專利名稱：治療多發(fā)性硬化的克拉屈濱方案的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用多劑量克拉屈濱治療多發(fā)性硬化，尤其是緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化或早期再次發(fā)作后進(jìn)行型多發(fā)性硬化。
背景技術(shù)：
多發(fā)性硬化(MS)是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的慢性炎性脫髓鞘疾病，該病多于20～40之間發(fā)病，女性的發(fā)病率約為男性的兩倍。
MS可導(dǎo)致多種神經(jīng)功能障礙的不斷累積。MS的臨床功能障礙被認(rèn)為是反復(fù)的炎性損傷及其后的髓鞘和軸突脫失，而導(dǎo)致組織萎縮的結(jié)果。
MS表現(xiàn)為體癥(進(jìn)行性的反復(fù)發(fā)作和功能障礙)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥、腦萎縮和認(rèn)知障礙。所表現(xiàn)的癥狀包括局部感覺缺失、局部無力、視覺障礙、共濟(jì)失調(diào)和疲勞?？砂l(fā)生性功能障礙和括約肌功能障礙。約半數(shù)MS患者可出現(xiàn)認(rèn)知缺損或抑郁。
目前認(rèn)為MS是一種多階段疾病，在兩次病情加劇之間可出現(xiàn)臨床靜止(緩解)期。緩解持續(xù)時間不定，可能會持續(xù)幾年，但極少是永久性的。
按病程分為四種不同類型緩解復(fù)發(fā)型(RR)，再次發(fā)作后進(jìn)行型(SP)，首次發(fā)作進(jìn)行型(PP)和進(jìn)行性復(fù)發(fā)型(PR)的多發(fā)性硬化。
80％以上的MS患者早期表現(xiàn)為RR病程，伴有神經(jīng)癥狀的臨床加劇，隨后是完全或不完全的恢復(fù)(Lublin和Reingold，Neurology，1996，46907-911)。
在RRMS，功能障礙的累積是由復(fù)發(fā)引起的不完全恢復(fù)所導(dǎo)致的。發(fā)病后10年，約半數(shù)的RRMS患者轉(zhuǎn)為進(jìn)行性病程，稱作SPMS。在SP期間，功能障礙的惡化是由病情加重后殘留癥狀的累積所致，也是兩次病情加劇之間的隱匿性的進(jìn)展的結(jié)果(Lublin和Reingold，同上)。10％的MS患者患有以發(fā)病時癥狀的隱匿性進(jìn)展為特征的PPMS。不到5％的患者患有PRMS，通常認(rèn)為其預(yù)后與PPMS相同。提示不同的患者亞組涉及不同的致病機(jī)制，在疾病分類中具有廣泛的意義(Lassmann等，2001，Trends Mol.Med.，7，115-121；Lucchinetti等，Curr.Opin.Neurol，2001，14，259-269)。
MS發(fā)病的定義為CNS功能障礙的第一個神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)。腦脊液(CSF)分析和磁共振成像(MRI)的進(jìn)展簡化了診斷過程且有利于早期診斷(Noseworthy等，The New England Journal ofMedicine，2000，343，13，938-952)。關(guān)于MS的診斷的國際小組發(fā)布了便于診斷MS的修訂標(biāo)準(zhǔn)，其中包括MRI以及臨床和亞臨床的診斷方法(Mc Donald等，2001，Ann.Neurol.，50121-127)。
目前MS的藥物治療是疾病改變性治療，即改變MS病程，調(diào)節(jié)或抑制免疫系統(tǒng)。有四種FDA批準(zhǔn)的用于治療RRMS的免疫調(diào)節(jié)劑三種β干擾素(Betaseron，Berlex；Avonex，Biogen；Rebii，Serono)和醋酸格拉默(Copaxone，Amgen)。還有一種FDA批準(zhǔn)的用于惡化性的MS的免疫抑制劑，米托蒽醌(Novantrone，Amgen)。另外幾種免疫抑制劑雖然未經(jīng)FDA未批準(zhǔn)，但也在使用。
其中，有人提出克拉屈濱，一種氯化的嘌呤類似物-2-氯-2’脫氧腺苷類似物(2-CdA)，可用于治療MS(EP626853B1和US5,506,214)。
一些在多發(fā)性硬化患者中用克拉屈濱治療的臨床研究對于在MS中采用靜脈內(nèi)和皮下注射克拉屈濱進(jìn)行了試驗。
在慢性進(jìn)行性MS(Selby等，1998，Can.J.Neurol.ScL，25295-299)和緩解-復(fù)發(fā)型MS(Romine等，1999，Proceedings of the Association of AmericanPhysicians，111，1，35-44)中分別進(jìn)行了兩個雙盲安慰劑對照的II期試驗。
在第一個試驗中，克拉屈濱的用量為0.1mg/kg/天，連續(xù)靜脈輸注7天，連續(xù)4個月重復(fù)該治療。
在第二個臨床試驗中，克拉屈濱的用量為0.07mg/kg/天，皮下注射持續(xù)5天。連續(xù)6個月重復(fù)該治療。
此外，還在患有首次發(fā)作進(jìn)行型(PP)或再次發(fā)作后進(jìn)行型(SP)多發(fā)性硬化(Rice等，2000，Neurology，54，5，1145-1155)的患者中進(jìn)行了安慰劑對照的III期研究。在該研究中，兩組患者均經(jīng)皮下注射接受了劑量為0.07mg/kg/天的克拉屈濱。該治療重復(fù)2個月或6個月。
上述II期臨床研究為克拉屈濱在MS患者中的積極效果提供了證據(jù)，這些效果是以Kutzke擴(kuò)展的功能障礙狀態(tài)評分(EDSS)、Scripps神經(jīng)評分表(SNRS)的評分和磁共振成像(MRI)的結(jié)果等(Beutler等，1996，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，93，1716-1720；Romine等，1999同上)。III期臨床研究對于顯著降低MRI測定的腦損傷(Rice等，2000，同上)具有積極的效果。
在使用最高劑量時，觀察到一些副作用(AEs)，如與免疫功能受損或骨髓抑制有關(guān)的感染發(fā)病率增加(Selby等，1998，同上；Beutler等，1994，Acta hematol.，9110-15)。由于有效劑量和引起AEs的劑量之間的安全范圍狹窄，迄今為止，克拉屈濱治療多發(fā)性硬化的所有臨床試驗都采用靜脈或皮下注射的給藥途徑。結(jié)果，Beutler等(Beutler等，1996，Seminars in Hematology，33，1(S1)，45-52)排除了用克拉屈濱治療多發(fā)性硬化的口服途徑。
Grieb等報道了在11位緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化患者中的小型試驗(Grieb等，1995，Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis，43(5-6)，323-327)，其中，在6個每月的療程內(nèi)口服給予克拉屈濱，5天總劑量約4-5.7mg/kg(患者體重分別為約52公斤和約75公斤)，即總有效劑量為2-2.85mg/kg。對于某些患者，3或6個月無克拉屈濱時期后，以累積劑量0.4-0.66mg/kg進(jìn)行了5天的單次重復(fù)治療。據(jù)稱按上述方案治療觀察到的副作用的嚴(yán)重程度雖不及靜脈輸注克拉屈濱治療慢性進(jìn)行性多發(fā)性硬化患者的研究所觀察到的副作用(Sipe等，1994，Lancet，344，9-13)，但仍會出現(xiàn)。此外，上述口服方案的治療效果與靜脈輸注療法相比受到置疑(Grieb等，1995，同上)，而且發(fā)現(xiàn)了一組“無反應(yīng)者”(Stelmasiak等，1998，Laboratory Investigations，4(1)，4-8)。
因此，我們需要一種治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括口服給予克拉屈濱，其對MS損傷的治療效果與前述相比相同或有所改善，同時副作用的發(fā)生率和/或嚴(yán)重程度有所降低。此外，由于MS是一種慢性疾病，我們還需要以能夠進(jìn)行重復(fù)治療的方式降低副作用的發(fā)生率和/或嚴(yán)重程度。我們也希望在治療間期看到克拉屈濱治療的持續(xù)性的積極效果。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及克拉屈濱在制備治療多發(fā)性硬化的藥物制劑中的應(yīng)用，其中，所述制劑可口服給予。具體地講，本發(fā)明涉及克拉屈濱在制備用于治療緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化或早期再次發(fā)作后進(jìn)行型多發(fā)性硬化的藥物中的應(yīng)用，其中，復(fù)治是可能的。
本發(fā)明的一個實施方式提供了克拉屈濱治療多發(fā)性硬化改進(jìn)的給藥方案。
本發(fā)明另一個實施方式提供了克拉屈濱在制備用于治療多發(fā)性硬化的藥物制劑中的應(yīng)用，其中，副作用降低，以便允許進(jìn)一步使用克拉屈濱。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供了克拉屈濱在制備藥物制劑中的應(yīng)用，其中，所述制劑可按以下順續(xù)步驟口服給藥(i)誘導(dǎo)期，給予克拉屈濱藥物制劑，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量達(dá)到約1.7mg/kg至3.5mg/kg；(ii)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；(iii)維持期，給予克拉屈濱藥物制劑，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量低于誘導(dǎo)期(i)結(jié)束時克拉屈濱的總劑量；(iv)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括口服給予需要的患者克拉屈濱或其制劑，包括以下步驟(i)誘導(dǎo)期，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量約為1.7mg/kg至3.5mg/kg；(ii)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；(iii)維持期，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量低于誘導(dǎo)期(i)結(jié)束時克拉屈濱的總劑量；(iv)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱。
發(fā)明詳述定義“總劑量”或“累積劑量”是指治療期間給予克拉屈濱的總劑量，即通過將每日劑量相加而算出的治療結(jié)束時達(dá)到的總劑量。例如，對應(yīng)于每天0.7mg/kg克拉屈濱的治療在5天期間克拉屈濱的總劑量為3.5mg/kg或?qū)?yīng)于每天0.35mg/kg克拉屈濱在5天期間克拉屈濱的總劑量為1.7mg/kg。
“總有效劑量”或“累積有效劑量”是指在給定的給藥期后克拉屈濱可生物利用的劑量，即通過將被生物利用度系數(shù)降低的日劑量相加而算出的治療結(jié)束時達(dá)到的可生物利用的劑量。例如，當(dāng)克拉屈濱的生物利用度為約40％時，對應(yīng)于每天0.7mg/kg克拉屈濱的治療在5天期間克拉屈濱的總有效劑量為1.4mg/kg，當(dāng)克拉屈濱的生物利用度為約40％時，對應(yīng)于每天0.35mg/kg克拉屈濱的治療在5天期間克拉屈濱的總有效劑量為0.7mg/kg。
本發(fā)明中使用的克拉屈濱或克拉屈濱制劑的生物利用度一般約為30％-90％，優(yōu)選約40％-60％，例如約50％。
“一周”指約5天、約6天或約7天的時間。
“一個月”指約28天、約29天、約30天或約31天的時間。
“治療”包括“誘導(dǎo)治療”和至少一個“維持治療”的順序系列。依照本發(fā)明的治療一般包括一個“誘導(dǎo)治療”和約一個或約兩個或約三個維持治療。依照本發(fā)明的治療為約2年(約24個月)或約3年(約36個月)或約4年(約48個月)。
“誘導(dǎo)治療”由以下連續(xù)系列組成(i)誘導(dǎo)期，其時口服給予克拉屈濱或克拉屈濱藥物制劑；和(ii)無克拉屈濱期。誘導(dǎo)期持續(xù)最多至約4個月或最多至約3個月或最多至約2個月。例如，某誘導(dǎo)期持續(xù)約2至4個月。誘導(dǎo)期包括每個月在約1-7天期間口服給予克拉屈濱或其藥物制劑。
“無克拉屈濱期”指不給予患者克拉屈濱的時期。在無克拉屈濱期內(nèi)，不給予患者任何藥物或僅給予安慰劑或除另一種藥物外無其它用藥。無克拉屈濱期持續(xù)約10個月或最多至9個月或最多至約8個月。例如，無克拉屈濱期持續(xù)約8個月至約10個月，一般至少約8個月。
“維持治療”由以下順序系列組成(i)維持期，以比誘導(dǎo)治療期間口服給予的克拉屈濱劑量低的劑量口服給予本發(fā)明克拉屈濱或克拉屈濱藥物制劑；和(ii)無克拉屈濱期。維持期持續(xù)最多至約4個月，或最多至約3個月，或最多至約2個月，優(yōu)選最多至約2個月。例如，維持期持續(xù)約2-4個月，優(yōu)選約2個月?？诜o藥中，維持期包括每個月約1-7天期間給予克拉屈濱或其藥物制劑。
在本發(fā)明的內(nèi)容中，其有益效果包括但不限于一次或多次“治療”后，“誘導(dǎo)治療”后，“維持治療”后或無克拉屈濱期期間可見的發(fā)病后的病理學(xué)進(jìn)程的弱化、降低、減少或減小。
“日劑量“指每天給予患者的克拉屈濱的總劑量。日劑量可通過每天一次或幾次給藥達(dá)到，例如每天一次、每天兩次或每天三次。
單劑量或多劑量形式給予個體的劑量可受多種因素影響而變化，包括藥代動力學(xué)性質(zhì)、患者狀態(tài)和特征(性別、年齡、體重、健康、尺寸)、癥狀的程度、同時進(jìn)行的治療、治療頻率和所要求的效果。
MS患者可定義為，例如根據(jù)Schumacher或Poser標(biāo)準(zhǔn)患有臨床確診或?qū)嶒炇掖_診的MS(Schumacher等，1965，Ann.NY Acad.Sci.1965；122552-568；Poser等，1983，Ann.Neurol.13(3)227-31)。
“復(fù)發(fā)”涉及在短時間內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)問題，通常為幾天但有時可短至數(shù)小時或者甚至數(shù)分鐘。這些發(fā)作最常見涉及疾病早期的運動、感覺、視覺或協(xié)調(diào)問題。隨后，可出現(xiàn)膀胱、腸、性功能和認(rèn)知問題。有時，發(fā)作可持續(xù)數(shù)周。MS復(fù)發(fā)一般包括惡化期，出現(xiàn)神經(jīng)缺損，然后是平臺期，其時患者既沒有任何緩解也沒有任何惡化，再然后是恢復(fù)期?；謴?fù)期通常在發(fā)病后幾周內(nèi)開始。
可根據(jù)病程中對應(yīng)用本發(fā)明發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生的變化來衡量本發(fā)明的治療“效果”。例如，可通過RRMS中的復(fù)發(fā)頻率和采用例如MRI技術(shù)等方法檢測到的CNS中新?lián)p傷的出現(xiàn)與否，來衡量MS的治療效果(Miller等，1996，Neurology，47(Suppl4)S217；Evans等，1997，Ann.Neurology，41125-132)。
對MRI T1釓增強(qiáng)的損傷(認(rèn)為代表活性炎癥區(qū)域)的降低和/或抑制的觀察結(jié)果是一個初級的效力變量。
次級效力變量包括MRI T1增強(qiáng)的腦損傷體積、MRI T1增強(qiáng)的損傷數(shù)目、MRI T2損傷體積(認(rèn)為代表總的疾病負(fù)荷，即脫髓鞘、神經(jīng)膠質(zhì)過多、炎癥和軸突脫失)、MRI T1增強(qiáng)的低強(qiáng)度損傷體積(認(rèn)為代表初期的脫髓鞘和軸突脫失)、時間對MS進(jìn)程、病情加劇的頻率和嚴(yán)重程度及時間對病情加劇、擴(kuò)展的功能障礙狀態(tài)量表計分和Scripps神經(jīng)評分量表(SNRS)計分(Sipe等，1984，Neurology，34，1368-1372)等。多發(fā)性硬化的早期準(zhǔn)確診斷以及隨訪疾病進(jìn)程的方法在Mattson，2002，Expert Rev.Neurotherapeutics，319-328中有所描述。
MS患者的功能障礙程度可例如由Kurtzke擴(kuò)展功能障礙狀態(tài)量表(EDSS)計分(Kurtzke，1983，Neurology，33，1444-1452)來衡量。EDSS計分的降低通常與疾病的改善相對應(yīng)，反之，EDSS計分的增加對應(yīng)于疾病的惡化。
克拉屈濱(2-CdA)本發(fā)明實施中可使用2-CdA及其藥學(xué)上可接受的鹽。
可將克拉屈濱配制成適合口服的任何藥物制劑。代表性的2-CdA口服制劑參見(WO96/19230；WO96/19229；US6,194,395；US5,506,214；WO2004/087100；WO2004/087101)，其內(nèi)容通過引用包括在此?？诜苿┏煞值睦尤缦滤?。
制備2-CdA的方法是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，在(EP 173,059；WO04/028462；WO04/028462；US5,208,327；WO00/64918)和Robins等，J.Am.Chem.Soc，1984，1066379中對2-CdA的制備進(jìn)行了描述?；蛘?，2-CdA藥物制劑可向Bedford Laboratories，Bedford，Ohio購買。
克拉屈濱口服制劑可以是膠囊、片劑、口服混懸液、或糖漿形式。片劑或膠囊可包含約3-500毫克克拉屈濱。優(yōu)選包含約3-10毫克克拉屈濱，更優(yōu)選約3、約5或約10毫克克拉屈濱。膠囊可以是明膠膠囊，且除上述份量的克拉屈濱之外，可含少量硬脂酸鎂或其它輔料，例如不到5重量％。片劑可包含上述份量的化合物和粘合劑，粘合劑可以是明膠溶液、淀粉水糊、聚乙烯聚乙烯醇的水溶液等，具有通常的糖衣。
組合物本發(fā)明組合物可還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的其它成分，例如明礬、穩(wěn)定劑、抗微生物劑、緩沖劑、著色劑、芳香劑、輔助試劑等。
本發(fā)明組合物可以是以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。例如，口服給予的片劑和膠囊可包含常規(guī)輔料，例如但不限于粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑和潤濕劑。粘合劑包括但不限于明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠、淀粉膠漿和聚乙烯吡咯烷酮。填充劑包括但不限于乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣和山梨糖醇。潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇和二氧化硅。崩解劑包括但不限于馬鈴薯淀粉和淀粉羥乙酸鈉。潤濕劑包括但不限于月桂硫酸鈉。片劑可根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法進(jìn)行包衣。
本發(fā)明組合物也可以是液體制劑，包括但不限于水性或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。組合物可配制成干品，使用前用水或其它合適的運載體構(gòu)建。這種液體制劑可包含添加劑，包括但不限于助懸劑、乳化劑、非水運載體和防腐劑。助懸劑包括但不限于山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂肪。乳化劑包括但不限于卵磷脂、水山梨糖醇單油酸酯和阿拉伯膠。非水運載體包括但不限于食用油、扁桃仁油、分餾椰子油、油酯、丙二醇和乙醇。防腐劑包括但不限于對羥基苯甲酸甲酯或丙酯和山梨酸。
組合根據(jù)本發(fā)明，可在其它治療方案或藥物(例如多藥物方案)-尤其是用于治療多發(fā)性硬化的藥物-之前、同時或之后，預(yù)防性或治療性地，單獨或與IFN-β聯(lián)合給予個體治療有效量的克拉屈濱。與其它治療性藥物同時給予的活性藥物可以以相同或不同的給藥途徑，以相同或不同組合物的形式給予。
在一個實施方式中，當(dāng)克拉屈濱與IFN-β聯(lián)合給予時，在無克拉屈濱期期間給予IFN-β。
在另一個實施方式中，當(dāng)與IFN-β聯(lián)合給予克拉屈濱時，在按照本發(fā)明進(jìn)行的“治療”之后給予IFN-β。
如本文所用，“干擾素-β(IFN-β)”一詞旨在包括從生物液體分離得到或通過DNA重組技術(shù)從原核和真核宿主細(xì)胞獲得的尤其是人源性的成纖維細(xì)胞干擾素，及其鹽類、功能性衍生物、變體、類似物和活性片段。
適用于本發(fā)明的IFN-β可從，例如Rebif(Serono)，Avonex(Biogen)或Betaferon(Schering)，購買。根據(jù)本發(fā)明，還優(yōu)選使用人源性干擾素。如本文所用，干擾素一詞旨在包括鹽、功能性衍生物、變體、類似物及活性片段。
Rebif(重組人干擾素-β)是最近開發(fā)的用于多發(fā)性硬化(MS)的干擾素治療的，代表了治療的顯著進(jìn)步。Rebif是由哺乳動物細(xì)胞系產(chǎn)生的干擾素(IFN)-β1a。公認(rèn)每周三次皮下給予干擾素β-1a可優(yōu)選治療緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化(RRMS)。干擾素β-1a可通過減少復(fù)發(fā)次數(shù)和嚴(yán)重性，并降低MRI測定的疾病負(fù)荷和疾病活躍性，對MS長期病程產(chǎn)生積極效果。
根據(jù)本發(fā)明，在緩解復(fù)發(fā)型MS治療中，IFN-β的劑量取決于所用IFN-β的類型。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)IFN是以商品名Betaseron購得的大腸桿菌產(chǎn)生的重組IFN-β1b時，優(yōu)選每人隔日皮下給予約250至300μg的劑量或每人8MIU至9.6MIU。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)IFN是以商品名Avonex購得的中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)產(chǎn)生的重組IFN-β1a時，優(yōu)選每人每周一次肌內(nèi)給予約30至33μg或6 MIU-6.6MIU的劑量。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)IFN是以商品名Rebif購得的中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)產(chǎn)生的重組IFN-β1a時，優(yōu)選每人每周三次(TIW)皮下給予22-44μg或6 MIU-12MIU的劑量。
患者本發(fā)明患者是患有多發(fā)性硬化，優(yōu)選RRMS或早期SPMS的患者。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，患者選自年齡在18至55歲之間的男性或女性患者。
在本發(fā)明另一個實施方式中，患者在治療的前12個月內(nèi)有至少一次復(fù)發(fā)。
根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用在一個實施方式中，本發(fā)明提供了克拉屈濱在制備用于治療多發(fā)性硬化的藥物制劑中的應(yīng)用，其中，所述試劑按照以下順序步驟口服給予(i)誘導(dǎo)期，給予克拉屈濱藥物制劑，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量達(dá)到約1.7-3.5mg/kg；(ii)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；(iii)維持期，給予克拉屈濱藥物制劑，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量低于誘導(dǎo)期(i)結(jié)束時克拉屈濱的總劑量；(iv)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，所述誘導(dǎo)期持續(xù)最多至約4個月或最多至約3個月或最多至約2個月。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，所述誘導(dǎo)期持續(xù)最多至約2個月。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，所述誘導(dǎo)期持續(xù)最多至約4個月。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，誘導(dǎo)期結(jié)束時所述克拉屈濱的總劑量達(dá)到約1.7mg/kg。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，誘導(dǎo)期結(jié)束時所述克拉屈濱的總劑量達(dá)到約3.5mg/kg。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，所述無克拉屈濱期持續(xù)最多至約10個月，或最多至約9個月或最多至約8個月。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，所述無克拉屈濱期(ii)持續(xù)最多至約8個月。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，所述無克拉屈濱期(ii)持續(xù)至少約8個月。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，所述無克拉屈濱期(ii)持續(xù)最多至約10個月。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，所述無克拉屈濱期(iv)持續(xù)最多至約10個月。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，所述無克拉屈濱期(iv)持續(xù)最多至至少約8個月。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，所述無克拉屈濱期(ii)和/或(iv)持續(xù)約8-10個月。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，在無克拉屈濱期期間給予安慰劑小丸。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，所述無克拉屈濱期不給予任何試劑。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，所述維持期持續(xù)最多至約4個月，或最多至約3個月，或最多至約2個月，優(yōu)選最多至約2個月。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，維持期(iii)結(jié)束時所述克拉屈濱的總劑量達(dá)到約1.7mg/kg。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，重復(fù)步驟(iii)-(iv)至少一次或兩次。
在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了克拉屈濱在制備用于治療多發(fā)性硬化的藥物制劑中的應(yīng)用，其中，所述試劑按照以下順序步驟口服給予(i)誘導(dǎo)期，給予克拉屈濱藥物制劑，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量達(dá)到約1.7-3.5mg/kg；(ii)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；(iii)維持期，給予克拉屈濱藥物制劑，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量低于誘導(dǎo)期(i)結(jié)束時克拉屈濱的總劑量；(iv)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；其中，誘導(dǎo)期持續(xù)最多至約4個月，或最多至約3個月，或最多至約2個月；無克拉屈濱期(ii)持續(xù)最多至約10個月，或最多至約9個月，或最多至約8個月；維持期(iii)持續(xù)最多至約2個月；無克拉屈濱期期間(iv)持續(xù)最多至約10個月；維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量達(dá)到約1.7mg/kg，步驟(iii)-(iv)重復(fù)進(jìn)行一次、兩次或三次。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了克拉屈濱在制備用于治療多發(fā)性硬化的藥物制劑中的應(yīng)用，其中，所述試劑按照以下順序步驟口服給予(i)誘導(dǎo)期，給予克拉屈濱藥物制劑，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量達(dá)到約0.7-1.4mg/kg；(ii)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；
(iii)維持期，給予克拉屈濱藥物制劑，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量低于誘導(dǎo)期(i)結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量；(iv)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了克拉屈濱在制備用于治療多發(fā)性硬化的藥物制劑中的應(yīng)用，其中，所述試劑按照以下順序步驟口服給予(i)誘導(dǎo)期，給予克拉屈濱藥物制劑，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量達(dá)到約0.7-1.4mg/kg；(ii)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；(iii)維持期，給予克拉屈濱藥物制劑，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量低于誘導(dǎo)期(i)結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量；(iv)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；其中，誘導(dǎo)期持續(xù)最多至約4個月，或最多至約3個月，或最多至約2個月；無克拉屈濱期(ii)持續(xù)最多至約10個月，或最多至約9個月，或最多至約8個月；維持期(iii)持續(xù)最多至約2個月；無克拉屈濱期期間(ii)持續(xù)最多至約10個月；維持期結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量達(dá)到約0.7mg/kg，步驟(iii)-(iv)重復(fù)進(jìn)行一次、兩次或三次。
在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了克拉屈濱在制備用于治療多發(fā)性硬化的藥物制劑中的應(yīng)用，其中，所述試劑按照以下順序步驟口服給予(i)誘導(dǎo)期，給予克拉屈濱藥物制劑，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量達(dá)到約1.7-3.5mg/kg；(ii)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；(iii)維持期，給予克拉屈濱藥物制劑，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量低于誘導(dǎo)期(i)結(jié)束時克拉屈濱的總劑量；(iv)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；其中，誘導(dǎo)期持續(xù)最多至約4個月，或最多至約3個月，或最多至約2個月；無克拉屈濱期(ii)持續(xù)最多至約10個月，或最多至約9個月，或最多至約8個月；維持期(iii)持續(xù)最多至約2個月；無克拉屈濱期期間(iv)持續(xù)最多至約10個月；維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量達(dá)到約1.7mg/kg，步驟(iii)-(iv)重復(fù)進(jìn)行一次、兩次或三次。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了本發(fā)明克拉屈濱的應(yīng)用，其中，以約3-30毫克克拉屈濱，優(yōu)選5-20毫克克拉屈濱，最優(yōu)選10毫克克拉屈濱克拉屈濱的日劑量口服給予所述藥物制劑。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量達(dá)到約3.5mg/kg，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量達(dá)到約1.7mg/kg。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用，其中，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量達(dá)到約1.4mg/kg，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量達(dá)到約0.7mg/kg。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明克拉屈濱的應(yīng)用，其中，在誘導(dǎo)期期間每天一次口服給予所述藥物制劑。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明克拉屈濱的應(yīng)用，其中，在誘導(dǎo)期期間每天多次口服給予，每天一次給予所述藥物制劑，優(yōu)選每天兩次或三次，更優(yōu)選每天兩次。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明克拉屈濱的應(yīng)用，其中，在誘導(dǎo)期期間每個月約1-7天，優(yōu)選每個月約5-7天口服給予藥物制劑。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明克拉屈濱的應(yīng)用，其中，在誘導(dǎo)期期間每個月口服給予約0.02-0.08天/千克。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明克拉屈濱的應(yīng)用，其中，在維持期期間每個月口服給予約0.02-0.08天/千克。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明克拉屈濱的應(yīng)用，其中，在誘導(dǎo)期期間每個月從第1天到約第2天以日劑量約10毫克口服給予克拉屈濱。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明克拉屈濱的應(yīng)用，其中，在誘導(dǎo)期期間，每個月從第1天到約第3天以日劑量約10毫克口服給予克拉屈濱。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明克拉屈濱的應(yīng)用，其中，在誘導(dǎo)期期間，每個月從第1天到約第4天以日劑量約10毫克口服給予克拉屈濱。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明克拉屈濱的應(yīng)用，在誘導(dǎo)期期間，每個月從第1天到約第5天以日劑量約10毫克口服給予克拉屈濱。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明克拉屈濱的應(yīng)用，在誘導(dǎo)期期間，每個月從第1天到約第6天以日劑量約10毫克口服給予克拉屈濱。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明克拉屈濱的應(yīng)用，其中，在誘導(dǎo)期期間，每個月從第1天到約第4天以日劑量約10毫克口服給予克拉屈濱，所述藥物制劑是WO2004/087101或WO2004/087100中描述的藥物制劑。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)任何上述權(quán)利要求所述的克拉屈濱的應(yīng)用，其中，所述藥物制劑與干擾素-β聯(lián)合給予。
在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括口服給予需要的患者克拉屈濱或其藥物制劑，包括以下步驟(i)誘導(dǎo)期，給予克拉屈濱或其藥物制劑，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量約為1.5-3.5mg/kg；(ii)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；(iii)維持期，給予克拉屈濱或其藥物制劑，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量低于誘導(dǎo)期(i)結(jié)束時克拉屈濱的總劑量；(iv)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱。
在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了治療多發(fā)性硬化的方法，該方法包括口服給予需要的患者克拉屈濱或其藥物制劑，包括以下步驟(i)誘導(dǎo)期，給予克拉屈濱或其藥物制劑，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量約為0.7-1.4mg/kg；(ii)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；(iii)維持期，給予克拉屈濱或其藥物制劑，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量低于誘導(dǎo)期(i)結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量；(iv)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，步驟(iii)-(iv)重復(fù)進(jìn)行至少一次或兩次。
在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了用克拉屈濱治療多發(fā)性硬化的方法，其中，按照以下順序步驟口服給予克拉屈濱(i)給予克拉屈濱，使得誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量約為1.7-3.5mg/kg；(ii)在無克拉屈濱期期間，不給予克拉屈濱；(iii)給予克拉屈濱，使得維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量低于誘導(dǎo)期(i)結(jié)束時克拉屈濱的總劑量；(iv)任選地，無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了方法，其中，誘導(dǎo)期持續(xù)最多至約4個月，或最多至約3個月，或最多至約2個月。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了方法，其中，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量約為1.7mg/kg。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了方法，其中，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量約為3.5mg/kg。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了方法，其中，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量約為1.4mg/kg.
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了方法，其中，無克拉屈濱期持續(xù)最多至約10個月，或最多至約9個月，或最多至約8個月。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了方法，其中，維持期持續(xù)最多至約4個月，或最多至約3個月或最多至約2個月。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了方法，其中，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量約為1.7mg/kg。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了方法，其中，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量約為0.7mg/kg。
在另一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明提供了方法，其中，維持期之后是無克拉屈濱期期間。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量約為3.5mg/kg，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量約為1.7mg/kg。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量約為1.4mg/kg，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總有效劑量約為0.7mg/kg。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，以日劑量約3-30毫克口服給予克拉屈濱。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的方法，以日劑量約10毫克口服給予克拉屈濱。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的方法，在誘導(dǎo)期期間每個月約1-7天口服給予克拉屈濱。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，步驟(iii)重復(fù)進(jìn)行至少一次或兩次。
在又一個實施方式中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，克拉屈濱與干擾素-β聯(lián)合給予。
實施例下面的縮寫分別代表以下含意kg(千克)，μg(微克)，mg(毫克)，AE(副作用)，CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))，CSF(腦脊液)，EDSS(擴(kuò)展功能障礙狀態(tài)量表，SNRS(Scripps神經(jīng)評分量表)，IFN(干擾素)，i.v.(靜脈注射)，MIU(百萬國際單位)，MS(多發(fā)性硬化)，MRI(磁共振成像)，p.o.(口服)，PPMS(首次發(fā)作進(jìn)行型多發(fā)性硬化)，PRMS(進(jìn)行性復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化)，RRMS(緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化)，SPMS(再次發(fā)作后進(jìn)行型多發(fā)性硬化)，s.c.(皮下)，TIW(一周三次)，2-CdA(2-氯-2’脫氧腺苷或克拉屈濱)，UI(國際單位)。
例如可根據(jù)以下方案評價本發(fā)明口服克拉屈濱，最終多劑量給藥的有效性和安全性。
實施例1口服克拉屈濱治療復(fù)發(fā)形式的MS研究了60位臨床確診復(fù)發(fā)形式的多發(fā)性硬化患者。首先檢查確定每位患者的肝、腎和骨髓功能正常以建立基線值。
選擇之前12個月內(nèi)有過一次或多次復(fù)發(fā)的年齡18-55歲的男性和女性患者。女性患者為非妊娠婦女。
將患者隨機(jī)分配至下表1所列治療組之一表1
組2和3中的每位患者每天接受3mg或10mg 2-CdA(1，2或3次給予，取決于患者體重)，與如WO2004/087101實施例3中所述的環(huán)糊精制劑結(jié)合給藥。下表2列出了包含羥丙基-β-環(huán)糊精的3mg或10mg 2-CdA片劑中克拉屈濱制劑的組分。
表2
*作為一個獨立的過程，將克拉屈濱與2-羥丙基-β-環(huán)糊精復(fù)合并凍干，如WO2004/087101所述。
下表3個4分別給出了目標(biāo)劑量1.75mg/kg和3.5mg/kg，根據(jù)患者體重的誘導(dǎo)期給藥方案的例子。對于維持期，可采用表3的給藥方案的例子。
表3
表4
在組1中，患者接受安慰劑(鹽水)4個月，然后8個月無治療。
查組2中，患者在攝取2-CdA環(huán)糊精制劑的2個月(誘導(dǎo)期)期間，一個月約5天口服給予克拉屈濱，例如第一個2個月結(jié)束時給予的總有效劑量約為0.7mg/kg(生物利用度約為40％時，總劑量約1.75mg/kg)；然后給予安慰劑2個月；再是8個月無治療。
在組3中，患者在攝取2-CdA環(huán)糊精制劑的4個月(誘導(dǎo)期)期間，一個月約5天口服給予克拉屈濱，例如第一個4個月結(jié)束時給予的總有效劑量約為1.4mg/kg(生物利用度約為40％時，總劑量約3.5mg/kg)；然后是8個月無治療。
從第13個月開始，所有3組患者接受較低劑量的克拉屈濱環(huán)糊精制劑復(fù)治，每月約5天，持續(xù)2個月(維持期)(例如，第一個2個月結(jié)束時給予的總有效劑量約為0.7mg/kg)，然后是10個月無治療。
最后，從第25個月開始，所有患者組接受較低劑量的克拉屈濱環(huán)糊精制劑復(fù)治，每月約5天，持續(xù)2個月(維持期)(例如，第一個2個月結(jié)束時給予的總有效劑量約為0.7mg/kg)，然后是10個月無治療。
通過MRI掃描和神經(jīng)檢查監(jiān)測患者，以確定是否存在與MS進(jìn)程相關(guān)的腦損傷的加劇和改善，如Miller等，1996，同上；Evans等，1997，同上；Sipe等，1984，同上；和Mattson，2002，同上所述。
監(jiān)測所有患者的功能障礙進(jìn)程和第一次復(fù)發(fā)的時間以及第24個月時無復(fù)發(fā)的患者的比例。
監(jiān)測患者中的淋巴細(xì)胞標(biāo)記和單核細(xì)胞計數(shù)。
組2和組3的患者腦損傷降低。
數(shù)據(jù)表明，由誘導(dǎo)治療和維持治療序列構(gòu)成的2-CdA方案可有效降低腦損傷，并且沒有觀察到嚴(yán)重的副作用。
權(quán)利要求
1.克拉屈濱在制備用于治療多發(fā)性硬化的藥物制劑中的應(yīng)用，其中，所述制劑可按照以下順序步驟口服給藥(i)誘導(dǎo)期，給予克拉屈濱藥物制劑，誘導(dǎo)期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量為1.7-3.5mg/kg；(ii)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；(iii)維持期，給予克拉屈濱藥物制劑，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量低于誘導(dǎo)期(i)結(jié)束時所達(dá)到的克拉屈濱的總劑量；(iv)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述誘導(dǎo)期持續(xù)最多至4個月，或最多至3個月，或最多至2個月。
3.如權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述誘導(dǎo)期持續(xù)最多2個月。
4.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述誘導(dǎo)期持續(xù)最多至4個月。
5.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，誘導(dǎo)期結(jié)束時所述克拉屈濱的總劑量為1.7mg/kg。
6.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，誘導(dǎo)期結(jié)束時所述克拉屈濱的總劑量為3.5mg/kg。
7.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述無克拉屈濱期持續(xù)最多至10個月，或最多至9個月，或最多至8個月。
8.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述無克拉屈濱期(iv)持續(xù)最多至10個月。
9.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述維持期持續(xù)最多至4個月，或最多至3個月或最多至2個月。
10.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，維持期結(jié)束時所述克拉屈濱的總劑量為1.7mg/kg。
11.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述制劑按照以下順序步驟口服給藥(i)誘導(dǎo)期，給予克拉屈濱藥物制劑，誘導(dǎo)期結(jié)束時所達(dá)到的克拉屈濱的總劑量為1.7-3.5mg/kg；(ii)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；(iii)維持期，給予克拉屈濱藥物制劑，維持期結(jié)束時克拉屈濱的總劑量低于誘導(dǎo)期(i)結(jié)束時克拉屈濱的總劑量；(iv)無克拉屈濱期，不給予克拉屈濱；其中，所述誘導(dǎo)期持續(xù)最多至4個月，或最多至3個月或最多至2個月；所述無克拉屈濱期(ii)持續(xù)最多至10個月，或最多至8個月或最多至10個月；所述維持期(iii)持續(xù)最多至2個月；所述無克拉屈濱期(iv)持續(xù)最多至10個月；維持期結(jié)束時所述克拉屈濱的總劑量為1.7mg/kg，以及步驟(iii)至(iv)重復(fù)進(jìn)行一次、兩次或三次。
12.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，誘導(dǎo)期結(jié)束時所述克拉屈濱的總劑量為3.5mg/kg，維持期結(jié)束時所述克拉屈濱的總劑量為1.7mg/kg。
13.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，以每日3-30mg克拉屈濱的劑量口服給予所述藥物制劑。
14.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，以每日10mg克拉屈濱的劑量口服給予所述藥物制劑。
15.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，在誘導(dǎo)期內(nèi)，每月口服所述藥物制劑1-7天。
16.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，步驟(iii)至(iv)重復(fù)進(jìn)行至少一次或兩次。
17.如上述權(quán)利要求中的任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物制劑與β-干擾素聯(lián)合給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及克拉屈濱在制備用于治療多發(fā)性硬化，尤其是緩解復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化或早期再次發(fā)作后進(jìn)行型多發(fā)性硬化的藥物制劑中的應(yīng)用，其中，該制劑可口服且復(fù)治是可能的。
文檔編號A61P25/00GK101090726SQ200580043514
公開日2007年12月19日 申請日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月22日
發(fā)明者G·德魯卡 申請人:雪蘭諾實驗室有限公司