新月面中淚液量的測定通過淚液新月面試驗(yàn)進(jìn)行(Yokoi N等人，Br.J.Ophthalmol.，8392-97，1999)。在淚液新月面試驗(yàn)中，由于淚液新月面是凹面，假設(shè)為凹面鏡，通過投影到具有格紋的靶，可以利用光學(xué)式分析其的鏡面反射圖像，從而可以非介入性地計(jì)測淚液新月面的曲率半徑(r)。
淚液量的評價法臨床上有多種方法，淚液新月面高度的評價的重現(xiàn)性是最高的，被認(rèn)為對于干眼癥的篩選是最有用的。
實(shí)施例1 經(jīng)13名有對外界刺激不流淚、異物感、易疲勞感、眼睛反復(fù)發(fā)疹、眼癢、眼脂過多、眼痛及有灼熱感作為自覺癥狀的患者的同意，讓其晚飯后每天內(nèi)服2粒上述內(nèi)服用制劑膠囊(Laennec組)。另一方面，給3名具有同樣自覺癥狀的患者服用安慰劑(安慰劑組)。連續(xù)28天口服給藥。
結(jié)果如表1所示。
表1 注1)角膜上皮損害通過熒光素·孟加拉玫瑰紅染色、BUT及結(jié)膜充血進(jìn)行評價。
注2)上表中“原來無”是指“無瞼板腺功能不全的癥狀”。
如上表1所示，可以判斷內(nèi)服Laennec能作用于眼睛局部，對各種眼病的治療有效。特別是對瞼板腺功能不全和干眼癥的治療有效。更顯著的發(fā)現(xiàn)是淚液量的增加。此外，整個Laennec組的自覺癥狀都有改善。而且，該試驗(yàn)中Laennec組未見副作用。
此外，1例確認(rèn)有神經(jīng)疣(神経ドル一ゼン)的病例，疣消失，已知神經(jīng)疣是老年性黃斑變性的前兆。另外，確認(rèn)為視神經(jīng)乳頭萎縮的病例，也有改善的傾向。即，預(yù)示著視神經(jīng)的再生(改善視神經(jīng)乳頭凹陷比)。
實(shí)施例2 經(jīng)3名具有與實(shí)施例1相同自覺癥狀的患者的同意，給予上述Laennec滴眼劑，1次1滴、1天4次，每3～4小時進(jìn)行滴眼給藥。治療期為8周，每2周檢查一次(角膜染色等)。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)3名患者的自覺癥狀均有改善。Schirmer試驗(yàn)(淚液動力學(xué)(涙液ダイナミツク))中，2名改善，1名無變化。淚液新月面(淚液量)3名都改善。根據(jù)3個項(xiàng)目(熒光素·孟加拉玫瑰紅染色、BUT及結(jié)膜充血)來判斷角膜結(jié)膜上皮的狀態(tài)，3名患者均改善。
由以上結(jié)果可以看出，Laennec滴眼劑對各種眼病的治療有效，尤其對干眼癥具有顯著效果。
該試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)副作用。
實(shí)施例3 人體內(nèi)天然存在的硫氧還蛋白(以下稱TRX)具有保護(hù)細(xì)胞、組織不受引起各種疾病的活性氧損害的功能，通過測定體內(nèi)的TRX濃度，可計(jì)測生物體所承受的壓力。認(rèn)為在炎癥強(qiáng)的狀態(tài)下，TRX的強(qiáng)度也增高。
因此，征得3名受試者的同意，在使用Laennec滴眼劑進(jìn)行滴眼前后，從受試者采集淚液，利用市售的ELISA試劑盒對淚液中所含的TRX濃度進(jìn)行測定(對于受試者3，只對右眼進(jìn)行了試驗(yàn))。
結(jié)果如表2所示。
表2 如上表2所示，通過用Laennec滴眼劑滴眼，TRX的濃度銳減，Laennec與TRX同樣具有抗氧化作用，能緩和炎癥，降低眼所承受的壓力。
實(shí)施例4 以通過通常的滴眼治療不能取得充分的癥狀改善的干眼癥患者(3例6眼)為對象，事前征得其同意，用上述Laennec滴眼劑滴眼，一天4次。上述患者的原發(fā)疾病分別是斯耶格倫綜合征、斯-約綜合征、干眼癥。
滴眼前和滴眼后每兩周直至8周，利用上述的淚液新月面試驗(yàn)、淚膜破裂時間(BUT)、活體染色法(熒光素染色·孟加拉玫瑰紅染色)及Schirmer試驗(yàn)進(jìn)行檢查，分別測定新月面的曲率半徑(r)、BUT、AD評分及Schirmer值。3例6眼的平均值分別如圖2、圖3、圖4及圖5所示。
如圖2～5所示，可以確認(rèn)癥狀得到改善，特別是AD評分顯著減少，上皮損害顯著改善。因此可以判定Laennec滴眼劑具有增加淚液，使眼表穩(wěn)定的作用。
權(quán)利要求
1.眼病治療劑，其含有Laennec作為有效成分。
2.權(quán)利要求1所述的眼病治療劑，其中，眼病是指角膜障礙、干眼癥、炎性眼病或活性氧導(dǎo)致的眼病。
3.權(quán)利要求1或2所述的眼病治療劑，其中，劑型是內(nèi)服制劑或滴眼劑。
4.眼病的治療方法，其包括施與有效量的Laennec。
5.權(quán)利要求4所述的治療方法，其中，眼病是指角膜障礙、干眼癥、炎性眼病或活性氧導(dǎo)致的眼病。
6.Laennec在制備眼病治療劑中的用途。
全文摘要
本發(fā)明是以Laennec(商品名)作為有效成分的眼病治療劑。其有效成分Laennec因具有增加淚液量的作用，對大范圍的眼病具有治療效果，而且是生物來源成分，安全性高。因此，本發(fā)明的眼病治療劑能夠用于預(yù)防·治療各種眼病，特別是角膜障礙、干眼癥、眼疲勞、炎性眼病(例如瞼板腺功能不全、斯-約綜合征、斯耶格倫綜合征、葡萄膜炎等)、活性氧引起的眼病(例如白內(nèi)障、青光眼、老年性黃斑變性、視神經(jīng)乳頭萎縮等)。
文檔編號A61K9/08GK101111253SQ200580047220
公開日2008年1月23日 申請日期2005年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月25日
發(fā)明者日比野佐和子 申請人:株式會社日本生物制劑