專利名稱：具有微浮雕表面的劑型及其制造方法和裝置的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的參照本申請(qǐng)要求于2004年10月27提出申請(qǐng)的美國(guó)申請(qǐng)60/622,142的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)全文納入本申請(qǐng)作為參考。
背景技術(shù)：
1.技術(shù)領(lǐng)域本申請(qǐng)涉及藥學(xué)組合物之類的復(fù)合劑型(composite dosage forms)及其成分。本發(fā)明尤其涉及這樣的復(fù)合劑型它包括一個(gè)或多個(gè)為劑型提供防偽特性的特征。
2.背景技術(shù)具有兩個(gè)或多個(gè)不同部分的劑型在藥學(xué)領(lǐng)域中用來(lái)克服常遇到的大量問(wèn)題是有用的，例如包括分離不相容的活性成分、獲得低劑量/高效力活性成分的合格的含量均一性、以脈動(dòng)方式傳遞一種或多種活性成分、以及提供獨(dú)特的美學(xué)特性以鑒別劑型。獲得多部分藥物劑型的已知方法包括顆粒包衣、多層片劑、從壓包衣和噴霧包衣技術(shù)。同樣已知例如在家用產(chǎn)品業(yè)從兩個(gè)或多個(gè)不同部分的組合固體形式用于分離活性成分或在不同時(shí)間傳遞不同活性成分。
在藥物劑型設(shè)計(jì)中，一個(gè)重要的機(jī)會(huì)是產(chǎn)品的識(shí)別和區(qū)別。無(wú)論從消費(fèi)者安全性的前景、還是從商業(yè)前景來(lái)看，具有容易識(shí)別和辨認(rèn)的獨(dú)特外觀的藥物劑型均是有用的。
目前使用的提供獨(dú)特的藥物劑型識(shí)別的一種技術(shù)包括使用凹刻。凹刻是在片劑或其它固形制劑中，例如通過(guò)沖壓工序，通常雕刻或刻印圖像，例如圖案，標(biāo)記，字符，如字母、名稱、標(biāo)識(shí)語(yǔ)、圖畫(huà)標(biāo)記等的符號(hào)，或它們的任意組合。例如在美國(guó)專利5827535中描述了一種軟明膠膠囊，該膠囊的外表面上具有明確的壓印標(biāo)記。在美國(guó)專利5405642中公開(kāi)了這樣一種方法通過(guò)向片劑噴霧混懸液之后再除去溶劑和過(guò)多填充物和蠟狀物，在白色或有色包衣的片劑上進(jìn)行突出凹刻，所述混懸液含有具有不同顏色的填充物、蠟狀物以及溶劑。但是，經(jīng)常難以維持充分量的蠟狀物以提高填充物的適當(dāng)結(jié)合，仍適于隨溶劑被除去。
歐洲專利088556涉及一種在白色或有色片劑上進(jìn)行突出凹刻的方法，該方法這樣進(jìn)行將所述片劑與顏色不同于片劑表面的干粉狀物接觸，之后除去沒(méi)有堆積于凹刻的過(guò)多的粉末狀物質(zhì)。不利的是，發(fā)現(xiàn)了粉末狀物質(zhì)與凹刻的附著不令人滿意，因?yàn)槲镔|(zhì)表現(xiàn)出松動(dòng)和脫落的傾向。
在歐洲專利060023中公開(kāi)了一種在有色(不是白色)固體物(具體是片劑)中突出凹刻的方法，通過(guò)包衣片劑表面和用包含光學(xué)各向異性物質(zhì)的包衣膜填充凹刻。獲得片劑表面和凹刻間的光學(xué)反差，大概是由于片劑表面上和凹刻中光學(xué)各向異性物質(zhì)的不同取向。但是此技術(shù)限于有色物質(zhì)且僅允許使用光學(xué)各向異性填充物質(zhì)。
將一劑型與另一種劑型識(shí)別和區(qū)別開(kāi)來(lái)的另一方法是，將微浮雕(microrelief，或譯為微起伏)應(yīng)用于劑型。參見(jiàn)例如美國(guó)專利4668523以及WO01/10464(在劑型的外部表面具有微浮雕)。微浮雕是具有脊和槽等的規(guī)則圖案，當(dāng)被暴露于適當(dāng)?shù)妮椛淠芟聲r(shí)顯示出視覺(jué)效果或光學(xué)信息。不利的是，當(dāng)使用這些方法將微浮雕壓印在不規(guī)則形狀及/或表面的片劑時(shí)，將遇到生產(chǎn)困難。
上述制造具有一個(gè)或多個(gè)分離部分的劑型的所有方法相對(duì)費(fèi)用大、復(fù)雜且耗時(shí)。另外，產(chǎn)生填充凹刻的已知方法在合適物質(zhì)和可獲得表面構(gòu)造和所得劑型的外形方面受限制。除了上述填充物質(zhì)本身的限制，片劑底包衣必須具有足夠的非粘附性以使填充物在熱包衣盤(pán)中滾動(dòng)時(shí)被消除。這些方法不能產(chǎn)生填充凹刻，該填充凹刻的填充物高于片劑表面或甚至與片劑表面完全齊平。現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品僅可具有這樣的填充物質(zhì)表面它相對(duì)于片劑表面，略微下陷、磨損、凹入。
制藥業(yè)中另一個(gè)顯著的挑戰(zhàn)問(wèn)題是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化使生產(chǎn)和包裝成本最小化的機(jī)會(huì)。許多藥物能夠以數(shù)種不同強(qiáng)度的片劑來(lái)使用，以方便具有不同需要的劑量不同的病人服用。通常，較高強(qiáng)度片劑與具較低量活性成分的片劑相比，重量更大，且尺寸更大。處理和包裝的成本可通過(guò)劑型設(shè)計(jì)來(lái)降低，此劑型設(shè)計(jì)為在相同尺寸片劑中，具有供應(yīng)多種不同劑量藥物的多功能性，并且在種類(identity)和強(qiáng)度方面，仍容易被病人和保健專業(yè)人士識(shí)別。
需求的是使用常規(guī)生產(chǎn)和包裝設(shè)備，來(lái)制造具有有效識(shí)別和區(qū)別特征的優(yōu)良劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種劑型，其包括以下物質(zhì)、由以下物質(zhì)組成、和/或主要由以下物質(zhì)組成至少一種活性成分、第一部分、以及第二模制部分，所述第一部分包括外部表面、以及一個(gè)或多個(gè)確定至少一個(gè)內(nèi)表面的空腔，第一部分任選可以具有凹槽和外部表面，所述第二模制部分被嵌入至第一部分的空腔中，并且具有外部表面。所述第二模制部分具有微浮雕。第一和第二部分在界面處相互接觸，所述第二部分包括固化的熱響應(yīng)性物質(zhì)，并且該第二部分實(shí)質(zhì)上貼合地位于凹槽上。在該實(shí)施方式中，任選的凹槽具有深至約20微米的深度，并且在這樣的實(shí)施方式中經(jīng)常使用，其中要求改進(jìn)熱響應(yīng)物質(zhì)與空腔內(nèi)表面的具有改進(jìn)的緊密接觸。
在另一實(shí)施方式中，第二模制部分基本沒(méi)有直徑為0.5到5.0微米的孔。
在另一實(shí)施方式中，第一和第二部分在界面處緊密接觸。
在另一實(shí)施方式中，第一部分是壓制片劑。
在另一實(shí)施方式中，第一部分是模制片劑。
在另一實(shí)施方式中，第一部分包括凹刻，并且第二部分位于凹刻中。
在另一實(shí)施方式中，第二部分的外部表面的至少一個(gè)部位與第一部分的外部表面齊平。
在另一實(shí)施方式中，第二部分的外部表面的至少一個(gè)部位高出第一部分的外部表面。在另一實(shí)施方式中，第二部分的外部表面的至少一個(gè)部位低于第一部分的外表面。
在另一實(shí)施方式中，第一部分主要由單一的均勻?qū)咏M成。
在另一實(shí)施方式中，第二模制部分包括至少一種活性成分。
在另一實(shí)施方式中，第一部分具有第一顏色，并且嵌入的第二部分具有第二顏色。
在另一實(shí)施方式中，第一部分包含第一活性成分，并且嵌入的第二部分包含第二活性成分，該第二活性成分可以與第一活性成分相同或不同。
在另一實(shí)施方式中，第一和第二部分一起提供預(yù)期的圖案。
在另一實(shí)施方式中，第一部分包括微電子裝置。
在另一實(shí)施方式中，在第一部分中，一個(gè)或多個(gè)空腔的內(nèi)表面具有錐度角(draft angle)，其值小于零。
在另一實(shí)施方式中，界面實(shí)質(zhì)上與內(nèi)表面同延伸。
在另一實(shí)施方式中，第一部分的外部表面不連續(xù)，并且第二部分的外部表面連續(xù)。在另一實(shí)施方式中，第一部分的外部表面連續(xù)，并且第二部分的外部表面不連續(xù)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，劑型包括至少一種活性成分、具有外表面的核、以及位于核外表面的至少一部分上的殼。所述殼包括第一殼部分和第二殼部分，并且該第二模制的殼部分被嵌入在第一殼部分中，且具有微浮雕。所述第一和第二殼部分在界面處相互接觸。在一實(shí)施方式中，第一殼部分的外部表面可以具有微浮雕。在另一實(shí)施方式中，第二殼部分內(nèi)的微浮雕可以與第一殼部分的微浮雕不同。
在另一實(shí)施方式中，所述殼具有外表面，并且第二模制殼部分從核的外表面延伸至殼的外表面。
在另一實(shí)施方式中，第一和第二殼部分均不連續(xù)。
在另一實(shí)施方式中，所述第一殼部分不連續(xù)，所述第二殼部分連續(xù)。
在另一實(shí)施方式中，所述第一殼部分具有第一顏色，并且第二殼部分具有第二顏色。
在另一實(shí)施方式中，核包括壓制粉末。
在另一實(shí)施方式中，所述核包括插入物。
在另一實(shí)施方式中，所述插入物包括一種活性成分。
在另一實(shí)施方式中，核、嵌入部分或者插入物中的一個(gè)或多個(gè)包括一種活性成分。
在另一實(shí)施方式中，所述核包括微電子裝置。
在另一實(shí)施方式中，所述插入物包括微電子裝置。
在另一實(shí)施方式中，第一殼部分或第二殼部分，或者兩者均具有有紋理的外表面?！坝屑y理”表示在表面的凹槽和凸起的平均尺寸至少約為20微米。
在另一實(shí)施方式中，所述殼的外表面包含預(yù)期的圖案。
在另一實(shí)施方式中，所述殼包括一個(gè)或多個(gè)位于其中的開(kāi)口。
在另一實(shí)施方式中，所述殼的外表面實(shí)質(zhì)上是光滑的。
在另一實(shí)施方式中，所述殼包括凹槽、字母、符號(hào)或者圖案。
在另一實(shí)施方式中，所述第一殼部分包括凹槽、字母、符號(hào)或者圖案。
在另一實(shí)施方式中，所述第二殼部分包括凹槽、字母、符號(hào)或者圖案。
在另一實(shí)施方式中，所述第一殼部分、第二殼部分或者兩者均包括以字母、符號(hào)或圖案形式隆起的凸起。
在另一實(shí)施方式中，所述被嵌入的部分實(shí)質(zhì)上沒(méi)有直徑約0.5微米至約5.0微米的孔。
在另一實(shí)施方式中，所述第二殼部分具有這樣一個(gè)部分其在界面處具有錐度角，其值小于零。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，所述劑型至少包括一種活性成分、核、和殼，該殼具有不連續(xù)的第一模制殼部分、連續(xù)且有微浮雕的第二模制殼部分，使得所述第一殼部分的不連續(xù)是由于第二模制殼部分的存在造成的，第一和第二殼部分在組成上不同。
在另一實(shí)施方式中，第一和第二殼部分包括固化的熱塑性物質(zhì)。
在另一實(shí)施方式中，第一和第二殼部分的外部表面在同一直線上。
在另一實(shí)施方式中，第二模制部分具有這樣的一個(gè)部分，其具有錐度角，其值小于零。
在另一實(shí)施方式中，該空腔確定接受嵌入部分的多個(gè)側(cè)壁，所述側(cè)壁的錐度角的值小于零。
在另一實(shí)施方式中，第一部分或第二部分，或者兩者均包括活性成分。
另一實(shí)施方式涉及一種組合物，該組合物包括以下物質(zhì)、由以下物質(zhì)組成、和/或主要由以下物質(zhì)組成具有至少一個(gè)表面的聚合薄膜片，以及該片的載體，其中所述聚合薄膜片在至少一個(gè)表面上具有微浮雕。
如所附的權(quán)利要求書(shū)所述，本發(fā)明也提供了劑型、及其制造方法、以及其制造方法中使用的裝置。


圖1A表示本申請(qǐng)的劑型的一個(gè)示例，該示例包括嵌入部分內(nèi)的隆起的微浮雕；圖1B為上述示例的剖面視圖。
圖1C表示本申請(qǐng)的劑型的一個(gè)示例，該示例包括位于嵌入部分的凹入的微浮雕；圖1D為上述示例的剖面視圖。
圖1E和1F分別為圖1B和1D的劑型的剖面視圖，并且具有任選的頂部包衣。
圖2A顯示了本發(fā)明的劑型的另一示例，其中，核具有位于其上的殼，該殼包括嵌入部分；圖2B為上述示例的剖面視圖；圖2C顯示了具有任選頂部包衣的圖2A的劑型。
圖3為本發(fā)明的劑型的剖面視圖，該劑型包括具有空腔的核，該空腔用微浮雕的薄膜包覆(enrobe)，圖4A-C為本發(fā)明的注射成型組件裝置的剖面簡(jiǎn)圖，其將流動(dòng)性物質(zhì)注入至劑型的空腔中。
圖4D是圖4A的注射成型裝置的注射口/空腔界面的剖面放大圖。
圖5A顯示了本發(fā)明用于注射成型的具有有示范性微浮雕的模具表面的平面圖。
圖5B為包括有“Y型”空腔的示范性劑型的平面圖。
圖6A為模具表面的平面圖，該表面顯示了一種浮雕可移動(dòng)性變化部分，該部分具有帶示范性微浮雕圖案的表面。圖6B-6D顯示了用于本發(fā)明的替代的可移動(dòng)性變化部分的剖面圖，每者均具有帶示范性微浮雕的表面。
圖7A為用于壓制粉末劑型的成型裝置組件的剖面簡(jiǎn)圖；圖7B-7C顯示了包括任選頂部包衣的劑型的剖面視圖。
圖8A為制作具有微浮雕表面的薄膜的裝置的簡(jiǎn)單圖解。圖8B為制造具有微浮雕表面的薄膜的替代裝置的剖面簡(jiǎn)圖。
圖9A為本發(fā)明的另一劑型的剖面視圖，該劑型包括核、頂部包衣、以及兩者之間的微浮雕蠟狀層；圖9B顯示了將相同的劑型暴露于熱之后的剖面視圖。
圖10A是在上表面內(nèi)具有凸透鏡狀形式的大浮雕的劑型放大透視圖。圖10B為上述劑型側(cè)面的放大剖面視圖。
圖11A-11C為凸透鏡的應(yīng)用的簡(jiǎn)圖，它提供這樣的劑型從圖11A劑型透視圖中所示的一個(gè)角度來(lái)看，具有一種顏色的外觀；而從圖11B劑型透視圖中所示的另一個(gè)角度來(lái)看，具有另一種顏色的外觀。圖11C是該劑型的剖面放大圖。
圖12A是這樣一種方法的逐步圖解的簡(jiǎn)圖該方法用于凸將兩個(gè)示范性圖像分隔成條狀，以便用于圖12D的劑型上的凸鏡狀翻動(dòng)圖像中。
圖12B為凸圖12D的劑型的簡(jiǎn)單平面視圖，觀察者從第一角度觀察時(shí)，它具有第一凸鏡狀翻動(dòng)圖像。
圖12C為凸圖12D的劑型的簡(jiǎn)單平面視圖，觀察者從第二角度觀察時(shí)，它具有第二凸鏡狀翻動(dòng)圖像。
圖12D為具有凸鏡狀翻動(dòng)圖像的劑型剖面放大圖。
圖12E為圖12D的劑型的平面簡(jiǎn)圖，觀察者直接觀察時(shí)，它具有兩個(gè)疊加圖像。
圖13A是印有第一圖案的劑型、以及具有第二圖案的適合覆蓋該劑型頂表面的分離薄膜的透視放大簡(jiǎn)圖。
圖13B是這樣的劑型的透視放大簡(jiǎn)圖，該劑型通過(guò)將圖13A的附加膜覆蓋圖13A的劑型而得，形成具有波紋效應(yīng)(Moire effect)的劑型。
具體實(shí)施例方式
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)本說(shuō)明書(shū)的描述，利用本發(fā)明至其全部的范圍。以下的具體實(shí)施方式
僅僅是示例，并不在任何方面限定公開(kāi)內(nèi)容。
除非有限定，在此使用所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)均與本發(fā)明所述領(lǐng)域的技術(shù)人員的通常理解一致。同時(shí)在此提到的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利或其它參考均通過(guò)引用而被納入本申請(qǐng)。如本文中使用的所有的百分比(除有特殊說(shuō)明之外)均指重量百分比。
如本文中使用的術(shù)語(yǔ)“結(jié)構(gòu)性表面(structured surface)”可包括任何微浮雕及/或大浮雕。
如本文中使用的“微浮雕”或“衍射浮雕”，是指脊530與槽或間隙531、微結(jié)構(gòu)等的規(guī)則圖案，當(dāng)其暴露于適當(dāng)?shù)妮椛淠軙r(shí)，其可以顯示對(duì)人眼為隱藏或可見(jiàn)的視覺(jué)效果或光學(xué)信息。參見(jiàn)例如圖6B。適當(dāng)?shù)妮椛淠艿氖纠ǖ幌抻谡５恼彰?，即，例如白熾燈泡?或日光，及/或特別的照明，例如激光及/或選擇的波長(zhǎng)。微浮雕包括(1)微結(jié)構(gòu)的圖案或者脊和槽的圖案，它通過(guò)激光干涉、和其它可以隨后轉(zhuǎn)化為劑型的技術(shù)(例如模塑、沖壓或熱壓花)來(lái)制成；以及(2)“全息圖”，是指當(dāng)供應(yīng)光時(shí)，由這些脊和槽的圖案產(chǎn)生的可視信息、效果以及圖像之類。全息圖應(yīng)該包括劑型上的光學(xué)圖像制品、效果、和信息，以及通過(guò)使用或白光、非相干光、或激光時(shí)它們的重構(gòu)。
所述微浮雕應(yīng)該是“穩(wěn)定的”，意思是指其對(duì)高溫劣化具有高耐受性，例如溫度高于約70℃時(shí)，以及對(duì)由于施加的機(jī)械壓力造成形狀的變化(微米級(jí))具有高耐受性。該微浮雕還應(yīng)該不影響藥學(xué)活性成分的效力，并且應(yīng)該與目前的劑型生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)濟(jì)成本上的相當(dāng)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該微浮雕可以為“高分辨率衍射光柵”，這是指可以將光衍射，而且每mm有至少約100條的微浮雕，例如每mm約100條至約5000條，或者每mm約100條至約2000條，或者每mm約200條至1000條。在該實(shí)施方式中，所述衍射浮雕的尺寸與其要相互作用的光的波長(zhǎng)成比例。通過(guò)這些微浮雕被記錄或被傳送的示范性信息可以為顏色、深度、光學(xué)數(shù)據(jù)、聽(tīng)覺(jué)數(shù)據(jù)、及/或動(dòng)態(tài)效果。
在另一實(shí)施方式中，該微浮雕可以為“衍射光變圖像”(dovid)，它是衍射的光學(xué)可變圖像裝置，例如全息圖。
在另一實(shí)施方式中，該微浮雕可以為“微蝕刻”，它是一種傳送信息的結(jié)構(gòu)性表面，該信息對(duì)于沒(méi)有其它輔助手段(例如放大，也就是例如至少約100倍，或者至少約250倍，或者至少約100000倍)的人眼是不可見(jiàn)的。
與此相對(duì)，本文中的“大浮雕”雖然結(jié)構(gòu)與微浮雕光柵相似，但是它們以不同的方式發(fā)揮作用。通常，大浮雕包括每mm至少約3條線或者“微透鏡”，也就是，例如每mm約1條線至約10條線。例如圖10所示，每個(gè)微透鏡狀條可以為隆起的弧形脊920。
本發(fā)明可以使用不同類型的“大浮雕”，每一種大浮雕均轉(zhuǎn)送不同的視覺(jué)效果或動(dòng)畫(huà)。所指的最簡(jiǎn)單的動(dòng)畫(huà)如“凸鏡狀翻動(dòng)圖像”，它是從一種圖像變化成另一種圖像的動(dòng)畫(huà)。凸鏡狀翻動(dòng)通常是允許多達(dá)三個(gè)的分離圖像進(jìn)行結(jié)合，并通過(guò)不同的角度單獨(dú)可見(jiàn)。大浮雕的另一種類型是指“凸鏡狀三維圖像”，它是一種在平坦表面圖像上顯示明顯深度的活動(dòng)，通常需要十二幅目標(biāo)物質(zhì)的圖像，以水平、連續(xù)方式排列?！巴雇哥R狀變體圖像(lenticular morph image)”，通過(guò)使用由復(fù)雜的計(jì)算機(jī)算法產(chǎn)生的多個(gè)圖像，產(chǎn)生從一個(gè)圖像逐步變化至另一圖像的效果?！巴雇哥R狀變焦成像(Lenticular zoom imaging)”，在一系列變化的位置上出現(xiàn)圖像好像變近或變遠(yuǎn)的效果，而“凸鏡狀全部運(yùn)動(dòng)視頻(lenticular full motionvideo imaging)”顯示了使用多幀相關(guān)動(dòng)作順序的活動(dòng)。兩種或多種上述類型的效果或活動(dòng)可以組合起來(lái)，產(chǎn)生“凸鏡狀組合圖像(lenticular combinationimage)”。
本文中使用的“波紋”是指，當(dāng)兩個(gè)或多個(gè)相同的線、環(huán)、或者點(diǎn)矩陣的重復(fù)圖案不完全對(duì)準(zhǔn)地重疊時(shí)產(chǎn)生的效果，例如如圖13B所示。
本文中使用的“注射成型”是指形成所需形狀和大小的劑型的一種工藝，其中，將液態(tài)或易流動(dòng)狀態(tài)的易流動(dòng)物質(zhì)裝入模具中，之后，在從模具中取出之前，通過(guò)改變溫度(正性或負(fù)性)使其在模具中固化。與此相反，本文中使用的“壓制”是指形成所需形狀和大小的劑型的一種工藝，其中，通過(guò)增加壓力，將原料在沖頭的表面之間壓制成片劑，然后，從沖頭中取出片劑。
本文中使用的一個(gè)部分的“外(部)表面(exterior surface)”是指這樣的表面它包含最終制劑的外部表面的一部分。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“實(shí)質(zhì)上貼合”是指以下的情形第一部分的空腔通過(guò)具有峰和谷的表面確定，第二部分位于空腔中，且其表面內(nèi)也具有峰和谷，使該第二部分的表面的這些峰和谷與空腔所確定的表面的主要峰和谷實(shí)質(zhì)上相反對(duì)應(yīng)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“組成上不同”是指具有以下的特征通過(guò)定性或定量的化學(xué)分析、物理測(cè)試或視覺(jué)觀察可以很容易被區(qū)別。例如，第一和第二原料可以包括不同的成分或不同含量的相同成分，或者第一和第二原料可以具有不同物理或化學(xué)性質(zhì)、不同的功能特性或者視覺(jué)差別?？梢圆煌奈锢砘蚧瘜W(xué)特性的示例，包括親水性、疏水性、吸濕性、彈性、可塑性、抗張強(qiáng)度、結(jié)晶性和密度?？梢圆煌墓δ苄蕴匦缘氖纠ㄔ媳旧砘蚱渲谢钚猿煞值娜艹鏊俣燃?或程度、原料崩解速度、對(duì)活性成分的滲透性、對(duì)水或水性介質(zhì)的滲透性等。視覺(jué)差別的示例包括大小、形狀、表面狀況(topography)或其它幾何學(xué)特征，顏色，色調(diào)，混濁度以及光彩。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“劑型”應(yīng)用于包括糖膏劑的任何可攝取的劑型，在一個(gè)實(shí)施方式中，劑型為設(shè)計(jì)成含具體預(yù)定量(即劑量)的某些成分(例如下面定義的活性成分)的固體、半固體或液體組合物。適當(dāng)劑型可以是制劑的藥物傳遞系統(tǒng)(drugdelivery systems)，包括用于口服、含服、直腸施用、局部、經(jīng)皮或粘膜傳遞、或皮下移植、或其它移植的藥物傳遞系統(tǒng)；或用于傳遞礦物質(zhì)、維生素和其它營(yíng)養(yǎng)藥、口腔護(hù)理劑、食用香料等的組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型考慮為固體；但是它們可含液體或半固體組分。在另一個(gè)實(shí)施方式中，劑型將藥學(xué)活性成分傳遞至人胃腸道的口服系統(tǒng)。在另一實(shí)施方式中，劑型是含藥學(xué)上非活成分的口服“安慰劑”系統(tǒng)，并且該劑型被設(shè)計(jì)成外形與具體藥學(xué)活性劑型相同，如可用于控制臨床研究以測(cè)試?yán)缇唧w藥學(xué)活性成分的安全性和有效性。
如在此使用的“活性成分”包括，例如藥物、礦物質(zhì)、維生素和其它營(yíng)養(yǎng)物、口腔護(hù)理劑、食用香料和它們的混合物。適當(dāng)?shù)乃幬锇ㄦ?zhèn)痛劑、抗炎癥劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血?jiǎng)⒖挂钟羲?、抗糖尿病制劑、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴(kuò)張劑、心血管制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血?jiǎng)⒗騽?、祛痰藥、胃腸制劑、偏頭痛制劑、暈動(dòng)病產(chǎn)物、粘液溶解藥、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、聚二甲基硅氧烷、呼吸制劑、助睡劑、尿道制劑、和它們的混合物。
適當(dāng)?shù)目谇蛔o(hù)理劑包括呼吸清涼劑、牙齒增白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、齲齒抑制劑、局部麻醉劑、粘液保護(hù)劑等。
適當(dāng)?shù)氖秤孟懔习ū『纱?、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料、和它們的組合等。
適當(dāng)?shù)奈改c劑的例子包括如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥基鋁碳酸鈉的抗酸劑；如比沙可啶、波希鼠李皮、二羥蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸、脫氫膽酸和它們的混合物的刺激性緩瀉劑；如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁的H2受體拮抗劑；如奧美拉唑或蘭素拉唑的質(zhì)子泵抑制劑；如硫糖鋁和米索前列醇的胃腸細(xì)胞保護(hù)劑；如普卡必利，用于幽門(mén)螺旋桿菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑的胃腸促動(dòng)藥；如地芬諾酯和洛哌丁胺的止瀉劑；甘羅溴銨；如昂丹司瓊的鎮(zhèn)吐藥；如美沙拉明的鎮(zhèn)痛劑。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普盧卡必利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、鉍、抗酸劑以及藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體、和它們的混合物。
在發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分選自鎮(zhèn)痛藥、抗炎癥制劑、解熱藥如非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美汀等；芬那酸(fenamic acid)衍生物如甲芬那酸、甲氯滅酸、氟芬那酸等；二苯羧酸衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康類藥物如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分選自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬以及藥學(xué)上可接受鹽、衍生物和它們的混合物。在另一實(shí)施方式中，活性成分可選自對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞米考昔以及藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體、和它們的混合物。
在發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分可選自偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定(desloratidine)、朵西拉明(doxilamine)、去甲阿司咪唑、西替利嗪、它們的混合物以及藥學(xué)上可接受鹽、酯、異構(gòu)體和它們的混合物。
適當(dāng)?shù)木鄱谆柩跬榈氖纠ǖ幌抻诙坠栌秃臀骷坠栌?，它們揭示于美?guó)專利號(hào)4906478、5275882和6103260，各內(nèi)容全部納入本文供參考。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“西甲硅油”指更廣泛種類的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。
活性成分(一種或多種)以治療有效的量存在于本發(fā)明的劑型中，此量在口服時(shí)產(chǎn)生所需治療反應(yīng)并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。在確定這些量時(shí)，必須如本領(lǐng)域已知考慮施用的具體活性成分、活性成分的生物利用度特征、劑量方案、病人年齡和重量及其它因素。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述劑型包含至少85％重量的活性成分。
所述活性成分(一種或多種)能夠以任意形式存在該劑型中。例如該活性成分可以以分子級(jí)分散，例如在劑型中熔化或溶解，或者可以為顆粒的形式，它可以被依次包衣或不包衣。如果該活性成分為顆粒形式，則該顆粒(無(wú)論包衣或不包衣)通常具有約1微米至約2000微米的平均粒徑。在一個(gè)實(shí)施方式中，該顆粒是具有約1微米至300微米的平均粒徑的晶體。在另一實(shí)施方式中，該顆粒為大小為50微米至2000微米的顆粒劑或丸劑，例如從50微米至1000微米，或者從100微米至800微米。
在某實(shí)施方式中，要求活性成分具有改進(jìn)的釋放特性，可以利用已知的釋放-改進(jìn)包衣對(duì)該活性成分進(jìn)行包衣。這有利地提供了改進(jìn)活性成分從制劑釋放的特性的另外工具。例如，該劑型可以包含一種或多種活性成分的包衣顆粒，其中顆粒包衣如本領(lǐng)域已知，是指釋放改進(jìn)功能，適當(dāng)釋放改進(jìn)包衣的例子描述于美國(guó)專利號(hào)4173626、4863742、4980170、4984240、5286497、5912013、6270805和6322819。也可使用商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的改進(jìn)釋放的活性成分。例如可以在本發(fā)明中使用對(duì)乙酰氨基酚顆粒，其中它由凝聚工藝被釋放-改進(jìn)聚合物包裹。該凝聚-包裹的對(duì)乙酰氨基酚可以購(gòu)自例如Eurand America，Inc.或者Circa Inc.如果該活性成分具有令人不快的口味，并且該劑型在吞咽之間將在口被咀嚼或分解，則如本技術(shù)領(lǐng)域已知該活性成分可以被掩味包衣包衣。適當(dāng)味道掩蔽包衣的例子描述于美國(guó)專利號(hào)4851226、美國(guó)專利號(hào)5075114和美國(guó)專利號(hào)5489436。也可使用商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的味道掩蔽活性成分。例如，通過(guò)凝聚工藝用乙基纖維素或其它聚合物包裹的對(duì)乙酰氨基酚顆?？捎糜诒景l(fā)明。該凝聚-包裹的對(duì)乙酰氨基酚可從Eurand America，Inc.或Circa Inc.購(gòu)買(mǎi)。
通常，該活性成分或成分可在與例如水、胃酸、腸液等液體的接觸下溶出。在一個(gè)實(shí)施方式中，活性成分的溶出特性符合USP關(guān)于包含活性成分的快速釋放片劑的規(guī)定。在希望活性成分被吸收至動(dòng)物的系統(tǒng)循環(huán)中的一實(shí)施方式中，該活性成分或成分可在與例如水、胃酸、腸液等液體的接觸下溶出?；钚猿煞值娜艹鎏匦苑蟄SP關(guān)于包含活性成分的快速釋放片劑的規(guī)定。例如，對(duì)于對(duì)乙酰氨基酚片劑，USP24規(guī)定，在pH5.8的磷酸鹽緩沖液中，使用50rpm的USP裝置2(槳式)，在投藥后30min內(nèi)至少應(yīng)有80％的劑型內(nèi)所含對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行釋放，對(duì)于布洛芬片劑，USP 24規(guī)定，在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中，使用50rpm的USP裝置2(漿)，在投藥后60min內(nèi)至少應(yīng)有80％的劑型內(nèi)所含布洛芬發(fā)生釋放。參見(jiàn)USP 24，2000版，19-20以及856(1999)。在另一實(shí)施方式中，活性成分的溶出特性可以被改進(jìn)例如被控制、持久、長(zhǎng)期、減速、延長(zhǎng)或延緩。
通常本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式產(chǎn)生這樣的劑型，它具有至少一個(gè)被填充的模制凹刻、或有微浮雕的空腔部分。這些微浮雕可以使用大量-高速制劑生產(chǎn)方法以及設(shè)備，通過(guò)沖壓、刻蝕或模塑，形成在填充、模制凹刻部分內(nèi)。該活性成分可以在核中、填充部分及/或施加至該劑型上的任何包衣中。
在一個(gè)實(shí)施方式中，運(yùn)送該劑型的容器或者包裝可以還包含一個(gè)組件，例如帽子、擋板、側(cè)壁等，以利于特殊照明，例如極化過(guò)濾元件或顏色過(guò)濾元件。
該劑型包括至少一種活性成分、第一部分以及第二制膜部分，該第一部分包括一個(gè)或多個(gè)空腔，和外部表面，任選在空腔表面上還具有凹陷，該第二模制部分嵌入至第一部分的空腔中，并具有外部表面。第一和第二部分在界面處接觸，第二部分包括具有微浮雕的固化的熱塑性物質(zhì)，并且第二部分的實(shí)質(zhì)上貼合地位于第一部分的凹陷內(nèi)。
另外，該劑型還可以包括至少一種活性成分、具有外表面的核以及至少位于核外表面的至少一部分上的殼，其中，所述殼包括第一殼部分和第二殼部分，并且該第二模制殼部分被嵌入在第一殼部分中，且具有微浮雕。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，該劑型包括至少一種活性成分、核以及殼，該殼具有不連續(xù)的第一模制殼部分以及連續(xù)的具有微浮雕的第二模制殼部分，所述第一殼部分的不連續(xù)是由于第二模制殼部分的存在，并且，第一與第二殼部分在組成上不同。在另一實(shí)施方式中，第一模制殼部分是連續(xù)的，且具有微浮雕的第二模制殼部分是不連續(xù)的。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，該劑型包括至少一種活性成分、核和殼，該殼具有不連續(xù)的第一模制殼部分以及連續(xù)且具有微浮雕的第二模制殼部分，該第一殼部分的不連續(xù)是由于第二模制殼部分的存在造成的，并且，第一與第二殼部分在組成上不同。在另一個(gè)實(shí)施方式中，第一模制殼部分是連續(xù)的，具有微浮雕的第二模制殼部分是不連續(xù)的。
在另一實(shí)施方式中，該劑型可以包括至少一種活性成分、核和殼，該殼具有連續(xù)的第一模制殼部分、以及不連續(xù)且具有微浮雕的第二模制殼部分，該第二殼部分的不連續(xù)是由于第一殼部分的存在造成的，并且，第一與第二殼部分在組成上不同。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，該第一部分主要由單個(gè)的均質(zhì)層組成。換言之，它是單層的模制成分(例如核或條)或者單層的壓制片。如果該部分被分成多部分，則每個(gè)部分具有相同的密度、空隙率、顏色、結(jié)晶度等。
在第一部分通過(guò)壓制制備的實(shí)施方式中，適當(dāng)?shù)馁x形劑包括但不限于填充劑、粘合劑、崩解劑、滑潤(rùn)劑、助流劑等。在第一部分由壓制制備的實(shí)施方式中，適當(dāng)填充劑包括但不限于水溶性可壓制碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、異麥芽糖、果糖、麥芽糖和乳糖，聚葡萄糖，糖-醇包括甘露醇、山梨糖醇、異麥芽糖(isomalt)、麥芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇，淀粉水解物包括糊精、麥芽糖糊精等。不溶于水的塑性變形物質(zhì)如微晶纖維素或其它纖維素衍生物，不溶于水的脆性斷裂物質(zhì)如磷酸二鈣、磷酸三鈣等和它們的混合物。
在第一部分由壓制制備的實(shí)施方式中，適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌ǖ幌抻诰垡蚁┻量┩橥?、羥丙基甲基纖維素等；濕粘合劑如水溶性聚合物，包括水膠體例如藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉萊膠、他拉敏、阿拉伯樹(shù)膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭糖膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹(shù)膠、菊粉、果膠、Whelan、rhamsan、菌膠團(tuán)(zooglan)、methylan、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、淀粉等；以及它們的衍生物和混合物。
在第一部分由壓制制備的實(shí)施方式中，適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌ǖ幌抻诹u基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羥丙基甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素等。
在第一部分由壓制制備的實(shí)施方式中，適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑包括但不限于長(zhǎng)鏈脂肪酸和它們的鹽，如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石和蠟。
在第一部分由壓制制備的實(shí)施方式中，適當(dāng)?shù)闹鲃┌ǖ幌抻谀z體二氧化硅等。
在第一部分由壓制制備的實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型還包括藥學(xué)上可以接受的助劑，該助劑包括但不限于防腐劑；高強(qiáng)度增甜劑，如阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、糖精、聚糖鋁等；其它增甜劑，如dihydroalcones、甘草皂苷、MonellinTM、蛇菊苷、TalinTM等；香料；抗氧化劑；表面活性劑以及著色劑。
可以通過(guò)參考圖1A、1B、2A及2B整體理解本申請(qǐng)的劑型。圖1A和1B顯示了本發(fā)明的劑型的一個(gè)實(shí)施方式。在圖1A中，劑型2包括第一部分4。該第一部分包括多個(gè)凹陷或空腔，這些依次包含嵌入的第二部分6。一個(gè)或多個(gè)第二部分6的外部表面擁有微浮雕11。雖然在其它的實(shí)施方式中，僅有嵌入的第二部分6或第一部分4中的一個(gè)含有活性成分，但在該實(shí)施方式中，第一活性成分可被定位在第一部分4中，以及任選的第二活性成分可以定位在嵌入的第二部分6中。
用于具有微浮雕的第二部分6中的易流動(dòng)物質(zhì)，在暴露于全球范圍內(nèi)的保存、裝運(yùn)、應(yīng)用時(shí)常遇到的濕度、溫度變化的情況下，必須能夠可以保持精細(xì)的微圖案。另外，當(dāng)劑型被冷卻并放置后，這些易流動(dòng)物質(zhì)應(yīng)該容易、干凈地從模塑或沖壓變化部分中放出，同時(shí)不破壞該微浮雕。
圖1B是圖1A的劑型2的剖面視圖。如圖1B所示，嵌入的第二部分6從第一上或頂表面8以及第二下或底表面10部分延展至第一部分4。如所述，微浮雕11的部分可以高于和凸起于第一部分4的上述的第一表面8和第二表面10。另外，如圖1C和圖1D所示，該微浮雕11可以替代的凹陷于或部分延展于該表面8或第二表面10。雖然沒(méi)有示出，但是微浮雕11的齒棱或脊12也可以與緊鄰的第一表面8或第二表面10為近似的相同水平。雖然在其它實(shí)施方式中，僅有嵌入的第二部分6或第一部分4中的一個(gè)含有活性成分，但是在這些實(shí)施方式中，第一活性成分可以被定位至嵌入的第二部分6，任選的第二活性成分(可以與第一活性成分相同或不同)可以被定位在第一部分4中。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該第一和第二部分一起提供預(yù)定的圖案。在另一實(shí)施方式中，該第二部分包括香料或增感劑(sensate)。如在此使用的“增感劑”是指除了芳香劑和香料之外的可以誘導(dǎo)在口、鼻及/或咽的繼發(fā)效果的化學(xué)劑。該感覺(jué)效果的示例包括但不限于清涼、暖和、發(fā)麻、口腔濕潤(rùn)(多液)、發(fā)澀等。本發(fā)明中適合使用的增感劑可以從商業(yè)購(gòu)買(mǎi)，可以購(gòu)自例如International Flavor &Fragrances。
圖1E和1F中描述的劑型還包括澄清的或半透明的頂部包衣13，該頂部包衣位于第一表面8和第二表面10上。該頂部包衣13也可以部分(未示)或全部位于劑型的含細(xì)雕部分的嵌入的部分6上。
用于頂部包衣中的適當(dāng)?shù)木酆衔锇ň垡蚁┐?PVA)；水溶性碳?xì)浠衔?，如羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、支鏈淀粉(pullulan)、甲乙基淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、成膜的改性淀粉；水溶性纖維素衍生物，如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)、羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)；如甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇與聚乙二醇的共聚物、聚環(huán)氧乙烷與聚乙烯吡啶烷酮的共聚物的水溶性共聚物；聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯乙酸酯共聚物；以及上述的衍生物和組合。用于頂部包衣中的適當(dāng)?shù)某赡に蝗苄跃酆衔锇ɡ缫一w維素，聚乙烯醇，聚乙烯乙酸酯，聚己酸內(nèi)酯、纖維素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸聚合物等以及他們的衍生物、共聚物和組合。用于頂部包衣中的適當(dāng)?shù)某赡H-依賴性聚合物包括腸纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸鹽、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸鹽；天然橡膠，例如蟲(chóng)膠和玉米蛋白；腸乙酸酯衍生物，例如聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸鹽、乙醛二甲基纖維素乙酸酯；以及腸丙烯酸酯衍生物，例如以聚甲基丙烯酸酯為基礎(chǔ)的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，其可以購(gòu)自Rohm Pharma GmbH，商品名為“EUDRAGIT S”，以及聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，其可購(gòu)自Rohm Pharma GmbH，商品名為“EUDRAGITL”；聚(甲基丙烯酸丁酯(二甲胺乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)，其可購(gòu)自Rohm Pharma GmbH，商品名為“EUDRAGIT E”等；以及他們的衍生物、鹽、共聚物和組合。
在一個(gè)實(shí)施方式種，頂部包衣13包括具有高硬度的包衣，即，例如具有滿意的產(chǎn)率值，足以防止暴露于正常的制造、處理、裝運(yùn)、儲(chǔ)存和使用的條件時(shí)出現(xiàn)微浮雕的變形。具有高硬度的適當(dāng)?shù)捻敳堪掳ǔ赡の?，例如本技術(shù)領(lǐng)域公知的高拉伸強(qiáng)度的成膜物。適當(dāng)?shù)母呃鞆?qiáng)度的成膜物包括但不限于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；纖維素乙酸酯；羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)，聚環(huán)氧乙烷，以及聚乙烯醇，其可以以“Kollicoat I R”的商品名從BASF購(gòu)買(mǎi)；乙基纖維素；聚乙烯醇；以及他們的共聚物和混合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該頂部包衣可以包括選自HPMC、聚乙烯吡咯烷酮、商標(biāo)為“EUDRAGIT E”的氨烷基-甲基丙烯酸酯共聚物，以及它們的共聚物和混合物的水溶性高硬度薄膜成型物。
在特別涉及高澄清性的實(shí)施方式中，該頂部包衣包括選自丙烯酸酯(例如商標(biāo)為“EUDRAGIT E”的氨烷基-甲基丙烯酸酯共聚物)、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素乙酸酯、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、乙基纖維素以及聚乙烯蟲(chóng)膠的高澄清性高硬度薄膜成型物。
通常，該頂部包衣的厚度范圍從約50微米至約200微米，定位層的硬度隨厚度增加而增大。
根據(jù)制劑的總重量，劑型可以包括約0.1百分比至約10百分比的頂部包衣。
頂部包衣13中可以應(yīng)用本領(lǐng)域已知的任何方法，例如在美國(guó)專利4683256、4543370、4643894、4828841、4725441、4802924、5630871以及6274162中公開(kāi)的噴霧包衣；在美國(guó)專利5089270、5213738、4820524、4867983以及4966771中公開(kāi)的顆粒包衣；或者在美國(guó)申請(qǐng)2003-0219484 A1中公開(kāi)的注射成型。
在一個(gè)實(shí)施方式中，頂部包衣的折射率與核的折射率不同。頂部包衣也應(yīng)澄清或半透明。
圖2A和2B顯示了本發(fā)明的另一實(shí)施方式。圖2A顯示了包括核104的劑型102。該核具有位于核104的外部表面的至少一部分上的殼105。在圖2B中更加詳細(xì)顯示了該殼105，該圖是圖2A的剖面視圖。如圖2B所示，位于核104的外部表面108和110上的殼105包括具有空腔的第一殼部分107、被模制的嵌入第二殼部分106位于空腔內(nèi)。至少一個(gè)嵌入的第二殼部分106擁有微圖形(micrographs)111。這些微圖形可以凸起于、實(shí)質(zhì)上一致于、或者下陷于緊鄰的殼部分外部表面107’。雖然其它實(shí)施方式中，僅有第一殼部分107或嵌入的第二殼部分中的一個(gè)包括活性成分，但是在該實(shí)施方式中，第一活性成分可以定位在殼部分107中，并且第二活性成分可以定位在嵌入的第二殼部分106中。核104也可以任選包括活性成分，該活性成分可以與第一殼部分107和嵌入的第二殼部分106中包含的活性成分相同或不同。
如圖2B所示，該殼105可以沿著核104的側(cè)部分112和114延展，嵌入的部分116和118可以位于殼105的空腔中。雖然在其它的實(shí)施方式中，該空腔僅延伸通過(guò)第一殼部分的一部分，但是在該實(shí)施方式中，該空腔延伸通過(guò)第一殼部分，至該核的表面。在替代的實(shí)施方式中(未示出)，空腔可以延伸通過(guò)一部分或整個(gè)核。
圖2C中顯示的劑型還包含一個(gè)位于表面107’的澄清或半透明的頂部包衣13’。該頂部包衣13’也可以部分或全部位于制劑的含微圖形的嵌入部分106。適當(dāng)?shù)捻敳堪?3’的示例包括上述例舉的任意種。該實(shí)施方式的劑型可以根據(jù)制劑的總重量含有約1百分比至約10百分比的頂部包衣13’。
該核(或基底)可以為任意的固態(tài)或半固態(tài)形式。可以通過(guò)任意的適當(dāng)方法制備該核，例如該核為壓制制劑或模制制劑。如在此使用的“基底”是指表面或下面的支持物，另一物質(zhì)位于該支持物上或作用在該支持物上，“核”是指至少部分被其它物質(zhì)包封或包圍的物質(zhì)。為了適用于劑型中，術(shù)語(yǔ)“核”也用于指“基底”。在一個(gè)實(shí)施方式中，該核包括固體，例如核可以是壓制或模制片，硬或軟膠囊，栓劑，或者例如止咳糖、努加糖、焦糖、軟糖或基于脂肪的組合的糖果形式。在另一實(shí)施方式中，該核在最終的制劑中可以為半固態(tài)或液態(tài)的形式。
該核可以具有不同的形狀。例如在一個(gè)實(shí)施方式中，該核可以為被截去頂端的圓錐體。在另一實(shí)施方式中，該核可以為多面體，例如立方體、錐體、棱柱等；或者具有有一些非平面(non-flat face)的空間圖的幾何結(jié)構(gòu)，例如圓錐、圓柱、球、圓環(huán)等?？梢詰?yīng)用的示范性核形狀包括在“The Elizabeth Companies TabletDesign Training Manual”(Elizabeth Carbide Die Co.，Inc.，p.7(McKeesport，Pa.)(通過(guò)引用納入本文)(片劑的形狀與壓制工具的形狀相反)中描述的由壓制工序形狀而得的片劑的形狀，如下所示1.淺凹形2.標(biāo)準(zhǔn)凹形3.深凹形4.特深凹形5.改良的球凹形6.標(biāo)準(zhǔn)凹對(duì)開(kāi)形(Standard Concave Bisect)7.標(biāo)準(zhǔn)凹雙對(duì)開(kāi)形(Standard Concave Double Bisect)8.標(biāo)準(zhǔn)凹?xì)W式對(duì)開(kāi)形(Standard Concave European Bisect)9.標(biāo)準(zhǔn)凹部分對(duì)開(kāi)形(Standard Concave Partial Bisect)10.雙倒圓形(Double Radius)11.斜面和凹形12.平坦平面13.平面對(duì)斜面的棱(Flat-Faced-Beveled Edge(F.F.B.E.))
14.F.F.B.E對(duì)開(kāi)形F.F.B.E.Bisect)15.F.F.B.E.雙對(duì)開(kāi)形(F.F.B.E.Double Bisect)16.環(huán)17.波紋形(Dimple)18.橢圓19.卵形20.膠囊形(Capsule)21.長(zhǎng)方形22.正方形23.三角形24.六角形25.五角形26.八角形27.菱形28.箭頭形29.子彈形30.桶形31.半月形32.盾形33.心形34.杏仁形35.房物板形(House/home Plate)36.平行四邊形37.梯形38.圖8/棒錐形(Bar Bell)39.弓帶形(Bow Tie)40.非等邊三角形(Uneven Triangle)任選地，該核或亞核的至少一部分可以通過(guò)壓制、模制或噴霧的底包衣被包蓋。但是在在另一實(shí)施方式中，該核可以實(shí)質(zhì)上沒(méi)有該底包衣也就是說(shuō)，在核的外表面和殼的內(nèi)表面之間沒(méi)有底包衣。任何適合薄膜包衣片的組合物均可以用作本發(fā)明的底包衣。適當(dāng)?shù)牡装碌氖纠ǖ幌抻谠诶缑绹?guó)專利4683256、4543370、4643894、4828841、4725441、4802924、5630871以及6274162中公開(kāi)的底包衣。另外適當(dāng)?shù)牡装驴梢园ㄒ环N或多種以下成分纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素以及羥乙基纖維素；聚碳水化物，例如黃原酸膠、淀粉以及麥芽糖糊精；增塑劑，包括例如甘油，聚乙二醇，聚丙二醇，癸二酸二丁酯，檸檬酸三乙酯，如蓖麻油的植物油，如吐溫-80、十二烷基硫酸鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉的表面活性劑；聚碳水化物，顏料和遮光劑。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該底包衣及/或頂部包衣可以包括使核的反射的極大化的效應(yīng)顏料。適當(dāng)?shù)男?yīng)顏料的示例包括但不限于片狀二氧化鈦，例如在美國(guó)專利6627212中公開(kāi)的；包裹云母的過(guò)渡金屬氧化物，例如可以購(gòu)自EMD Chemicals Inc.商品名為“CANDURIN.″，也可參見(jiàn)“Angle-dependent Optical Effects Derivingfrom Submicron Structures of Films and Pigments”P(pán)faff，G.和Reynders，P.，99 Chem.Rev.1963-1981(1999)。在一個(gè)劑型包括底包衣的實(shí)施方式中，所述劑型可以根據(jù)制劑的總重量包括約1百分比至約5百分比的底包衣。
在核為壓制劑型，例如壓制片的實(shí)施方式中，該核可由壓制粉末獲得。該粉末可以包括活性成分，并且任選包括不同的賦形劑，例如通常使用的粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、填充劑等，或者該粉末可以包括藥用或非藥用的其它顆粒物質(zhì)，例如用于壓片的非活性的安慰劑混合物、糖果混合物等。一個(gè)具體的配方包括活性成分、作為賦形劑的可塑性變形的可壓制物質(zhì)，以及任選的其它賦形劑，例如在美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)20030068373中更加詳細(xì)描述的崩解劑和潤(rùn)滑劑。在壓制中，可塑性變形的可壓制物質(zhì)被賦予上沖及/或下沖表面上的微浮雕的形狀。
這些實(shí)施方式的適當(dāng)?shù)目伤苄宰冃缘目蓧褐莆镔|(zhì)包括微晶纖維素、蠟、脂肪、單和二脂肪酸甘油酯，它們的衍生物和混合物等。在某實(shí)施方式中，可塑性變性的可壓制物質(zhì)之后熔融，被片劑吸收，可塑性變性的可壓制物質(zhì)選自低熔點(diǎn)的可塑性變性的可壓制物質(zhì)，例如可塑變性的可壓制的粉末狀蠟、例如蟲(chóng)膠蠟和微晶蠟、聚乙二醇和它們的混合物。
該核也任選包括亞核(也稱為“插入物”)，它可以由例如壓制或模制的任意方法制得，并且它可以任選地含有一種或多種活性成分。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，本申請(qǐng)的劑型包括由粉末混合物制得的核，該粉末具有約50微米至約500微米的平均粒徑。在一個(gè)實(shí)施方式中，該活性成分具有約50微米至約500微米的平均粒徑。在另一實(shí)施方式中，至少一種賦形劑具有50微米至約500微米的平均粒徑。在這樣的一個(gè)實(shí)施方式中，一種主要的賦形劑(也就是，至少占核重量的50％的)具有約50微米至約500微米的平均粒徑，例如約100至約500微米。在該范圍大小的顆粒對(duì)直接壓制工藝特別有用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該核可以為由粉末直接壓制制得的片劑，該粉末實(shí)質(zhì)上不含水溶性聚合粘合劑和水合的聚合物。該組合物有利于維持即時(shí)釋放溶出特性、使加工過(guò)程和原料的成本最小化，并為制劑提供最佳的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
在核由直接壓制獲得的實(shí)施方式中，原料包括核(例如活性成分或組份和賦形劑)，它們可以混合在一起(例如作為干粉)，并被填入到受壓后形成核的裝置的空腔中?？梢允褂萌我膺m當(dāng)?shù)膲褐蒲b置，包括例如輥壓機(jī)，如琪森尼特(chilsonator)或遞墨輥(drop roller)，或常規(guī)的壓片機(jī)。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以使用本領(lǐng)域已知的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)來(lái)壓制形成該核。通常，經(jīng)過(guò)計(jì)量體積的粉末被填入旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的沖?？涨恢校⑶以摽涨蛔鳛椤皼_模片”的一部分從填充部分旋轉(zhuǎn)至壓制部分。在壓制位置，該粉末在上和下沖頭之間被壓制，之后，所得的片被下沖頭從沖模空腔中頂出。有利的是，直接壓制工藝可以極少化或免除水溶性、非-糖聚合物粘合劑，這些粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鹽、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素等，它們對(duì)于溶出有副作用。
在另一實(shí)施方式中，該核可以通過(guò)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)20040156902中描述的方法和裝置獲得。特別的是，可以使用在一個(gè)裝置中包括填入?yún)^(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、射出區(qū)、以及清除區(qū)的旋轉(zhuǎn)壓制組件來(lái)制造該核，該裝置有雙排模頭結(jié)構(gòu)，如美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)20040156902的圖6所示。之后，壓制組件的沖可以利用真空的輔助通過(guò)位于每個(gè)沖或緊鄰每個(gè)沖的過(guò)濾器被填充。壓制組件的純化區(qū)包括任選的粉末回收系統(tǒng)來(lái)回收來(lái)自過(guò)濾器的過(guò)多的粉末，并將粉末返送至沖。
在另一實(shí)施方式中，該核可以通過(guò)濕造粒法制備，其中可以混合活性成分(一種或多種)、適當(dāng)?shù)馁x形劑、濕粘合劑的溶液或分散液(例如，含水的熟化淀粉糊、或者聚乙烯吡咯烷酮的溶液)，并將其制粒。濕法造粒的適當(dāng)?shù)难b置包括低剪切機(jī)(行星式混合機(jī))、高剪切混合機(jī)以及流化床(包括旋轉(zhuǎn)式流化床)。之后，將所得的成粒原料干燥，以及任選的與其它組份進(jìn)行干混合，這些組份例如助劑及/或賦形劑，例如潤(rùn)滑劑、著色劑等。最終的干混合物之后適合于通過(guò)上述的方法進(jìn)行壓制。
直接壓制的方法以及濕法制粒的工藝在本技術(shù)領(lǐng)域中已知，并在例如“TheTheory and Practice of Industrial Pharmacy”Lachman等，第11章(第三版1986)中詳細(xì)描述。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該第一部分或核也可以使用這樣的方法和裝置通過(guò)熱定型注射成型方法來(lái)制備其中，模具維持大致恒定的溫度，如美國(guó)專利申請(qǐng)No.20030124183所述。在該實(shí)施方式中，該第一部分或核可以通過(guò)將可流動(dòng)的形式的起始原料注入至模塑腔中而獲得。該起始原料可以包括活性成分和熱響應(yīng)性物質(zhì)，它們?cè)诟哂跓犴憫?yīng)性物質(zhì)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或凝固溫度、但是低于活性成分的分解溫度的溫度下，被注入至模具中。起始原料之后被冷卻，并且模塑腔中固化形成所需的形狀形式(也就是模具的形狀)。當(dāng)溫度高于其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或凝固溫度的時(shí)，起始原料具有足夠高的流動(dòng)性，可容易地被注入或泵入模塑腔中。
如在此使用的“熱響應(yīng)性物質(zhì)”應(yīng)該包括以下的物質(zhì)隨著施加于物質(zhì)的溫度的升高，該物質(zhì)變軟，相反，隨著施加于物質(zhì)的溫度的降低，物質(zhì)變硬，而且流動(dòng)性降低。對(duì)于凝膠，“凝固溫度”應(yīng)該是指在該溫度下凝膠成形物質(zhì)通過(guò)膠凝過(guò)程迅速固化。
在另一實(shí)施方式中，如美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)20030086973所描述，該第一部分和核可以使用這樣的方法和裝置通過(guò)熱循環(huán)注射成型來(lái)制備其中模具在至少兩個(gè)溫度之間循環(huán)。在該實(shí)施方式中，該第一部分或核可以通過(guò)將可流動(dòng)形式的起始原料注入至熱模塑腔中獲得。該起始原料可以包括活性成分和熱響應(yīng)性物質(zhì)，它們的溫度高于熱響應(yīng)性物質(zhì)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或凝固溫度、但是低于活性成分的分解溫度。起始原料之后被冷卻，并且在模塑腔中固化，形成所需的形狀(也就是模具的形狀)。
根據(jù)這些模塑方法的任一種，起始原料必須處于流動(dòng)形式。例如，它可以包括懸浮在熔融基質(zhì)(例如聚合物基質(zhì))中的固體顆粒。另外，該起始原料可以被完全熔融或者是糊形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，該起始原料可以包括溶解于熔融材料中的活性成分。另外，可以通過(guò)將固體溶解在溶劑中來(lái)獲得該起始原料，其中在被模塑之后，溶劑可以從起始原料蒸發(fā)去除。
該起始原料可以包括任意種可食用原料，該可食用原料希望被包含在成形的形狀中，其中包括活性成分，例如描述核時(shí)提到的那些活性成分、營(yíng)養(yǎng)物、維生素、礦物質(zhì)、香料和增添劑等。通常，該起始原料包括活性成分和熱響應(yīng)性物質(zhì)。該熱響應(yīng)性物質(zhì)可以是在約37℃至約250℃之間可流動(dòng)、在約-10℃至約35℃之間為固體或半固體的任意種食用原料。當(dāng)其處于液態(tài)或流動(dòng)狀態(tài)時(shí)，該可流動(dòng)的起始原料可以包括溶解的或熔融的成分，以及任選的溶劑，例如水或有機(jī)溶劑，或者它們的混合物。該溶劑可通過(guò)干燥被部分或?qū)嵸|(zhì)上除去。
適當(dāng)?shù)目闪鲃?dòng)的起始原料包括但不限于這些熱響應(yīng)性物質(zhì)，例如成膜聚合物、凝膠聚合物、水性膠體、例如脂肪和蠟的低熔點(diǎn)疏水物質(zhì)、非結(jié)晶的碳水化合物等。
適當(dāng)?shù)臒犴憫?yīng)性物質(zhì)的示例包括但不限于水溶性聚合物，例如聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧乙烷及其衍生物、蔗糖-脂肪酸酯；脂肪，例如可可油、氫化蔬菜油如棕櫚仁油的、棉籽油、葵花油以及大豆油；游離脂肪酸及其鹽；單、二和三脂肪酸甘油酯、磷脂，蠟，例如巴西棕櫚蠟(carnuba wax)、鯨蠟、蜂蠟、坎臺(tái)里蠟、蟲(chóng)膠蠟、微晶蠟以及石蠟；含有脂肪的混合物，例如巧克力；無(wú)定形玻璃態(tài)的糖，如用于制造硬糖形式、過(guò)飽和溶液中的結(jié)晶碳水化合物如用于制造軟糖形式；碳水化合物，例如糖-醇(例如山梨醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇以及赤蘚醇)或熱塑性淀粉；以及低濕度聚合物溶液如水中含量至約30％的明膠和其它水膠體混合物，例如用于制造“gummi”糖果形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，熱響應(yīng)性物質(zhì)是脂肪與單、二脂肪酸甘油酯的混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，可流動(dòng)的原料可包括成膜物，例如纖維素醚，如，羥丙基甲基纖維素或改性淀粉，例如蠟狀玉米淀粉；任選的聚碳水化物，例如麥芽糖糊精；任選的水狀膠體，例如黃原酸膠或角叉菜膠，或者糖，例如蔗糖；任選的增塑劑，例如聚乙二醇、聚丙二醇、例如蓖麻油的蔬菜油、甘油，以及它們的混合物。
本領(lǐng)域已知的任意種成膜物也適于用作熱響應(yīng)性物質(zhì)。適當(dāng)?shù)某赡の锏氖纠ǖ幌抻诰垡蚁┐?PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙基淀粉，羥乙基淀粉，支鏈淀粉，甲基乙基淀粉，羧甲基淀粉，甲基纖維素，羥丙基纖維素(HPC)，羥乙基甲基纖維素(HEMC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丁基甲基纖維素(HBMC)，羥乙基乙基纖維素(HEEC)，羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)，甲基丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物，聚環(huán)氧乙烷與聚乙烯吡咯烷酮的共聚物，明膠，如乳蛋白的蛋白質(zhì)，可凝結(jié)的蛋白，如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白分離體、大豆蛋白和大豆蛋白分離體，預(yù)-膠質(zhì)化淀粉，以及它們的聚合物和混合物。
一個(gè)適當(dāng)?shù)牧u丙基甲基纖維素化合物為HPMC 2910，它是具有約1.9的取代度和2.3的羥丙基摩爾取代為0.23的纖維素醚，其中以化合物的總重量計(jì)，含有約29％至約30％的甲氧基和約7％至約12％的羥丙基。HPMC 2910可以購(gòu)自Dow ChemicalCompany，其商品名為“METHOCEL E.″，METHOCEL E5是一種等級(jí)的HPMC-2910，它適合用于本發(fā)明，其使用烏別洛特粘度計(jì)在2％的水溶中，于20℃測(cè)得的粘度為約4至6cps(4至6毫帕-秒)。同樣，HPMC-2910的另一個(gè)等級(jí)METHOCEL E6也適用于本發(fā)明，其使用烏別洛特粘度計(jì)在2％的水溶中，于20℃測(cè)得的粘度為約5至7cps(5至7毫帕-秒)。HPMC-2910的另一個(gè)等級(jí)METHOCEL E15也適用于本發(fā)明，其使用烏別洛特粘度計(jì)在2％的水溶中，于20℃測(cè)得的粘度為約15000cps(15毫帕-秒)。如在此使用的“取代度”應(yīng)該是指脫水葡萄糖環(huán)的取代基的平均值，“羥丙基摩爾取代”是指每摩爾脫水葡萄糖環(huán)的環(huán)丙基的摩爾數(shù)。
本文中使用的“改性淀粉”包括以下的淀粉經(jīng)交聯(lián)改性、為改良穩(wěn)定性經(jīng)過(guò)了化學(xué)改性，或者為改善溶解性進(jìn)行了物理改性修飾。在此使用的“預(yù)-膠化淀粉”或“速溶淀粉”是指如下的改性淀粉已經(jīng)被預(yù)濕，之后被干燥，來(lái)增加它們的冷水溶解性。適當(dāng)?shù)母男缘矸劭梢詮囊恍┕?yīng)商購(gòu)買(mǎi)，例如A.E.StaleyManufacturing Company以及National Starch & Chemical Company。適當(dāng)?shù)母男缘矸郯A(yù)-膠質(zhì)化蠟狀玉米衍生淀粉，它可以從National Starch & ChemicalCompany購(gòu)自，商品名為“PURITY GUM”和“FILMSET”，以及它們的衍生物、共聚物和混合物。根據(jù)淀粉的總重量，該蠟狀玉米淀粉通常，含有約0百分比至約18百分比的直鏈淀粉，以及約100％至88％的支鏈淀粉。
適當(dāng)?shù)哪臼砗梢砸陨唐访癈RYSTAL GUM”和“K-4484”購(gòu)自NationalStarch & Chemical的糊精，以及它們的衍生物，例如來(lái)自木薯的修飾食用淀粉，它可以以商品名“PURITY GUM 40”購(gòu)自National Starch and，以及它們的共聚物和混合物。
適當(dāng)?shù)乃z體的示例(也在此稱為凝膠化聚合物)包括但不限于藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、豆角膠、角叉萊膠、他拉敏、阿拉伯樹(shù)膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭糖膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹(shù)膠、菊粉、果膠、崴蘭(whelan)、若森(rhamsan)、菌膠團(tuán)(zooglan)、甲蘭(methylan)、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖，以及它們的衍生物和混合物。
適當(dāng)?shù)狞S原酸膠包括以商品名“KELTROL 1000”、“XANTROL 180”和“K9B310”購(gòu)自CP.Kelco公司的商品。
在加熱時(shí)可以模塑和成形的熱塑性物質(zhì)適合用作熱響應(yīng)性物質(zhì)，包括大體為線性、非交聯(lián)、沒(méi)有較強(qiáng)的氫鍵結(jié)合于相鄰的聚合物鏈的水溶性和非水溶性聚合物。適當(dāng)?shù)臒崴苄晕镔|(zhì)的示例包括化學(xué)改性纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、纖維素乙酸酯(CA)、乙基纖維素(EC)、纖維素乙酸酯丁酸酯(CAB)、纖維素丁酸酯；聚乙烯聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)乙基聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；熱塑性淀粉；熱塑性明膠，天然或化學(xué)改性的蛋白質(zhì)，例如明膠、大豆蛋白分離體、乳清蛋白、肌纖維蛋白以及牛奶衍生的酪蛋白酯蛋白，以及它們的衍生物和混合物。
藥學(xué)領(lǐng)域的任意已知的增塑劑均適合用于可流動(dòng)的物質(zhì)中，其中包括但不限于聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；如蓖麻油的植物油；如吐溫、十二烷基硫酸鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉的表面活性劑；丙二醇；單乙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；三乙酸甘油酯；天然樹(shù)膠；以及它們的混合物。在含有纖維素醚成膜物的溶液中，以溶液的總重量計(jì)算，可以含有0％至40％的任選的增塑劑。
本領(lǐng)域已知的任意增稠劑均可以任選地加入至熱響應(yīng)性物質(zhì)，添加的適當(dāng)?shù)脑龀韯┌ǖ幌抻诃h(huán)糊精、可結(jié)晶的碳水化合物等，以及它們的衍生物和混合物。適當(dāng)?shù)目山Y(jié)晶的碳水化合物單糖和低聚糖。對(duì)于單糖，有己醛糖，例如，阿里特的右旋和左旋異構(gòu)體、己酮糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖；以及己酮糖，例如果糖的右旋和左旋異構(gòu)體，和山梨糖以及它們的氫化類似物優(yōu)選例如葡萄糖醇(山梨醇)和甘露醇。對(duì)于低聚糖，優(yōu)選為蔗糖和海藻糖之類的1，2-雙糖；麥芽糖、乳糖和纖維二糖之類的1，4-雙糖；以及龍膽二糖和蜜二糖之類的1，6-雙糖；以及三糖類的蜜三糖；還有蔗糖的異構(gòu)體，即異麥芽糖酶(isomaltulose)及其氫化的類似物異麥芽糖(isomalt)。還原性雙糖(例如，麥芽糖和乳糖)的其他氫化物型，例如，麥芽糖醇和乳糖醇，也都是優(yōu)選的。此外，戊醛糖的氫化物型，例如，右旋型和左旋型的核糖、阿拉伯糖、木糖和來(lái)蘇糖；以及丁醛糖的氫化物型，例如，優(yōu)選的有，右旋型和左旋型的赤蘚糖和蘇糖，其代表類型分別是木糖醇和赤蘚糖醇。
可流動(dòng)的物質(zhì)可以任選包括占高達(dá)可流動(dòng)物質(zhì)重量的20％的助劑或賦形劑。適當(dāng)?shù)闹鷦┗蛸x形劑的示例包括防粘劑、保濕劑、表面活性劑、消泡劑、著色劑、香料、增添劑、遮光劑等。在一個(gè)實(shí)施方式中，可流動(dòng)的物質(zhì)包括5％的保濕劑，或者替代的實(shí)質(zhì)上不含有保濕劑，保濕劑例如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇或丙二醇。保濕劑在慣例上可包含在包衣程序使用的預(yù)制成形的薄膜內(nèi)，例如美國(guó)專利號(hào)5146730和5459983公開(kāi)發(fā)表的，以保證在操作過(guò)程使薄膜具有足夠的柔韌性或可塑性和粘合。保濕劑的功能就是與水相結(jié)合，并將水分保留在薄膜內(nèi)。在包衣工序使用的預(yù)制摸一般含有45％的水分。其不利因素是，保濕劑的存在會(huì)延長(zhǎng)干燥過(guò)程，還會(huì)對(duì)于成品劑型的穩(wěn)定性產(chǎn)生不良作用。
在另一實(shí)施方式中，該核可以為中空的或抽成真空的核。例如該核可以是空的膠囊殼。另外，空心的核可以通過(guò)例如注射成型或殼模塑獲得。在一個(gè)這樣的方法中，將可流動(dòng)的物質(zhì)注射至膜腔中，將腔置于一個(gè)溫度下，在該溫度下核的外表面(與模具接觸)開(kāi)始固化或凝固。之后，通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒▽?lái)自核的中心的過(guò)多的可流動(dòng)的物質(zhì)除去，例如活塞泵。在另一個(gè)這樣的方法中，空膠囊作為亞-核，并且通過(guò)本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法在其上形成包衣層，這些方法例如在如美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)20030086973中描述的噴霧包衣、浸澤包衣、注射循環(huán)模塑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該還包括應(yīng)用了本技術(shù)領(lǐng)域的任意方法的任意的上述的底包衣，這些方法例如噴霧、壓制或模塑。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，該核可以實(shí)質(zhì)上不含底包衣。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，該核至少部分含有一個(gè)或多個(gè)插入物。該插入物可以被制成任意的形狀和大小。例如可以形成不規(guī)則形狀的插入物，這是指，形狀僅有一個(gè)幾何軸。也可以形成圓柱形插入物，可以使用常規(guī)的技術(shù)例如展平、壓制或模塑來(lái)制備該插入物。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以使用在此描述過(guò)的注射成型的方法和裝置來(lái)制備插入物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，該插入物可以具有從約100至約1000微米的平均直徑。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，該插入物可以具有核的直徑或厚度的約10％至約90％的平均直徑或厚度。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，該核具有多個(gè)插入物。
在另一實(shí)施方式中，所述插入物的平均直徑約為100-1000微米。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，該插入物的平均直徑或厚度約為核直徑或厚度的10％-90％。在本發(fā)明的再一實(shí)施方式中，該核可包括多個(gè)插入物。
在另一實(shí)施方式中，所述插入物的平均直徑、長(zhǎng)度或厚度，大于該核直徑或厚度的約90％，例如所述插入物的平均長(zhǎng)度大于該核厚度的約100％。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，核、插入物(如果采用的話)、嵌入部分或它們的任何組合可包括微電子裝置(例如電子″芯片″)，該器件可用作活性部件或用于控制，例如核或插入物響應(yīng)輸入信號(hào)時(shí)釋放活性成分的速率。這些微電子裝置的例子如下(1)自動(dòng)調(diào)節(jié)響應(yīng)的集成醫(yī)療裝置，包括完全集成的電子反饋和藥物/對(duì)抗釋放裝置、生物傳感器。這些裝置無(wú)需遙測(cè)技術(shù)和人體介入，揭示于例如www.chiprx.com/products.html，將其納入本文作為參考；
(2)小型化診斷成像系統(tǒng)，包括含攝影機(jī)的可吞咽膠囊，該系統(tǒng)揭示于例如www.givenimaging.com/usa/default.asp，將其納入本文作為參考；(3)皮下葡萄糖監(jiān)控器，包括可移植或可插入的傳感器裝置，該裝置檢測(cè)腸液內(nèi)葡萄糖濃度變化并與外部檢測(cè)器和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)裝置連通。這種裝置揭示于例如www.applied-medical.co.uk/glucose.htm，將其納入本文作為參考。
(4)封裝在人造眼內(nèi)晶狀體中的微顯示視覺(jué)輔助裝置。這種裝置包括用于供電、數(shù)據(jù)和時(shí)鐘恢復(fù)的接收器，結(jié)合于硅CMOS驅(qū)動(dòng)器電路和微光學(xué)的微型LED陣列翻轉(zhuǎn)芯片，揭示于例如http://ios.oe.uni-duisberg.de/e/，將其納入本文作為參考。微顯示裝置從置于眼外的高動(dòng)態(tài)范圍CMOS照相機(jī)中接受位流+無(wú)線能量信號(hào)，產(chǎn)生數(shù)碼黑白照片，通過(guò)數(shù)碼信號(hào)加工單元(DAP)轉(zhuǎn)變成數(shù)據(jù)速度約1M比特/秒的系列二進(jìn)制數(shù)字流。該圖像被投射到視網(wǎng)膜上；(5)微芯片，其用于刺激受損視網(wǎng)膜細(xì)胞，使它們將視覺(jué)信號(hào)遞送到黃斑變性或其它視網(wǎng)膜疾患病人的腦部。芯片為2mm×25微米，含約5,000個(gè)精微的太陽(yáng)能電池(“微光電二極管”)，各自具有刺激電極。這些微光電二極管將來(lái)自圖像的光能轉(zhuǎn)變成電化學(xué)脈沖，刺激AMD和RP病人視網(wǎng)膜剩余的功能細(xì)胞。這些微芯片揭示于例如www.optobionics.com/artificialretina.htm，將其納入本文作為參考；(6)用于乳房活組織檢查的顯示實(shí)時(shí)結(jié)果的一次性“智能針”(smartneedle)。此裝置適合20到21規(guī)格的一次性針，針插入疑似病變區(qū)域中時(shí)與電腦相連。裝置測(cè)量氧分壓、電阻抗、溫度、光散射和吸收性質(zhì)，包括脫氧血紅蛋白、血管形成和組織密度。由于6個(gè)同步測(cè)量的精確性和裝置的實(shí)時(shí)性質(zhì)，預(yù)期它能超過(guò)核針活組織檢查過(guò)程達(dá)到的精確水平，并接近與手術(shù)活組織檢查相關(guān)的高精確水平。此外，如果發(fā)現(xiàn)癌，可配置該裝置以傳遞多種治療，如癌標(biāo)記、激光熱、低溫、藥物和放射性粒源。這種裝置揭示于例如www.bioluminate.com/description.html，將其納入本文作為參考；和(7)個(gè)人UV-B記錄器，它們是測(cè)量和記錄UVB照射的儀器級(jí)裝置(instrumentgrade)且它裝進(jìn)手表表面。它們也作為貼片佩帶。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，只有核包含一種或多種活性成分。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，只有嵌入部分包含一種或多種活性成分。在本發(fā)明的再一種實(shí)施方式中，只有插入物包含一種或多種活性成分。在本發(fā)明的再一種實(shí)施方式中，核和嵌入部分均包含一種或多種活性成分。在本發(fā)明的還有一種實(shí)施方式中，核、嵌入部分、或插入物中的一種或多種，包含一種或多種活性成分。任選地，還可在任何包衣中包含一種或多種活性成分。
可用上述的熱響應(yīng)材料制造殼和/或嵌入部分，而用于食品或醫(yī)藥用途的材料可為任何已獲批準(zhǔn)用于食品和藥物中的材料，并可將其成型，包括例如，成膜劑、低熔點(diǎn)疏水性材料、凝膠聚合物、增稠劑、增塑劑、助劑和賦形劑。
在一個(gè)實(shí)施方式中，嵌入部分包括至少約50％，例如至少約80％，或至少約90％選自下組的材料成膜劑、膠凝聚合物、低熔點(diǎn)疏水性材料、不結(jié)晶的糖或糖醇、以及它們的混合物。在另一實(shí)施方式中，嵌入部分包括至少約50％，例如至少約80％、或至少約90％選自下組的材料成膜劑、膠凝聚合物、低熔點(diǎn)疏水性材料以及它們的混合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，流動(dòng)性材料包括作為膠凝聚合物的明膠。明膠是一種天然熱膠凝性的聚合物。普遍使用兩類明膠-A類和B類。A類明膠是酸處理原料的衍生物。B類明膠是堿處理原料的衍生物。明膠的含水量以及Bloom強(qiáng)度、組成和原始明膠加工條件決定了它在液體和固體間的轉(zhuǎn)變溫度。Bloom是明膠凝膠強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)量度，大致與分子量相關(guān)。Bloom定義為將半英寸直徑塑料活塞4mm移動(dòng)入10℃下保持了17小時(shí)的6.67％明膠凝膠所需的重量克數(shù)。在一個(gè)較佳實(shí)施方案中，流動(dòng)性物質(zhì)是水溶液，包含20％275 Bloom豬皮明膠、20％250 Bloom骨明膠和約60％水。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，劑型的嵌入部分包含至少約80％，例如至少約90％，選自下組的材料成膜劑、膠凝聚合物(水凝膠)、熱塑性材料、低熔點(diǎn)疏水性材料、不結(jié)晶的糖以及它們的組合。
可用本領(lǐng)域已知成型的方法，將劑型的嵌入部分成型為該劑型中的空腔。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，采用如上所述的熱定型注塑或熱循環(huán)注塑，將嵌入部分施加于所述劑型上。
如圖4A和圖4B所示，將用于插入空腔中的流動(dòng)性材料保存在一個(gè)或多個(gè)儲(chǔ)器500中，直至達(dá)到填充劑型510的核或殼的空腔501所需要的時(shí)間。然后通過(guò)連接于一個(gè)或多個(gè)注射口502的一條或多條加料線503將流動(dòng)性材料從儲(chǔ)器500中轉(zhuǎn)移到空腔501中所需的位置。圖4B對(duì)采用了多個(gè)儲(chǔ)器500、加料線502和注射口502來(lái)填充劑型510中多個(gè)不連續(xù)空腔501的實(shí)施方式進(jìn)行了解釋說(shuō)明。圖4C對(duì)采用歧管結(jié)構(gòu)530分支的單個(gè)加料線502以使得流動(dòng)性材料加入多個(gè)注射口502的另一實(shí)施方式。雖然并未顯示，但也可以通過(guò)其它許多方法中的一種(例如具有同心的加料線和/或同心噴嘴的尖端)來(lái)填充這樣的多個(gè)空腔501。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)很容易理解適合填充這些多個(gè)空腔的方法取決于，例如空腔在劑型上的位置和各個(gè)相應(yīng)的空腔所需的流動(dòng)性材料的差別(如果有差別的話)。
如圖4D中詳盡描述，使各注射口502底部的尖端或活門(mén)504穿過(guò)上模具506表面中的孔，該孔與其下相應(yīng)的空腔501對(duì)齊。使所需量的流動(dòng)性材料流經(jīng)尖端或活門(mén)504并進(jìn)入空腔501。然后關(guān)閉活門(mén)504，由此在模制期間使孔505關(guān)閉?？?05的位置并不重要，只要它能讓流動(dòng)性材料注入劑型501中適合的空腔501空腔501。還可參見(jiàn)WO03/028990的圖52、53和54。
上模具506與用于劑型或下模具507的支持物或″筒夾″接觸。雖然將上模具506和下模具507圖示為以縱向方式移動(dòng)以產(chǎn)生模制的劑型，但這些片層的運(yùn)行方向并不是關(guān)鍵性的，只要至少上表面的內(nèi)表面506A上的微浮雕與劑型中已填充的空腔部分501相對(duì)齊。
在用明膠填充空腔且明膠部分包含微浮雕的實(shí)施方式中，明膠通常會(huì)發(fā)生垂直收縮(例如約50％-75％)和橫向收縮(例如約1％-10％)。為了補(bǔ)償這種收縮，將模制入濕明膠中的衍射釋放圖案的格子調(diào)整為比最終干燥的劑型產(chǎn)品中圖案的垂直尺寸大大約50％-75％，且比其水平尺寸大大約1％-10％。因此例如，如果最終產(chǎn)品反射格子為每毫米約500條線或凹槽，則蝕刻到模具表面的衍射圖案將為負(fù)片圖案且每毫米包含約476條線或凹槽。同樣，在垂直尺寸中，如果形成衍射最終產(chǎn)品(即干燥的劑型產(chǎn)品)中線性隆起的格子的高度約為2/3微米，則蝕刻到模具表面的衍射圖案將為負(fù)片圖案，且是干燥的最終產(chǎn)品中格子垂直尺寸的約3倍，或約為2微米。
圖5A所示為上模具506內(nèi)表面506A的平面圖示例，其中具有排列成示例形狀的隆起和凹槽(例如整體呈“Y”形)的微浮雕512刻入內(nèi)表面506’。在這一示例中，微浮雕512的整體形狀可對(duì)應(yīng)于圖5B中所示的整體為“Y形”的空腔513，或者可延伸出實(shí)際空腔的周長(zhǎng)之上(未示出)。為在所需位置獲得所需微浮雕而采用的蝕刻內(nèi)表面506’的方法(例如通過(guò)采用激光、機(jī)械劃線或酸蝕刻)在本領(lǐng)域中是已知的，并在以下文獻(xiàn)中有描述例如WO 03/005839的第17-18頁(yè)，美國(guó)專利6,410,213 B1以及出版物，Photonics Spectra(光學(xué)電子譜，2004年6月)。
在圖6A和6D所示的另一實(shí)施方式中，可采用用于可去除地使變化部分的任何已知方法(例如膠粘)將含有所需微浮雕512的可移動(dòng)變化部分520，520’(例如薄膜或箔)插到上模具的內(nèi)表面506’，或者插入用于壓片中的沖模之一的內(nèi)表面。在圖6B和圖6C中分別另一實(shí)施方式，可移除變化部分520可延伸過(guò)上模具506的整個(gè)內(nèi)表面506’(參見(jiàn)圖6B中的變化部分520″)，或可摩擦配合入上模具506中的開(kāi)口(參見(jiàn)圖6C中變化部分520’″)。有利的是，可將用于該實(shí)施方式的變化部分520簡(jiǎn)單地去除，并可以最低的成本和生產(chǎn)循環(huán)時(shí)間損失，用具有可選微浮雕圖案的其它變化部分替換。
適合的變化部分材料包括能負(fù)載微浮雕圖像的任何物質(zhì)，例如鋁、錫、金、銀、鎳、銅和它們的合金、在高于250℃的溫度下為固體的塑料、以及它們的組合。變化部分的尺寸和厚度可根據(jù)例如劑型的表面積和所需的微浮雕圖案而變化，但通常會(huì)產(chǎn)生厚度約10微米-5000微米、表面積為大于劑型表面的約0％至小于劑型表面的約100％(例如大于約10％-小于約90％，或大于約25％-小于約50％)。如本文所用術(shù)語(yǔ)″面″是由上下沖壓表面所形成的受壓片劑的部分，并包括如美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)20040109889中所述的邊緣重疊面積的一半。
在其它實(shí)施方式中，可用常規(guī)的包含所需微浮雕圖案的沖壓方法將微浮雕沖壓入劑型的模制嵌入部分501。這些沖壓方法在本領(lǐng)域中是熟知的，在例如WO01/1046-4中有所描述(Begleiter，″Edible HolographyThe Application ofHolographic Techniques to Food Processing″，可食全息照相食品加工中的全息技術(shù)，1461 SPIE Practical Holography V 102-109(1991)；WO 01/10464；和WO 03/00589。
在采用模塑形成嵌入部分的實(shí)施方式中，可使得對(duì)直接壓制填料-粘合劑的需求最小化或消除該需求，所述填料中的直接壓制填料-粘合劑為例如微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、無(wú)機(jī)鹽(例如磷酸鈣)、結(jié)晶糖(例如蔗糖)、葡聚糖等。其它已知的劑型(例如通過(guò)壓力包衣殼的包合inclusion)通常包含至少約30％的該直接壓制填料-粘合劑。參見(jiàn)例如WO 00/18447。不利的是，這些材料的包合將不利于嵌入部分的透明和穩(wěn)定。在這一實(shí)施方式中有利的是本發(fā)明的嵌入部分可包含小于約10％，例如小于約1％或小于約0.1％的這種直接壓制填料-粘合劑。
在一個(gè)實(shí)施方式中，其中該空腔直接穿過(guò)劑型(未示出)，可用流動(dòng)性材料填充空腔，然后可用本領(lǐng)域已知的任何方法將微浮雕施加于填充部分的表面頂部和/或表面底部。在該實(shí)施方式中，可通過(guò)如上所述的注塑法或沖壓法將微浮雕施加于一個(gè)表面。或者，在需要將微浮雕施加于表面頂部和表面底部的實(shí)施方式中，可用具有微浮雕的內(nèi)表面代替底部劑型筒夾置。
用所需量的流動(dòng)性材料填充模具后，可將封閉的模具調(diào)節(jié)為適當(dāng)?shù)臏囟群鸵欢巫阋詫⒘鲃?dòng)性材料放置在該劑型的空腔501中的時(shí)間。雖然這些參數(shù)可根據(jù)例如流動(dòng)性材料的類型和用量而變化，通常的模塑溫度為約50-120℃，而模塑時(shí)間為約1秒到約10秒。
在一個(gè)實(shí)施方式中，嵌入部分可基本上沒(méi)有直徑約0.5-5微米的孔。如本文所用，″基本上沒(méi)有″是指嵌入部分的孔體積小于約0.02cc/g，例如小于約0.01cc/g或小于約0.005cc/g，其孔徑約為0.5微米-5微米。典型壓制材料的孔徑大于此孔徑范圍中的約0.02cc/g。可用Quantachrome Instruments PoreMaster 60的汞注入孔隙計(jì)結(jié)合名為“Porowin”電腦軟件程序來(lái)測(cè)定孔隙容積、孔徑和密度。該過(guò)程記錄在Quantachrome Instruments PoreMaster OperationManual(Quantachrome Instruments PoreMaster操作手冊(cè))中。PoreMaster通過(guò)將不濕潤(rùn)液體(水銀)的強(qiáng)行注入來(lái)測(cè)定固體或粉末的孔隙容積和孔徑，該方法涉及在樣品池中對(duì)樣品進(jìn)行評(píng)估(針入度計(jì))，用水銀填充該樣品池以使水銀包圍樣品，用以下方法對(duì)樣品池加壓(i)壓縮空氣(最高值可高達(dá)50psi)；和(ii)液壓(油)發(fā)生器(最高值可高達(dá)60000psi)。通過(guò)測(cè)定施壓使水銀從樣品外進(jìn)入樣品孔中時(shí)電容的變化來(lái)測(cè)定注入體積。用稱為“Washburn公式”d＝-(4γ(cosθ))/P的公式直接計(jì)算發(fā)生注入時(shí)所對(duì)應(yīng)的孔徑直徑(d)，該公式中γ是液態(tài)水銀的表面張力，θ是水銀和樣品表面間的接觸角，P是所施壓力。
測(cè)定孔隙容積所用的儀器為1.Quantachrome Instruments PoreMaster 60.
2.可稱重到0.0001g的分析天平.
3.干燥器。
用于測(cè)定的試劑1.高純氮.
2.蒸餾三次的水銀.
3.高壓液體(Dila AX，購(gòu)自Shell Chemical Co.).
4.液氮(用于Hg蒸汽冷捕捉器).
5.用于清潔樣品池的異丙醇或甲醇.
6.用于清潔樣品池的液體去垢劑.
過(guò)程分析前將樣品保持在密封包裝中或從水提取器中接收樣品。打開(kāi)真空泵，將液氮充入水銀蒸汽冷捕捉器，將壓縮供氣調(diào)節(jié)為55psi.，打開(kāi)儀器預(yù)熱至少30分鐘。按操作手冊(cè)所述組裝空的針入度池，并記錄其重量。在低壓操作臺(tái)中安裝樣品池，并在分析菜單中選擇″僅排空和填充″，在下步設(shè)置中采用精抽空時(shí)間(Fine Evacuation time)1分鐘精抽空速率10粗抽空時(shí)間5分鐘然后取出樣品池(填充了水銀)并稱重。然后將樣品池清空入水銀儲(chǔ)器，將取自各樣品的兩片片劑置于樣品池中，重新組裝樣品池。然后記錄樣品池和樣品的重量。在低壓操作臺(tái)中安裝樣品池，從菜單中選擇低壓選項(xiàng)，并設(shè)定以下參數(shù)模式低壓精抽空速率10精抽空直至200μHg粗抽空時(shí)間10分鐘填充壓接觸+0.1最大壓強(qiáng)50方向注入和擠出重復(fù)0水銀接觸角140水銀表面張力480然后開(kāi)始獲取數(shù)據(jù)。在屏幕上顯示壓強(qiáng)比累積體積-注入曲線。低壓分析完成后，從低壓操作臺(tái)中取出樣品池，并重新稱重。在水銀上方的空間中填充液壓油，重新組裝樣品池，在高壓室中進(jìn)行安裝。采用了以下設(shè)置模式固定速率電動(dòng)機(jī)速度5初始?jí)簭?qiáng)20終止壓強(qiáng)60,000方向注入和擠出重復(fù)0油填充長(zhǎng)度5水銀接觸角140水銀表面張力480
然后開(kāi)始獲取數(shù)據(jù)，在屏幕上顯示繪圖曲線壓強(qiáng)比注入體積。高壓操作完成后，合并對(duì)同一樣品記錄的低壓和高壓數(shù)據(jù)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，該劑型包含核和殼，核具有兩個(gè)表面和位于表面間的肚帶，而殼的厚度約為100-400微米，并基本上覆蓋一個(gè)面的表面。另一面的表面在組成上與殼不同。殼上帶有微浮雕，并根據(jù)所述殼的總重量，可在殼中含有少于約50％的可結(jié)晶糖。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式涉及一種劑型，其中的核含有包含了塑性變形可壓制材料的粉末混合物。在如圖7所示的該實(shí)施方式中，可通過(guò)先將粉末摻混入所需的模具配置(例如具有上沖頭702和下沖頭703的模具配置)中來(lái)形成核704。模塑配置的內(nèi)表面705、705’中的至少一個(gè)包含至少一個(gè)顯微圖形701，其具有刻于其內(nèi)表面的正像，例如如圖5A所示的正像。這些穿孔可以用于在具有本領(lǐng)域已知的具有上沖頭和下沖頭的任何常規(guī)壓片機(jī)中(未示出)，其中上沖和/或下沖的內(nèi)表面包含至少一個(gè)顯微圖形。
本文中使用的″塑性變形可壓制材料″應(yīng)指加入核材料中的任何賦形劑，其在壓制時(shí)流動(dòng)并獲得刻于沖頭表面中的微浮雕形狀。適合的塑性變形可壓制材料的例子包括聚乙二醇、脂肪、蠟以及它們的組合。
用壓片機(jī)壓制粉末混合物后，用任何上述包衣應(yīng)用方法，在低于塑性變形可壓制材料熔融溫度的溫度下，將不透明(例如澄清或半透明)的頂部包衣13施涂于所得核704的表面706上，該表面含有如圖7B中所示的顯微圖形707。通常，該溫度的范圍約為5-120℃。還應(yīng)將頂部包衣13施涂于核704的顯微圖707位置。適合的頂部包衣13材料的例子包括但不限于可以″Eudragit E″的商品名購(gòu)得的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，和聚甲基丙烯酸甲酯。包衣的劑型可包含以該劑型的總重量為基準(zhǔn)計(jì)約1-10％的頂部包衣13。
將頂部包衣13置于核705上從而使得頂部包衣13的內(nèi)表面720具有形成于核704外部表面706上的顯微圖像707的負(fù)像721，然后可任選地將包衣的劑型加熱到足以熔化至少核705的表面的溫度。雖然該溫度可根據(jù)例如粉末混合物的組成而變化，但通常約為20-200℃。在該實(shí)施方式中，核的材料可任選地包含以該核的總重量為基準(zhǔn)計(jì)約10-50的具有多孔結(jié)構(gòu)的吸收性賦形劑，例如磷酸氫鈣、磷酸鈣、硅酸鈣以及它們的組合。然后可將劑型冷卻到室溫。所得劑型獨(dú)特地具有帶內(nèi)表面720的頂部包衣13，在內(nèi)表面720中包含如圖7C所示的頂部包衣內(nèi)表面中的至少一個(gè)顯微圖721。
在還有另一如圖9A所示的實(shí)施方式中，可采用如前所述的注塑法或壓制法產(chǎn)生片核800，該核包含含有塑性變形可壓制材料的粉末混合物，其中所得核的表面沒(méi)有顯微圖。任選地，片核800還可含有上文所述的吸收性賦形劑。然后可通過(guò)平鍋包衣或上述模塑方法中的任何一種，將蠟質(zhì)層801施涂在核的表面上。然后通過(guò)將所需顯微圖形沖壓到平鍋包衣的蠟質(zhì)層，或用具有圖形內(nèi)表面的模具部分將顯微圖形注塑到蠟質(zhì)層801中，將顯微圖802施加到蠟質(zhì)層801的外層803上。該實(shí)施方式的劑型850可包含以包衣的劑型850的總重量計(jì)約1-10％的蠟質(zhì)層801。
蠟質(zhì)層801可包含能保持顯微圖像但熔融溫度低于相鄰頂部包衣810的任何材料。用于蠟質(zhì)層801的合適材料包括但不限于脂族聚酯；棕櫚酸抗壞血酸(ascorbyl)酯；氫化蓖麻油；鯨蠟醇甾醇(cetosteryl alcohol)；鯨蠟醇；鯨蠟酯；甾醇，例如膽甾醇；乙二醇棕櫚酰硬脂酸酯；甘油單或二酯；飽和聚葡萄糖化的甘油酯、石蠟、泊洛沙姆、聚乙二醇；聚氧化乙烯；去水山梨醇酯、聚氧乙烯硬脂酸酯；栓劑基質(zhì)；硬脂醇、硬脂酸；氫化植物油；蠟，例如黃蠟、白蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、陰離子型乳化蠟、微晶蠟、非離子型乳化蠟；以及它們的組合。
然后可用本領(lǐng)域已知的任何方法(例如噴霧、模塑、或浸漬法)將不透明的頂部包衣810施涂于蠟質(zhì)層801的表面803上。有利地是，頂部包衣810應(yīng)部分或全部位于蠟質(zhì)層801的顯微圖部分802上，并包含在低于100℃(例如低于約70℃)的溫度下堅(jiān)硬或不會(huì)流動(dòng)的材料。適合的頂部包衣810的例子包括上文所述的那些，例如丙烯酸酯和羥丙基甲基纖維素的混合物。該實(shí)施方式850的劑型可包含以該劑型總重量為基準(zhǔn)計(jì)約1-10％的頂部包衣。
待頂部包衣810干燥后，可將所得劑型850加熱到超過(guò)蠟質(zhì)層801熔融溫度的溫度。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述溫度還可低于核800的熔融溫度。由此，蠟質(zhì)層801基本上被核800吸收，留下具有微浮雕802負(fù)像802’的頂部包衣810的內(nèi)表面，并如圖9B所示在核800的外表面830與頂部包衣810的內(nèi)表面811之間形成空隙820。
空隙的存在產(chǎn)生了核800與頂部包衣810內(nèi)表面811中衍射凸紋圖案802’之間的界面。該界面所導(dǎo)致的折射率變化使一部分入射光被反射，并由此重構(gòu)了頂部包衣810中的全息微浮雕圖像802’。當(dāng)透過(guò)微浮雕802’的部分光從核表面800反射時(shí)，還照亮了位于微浮雕背景中的核表面800。參見(jiàn)美國(guó)專利4,921,319。在核800還包含印刷圖像的實(shí)施方式中，被反射的光還使得該印刷圖像可見(jiàn)，從而產(chǎn)生衍射圖像疊加于印刷圖像之上的效果。
有利地是，該實(shí)施方式尤其適合于在該劑型上為使用者提供可見(jiàn)的質(zhì)控標(biāo)志，如果將該劑型與不良的水分或溫度條件接觸時(shí)，該標(biāo)志會(huì)發(fā)生可見(jiàn)的變化。例如，可將諸如″失效″的顯微圖案置入該劑型的蠟質(zhì)層中。然后，只要用在會(huì)影響藥學(xué)活性成分效力的一定溫度和/或濕度下熔化的成分制成蠟質(zhì)層，該顯微圖案就會(huì)在該蠟質(zhì)層被核吸收時(shí)，才為使用者所見(jiàn)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式中涉及包含片狀物或″閃光物″的含微浮雕的膜，隨后可將它們切成較小的所需形狀和大小。可用聚合混合物制備適用于該實(shí)施方式中的膜，該聚合混合物包含以聚合混合物總重量為基準(zhǔn)計(jì)約5-30％的水不溶性成膜聚合物，和約70-95％的有機(jī)溶劑。
適合的水不溶性聚合物包括但不限于醋酸纖維素、乙基纖維素及其衍生物、共聚物以及它們的組合。適合的pH依賴性聚合物包括但不限于丙烯酸甲酯共聚物，例如可購(gòu)自Rohm Pharma GmbH，其商品名為″EUDRAGIT L″或″EUDRAGIT S″。
適合的有機(jī)溶劑包括但不限于乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、二乙醚、己烷等以及它們的組合。
聚合混合物可任選地包含其它成分例如，防腐劑、著色劑、調(diào)味劑、增塑劑、消粘劑(detackifier)、消泡劑等，其用量是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易得知的。
總的來(lái)說(shuō)，可在室溫下攪拌使水不溶性成膜聚合物溶于溶劑中，從而使得溶液中含有以溶液總重量為基準(zhǔn)計(jì)約10％-25％的水不溶性成膜聚合物?？苫旌暇酆匣旌衔锏某煞种钡剿谐煞秩苡诤?或分散在溶劑中。溫度條件并不嚴(yán)格。然后可通過(guò)制膜的任何已知設(shè)備將該混合物制成膜。例如，可如圖8A所示將聚合混合物涂覆在膜流延系統(tǒng)(film casting system)上，該系統(tǒng)包含至少2個(gè)旋轉(zhuǎn)輥902a和902b，在輥上有溫度設(shè)定為約20-50℃的可移動(dòng)帶狀物903。也可參見(jiàn)Park，W.R.R.，塑性膜技術(shù)Plastic Film Technology.第二章(1969)(圖2.12)。在該實(shí)施方式中，流動(dòng)性材料963可通過(guò)噴嘴961排出儲(chǔ)存罐960，并在涂布條962的協(xié)助下涂布在帶狀物903的寬度上?；蛘?未示出)，涂布條962可為上輥、板等形式以對(duì)流動(dòng)性材料產(chǎn)生基本上均勻的向下的壓力。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)很容易理解如果膜與低于大氣壓的壓力接觸，則應(yīng)縮短整個(gè)生產(chǎn)周期的時(shí)間以補(bǔ)償蒸發(fā)速率的提高?；蛘?未示出)，可將流動(dòng)性材料噴霧或涂布到帶狀物上。
帶狀物903以約100-1000fpm的線速度將流動(dòng)性材料963從左到右地向前移動(dòng)。如圖8A所示，可將微浮雕圖案901刻入支承的變化部分或模具(例如帶狀物903本身)。將流動(dòng)性材料963涂布到在其上表面903a上具有微浮雕圖案901的帶狀物903上，然后使得流動(dòng)性材料中的溶劑從該材料中蒸發(fā)，干燥輸出的材料以形成膜905。當(dāng)膜連續(xù)向前時(shí)，輸出的膜905的下表面907將具有微浮雕圖案901的負(fù)像。這些膜流延系統(tǒng)的例子在本領(lǐng)域中是眾所周知的，并在例如，Park，W.R.R.，Plastic Film Technology.第二章(1969)(參見(jiàn)第22頁(yè))中有所揭示。
在如圖8B所示的另一實(shí)施方式中，可將聚合混合物可選地在等于或高于室溫的溫度下滴加到輥950上，輥950具有帶有微浮雕圖案951的外表面，而該微浮雕圖案在輸出膜953相鄰膜表面952中形成負(fù)像。輥設(shè)定的溫度足以蒸發(fā)溶劑，例如通常為約20-50℃，輥的正切速度約為1-100fpm。
雖然未示出，還可選擇性地將聚合混合物涂布到在其表面沒(méi)有微浮雕圖案的帶狀物或其它支承變化部分、板或模具上上。然后用本領(lǐng)域已知的方法(例如沖壓或輥壓(旋轉(zhuǎn)雕刻)，在這些帶的膜流延的上表面和/或下表面加入微浮雕圖案。這些方法的細(xì)節(jié)是本領(lǐng)域已知的，在例如，美國(guó)專利6,349,639；6,143,386和6,694,872中有所描述。.
所得膜的厚度可隨例如所需微浮雕的尺寸和細(xì)節(jié)而變化，但通常變化范圍約為10微米-500微米。
可調(diào)整微浮雕圖案以使其僅反射所需波長(zhǎng)的光。例如，通過(guò)調(diào)節(jié)模具部分微浮雕的隆起和凹槽的深度和角度，能從膜中的所得微浮雕中反射一種顏色，而對(duì)所述模具部分中的微浮雕進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)整，可使得膜中的所得微浮雕反射多種顏色。
然后可用本領(lǐng)域已知的切割工具(包括但不限于碾磨、剪刀、小刀或斧頭)，在環(huán)境條件下，將所得含有微浮雕圖案的膜切成所需的形狀和大小，從而形成具有所需重量和厚度的微浮雕片狀物或″閃光物″。任選地，可使切割的片狀物過(guò)篩以獲得所需片狀物尺寸。在該實(shí)施方式中，可能收集具有特定微浮雕和特定尺寸的多個(gè)類似片狀物。當(dāng)需要微浮雕反射波長(zhǎng)的特定顏色時(shí)，這是尤為有利的。然后可將所得片狀物加入任何介質(zhì)中，例如液體或半固體，包括但不限于在例如美國(guó)專利5,272,137和5,374,659中揭示的口服藥物懸液載體。
在一個(gè)實(shí)施方式中，所得微浮雕的閃光物可包含分散在介質(zhì)中的例如具有不同尺寸和/或不同微浮雕圖案的片狀物，由此使得從片狀物表面反射的光顯現(xiàn)出一定的色譜。與之對(duì)比，如果僅有一種類型和尺寸的微浮雕閃光物分散在介質(zhì)中，則由其反射的光將顯現(xiàn)出更為均一的顏色。然后可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法(例如浸漬涂覆或模塑法)，將所得含閃光物的介質(zhì)施涂于劑型。有利地是，使該包衣具有多種反射顆粒而不僅賦予劑型獨(dú)特的外觀，也適于人消化，例如已知的無(wú)機(jī)干涉顏料。
在另一實(shí)施方式中，可將片狀物與上述的粉末混合物成分組合以產(chǎn)生在核基質(zhì)中遍布分散有片狀物的核。
可將閃光物用于多種不同的產(chǎn)品中，只要該閃光物在其中保持不溶。使用的可攝取產(chǎn)品的例子包括制藥、營(yíng)養(yǎng)或食品領(lǐng)域中的那些液體和半固體。在一個(gè)實(shí)施方式中，可將閃光物加入藥物粉末劑型中，然后可將該粉末劑型加入藥學(xué)上可接收的載體中。用于閃光物的不可攝取用途的例子包括但不限于1)化妝品基質(zhì)，例如底粉、香水、腮紅、眼影等；2)頭發(fā)護(hù)理產(chǎn)品，例如發(fā)膠、香波、調(diào)理劑(洗出或保留rinse-out or leave-in)、摩絲、噴霧等；3)其它個(gè)人、化妝、健康護(hù)理和/或化妝用品產(chǎn)品，例如指甲油、繃帶、皂?xiàng)l、浴用劑、沐浴露、濕巾、洗滌劑、粘膠(stick)、香膏、香囊、枕頭、摩絲、噴霧、洗液、乳膏、清潔組合物、粉末、油、沐浴油和其它可加入沐浴中的浴用組合物。個(gè)人護(hù)理組合物還可包括但不限于氣溶膠和蠟燭。
產(chǎn)生具有獨(dú)特可視特性的劑型的其它方法，包括將具有所需圖案的線條或排成線狀的細(xì)點(diǎn)施加到核的表面，其任選地可為圖3所示的在核的空腔602內(nèi)表面602’上的圖案610，然后將含有大浮雕圖案的包衣施加于其上。
可用本領(lǐng)域中任何已知的方法將線條施加到基底表面，例如a)采用本文中所述的任何方法將具有條紋的膜包衣施加到劑型上；b)將含有條紋圖案的貼花等施加到劑型的表面上；或c)用高分辨率印刷機(jī)(例如購(gòu)自Harknett，Inc.)將條紋直接印刷到核的表面上。當(dāng)把線條規(guī)則間隔圖案的線條印刷到劑型上，并用與該第一圖案稍稍錯(cuò)開(kāi)的相同圖案的線條覆蓋其上時(shí)，可獲得由干擾產(chǎn)生的波紋圖案。在如圖13所示的一個(gè)實(shí)施方式中，劑型201的表面可包含第一印刷圖案202和第二膜203，它們?nèi)芜x地可具有至少一個(gè)大浮雕表面，可將它們覆蓋在劑型上以得到波紋圖案的效果。
可用類似于將微浮雕的包衣施加到核上的方法，將含大浮雕的包衣施加在具有條紋的核表面。適合的包衣的例子包括但不限于包含模具、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯酮、醋酸纖維素、HPMC、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯醇共聚物、乙基纖維素、聚乙烯醇乙基它們的衍生物和共聚物、以及它們的組合。由此，如圖11中所示，當(dāng)光通過(guò)包覆在核921上微浮雕的微透鏡920時(shí)，它會(huì)從下層表面(即，例如含有印刷的信息或圖案的片劑表面)反射。微透鏡折射返回的光并放大下層的信息或圖像。在微透鏡下排列為條紋902、903的信息或圖像適當(dāng)?shù)嘏帕?，從而使得?gòu)成具體信息/圖像的所有條紋在相同的點(diǎn)折射，以產(chǎn)生單個(gè)圖像。當(dāng)透鏡表面920的方向相對(duì)于觀察者的視線發(fā)生變化時(shí)，可由不同的圖像條紋看到完整的圖像。圖11所示為具有兩種不同顏色外觀的劑型。在第一套條紋902折射的光的基礎(chǔ)上，該劑型可顯示出一種顏色(圖11A)，而改變透鏡表面的方向后，在從第二套條紋903折射的光的基礎(chǔ)上，則可使該劑型顯示出第二種顏色(圖11C)。
在圖10所示的一個(gè)實(shí)施方式中，可使印刷的信息排列成多個(gè)條紋，其中含有至少第一套條紋902和第二套條紋903。第一套條紋902中的至少一個(gè)和第二套條紋903中的至少一個(gè)是直接排列在核921的表面922之上的，或者在貼于片劑表面的貼花上，它們以圖10B所示的交替并排方式排列，從而形成多個(gè)條紋對(duì)901。各條紋對(duì)901分別基本上垂直對(duì)準(zhǔn)于多個(gè)透鏡920之一的下方，并含有第一條紋902和第二條紋903。在該實(shí)施方式中，第一條紋902具有一種視覺(jué)特征(例如第一種顏色)，而第二條紋903具有不同的視覺(jué)特征(例如不同的顏色)。如圖10A所示，當(dāng)觀察者直接向下注視所得的劑型的頂部表面時(shí)，該劑型可顯現(xiàn)出條紋狀。
在如圖12所示的另一實(shí)施方式中，劑型的表面可具有術(shù)語(yǔ)″500″的外觀或者術(shù)語(yǔ)″TYLENOL″的外觀。如圖12A和12D所示，兩個(gè)術(shù)語(yǔ)中的每個(gè)術(shù)語(yǔ)均可分成多個(gè)條帶。然后在核921的表面上以另一種方式將條紋形成為條紋對(duì)901。當(dāng)觀察者直接向下注視所得劑型的頂部表面時(shí)，該劑型可具有如圖12E所示的外觀。然而，當(dāng)透鏡表面920的方向相對(duì)于觀察者的視線發(fā)生變化時(shí)，則可看到作為兩個(gè)完整圖像中的一個(gè)的不同圖像條紋，即″500″(圖12C)或″TYLENOL″(圖12B)。
多個(gè)透鏡902中的每一個(gè)可具有約0.1-1mm的基本均一的寬度，在一個(gè)實(shí)施方式中，第一條紋和第二條紋中的每一條分別具有基本上均一的寬度，該寬度不大于各相應(yīng)透鏡的寬度的約一半。如圖10B所示，各微透鏡具有尖端或隆起930，而在各對(duì)鄰近的隆起930之間有間隙931。
條紋可包括任何墨水或顏料，任選地可含有效應(yīng)顏料(effect pigment)。適合的墨水和顏料的例子是在例如美國(guó)專利5,435,840；5,006,362；和6,468,561；美國(guó)專利申請(qǐng)20040175463；和WO 2004073582中所揭示的那些。
適合的效應(yīng)顏料包括但不限于為不同產(chǎn)品提供珍珠質(zhì)或珠光性質(zhì)并在云母或片狀A(yù)l2O3、SiO2或TiO2的基礎(chǔ)上含有氧化鈦和/或氧化鐵的顏料，例如購(gòu)自MerckKgaA商品名為″CANDURIN″。也可參見(jiàn)WO 2004/073582 A2。
在將條紋直接印刷到核表面的實(shí)施方式中，可首先用底包衣對(duì)核的表面進(jìn)行包衣，底包衣可包含例如任何上述的成膜材料。可用本領(lǐng)域已知的任何方法(例如噴霧包衣、平鍋包衣和浸漬包衣)將底包衣施加在核上。應(yīng)將底包衣施加于至少選用于印刷的區(qū)域上，所用底包衣的量應(yīng)為以底包衣的核的總重量為基準(zhǔn)計(jì)0.1-約10％。
在一個(gè)實(shí)施方式中，以?shī)A持工具(例如筒夾)以適當(dāng)?shù)姆较驃A持核時(shí)，可將條紋直接施加于核的表面，從而在印刷過(guò)程中為核提供襯背。然后可將核加入噴墨打印機(jī)、撓性印刷機(jī)(flexoprinter)、絲網(wǎng)機(jī)或其它能使可食用墨水施加到核的表面之上并被核吸附的適合設(shè)備。雖然對(duì)墨水的顏色的要求并嚴(yán)格，在一個(gè)實(shí)施方式中可采用相對(duì)不透明的墨水以確保其與周圍的非印刷核區(qū)域形成有效對(duì)比。在一個(gè)實(shí)施方式中，可存在兩種或多種顏色的印刷信息。
在使用貼花的實(shí)施方式中，貼花可包含膜，例如醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、上述的任何成膜劑、以及它們的組合，并可通過(guò)例如已知的膠粘劑(例如水和/或醇溶性材料)或濕表面張力將其附著在核表面。適合的膠粘劑的例子包括但不限于熱活化的膠粘劑，例如淀粉、植物膠或蠟?？捎靡砸后w膠粘劑的總重量為基準(zhǔn)計(jì)約1-10％的膠粘劑和適于溶解該膠粘劑的量的溶劑來(lái)預(yù)制該液體膠粘劑。適合的溶劑包括但不限于水、乙醇、丙酮以及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，在貼花的非印刷表面上可含有膠粘劑，然后在施用之前可用溶劑使膠粘劑或核的表面變濕。或者，可在將貼花施用于其上之前，用液體膠粘劑把膠粘劑的非印刷表面或核的表面弄濕。貼花的厚度是可變的，但通常為約50微米-250微米。
在一個(gè)實(shí)施方式中，劑型的核和貼花之間可具有底包衣層。該底包衣層可包含例如前述的任何底包衣。
在一個(gè)實(shí)施方式中，底包衣可包含以底包衣的總重量為基準(zhǔn)計(jì)約2-8％(例如約4-6％)的水溶性纖維素醚；約0.1-1％的蓖麻油，如美國(guó)專利5,658,589中所揭示。在另一實(shí)施方式中，底包衣可包含以底包衣的總重量為基準(zhǔn)計(jì)約20-50％(例如約25-40％)的HPMC；約45-75％(例如約50-70％)的糊精-麥芽糖復(fù)合劑；和約1-10％(例如約5-10％)的PEG 400。
可用本領(lǐng)域已知的任何方法將底包衣施加到核上例如，噴霧包衣和浸漬包衣。干燥的底包衣的量以核的干重為基準(zhǔn)計(jì)通常約為0-5％。
用于生產(chǎn)具有獨(dú)特視覺(jué)特性的劑型的可替代方法包括給劑型施加具有至少一個(gè)微浮雕表面的膜或含有前述微浮雕片狀物的膜。在一個(gè)實(shí)施方式中，可通過(guò)真空形成設(shè)備和美國(guó)專利申請(qǐng)US 2003/215585A1中所揭示的加工條件，用這些膜包覆任選含有至少一個(gè)空腔和還可任選包含無(wú)定形玻璃形式的糖的核。在加工中施加于膜的真空量取決于例如，膜的厚度、膜的溫度、劑型中空腔的深度、以及在劑型中所需的空隙的量，但通?？蔀?.005-700托。在施用具有至少一個(gè)微浮雕表面的實(shí)施方式中，膜能夠接觸無(wú)空腔的核的表面，只要微浮雕表面接近于核以形成多個(gè)空隙。
圖3所示為本發(fā)明所得劑型604的一個(gè)實(shí)施方式，其中用具有微浮雕表面620的膜603包覆(enrobe)核601，在膜605的內(nèi)表面和空腔602的底部?jī)?nèi)表面602’之間形成空隙。在其它實(shí)施方式中(未示出)，內(nèi)表面605或膜603的內(nèi)表面605以及外表面606可具有在空腔602的至少一部分之上的微浮雕部分。由此，入射光623在膜底部表面605和空腔602中的空氣間的界面處被部分反射成反射光625，微浮雕表面620比用微浮雕膜包覆但沒(méi)有空隙的類似劑型顯得更亮。
在另一實(shí)施方式中，空腔602的內(nèi)表面還可任選的具有印刷的圖像或圖案610。在該實(shí)施方式中，可同時(shí)看到反射光625和背景中印刷的圖案610，由此產(chǎn)生位于印刷圖案之上的衍射圖案的疊影?？捎萌魏吻笆龅姆椒ㄊ┘拥絼┬蜕系脑搱D像或圖形可基本上垂直排列在結(jié)構(gòu)性表面之下。在一個(gè)實(shí)施方式中(未示出)，印刷的圖形可為多個(gè)條紋的形式，而結(jié)構(gòu)性表面的空隙并不與條紋基本上垂直對(duì)齊。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在具有嵌入部分劑型的實(shí)施方式中，嵌入部分不僅可具有復(fù)雜的幾何形狀或圖案，該劑型還可通過(guò)嵌入部分中的微浮雕圖案而具有獨(dú)特性。例如，在現(xiàn)有技術(shù)中已有揭示的插入物或嵌入部分通常局限于簡(jiǎn)單的形狀，例如具有圓形交叉部分的形狀。采用現(xiàn)有技術(shù)極難壓制出匹配的復(fù)雜標(biāo)識(shí)，例如凹刻會(huì)造成或需要基材、核或第一部分的表面的不連續(xù)必須匹配。然而，由于本發(fā)明的插入物或嵌入部分是采用流動(dòng)性材料獲得的，可用其來(lái)填充任何形狀的任何凹陷或連續(xù)圖案，或如果采用多個(gè)噴嘴的話，甚至可用于不連續(xù)的圖案。由于插入嵌入部分中的獨(dú)特顯微圖案，更可區(qū)分所得劑型與其它劑型。
本發(fā)明具有嵌入部分的劑型實(shí)施方式的另一具體優(yōu)點(diǎn)是插入物或嵌入部分的剖面(在至少一個(gè)部分)可大于包含該插入物或嵌入部分的空腔。例如，在將第二模制部分嵌入劑型第一部分外表面的一個(gè)或多個(gè)空腔中的一個(gè)實(shí)施方式中，第二模制嵌入部分的至少一個(gè)剖面的面積大于第一部分表面上的空腔的剖面積。相反，在現(xiàn)有技術(shù)中插入物的剖面必須小于含有插入物的空腔的開(kāi)口。這也可用術(shù)語(yǔ)插入物或嵌入部分的″錐度角(draft angle)″來(lái)表示。如本文所用，術(shù)語(yǔ)″錐度角″是指由空腔側(cè)壁和垂直于第一部分表面的線所確定的角，如例如Rosato等在InjectionMolding Handbook(注塑手冊(cè))，第601-04頁(yè)(第二版1995)中所描述，將其中的揭示內(nèi)容作為參考納入本文。
有利地是，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式生產(chǎn)的劑型可具有獨(dú)特的標(biāo)識(shí)、衍射的彩色圖案或區(qū)別于其它產(chǎn)品的外觀，這不僅將有助于使用者辨別品牌，還將有助于控制和檢測(cè)偽冒劑型。
此外，該劑型還可有利地為劑型和其它化妝品、美容用品、健康護(hù)理和食品提供獨(dú)特的視覺(jué)和顏色效果以及圖形，從而使得它們具有獨(dú)特的外觀而未采用不可食金屬、染料、彩色或墨水顏料。在一個(gè)實(shí)施方式中，還可用具有光亮色彩(例如白色)的反射表面的核來(lái)進(jìn)一步增強(qiáng)劑型上微浮雕的圖形亮度或衍射彩色圖案。如本文所用，″光亮″或″高光澤度″是指核、基材或劑型具有至少200(例如約200-300)的表面光澤度?！灞砻婀饣取迦绫疚乃檬怯妹绹?guó)專利申請(qǐng)20030072731的實(shí)施例7中所用的方法，以60°的入射角測(cè)得的光反射量。例如，在需要高光澤度效果的實(shí)施方式中，該核可包含多元醇，例如山梨醇、木糖醇、甘露醇等，或可用底包衣包衣，該底包衣中包含例如，美國(guó)專利6,248,391；6,274,162；5,468,561；6,448,323；6,183,808；和5,662,732；以及WO 2004 073582中所揭示的支鏈淀粉或其它底包衣。
此外，可有利地用使用起來(lái)不僅經(jīng)濟(jì)而且可于現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)相容的裝置和過(guò)程來(lái)制造本發(fā)明的劑型。
通過(guò)以下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，這并不意味對(duì)本發(fā)明進(jìn)行任何方式的限制。
實(shí)施例實(shí)施例1用衍射凹刻法壓制對(duì)乙酰氨基酚片劑在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制具有下表A所列配方的對(duì)乙酰氨基酚片劑。將壓制工具裝配到壓片機(jī)上，該壓制工具設(shè)計(jì)成使壓制片劑的上表面具有凹陷的字母“Y”。參見(jiàn)圖5A和5B。壓制工具是鎖定的(keyed)，從而使得所有片劑的凹陷字母的方向是相同的，且這些字母與注塑設(shè)備的模制空腔合適地對(duì)齊。
表A凹陷片核的配方


*購(gòu)自Mallinckrodt的顆粒一旦成形，將表面具有凹陷″Y″的片劑轉(zhuǎn)移到注塑設(shè)備中，其中將片劑置于模腔中，從而使得具有字母″Y″的片劑凹陷部分位于注射頭尖端的下方。位于凹陷的片劑表面之上的模腔表面含有一個(gè)插入物，它也帶有字母″Y″并與片劑表面的凹陷″Y″垂直對(duì)齊。在插入物上字母″Y″內(nèi)的區(qū)域蝕刻出具有約500條線/mm的衍射浮雕圖案。
然后通過(guò)模塑設(shè)備的注射器尖端在50℃下將明膠水溶液(35％固體)注入片劑表面凹陷″Y″的空隙中。使明膠填充空隙，直到明膠與模具的帶有衍射浮雕圖案的表面接觸，將溫度保持在約10℃。在模具中冷卻到室溫，明膠溶液形成填充在片劑的空隙中的凝膠，并沿其外表面，呈現(xiàn)出與模具中衍射浮雕圖案相反的圖像。
在干燥中，明膠垂直收縮例如約65％，橫向收縮例如約5％。為了補(bǔ)償這一收縮，將成形到濕明膠中的衍射浮雕圖案的大小調(diào)整到比最終干燥產(chǎn)品中的圖案沿垂直方向大大約65％、沿水平方向上大大約5％。所得干燥產(chǎn)物具有500條線或凹槽/毫米的衍射光柵，蝕刻入模具表面的衍射圖案是具有476條線或凹槽/毫米的負(fù)像。同樣，在垂直方向上，所得干燥產(chǎn)品的衍射光柵的高度約2/3微米，蝕刻到模具表面中的衍射圖案是垂直尺寸約2微米的負(fù)像。
實(shí)施例2壓制具有表面微浮雕的對(duì)乙酰氨基酚核用實(shí)施例1的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制備具有下表B所示配方的對(duì)乙酰氨基酚片劑。
表B片核的配方

*購(gòu)自Mallinckrodt
**塑性變形劑(plastically deforming agent)壓片機(jī)的上沖頭表面刻有約500條線/mm的一系列平行線條，以獲得字母″Y″形狀的衍射圖案。壓制后，所得片劑表面具有帶微浮雕負(fù)印像(negativeimpression)的塑性變形劑包衣。
該實(shí)施例顯示在壓制核顆粒過(guò)程中，片劑表面的塑性變形劑在壓力下流動(dòng)并模制成微浮雕的外形。壓制后，塑性變形劑停止流動(dòng)，然后在片劑表面形成具有帶沖頭表面微浮雕的負(fù)印像的塑性變形劑包衣。
實(shí)施例3具有表面微浮雕的包衣的壓制對(duì)乙酰氨基酚核將根據(jù)實(shí)施例2所述方法壓制的片劑加溫到約30℃，然后用聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二甲胺乙基)酯，甲基丙烯酸甲酯)的聚合物分散體(購(gòu)自Rohm Pharma GmbH，商品名為″Eudragit EPO″)，通過(guò)噴霧槍包一薄層包衣。對(duì)噴霧速率、進(jìn)氣量和進(jìn)氣溫度進(jìn)行調(diào)節(jié)，以使得噴霧可連續(xù)進(jìn)行。在包衣期間，將片劑溫度保持在約25-35℃。所得的包衣重量以未包衣的壓制片劑的原始重量為基準(zhǔn)計(jì)約為2-5％。
實(shí)施例4帶有微浮雕且在包衣層和片劑表面之間具有空隙的包衣片劑用實(shí)施例1的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制備具有下表C所示配方的對(duì)乙酰氨基酚片劑。
表C片核的配方

*購(gòu)自Mallinckrodt然后將所得片劑轉(zhuǎn)移到注塑設(shè)備的模腔內(nèi)。模腔的上內(nèi)表面包含蝕刻有″Y″形衍射浮雕圖案的插入物。該衍射浮雕圖案由約500凹槽/mm的平行凹槽組成。
將飽和的聚葡萄糖化甘油酯蠟質(zhì)熱塑性材料(購(gòu)自Gattefosse，商品名為″Gelucire 39/01″，其熔融溫度約為39℃)在約50℃下以液體形式注入模具，并注到模具中的片劑表面上。液態(tài)熱塑性材料在溫度設(shè)定為約20℃的模具中固化。由此，在帶有模具表面衍射浮雕圖案的相反圖像的片劑上形成包衣。
將片劑加溫到約30℃，然后用聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二甲胺乙基)酯，甲基丙烯酸甲酯)的聚合物分散體(購(gòu)自Rohm Pharma GmbH，商品名為″Eudragit EPO″)通過(guò)噴霧槍進(jìn)行薄層包衣。對(duì)噴霧速率、進(jìn)氣量和進(jìn)氣溫度進(jìn)行調(diào)節(jié)，以使得噴霧可連續(xù)進(jìn)行。在包衣期間將片劑溫度保持在約25-35℃。所得的包衣重量以未包衣的壓縮片劑的原始重量為基準(zhǔn)計(jì)約為10％。
然后將片劑加熱到約50℃，達(dá)足以熔化蠟質(zhì)Gelucire層的時(shí)間，該熔化層基本上被片核所吸收。由此，在核和Eudragit層之間形成空隙。面向片核表面的Eudragit層內(nèi)表面保留了先前Gelucire層中的衍射浮雕圖案的相反圖像。
實(shí)施例5含有衍射片狀物的片劑包衣A.通過(guò)溶液流延制備微浮雕膜的方法將醋酸纖維素(CA)聚合物的丙酮溶液(固體含量為15％w/w)流延在鋼帶支撐基材上形成膜。該基材的上表面含有約500條線或凹槽/mm的衍射微浮雕。蒸發(fā)掉溶劑后，將厚度約為1-5微米、并在膜下表面上帶有微浮雕圖案的干燥CA膜，從基材上剝離，然后切割/切碎為具有所需大小和形狀的片狀物，即0.5mm2。
B.用含有微浮雕片狀物的明膠溶液對(duì)片劑進(jìn)行包衣的方法將約5％w/w根據(jù)上文實(shí)施例5A生產(chǎn)的CA微浮雕膜片分散到35％w/w明膠水溶液中。然后將所得明膠溶液浸漬包衣到根據(jù)實(shí)施例1的方法制得的片劑上。所得包衣重量以未包衣的片劑的原始重量為基準(zhǔn)計(jì)約為5.3％。所得片劑上的包衣包含能賦予所得劑型以閃亮外觀的光衍射片狀物。
實(shí)施例6a具有可食用透鏡包衣的彩色移動(dòng)片劑用實(shí)施例1的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制備具有下表D所示配方的對(duì)乙酰氨基酚片劑。片劑表面或所得片劑的部分具有足以在其上進(jìn)行精細(xì)印刷的光滑度。
表D片核的配方


然后將所得的平整表面的片劑轉(zhuǎn)移到分辨率至少為0.15mm的片劑印刷機(jī)上。接著將一系列寬度為0.15mm的交替紅色和黃色條帶印刷到片劑的一個(gè)表面上，以形成透鏡分裂圖像/圖案。
然后將印刷的片劑定位于實(shí)施例4的模塑設(shè)備中，從而使得彩色條帶與位于模腔上方的透鏡凹槽平行對(duì)齊。模腔中凹槽的寬度約0.315mm，高度約0.225mm，以補(bǔ)償35％w/w明膠在最終干燥劑型中的收縮。
然后關(guān)閉片劑上方的模具，注入35w/w％明膠溶液，并使其在印刷的片劑上方固化。從模具中取出片劑并干燥，該明膠包衣在片劑表面形成了可食用的透鏡層。最終干燥的劑型顯示出透鏡分裂圖像，在本實(shí)施例中圖像為從不同角度觀察片劑時(shí)，在紅和黃之間轉(zhuǎn)變的翻動(dòng)圖像(flip image)。
實(shí)施例6b采用可食用透鏡包衣的翻動(dòng)圖像片劑標(biāo)識(shí)和劑量用實(shí)施例1的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)制備具有下表E所示配方的對(duì)乙酰氨基酚片劑。所得的片劑表面或片劑的部分具有足以在其上進(jìn)行精細(xì)印刷的光滑度。
表E片核的配方

然后將所得的平整表面的片劑轉(zhuǎn)移到分辨率至少為0.15mm的片劑印刷機(jī)上。接著將片劑標(biāo)志和劑量強(qiáng)度作為透鏡分裂圖像印刷到片劑的一個(gè)表面上。將一系列寬度各為0.15mm的交替紅色和藍(lán)色條帶印刷到片劑的一個(gè)表面上，形成透鏡分裂圖像形式的重疊″TYLENOL″和″500″字樣。
然后將印刷的片劑定位于實(shí)施例4的模塑設(shè)備中，從而使得彩色條帶與位于模腔上方的透鏡凹槽平行對(duì)齊。模腔中凹槽的寬度約0.315mm，高度約0.225mm，以補(bǔ)償35％w/w明膠在最終干燥劑型中的收縮。
然后關(guān)閉片劑上方的模具，注入明膠溶液并使其在印刷的片劑上方固化。從模具中取出片劑并干燥，該明膠包衣在片劑表面形成了可食用的透鏡層。最終干燥的劑型顯示出透鏡分裂圖像，在本實(shí)施例中圖像為從不同角度觀察片劑時(shí)，在紅色″TYLENOL″字樣和藍(lán)色″500″字樣之間轉(zhuǎn)變的翻動(dòng)圖像。
雖然參考具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了解釋說(shuō)明，但對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可進(jìn)行明顯落于本發(fā)明范圍內(nèi)的各種改變和修改。
權(quán)利要求
1.一種藥物劑型，其包含a)含有活性成分并具有核表面的核，所述核表面具有至少一個(gè)含有印刷信息的部分，該印刷信息包含第一多個(gè)第一條紋和第二多個(gè)第二套條紋；b)基本上覆蓋所述核表面的包衣層，所述包衣層具有外表面；該包衣層的所述外表面具有包含多個(gè)微透鏡的大浮雕圖案；其中，各所述第一多個(gè)第一條紋和所述第二多個(gè)第二條紋以交替、并列方式排列，從而由第一條紋之一和第二條紋之一形成條紋對(duì)，且至少一個(gè)條紋對(duì)獨(dú)立地基本垂直對(duì)準(zhǔn)地在微透鏡下方。
2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述印刷信息呈現(xiàn)兩種或多種顏色。
3.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述第一多個(gè)第一條紋具有第一種顏色，而所述第二多個(gè)第二條紋具有第二種顏色，其中所述第二種顏色不同于所述第一種顏色。
4.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，各所述多個(gè)微透鏡具有約0.1-1mm的基本上均一的寬度。
5.如權(quán)利要求4所述的劑型，其特征在于，各所述第一條紋和各所述第二條紋具有基本上均一的寬度，其寬度不超過(guò)各微透鏡寬度的約一半。
6.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述包衣層包含明膠。
7.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述條紋包含墨水或顏料。
8.如權(quán)利要求7所述的劑型，其特征在于，所述墨水或顏料包含效應(yīng)顏料。
9.一種藥物劑型，其包含a)含有活性成分并具有核表面的核；b)具有貼花外表面和貼花內(nèi)表面的貼花，所述貼花內(nèi)表面附著于所述核表面，所述外表面包含排列為第一多個(gè)第一條紋和第二多個(gè)第二條紋的印刷信息的至少一部分；和c)基本上覆蓋所述核表面和貼花外表面的包衣層，所述包衣層具有包衣外表面；所述包衣層的包衣外表面具有包含多個(gè)微透鏡的大浮雕圖案。其中，各所述第一多個(gè)第一條紋和所述第二多個(gè)第二條紋以交替、并列方式排列，從而由第一條紋之一和第二條紋之一形成條紋對(duì)，且至少一個(gè)條紋對(duì)獨(dú)立地基本垂直對(duì)準(zhǔn)地在微透鏡下方。
10.如權(quán)利要求9所述的劑型，其特征在于，其還具有位于所述核表面和貼花內(nèi)表面之間的底包衣層，所述底包衣層包含纖維素醚。
11.如權(quán)利要求9所述的劑型，其特征在于，所述貼花包含醋酸纖維素和/或羥丙基甲基纖維素。
12.如權(quán)利要求9所述的劑型，其特征在于，所述包衣層包含明膠。
13.如權(quán)利要求9所述的劑型，其特征在于，所述條紋包含墨水或顏料。
14.如權(quán)利要求13所述的劑型，其特征在于，所述墨水或顏料包含效應(yīng)顏料。
15.如權(quán)利要求9所述的劑型，其特征在于，所述印刷信息呈現(xiàn)兩種或多種顏色。
16.如權(quán)利要求9所述的劑型，其特征在于，所述第一多個(gè)第一條紋具有第一種顏色，而所述第二多個(gè)第二條紋具有第二種顏色，其中所述第二種顏色不同于所述第一種顏色。
17.如權(quán)利要求9所述的劑型，其特征在于，各所述多個(gè)微透鏡具有約0.1-1mm的基本上均一的寬度。
18.如權(quán)利要求17所述的劑型，其特征在于，各所述第一條紋和各所述第二條紋具有基本上均一的寬度，其寬度不超過(guò)各微透鏡寬度的約一半。
19.一種劑型，其包含a)至少一種活性成分；b)包含外部表面和一個(gè)或多個(gè)空腔的第一部分，所述空腔確定至少一個(gè)空腔內(nèi)部表面，所述至少一個(gè)空腔內(nèi)部表面包含印刷信息的至少一部分，該印刷信息包含第一多個(gè)第一條紋和第二多個(gè)第二套條紋；和c)第二模制部分，所述部分嵌入所述第一部分的所述空腔，且具有外部表面，其中，所述第一和第二部分在界面接觸，所述第二部分包含固化的熱響應(yīng)材料，且所述第二部分的所述外部表面具有包含多個(gè)微透鏡的大浮雕圖案，以及其中，各所述第一多個(gè)第一條紋和所述第二多個(gè)第二條紋以交替、并列方式排列，從而由第一條紋之一和第二條紋之一形成條紋對(duì)，且至少一個(gè)條紋對(duì)獨(dú)立地基本垂直對(duì)準(zhǔn)地在微透鏡下方。
20.如權(quán)利要求19所述的劑型，其特征在于，所述包衣層包含明膠。
21.如權(quán)利要求19所述的劑型，其特征在于，所述條紋包含墨水或顏料。
22.如權(quán)利要求21所述的劑型，其特征在于，所述墨水或顏料包含效應(yīng)顏料。
23.如權(quán)利要求19所述的劑型，其特征在于，所述印刷信息呈現(xiàn)兩種或多種顏色。
24.如權(quán)利要求19所述的劑型，其特征在于，所述第一多個(gè)第一條紋具有第一種顏色，而所述第二多個(gè)第二條紋具有第二種顏色，其中所述第二種顏色不同于所述第一種顏色。
25.如權(quán)利要求19所述的劑型，其特征在于，各所述多個(gè)微透鏡具有約0.1-1mm的基本上均一的寬度。
26.如權(quán)利要求25所述的劑型，其特征在于，各所述第一條紋和各所述第二條紋具有基本上均一的寬度，其寬度不超過(guò)各微透鏡寬度的約一半。
27.一種劑型，其包含a)至少一種活性成分；b)包含外部表面和一個(gè)或多個(gè)空腔的第一部分，所述空腔確定至少一個(gè)空腔內(nèi)部表面，c)具有貼花外表面和貼花內(nèi)表面的貼花，所述貼花內(nèi)表面附著于所述空腔的內(nèi)部表面，所述外表面具有至少一部分包含第一多個(gè)第一條紋和第二多個(gè)第二條紋的印刷信息；和d)第二模制部分，所述部分嵌入所述第一部分的所述空腔的，且具有外部表面，其中，所述第一和第二部分在界面接觸，所述第二部分包含固化的熱響應(yīng)材料，且所述第二部分的所述外部表面具有包含多個(gè)微透鏡的大浮雕圖案，以及其中，各所述第一多個(gè)第一條紋和所述第二多個(gè)第二條紋以交替、并列方式排列，從而由第一條紋之一和第二條紋之一形成條紋對(duì)，且至少一個(gè)條紋對(duì)獨(dú)立地基本垂直對(duì)準(zhǔn)地在微透鏡下方。
28.如權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于，所述貼花包含醋酸纖維素和/或羥丙基甲基纖維素。
29.如權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于，所述包衣層包含明膠。
30.如權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于，所述條紋包含墨水或顏料。
31.如權(quán)利要求30所述的劑型，其特征在于，所述墨水或顏料包含效應(yīng)顏料。
32.如權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于，所述印刷信息呈現(xiàn)兩種或多種顏色。
33.如權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于，所述第一多個(gè)第一條紋具有第一種顏色，而所述第二多個(gè)第二條紋具有第二種顏色，其中所述第二種顏色不同于所述第一種顏色。
34.如權(quán)利要求27所述的劑型，其特征在于，各所述多個(gè)微透鏡具有約0.1-1mm的基本上均一的寬度。
35.如權(quán)利要求34所述的劑型，其特征在于，各所述第一條紋和各所述第二條紋具有基本上均一的寬度，其寬度不超過(guò)各微透鏡寬度的約一半。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種結(jié)合了光學(xué)元件的可食用劑型(例如印刷圖案、微浮雕光柵及/或大浮雕光柵)，該劑型可以產(chǎn)生獨(dú)特的光學(xué)效果和圖像，使使用者更好地識(shí)別和區(qū)別該劑型，同時(shí)改進(jìn)了該劑型的偽造制品的檢測(cè)，其中該食用劑型可以通過(guò)結(jié)合了光學(xué)元件的方法制得。
文檔編號(hào)A61J3/00GK101048146SQ200580036984
公開(kāi)日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月27日
發(fā)明者F·J·布尼克, J·-C·陳 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司