專利名稱：陶瓷顆粒群與其制造方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在溶劑中以單結(jié)晶一次顆粒存在、高分散性的陶瓷顆粒，特別涉及具有生物適用性、相對于生物組織的緊密性或連接性的，生物分解吸收性低的，以對于醫(yī)用材料有用的單結(jié)晶羥(基)磷灰石為首的磷酸鈣燒結(jié)體顆粒群(陶瓷顆粒群)，與其制造方法，及該顆粒群的用途。
背景技術(shù)：
近些年，以羥(基)磷灰石(以下適當?shù)赜谩癏Ap”表示)為代表的磷酸鈣(以下適當?shù)赜谩癈aP”表示)，由于其生物適用性高而成為引人注目的生物材料。磷酸鈣(CaP)、特別是羥(基)磷灰石(HAp)，可用于例如人工關(guān)節(jié)、骨填充劑、人工骨、人工牙根、經(jīng)皮端子、牙科用填充劑膠粘劑等。另外，為了向硅橡膠或聚氨酯等高分子醫(yī)用材料付與生物活性，也有將羥(基)磷灰石(HAp)等磷酸鈣(CaP)結(jié)合于高分子醫(yī)用材料的情況。另外，也可當作層析用的填充劑利用。
在如上所述將羥(基)磷灰石(HAp)等磷酸鈣(CaP)結(jié)合于醫(yī)用材料、高分子醫(yī)用材料時或作為層析用填充劑使用時，為了確保生物內(nèi)穩(wěn)定性的提高或成形性，最好是羥(基)磷灰石(HAp)等磷酸鈣(CaP)燒結(jié)后所得的燒結(jié)體、即陶瓷。甚至，為了實現(xiàn)高分子醫(yī)用材料的均勻包覆(coating)、在層析中的分離能力的提高，要求粒徑微小、并且粒徑均一(也就是說粒度分布狹窄)。
那么，上述以羥(基)磷灰石(HAp)為首的磷酸鈣(CaP)顆粒的一般制造方法，可用濕式法、熱水法和干式法等。其中，工業(yè)上主要采取可以大量合成的濕式法。該濕式法具體的已知方法為，如非專利文獻1中所示，在常溫下向氫氧化鈣生料中滴入磷酸來制造磷酸鈣的沉淀法，或利用二水磷酸鈣與碳酸鈣反應(yīng)來制造磷酸鈣的加水分解法等。
另外，作為通過干燥磷酸鈣(CaP)顆粒來制造燒結(jié)體顆粒(陶瓷顆粒)的方法，有在800℃～1200℃的高溫下進行燒結(jié)的方法，或如非專利文獻2、3等所示、用噴霧干燥法制造的方法。上述噴霧干燥法，是將含有有效物質(zhì)的溶液或懸濁液(生料)等分散液進行微?；賹⒃撐⒘Ｅc高溫氣流接觸而瞬間固化的方法。即，通過將含有磷酸鈣(CaP)一次顆粒的溶液或懸濁液與高溫氣流一起噴射，可以形成由微小的磷酸鈣構(gòu)成的球狀顆粒的方法。
另外非專利文獻4中記載了，通過將含有磷酸鈣的原料液滴入液氮中調(diào)制成磷酸鈣顆粒、然后焙燒該磷酸鈣顆粒來制造磷酸鈣燒結(jié)體顆粒的方法，和由該方法制得的磷酸鈣燒結(jié)體顆粒(粒徑為450μm～3000μm)。
另外非專利文獻5中記載了，通過用滴鑄工藝(drip castingprocess)調(diào)制羥(基)磷灰石顆粒、然后焙燒該羥(基)磷灰石顆粒來制造羥(基)磷灰石燒結(jié)體顆粒的方法，和由該方法所得羥(基)磷灰石燒結(jié)體顆粒(粒徑為0.7mm～4mm)。
Inorganic Materials，Vol2 No.258，393-400(1995)，“氫氧磷灰石及相關(guān)磷酸鹽類的結(jié)晶和結(jié)晶集合體的形態(tài)控制”松田信行、若菜穰、鍛冶文宏[非專利文獻2]P.Luo and T.G.Nieh Biomaterials，17，1959(1996)，“Preparinghydroxyapatite powders with controlled morphology”[非專利文獻3]L.J.Cummings，P.Tunon，T.Ogawa，Spec.Publ.R.Soc.Chem.158，134(1994)“Macro-Prep Ceramic Hydroxyapatite-New Life for an OldChromatographic Technique.”[非專利文獻4]Biomaterials 1994，Vol.15 No.6，M.Fabbri，G.C.Celotti and A.Ravaglioli，“Granulates based on calcium phosphate with controlledmorphology and porosity for medical applicationsPhysico-chemicalparameters and production technique”[非專利文獻5]Biomaterials 1996，Vol.17 No.20，Dean-Mo Liu，“Fabrication andcharacterization of porous hydroxyapatite granules”那么，本發(fā)明人，以開發(fā)對于生物組織、特別是皮下細胞這樣的軟組織表現(xiàn)出生物適用性的裝置為目標，進行了與通過化學(xué)結(jié)合形成的羥(基)磷灰石(HAp)/高分子聚合物的合成有關(guān)的研究。此時，以通過提高羥(基)磷灰石(HAp)的結(jié)晶性來降低其在生物體內(nèi)的溶解性、分解性為目的，在800℃燒結(jié)(焙燒)而制成單結(jié)晶羥(基)磷灰石顆粒(陶瓷顆粒)。為了在高分子基質(zhì)表面上形成對羥(基)磷灰石(HAp)顆粒的強化學(xué)結(jié)合(鍵)，在向高分子基質(zhì)的吸附時的、向媒體的分散性變得很重要。但是，燒結(jié)時根據(jù)羥(基)磷灰石(HAp)顆粒(一次顆粒)間的融合附著而會產(chǎn)生結(jié)合，形成了一次顆粒結(jié)合后形成的不定形的二次顆粒，會產(chǎn)生分散性和比表面積降低的問題。
另外，即使是上述非專利文獻2、3等中所公開的制作方法(噴霧-干燥法)，同樣也會形成一次顆粒融合附著而成的不定形的二次顆粒、降低了分散性和比表面積。而且，也不能控制磷酸鈣(CaP)顆粒的粒徑均一性(將粒度分布控制在一定范圍以下)。也就是說，用上述噴霧-干燥法，通過將溶液或懸濁液與高溫氣流一起噴射，而使磷酸鈣(CaP)的微粒(一次顆粒)產(chǎn)生融合附著，形成二次顆粒。控制在高溫氣流中聚集的微粒(一次顆粒)的數(shù)目是不可能的。因此，用上述噴霧-干燥法不能嚴密控制由磷酸鈣(CaP)形成的顆粒的粒度分布。從而，用上述噴霧-干燥法制造有磷酸鈣(CaP)形成的陶瓷顆粒時，依據(jù)使用的用途、有進一步分級的必要。例如，在將由上述磷酸鈣(CaP)形成的陶瓷顆粒作為層析用填充劑使用時，為了提高分辨率、有必要使用粒徑更均一(粒度分布窄)的載體。因此，在將由上述磷酸鈣(CaP)形成的陶瓷顆粒作為層析用填充劑使用時，要求使用由粒徑更均一(粒度分布窄)的磷酸鈣(CaP)形成陶瓷顆粒的顆粒群。
而且，上述非專利文獻2、3中所示的由磷酸鈣形成的陶瓷顆粒群的制造方法中，只能得到粒徑在1～8μm范圍內(nèi)(非專利文獻2)的顆粒群。進而，例如，即使在將上述非專利文獻2中所述的由磷酸鈣形成的陶瓷顆粒的顆粒群進行分級、以便得到粒度分布更窄的顆粒群的情況下，由于物理所限，很難比這樣的粒度分布更窄，在進行分級時，會明顯地增加成本。
鑒于上述問題，本發(fā)明的目的為提供一種在溶劑中以單結(jié)晶一次顆粒分散的陶瓷顆粒群，特別的是具有生物適用性、相對生物組織的緊密性或連接性的，生物分解吸收性低的，以對醫(yī)用材料有用的單結(jié)晶羥(基)磷灰石(HAp)為首的磷酸鈣(CaP)燒結(jié)體顆粒(陶瓷顆粒)群，與其制造方法，及該顆粒的用途。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述課題，本發(fā)明人進行了詳細研究，完成了本發(fā)明。
也就是說，為了解決上述課題，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，是由顆粒狀的陶瓷顆粒形成的陶瓷顆粒群；其中，所述陶瓷顆粒的粒徑在10nm～700nm的范圍內(nèi)，且該陶瓷顆粒群的粒徑的變動系數(shù)在20％以下。
本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，是粒徑均一(粒度分布狹窄)的微粒群。因此，不需要進行特別的高度分級等附加操作，即可達到對于醫(yī)用高分子材料進一步均一地吸附的效果。同時對于柱狀物(column)能夠更均勻地填充、分離率提高，可以提供具有良好再現(xiàn)性的層析用填充劑。
為了解決上述課題，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，是由顆粒狀的陶瓷顆粒形成的陶瓷顆粒群，其中，以由單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者由所述單結(jié)晶形成的一次顆粒以離子相互作用聚集而成的顆粒塊作為單結(jié)晶一次顆粒，所述陶瓷顆粒群中含有的單結(jié)晶一次顆粒的比率占半數(shù)以上。
上述本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，其半數(shù)以上在溶劑中以分散性良好的由單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者由所述單結(jié)晶形成的一次顆粒以離子相互作用聚集而成的顆粒塊(單結(jié)晶一次顆粒)存在。因此達到已述的容易實現(xiàn)向醫(yī)療用高分子基質(zhì)的吸附的效果。同時，由于沒有一次顆粒相互間的結(jié)合，所以比表面積高，達到了能夠適用于層析用填充劑的效果。而且，由于在生物體內(nèi)穩(wěn)定性高、分散性好，所以具有能夠作為可實現(xiàn)藥物載體和緩釋的醫(yī)療用材料的效果。
對于本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，上述陶瓷顆粒群中含有的單結(jié)晶一次顆粒的比率可以是70％以上。
由上述構(gòu)成，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群中，由單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者由所述單結(jié)晶形成的一次顆粒以離子相互作用聚集而成的顆粒塊(單結(jié)晶一次顆粒)的存在比率高達70％以上，更能達到容易吸附于醫(yī)療用高分子基質(zhì)的效果。同時達到可用作層析用填充劑、醫(yī)療用材料的效果。
本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群中，上述陶瓷顆粒的粒徑可以在10nm～700nm的范圍內(nèi)。
根據(jù)上述構(gòu)成，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的粒徑為10nm～700nm，是微細(也即納米尺寸)的。從而，達到能夠均一吸附在醫(yī)療用高分子材料上的效果。同時可以達到提高柱狀物的充填率、提供分離率高、再現(xiàn)性好的層析用填充劑的效果。
而且，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群中，上述陶瓷顆粒群的粒徑的變動系數(shù)可以在20％以下。
本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，是粒徑均一(粒度分布窄)的微粒。因此，不需要進行特別的高度分級等附加操作，即可達到更均一地吸附于醫(yī)療用高分子材料上的效果。同時，可以更均一地填充柱狀物，能夠提供分離率高、再現(xiàn)性好的層析用填充劑。
本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群中，上述陶瓷顆?？梢允橇姿徕}燒結(jié)體顆粒。
根據(jù)上述構(gòu)成，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群由生物體適用性高的磷酸鈣燒結(jié)體構(gòu)成。因而，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，可以優(yōu)選作為醫(yī)療用材料。
而且，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群中，上述陶瓷顆粒可以是羥(基)磷灰石燒結(jié)體顆粒。
根據(jù)上述構(gòu)成，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，由生物體適用性更高、用途廣泛的羥(基)磷灰石燒結(jié)體構(gòu)成。因此，本發(fā)明可以進一步優(yōu)選作為醫(yī)療用材料。
一方面，為了解決上述課題，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，包括在由燒結(jié)前的陶瓷原料形成的一次顆粒的顆粒間夾雜融合附著防止劑而進行混合的混合工序；和，燒結(jié)由所述混合工程所得的混合顆粒的燒結(jié)工序。
根據(jù)上述本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法，預(yù)先在由非晶質(zhì)(無定形)的磷酸鈣(羥(基)磷灰石)等形成的一次顆粒間夾雜融合附著防止劑，由此能夠防止其后的燒結(jié)工序中的一次顆粒間的相互融合附著。因而，達到以下效果，即可以制造出以由單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者由所述單結(jié)晶形成的一次顆粒通過離子間相互作用聚集而成的顆粒塊(單結(jié)晶一次顆粒)的形態(tài)在溶劑中進行分散的陶瓷顆粒。另外，由于不易形成不定形的二次顆粒，所以可以防止平均粒徑的增加，進而由該制造方法所得的陶瓷顆粒的粒徑可以達到均一的效果。
為了解決上述課題，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法的上述混合工序可以為，將含有側(cè)鏈上有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中的任一(基團)的高分子化合物的溶液、和上述一次顆?；旌?、再添加金屬鹽的工序。
而且，為了解決上述課題，在本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，上述高分子化合物，可以是從由聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚谷氨酸、聚乙烯磺酸、聚甲基丙烯酸烷基磺酸酯、聚丙烯酰氨甲基膦酸、多肽構(gòu)成的群組中選擇的至少一個以上的物質(zhì)。
為了解決上述課題，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，上述金屬鹽，可以是堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽和/或過渡金屬鹽。
上述本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，在由非晶質(zhì)(無定形)的磷酸鈣(羥(基)磷灰石)等形成的一次顆粒的顆粒表面吸附著上述高分子化合物，在該一次顆粒的表面上附加羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中的任一(基團)。該羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基在溶液中離子化，若再添加金屬鹽(堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽和/或過渡金屬鹽)，便在上述一次顆粒的顆粒表面生成金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽。該金屬鹽具有上述融合附著防止劑的功能。
根據(jù)上述構(gòu)成，一次顆粒的表面上的高分子化合物可以確實阻止一次顆粒間的接觸。因此，能達到以下效果，即防止在其后的燒結(jié)工序中一次顆粒相互間的融合附著，能夠制造以由單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者由所述單結(jié)晶形成的一次顆粒通過離子相互作用聚集而成的顆粒塊(單結(jié)晶一次顆粒)的形態(tài)分散于溶劑中的陶瓷顆粒。另外，由于不易形成不定型的二次顆粒，所以可以防止平均粒徑的增加，從而達到由該制造方法所得的陶瓷顆粒的粒徑可以均一的效果。
另外，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，在上述燒結(jié)工序的燒結(jié)溫度下，上述融合附著防止劑具有不揮發(fā)性。
如上所述，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法所用的融合附著防止劑，由于其在燒結(jié)工序中的燒結(jié)溫度條件下具有不揮發(fā)性，所以在燒結(jié)工序中其不能在原料顆粒間消失，達到能夠確實防止一次顆粒間的相互融合附著的效果。
本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法，在上述燒結(jié)工序后，可以還包括除去上述融合附著防止劑的除去工序。
由上述構(gòu)成，可以達到從陶瓷顆粒群中除去混雜的融合附著防止劑的效果。
本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，上述除去工序，可以包括將上述融合附著防止劑溶解于溶劑中的工序。
由上述構(gòu)成，使含有燒結(jié)后的融合附著防止劑的陶瓷顆粒懸濁于溶劑中，可以使融合附著防止劑溶解。通過過濾上述懸濁液等方式，可以簡便地達到從陶瓷顆粒群中除去混雜的融合附著防止劑的效果。
本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，在上述除去工序中使用的溶劑，可以是對上述融合附著防止劑有溶解性、且對陶瓷顆粒有非溶解性的溶劑。
由上述構(gòu)成，用于除去融合附著防止劑的溶劑，由于只溶解融合附著防止劑，所以對陶瓷顆粒無損傷，可以達到從陶瓷顆粒群中確實除去融合附著防止劑的效果。
本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，上述融合附著防止劑，可以是溶解于水溶劑的物質(zhì)。
如上所述的融合附著防止劑，若使用溶解于水溶劑的融合附著防止劑，則可以僅將陶瓷顆粒懸混于純水等水溶劑而除去融合附著防止劑(碳酸鈣)。因為無必要在除去工序中使用有機溶劑，所以也不需要在除去工序中使用與有機溶劑相對應(yīng)的設(shè)備、及對有機溶劑廢液的處理。因此可以達到更簡便地從陶瓷顆粒群中除去融合附著防止劑的效果。
另外，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，上述融合附著防止劑，可以是碳酸鈣。
碳酸鈣可溶于水。因此，如上所述，可以僅將陶瓷顆粒群懸混于純水等水溶劑中而除去融合附著防止劑(碳酸鈣)。因為無必要在除去工序中使用有機溶劑，所以也不需要在除去工序中使用與有機溶劑所對應(yīng)的設(shè)備、及對有機溶劑廢液的處理。因此可以達到更簡便地從陶瓷顆粒群中除去融合附著防止劑的效果。
另外，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，在上述混合工序前，可以包括生成一次顆粒的一次顆粒生成工序。
如上所述，在一次顆粒生成工序中取得一次顆粒，使用該一次顆粒經(jīng)過本發(fā)明的混合工序和燒結(jié)工序，可以達到能夠制造分散性優(yōu)良的陶瓷顆粒的效果。
另外，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，上述在一次顆粒生成工序中生成的一次顆粒的粒徑在10nm～500nm的范圍內(nèi)。
如上所述，在一次顆粒生成工序中取得納米尺寸的一次顆粒，用該一次顆粒，經(jīng)本發(fā)明的混合工序和燒結(jié)工序，可以達到以下效果，即可以制造以由單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者由所述單結(jié)晶形成的一次顆粒通過離子相互作用聚集而成的顆粒塊(單結(jié)晶一次顆粒)分散于溶劑中的、且具有納米尺寸的陶瓷顆粒。
另外，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，由上述通過一次顆粒生成工序生成的一次顆粒形成的一次顆粒群的粒徑的變動系數(shù)，可以在20％以下。
如上所述，在一次顆粒生成工序中取得粒徑均一的一次顆粒，用該一次顆粒，經(jīng)本發(fā)明的混合工序和燒結(jié)工序，由此達到可以制造以一次顆粒分散于溶劑中的、且粒徑均一(粒度分布窄)的陶瓷顆粒的效果。
一方面，為了解決上述課題，本發(fā)明涉及的層析用填充劑，使用上述本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群。
本發(fā)明涉及的層析用填充劑，由于使用本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，所以是粒徑均一(粒度分布窄)的層析用填充劑。因而達到能夠提供比表面積高、分離率高的層析用填充劑的效果。同時因其粒徑為納米尺寸，所以可以提高向柱狀物的填充率，達到能夠提供分離率高、再現(xiàn)性優(yōu)良的層析用填充劑的效果。
一方面，為了解決上述課題，本發(fā)明涉及的牙科用材料或醫(yī)療用材料，使用上述本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群。
本發(fā)明涉及的醫(yī)療用材料，由于使用本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，所以，以分散性良好的由單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者由所述單結(jié)晶形成的一次顆粒通過離子相互作用聚集而成的顆粒塊(單結(jié)晶一次顆粒)存在于溶劑中。因而達到了容易吸附于所述醫(yī)療用高分子基質(zhì)的效果。另外，通過使用了由生物體適用性高的磷酸鈣(HAp等)形成的陶瓷顆粒，達到能夠提供生物體適用性更高的牙科用材料或醫(yī)療用材料的效果。
根據(jù)如上所述的本發(fā)明，能夠提供一種以由單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者由所述單結(jié)晶形成的一次顆粒通過離子相互作用聚集而成的顆粒塊(單結(jié)晶一次顆粒)的形態(tài)、無凝聚地分散在溶劑中的陶瓷顆粒群；并且特別是一種以具有生物體適用性、對于生物組織具有緊密性和連接性、生物分解吸收性低、對于醫(yī)療用材料很有用的單結(jié)晶羥(基)磷灰石為首的磷酸鈣(CaP)燒結(jié)體顆粒(陶瓷顆粒)群。同時也可以提供納米尺寸的陶瓷顆粒群。
由上述本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，可以達到容易吸附于硅樹脂或聚氨基甲酸乙酯等醫(yī)療用高分子基質(zhì)材料上的效果。同時由于沒有一次顆粒間的相互結(jié)合，能達到比表面積高、可作為層析用填充劑使用的效果。而且，由于在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性高、分散性能優(yōu)良，所以達到能夠作為藥物載體和可以緩釋的醫(yī)用材料的效果。
一方面，為了全面解決上述課題，本發(fā)明涉及的化妝品添加劑、建材、或工業(yè)材料，使用本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群。
而且，非專利文獻1中，記載了磷酸鈣(CaP)顆粒的一般的制造方法(濕式法、熱水法和干式法)、以及由一般的制造方法(濕式法、熱水法和干式法)所得的CaP顆粒的形狀等性質(zhì)。但是，非專利文獻1中，并未如同本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法一樣公開使用防止劑的內(nèi)容；并且也沒有如同本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群一樣以一次顆粒的狀態(tài)公開粒徑為10nm～700nm的內(nèi)容。
非專利文獻2中，記載了為了控制羥(基)磷灰石(HAp)顆粒的形狀而使用噴霧干燥法制造羥(基)磷灰石(HAp)顆粒的方法。非專利文獻2的方法與本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法不同，沒有防止一次顆粒間的融合附著，形成了由一次顆粒融合后形成不定形的二次顆粒，分散性和比表面積低。并且用非專利文獻2的制造方法，不能將磷酸鈣(CaP)顆粒的粒徑控制為均一的(將粒度分布控制在一定范圍內(nèi))。
非專利文獻3中，記載了粒徑為20μm、40μm和80μm的陶瓷顆粒(羥(基)磷灰石顆粒)，而本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的粒徑為10nm～700nm，與非專利文獻3中的內(nèi)容明顯不同。
非專利文獻4中，記載了將含有磷酸鈣的原料液滴入液氮中而調(diào)制磷酸鈣顆粒、用該磷酸鈣顆粒燒成磷酸鈣燒結(jié)體顆粒的制造方法，和用該方法制得的磷酸鈣燒結(jié)體顆粒(粒徑450μm～3000μm)。但是非專利文獻4的制造方法，由于沒有使用本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中使用的融合附著防止劑而燒成，所以形成有由一次顆粒融合后形成的不定形的二次顆粒，分散性和比表面積低下，這一點與本發(fā)明明顯不同。同時本發(fā)明的陶瓷顆粒群以一次顆粒存在、且其粒徑為10nm～700nm，與非專利文獻4中所述明顯不同。
非專利文獻5中，記載了用滴鑄工藝(drip-casting process)調(diào)制羥(基)磷灰石顆粒、用該羥(基)磷灰石顆粒燒成羥(基)磷灰石燒結(jié)體顆粒的制造方法，和由該方法所得的燒結(jié)體顆粒(粒徑0.7mm～4mm)。但是非專利文獻5的制造方法，不用在本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中使用的融合附著防止劑，并用吸移管的孔或模型的尺寸控制羥(基)磷灰石顆粒的粒徑，不能制造出如同本發(fā)明涉及的粒徑為納米尺寸(10nm～700nm)的陶瓷顆粒群。因此，非專利文獻5中所記載的事項與本發(fā)明明確不同。
本發(fā)明的其它目的、特征、和優(yōu)點，將通過如下所示的記載而得以充分的了解。另外，本發(fā)明的益處可以通過以下說明得以了解。


圖1是由實施例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的掃描型電子顯微鏡(SEM)圖像。
圖2是由比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的掃描型電子顯微鏡(SEM)圖像。
圖3(a)是用動態(tài)光散射法對實施例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒度分布進行調(diào)查后而得的結(jié)果的表示圖。
圖3(b)是用動態(tài)光散射法對比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒度分布進行調(diào)查后而得的結(jié)果的表示圖。
圖4是實施例1和比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的X線衍射結(jié)果圖。
圖5是實施例1和比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的FT-IR結(jié)果圖。
圖6是用動態(tài)光散射法對實施例2的以“一次顆粒生成工序”得到的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群的粒度分布進行調(diào)查后而得的結(jié)果的表示圖。
圖7是用動態(tài)光散射法對實施例2所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒度分布進行調(diào)查后而得的結(jié)果的表示圖。
圖8是實施例2和比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的X線衍射結(jié)果圖。
圖9是實施例2和比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的FT-IR結(jié)果圖。
圖10是用動態(tài)光散射法對實施例3的以“一次顆粒生成工序”得到的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群的粒度分布進行調(diào)查后而得的結(jié)果的表示圖。
圖11是用動態(tài)光散射法對比較例2所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒度分布進行調(diào)查后而得的結(jié)果的表示圖。
圖12是用動態(tài)光散射法對實施例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒度分布進行調(diào)查后而得的結(jié)果的表示圖。
圖13是由實施例3所得的棒狀羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的掃描型電子顯微鏡(SEM)圖像。
圖14是用動態(tài)光散射法對實施例4的以“一次顆粒生成工序”得到的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群的粒度分布進行調(diào)查后而得的結(jié)果的表示圖。
圖15是用動態(tài)光散射法對實施例4所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒度分布進行調(diào)查后而得的結(jié)果的表示圖。
圖16是用動態(tài)光散射法對比較例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒度分布進行調(diào)查后而得的結(jié)果的表示圖。
圖17是由實施例4所得的棒狀羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的掃描型電子顯微鏡(SEM)圖像。
圖18是由比較例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的掃描型電子顯微鏡(SEM)圖像。
圖19是實施例4所得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群及燒結(jié)體顆粒群，和比較例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的比表面積的示意柱狀圖。
具體實施例方式
關(guān)于本發(fā)明實施例說明如下。特別說明的是，本發(fā)明并不局限于此。
以下對本發(fā)明的陶瓷顆粒群的制造方法進行說明。
本發(fā)明制造的陶瓷，是將原料燒結(jié)(燒成)所得的固體材料即可、并無特別限定，不僅僅是狹義的陶瓷，也就是說有包含“新陶瓷”或“精細陶瓷”在內(nèi)的廣義的陶瓷。作為陶瓷的原料，例如氧化鋁、氧化鋯、二氧化鈦、氧化鈦、氮化鈦、硅石、石墨、磁體礦、碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸鈣(含羥(基)磷灰石)等。
尤其是由以羥(基)磷灰石(HAp)為首的磷酸鈣(CaP)形成的陶瓷，作為具有生物活性的陶瓷(生物活性陶瓷)而引人注目，可良好地用于醫(yī)用材料等。因此，上述磷酸鈣適合作為本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中的陶瓷的原料。涉及的磷酸鈣(CaP)具體舉例來說，有羥(基)磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)、偏磷酸鈣(Ca(PO3)2)、Ca10(PO4)6F2、Ca10(PO4)6Cl2等。而且，上述磷酸鈣(CaP)，可以通過濕式法或、干式法、加水分解法、水熱法等已知的制造方法由人工制得，或者也可以從骨、牙等天然得來。另外，上述磷酸鈣(CaP)中，也可以含有將磷酸鈣(CaP)的氫氧根離子和/或磷酸根離子的一部分以碳酸根離子、氯離子、氟離子等進行置換后而得的化合物等。
本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法，可以至少包括“混合工序”、“燒結(jié)工序”，也可以包括其它的“除去工序”、“一次顆粒生成工序”。以下將對包括上述全部4個工序的制造方法進行說明。
本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法中，上述4個工序，例如，按“1.一次顆粒生成工序”——“2.混合工序”——“3.燒結(jié)工序”——“4.除去工序”的順序進行。
(1.一次顆粒生成工序)此處的“一次顆?！?，是指在陶瓷顆粒群的制造工序的燒結(jié)前、由陶瓷原料(磷酸鈣(CaP)、羥(基)磷灰石(HAp)等)形成的顆粒。也就是，在陶瓷顆粒的制造工序中最初形成的顆粒。并且狹義地指單結(jié)晶顆粒。而且，在本發(fā)明的說明中，“一次顆?！敝傅氖欠蔷з|(zhì)(amorphous)狀態(tài)的物質(zhì)、和其后進行燒結(jié)后而得的燒結(jié)體狀態(tài)的物質(zhì)。
對此，“二次顆粒”，是指多個“一次顆粒”相互間通過融合附著等物理結(jié)合、離子鍵或共價鍵等化學(xué)結(jié)合而呈結(jié)合形成狀態(tài)的顆粒。對一次顆粒相互間的結(jié)合的個數(shù)、結(jié)合后的形狀等并無特別限定，指全部的結(jié)合了2個以上的一次顆粒的物質(zhì)。
而且，“單結(jié)晶一次顆粒”，特別指由陶瓷原料的單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者由所述單結(jié)晶形成的一次顆粒通過離子相互作用聚集而成的顆粒塊。所述“通過離子相互作用聚集而成的顆粒塊”，是指在利用水或者含有有機溶劑的溶劑進行分散時通過離子相互作用而自己聚集的顆粒塊、不含因燒結(jié)使得顆粒間熔融并且多結(jié)晶化而成的二次顆粒。
該一次顆粒生成工序，是能夠生成上述一次顆粒的工序、并無特別限定，可以根據(jù)制造陶瓷的原料適當選擇、而決定采用。例如，如果在常溫下向氫氧化鈣生料中滴入磷酸，將沉淀出磷酸鈣(CaP)的顆粒。
本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法是，對由通過上述一次顆粒生成工序生成的一次顆粒形成的一次顆粒群、在防止融合附著的同時進行燒結(jié)，由此來制造陶瓷顆粒群的方法。因而，該一次顆粒生成工序生成的一次顆粒的狀態(tài)(粒徑、粒度分布)，反映最終產(chǎn)物即陶瓷顆粒的狀態(tài)(粒徑、粒度分布)。因此，在制造粒徑微細(納米尺寸)且粒徑均一(粒徑分布狹窄)的陶瓷顆粒群時，有必要在該一次顆粒生成工序中生成粒徑微細(納米尺寸)且粒徑均一(粒徑分布狹窄)的一次顆粒群。
這樣情況下優(yōu)選的一次顆粒的粒徑為，優(yōu)選10nm～500nm、再優(yōu)選20nm～450nm、最優(yōu)選25nm～400nm。由一次顆粒形成的一次顆粒群的粒徑的變動系數(shù)為，優(yōu)選20％以下、再優(yōu)選18％以下、最優(yōu)選15％以下。一次顆粒的粒徑及變動系數(shù)，可以用動態(tài)光散射法或電子顯微鏡、對最少100個以上的一次顆粒進行粒徑測定來計算。通過生成如上所述的一次顆粒群，可以最終制造例如在作為醫(yī)用材料或?qū)游鲇玫奶畛鋭┻M行使用的情況下適用的陶瓷顆粒群。
“變動系數(shù)”是，可用標準差÷平均粒徑×100(％)計算的、表示顆粒間的粒徑的偏差的值。
對于如上所述的微細(納米尺寸)且粒徑均一(粒度分布狹窄)的一次顆粒群的生成方法、并無特別限定，可以利用例如本發(fā)明人開發(fā)的方法(參照特開2002-137910號公報)。即，可溶化地使鈣溶液和磷酸溶液向表面活性劑/水/離子系乳濁液相中混合，在表面活性劑的濁點以上反應(yīng)，能夠合成羥(基)磷灰石微粒(一次顆粒)。此時可以通過改變上述表面活性劑的官能團和親水性/疏水性的比率，控制羥(基)磷灰石微粒的大小。
以下簡單說明上述羥(基)磷灰石微粒的制造原理。在可溶化地使鈣溶液和磷酸溶液向表面活性劑/水/離子系乳濁液相中混合并進行反應(yīng)、從而合成羥(基)磷灰石微粒的方法中，羥(基)磷灰石的核在表面活性劑的微胞中生長，并結(jié)晶生長。此時通過使反應(yīng)溫度在表面活性劑的濁點以上，能夠控制微胞的熱力學(xué)的穩(wěn)定性。即，將反應(yīng)溫度提升至表面活性劑的濁點以上的過程，是降低表面活性劑的微胞形成能力的過程。這樣可以想象，在所謂微胞的框架中受限的羥(基)磷灰石的結(jié)晶生長的驅(qū)動力，大于維持微胞框架所需的驅(qū)動力。由此，利用該機理可以控制結(jié)晶的形狀。
制作表面活性劑的微胞時，表面活性劑的官能團(親水部分)和分子內(nèi)的親水性/疏水性比率很重要，由這些差異，微胞的穩(wěn)定性、濁點也不同。另外表面活性劑的濁點根據(jù)其種類的不同而有差異。因此，通過適當改變表面活性劑的種類，能夠改變上述表面活性劑的官能團和親水性/疏水性的比率，從而可以控制羥(基)磷灰石微粒的大小。
上述方法使用的表面活性劑的種類并無特別限定，可以從上述的特開平5-17111號公報所公開的其它種類的已知陰離子、陽離子、兩性離子、非離子性表面活性劑中適當選擇使用。更具體地說，可以利用聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯丙烯基醚、聚氧乙烯烷基丙烯基醚、聚氧乙烯衍生物、氧乙烯·氧化丙烯嵌段共聚物、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基胺等作為非離子性表面活性劑?？梢岳檬税符}酸鹽、月桂基三甲基氯化銨、烷基苯二甲基氯化銨等的季銨鹽作為陽離子表面活性劑?？梢岳迷鹿鸫剂蛩狨モc、油烯基醇硫酸酯鈉等高級醇硫酸酯鹽類；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸銨等烷基硫酸鹽類；十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基萘磺酸鈉等烷基芳基磺酸鹽等作為陰離子表面活性劑。可以利用烷基甜菜堿(alkyl betaine)類、烷基酰胺甜菜堿(alkyl amido betaine)類、氧化胺類等作為兩性表面活性劑。上述的表面活性劑可以使用1種或2種以上組合使用。其中，由濁點、溶解點看來，特別希望使用戊乙烯乙二醇十二烷基醚。
可以作為油相用于上述方法的，例如甲苯、二甲苯、正己烷、(正)十二烷、環(huán)己烷等碳氫化合物類；氯苯、三氯甲烷等鹵化碳氫化合物；二乙基醚等醚類；丁醇等醇類；甲基異丁酮、環(huán)己酮等酮類，可從這些溶劑中、與使用的表面活性劑相對應(yīng)、以在水中的溶解度小且能溶解上述任意一種表面活性劑為目的、挑選1種或2種。其中，由對水的溶解度、對表面活性劑的溶解的方面來看，特別希望使用十二烷。其它反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、原料的添加量等，可以根據(jù)一次顆粒的組成選擇采用最適當?shù)臈l件。但是反應(yīng)溫度的上限，由于是水溶液的反應(yīng)、所以最好是溶液沒有沸騰的溫度，優(yōu)選90℃以下。
另外，本工序可以包括對生成的一次顆粒用水等進行清洗的工序，和利用離心分離、過濾等回收一次顆粒的工序。
(2.混合工序)該混合工序，是將一次顆粒與融合附著防止劑混合的工序。事先在由上述一次顆粒生成工序得到的一次顆粒群的顆粒間夾雜融合附著防止劑，由此可以防止在其后的燒結(jié)工序中一次顆粒相互間的融合附著。由該混合工序得到的一次顆粒與融合附著防止劑的混合物稱為“混合顆?！?。
此處的“融合附著防止劑”，是能夠防止一次顆粒間的融合附著的物質(zhì)，最好是在以后的燒結(jié)工序的燒結(jié)溫度下不揮發(fā)的物質(zhì)，并無特別限定。由于其在燒結(jié)溫度條件下不揮發(fā)，所以不會在燒結(jié)工序中從一次顆粒間消失，可以確實防止一次顆粒相互間的融合附著。但是并不需要要在燒結(jié)溫度下有100％無揮發(fā)性，只要具有在燒結(jié)工序終止后在一次顆粒間殘存10％以上程度的不揮發(fā)性即可。另外融合附著防止劑在燒結(jié)工序終止后受熱進行化學(xué)分解亦可。即，如果燒結(jié)工序終止后有殘留，并無必要在燒結(jié)工序開始前后是同一物質(zhì)(化合物)。
融合附著防止劑最好是能在溶劑、特別是水溶劑中溶解的物質(zhì)。如上所述的融合附著防止劑若使用溶解于溶劑中的融合附著防止劑，那么可以僅將混有融合附著防止劑的陶瓷顆粒群混懸于純水等水溶劑中，來除去融合附著防止劑(例如碳酸鈣等)。特別的，如果是溶解于水溶劑中的融合附著防止劑，那么在除去融合附著防止劑時就沒有使用有機溶劑的必要，因此除去工序中不需要使用與有機溶劑對應(yīng)的設(shè)備、對有機溶劑廢液的處理。因而，可以更簡便地從陶瓷顆粒群中除去融合附著防止劑。對于上述溶劑并無特別限定，可以舉例如，水、乙醇、甲醇等水溶劑；丙酮、甲苯等有機溶劑。
為了提高融合附著防止劑對水的溶解性，上述水溶劑可以含有草酸鹽、乙二胺、雙嘧啶、乙二胺四醋酸鹽等螯合化合物。而且，為了提高融合附著防止劑對水的溶解性，上述水溶劑可以含有氯化鈉、硝酸銨、碳酸鉀等電解質(zhì)離子。
此處，融合附著防止劑對溶劑的溶解性越高、其除去效率也越高，因而優(yōu)選。優(yōu)選的溶解度，以與100g溶劑對應(yīng)的溶質(zhì)的量(g)作為溶解度，優(yōu)選0.01g以上、更優(yōu)選1g以上、最優(yōu)選10g以上。
作為上述融合附著防止劑的具體例，可以列舉出如氯化鈣、氧化鈣、硫酸鈣、硝酸鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣、醋酸鈣、檸檬酸鈣等的鈣鹽(或配位化合物)；氯化鉀、氧化鉀、硫酸鉀、硝酸鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀、磷酸鉀等鉀鹽；氯化鈉、氧化鈉、硫酸鈉、硝酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉等鈉鹽。
關(guān)于該混合工序中一次顆粒與融合附著防止劑的混合方法無特別限定，可以在使固體的融合附著防止劑與固體的一次顆?；旌虾蟆⒂脭嚢铏C混合，也可以通過將一次顆粒分散在融合附著防止劑的溶液中來進行。但是，由于固體與固體難以均一混合，所以為了在一次顆粒間均一且確實摻夾雜融合附著防止劑，優(yōu)選后一種方法。采用后面的方法時，最好對分散了一次顆粒的融合附著防止劑溶液進行干燥，使一次顆粒與融合附著防止劑能夠在均一混合的狀態(tài)長期保存。在后述的實施例中，將羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒0.5g分散于碳酸鈣飽和水溶液中，在80℃干燥后而取得混合顆粒。
同時該混合工序，可以是將側(cè)鏈上含有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中的任一(基團)的高分子化合物的溶液、和上述一次顆?；旌?，再添加金屬鹽(堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽和/或過渡金屬鹽)的工序。若采用上述工序，通過高分子化合物吸附于羥(基)磷灰石(HAp)表面，能夠確實防止在融合附著防止劑混合過程中的羥(基)磷灰石(HAp)相互間的接觸，其后通過添加鈣鹽可以確實從羥(基)磷灰石(HAp)表面析出融合附著防止劑。在以下的說明中，將側(cè)鏈上含有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中的任一(基團)的高分子化合物簡稱為“高分子化合物”。
上述高分子化合物，是側(cè)鏈上含有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中的任一(基團)的化合物，但并不局限于此。例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、羧甲基纖維素、苯乙烯-無水馬來酸共聚體等側(cè)鏈上有羧基的高分子化合物；聚丙烯酸烷基硫酸酯、聚甲基丙烯酸烷基硫酸酯、聚苯乙烯硫酸等側(cè)鏈上有硫酸基的高分子化合物；聚丙烯酸烷基磺酸酯、聚甲基丙烯酸烷基磺酸酯、聚苯乙烯磺酸等側(cè)鏈上有磺酸基的高分子化合物；聚丙烯酸烷基磷酸酯、聚甲基丙烯酸烷基磷酸酯、聚苯乙烯磷酸、聚丙烯酰氨甲基膦酸等側(cè)鏈上有磷酸基的高分子化合物；聚丙烯酸烷基膦酸酯、聚甲基丙烯酸烷基膦酸酯、聚苯乙烯膦酸、聚丙烯酰氨甲基膦酸、聚乙烯烷基膦酸等側(cè)鏈上有膦酸基的高分子化合物；聚丙烯酰胺、聚乙烯胺、聚甲基丙烯酸氨烷基酯、聚氨基苯乙烯、多肽、蛋白質(zhì)等側(cè)鏈上有氨基的高分子化合物。尤其在該混合工序中，可以使用上述高分子化合物中的任意1種，也可以將多個種類的高分子化合物混合使用。
對于上述高分子化合物的分子量并無特別限定，優(yōu)選100g/mol以上1,000,000g/mol以下、更優(yōu)選500g/mol以上500,000g/mol以下、最優(yōu)選1,000g/mol以上300,000g/mol以下。若低于上述優(yōu)選范圍，進入一次顆粒間的比率減少、阻止一次顆粒間接觸的比率降低。若超出上述優(yōu)選范圍，高分子化合物的溶解度降低，含有該高分子化合物的溶液的粘度升高，則操作性變差。
含有高分子化合物的溶液，最好是水溶液，因為羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒在強酸性條件下溶解。含有高分子化合物的水溶液的pH值為5以上14以下HAp顆粒不溶的條件，但并不局限于此條件?？梢詫⒏叻肿踊衔锶芙庥谡麴s水、離子交換水等中，用氨水溶液、氫氧化鈉、氫氧化鉀等水溶液來調(diào)整含所述高分子化合物水溶液的pH值。
上述水溶液中包含的高分子化合物的濃度，優(yōu)選0.001％w/v以上50％w/v以下、更優(yōu)選0.005％w/v以上30％w/v以下、最優(yōu)選0.01％w/v以上10％w/v以下。若未到上述優(yōu)選范圍，進入一次顆粒間的比率減少、阻止一次顆粒間接觸的比率降低。若超出上述優(yōu)選范圍，高分子化合物則難以溶解，含有該高分子化合物的溶液的粘度升高，則操作性變差。
在本發(fā)明的混合工序中，將上述含高分子化合物的溶液、與一次顆?；旌?。關(guān)于混合，例如向該溶液中投入一次顆粒，用攪拌等操作分散該一次顆粒。通過涉及的操作，上述本發(fā)明的陶瓷顆粒群的制造方法中，在一次顆粒的顆粒表面上可以吸附上述高分子化合物，能夠在該一次顆粒的表面附著羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中的任一(基團)。此時羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基在溶液中以離子狀態(tài)存在。
然后，在含高分子化合物的溶液與一次顆粒的混合溶液中，若再添加金屬鹽(堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽和/或過渡金屬鹽)，那么存在于上述一次顆粒的顆粒表面上的羧酸根離子、硫酸根離子、磺酸根離子、磷酸根離子、膦酸根離子、氨基離子和金屬離子(堿金屬離子和/或堿土金屬離子和/或過渡金屬離子)結(jié)合，在一次顆粒的表面上生成羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽。該金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽具有上述融合附著防止劑的功能。因此，在表面上生成金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽的一次顆粒，稱為“混合顆?！?。而且，由于該金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽會產(chǎn)生沉淀，所以在將該沉淀物回收后、進行干燥可以提供給后述的燒結(jié)工序。所述的干燥，例如在減壓條件下(優(yōu)選1×105Pa以上1×10-5Pa以下、更優(yōu)選1×103Pa以上1×10-3Pa以下、最優(yōu)選1×102Pa以上1×10-2Pa以下)，可以用加熱(優(yōu)選0℃以上200℃以下、更優(yōu)選20℃以上150℃以下、最優(yōu)選40℃以上120℃以下)的方法。對于上述的干燥，由于可以降低干燥溫度，所以最好在減壓條件下進行，但也可以在大氣壓條件下進行。
對于上述堿金屬鹽，并無特別限定，例如可以利用氯化鈉、次氯酸鈉、亞氯酸鈉、溴化鈉、碘化鈉、碘酸鈉、氧化鈉、過氧化鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硒酸鈉、亞硝酸鈉、硝酸鈉、磷化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氯化鉀、次氯酸鉀、亞氯酸鉀、溴化鉀、碘化鉀、碘酸鉀、氧化鉀、過氧化鉀、硫酸鉀、硫代硫酸鉀、硒酸鉀、亞硝酸鉀、硝酸鉀、磷化鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀等。
作為上述堿土金屬鹽，例如可以利用氯化鎂、次氯酸鎂、亞氯酸鎂、溴化鎂、碘化鎂、碘酸鎂、氧化鎂、過氧化鎂、硫酸鎂、硫代硫酸鎂、硒酸鎂、亞硝酸鎂、硝酸鎂、磷化鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂、氯化鈣、次氯酸鈣、亞氯酸鈣、溴化鈣、碘化鈣、碘酸鈣、氧化鈣、過氧化鈣、硫酸鈣、硫代硫酸鈣、硒酸鈣、亞硝酸鈣、硝酸鈣、磷化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣等。
作為上述過渡金屬鹽，例如可以利用氯化鋅、次氯酸鋅、亞氯酸鋅、溴化鋅、碘化鋅、碘酸鋅、氧化鋅、過氧化鋅、硫酸鋅、硫代硫酸鋅、硒酸鋅、亞硝酸鋅、硝酸鋅、磷化鋅、碳酸鋅、氫氧化鋅、氯化鐵、次氯酸鐵、亞氯酸鐵、溴化鐵、碘化鐵、碘酸鐵、氧化鐵、過氧化鐵、硫酸鐵、硫代硫酸鐵、硒酸鐵、亞硝酸鐵、硝酸鐵、磷化鐵、碳酸鐵、氫氧化鐵等。另外鎳化合物也可以。
向含高分子化合物溶液與一次顆粒的混合溶液中添加的金屬鹽(堿金屬鹽、堿土金屬鹽、過渡金屬鹽)，可以是1種，也可以是2種以上的混合物。另外，金屬鹽(堿金屬鹽、堿土金屬鹽、過渡金屬鹽)，可以是固體的狀態(tài)，但最好是由于能夠進行均一添加、以及能控制添加濃度等理由而作為水溶液添加。而且，添加的金屬鹽(堿金屬鹽和/或堿土金屬鹽和/或過渡金屬鹽)的量(濃度)，如果在與存在于一次顆粒表面的羧酸根離子、硫酸根離子、磺酸根離子、磷酸根離子、膦酸根離子、氨基離子結(jié)合，而生成金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽的條件下，沒有特別的限定，可以通過適當?shù)臋z測而確定。
由上述工序在一次顆粒表面產(chǎn)生的金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的羧酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、氨基酸鹽，在后述的燒結(jié)工序中受熱分解，變成金屬(堿金屬和/或堿土金屬和/或過渡金屬)的氧化物。例如，在一次顆粒的表面產(chǎn)生聚丙烯酸鈣時，由燒結(jié)工序變成氧化鈣。而且，因為該金屬氧化物(堿金屬氧化物和/或堿土金屬氧化物(例如氧化鈣)和/或過渡金屬氧化物)為水溶性，所以可以由后述的除去工序簡單地除去。
因為聚丙烯酸鈉溶于水，所以在本混合工序中可直接用做融合附著防止劑，由于聚丙烯酸鈣不溶于水，所以在一旦只有聚丙烯酸被吸附在一次顆粒的表面上之后，最好通過添加鈣鹽等使聚丙烯酸鈣在一次顆粒的表面析出。另外，高溫(約300℃以上)下焙燒一次顆粒時高分子化合物發(fā)生分解，因此可以為了焙燒后賦予融合附著防止劑的功能，讓高分子化合物的金屬鹽在一次顆粒的表面析出。但是在高分子化合物不能分解(不能軟化)的溫度下對一次顆粒進行焙燒(熱處理)的情況下，并無特別必要使高分子化合物的金屬鹽在一次顆粒的表面析出。
(3.燒結(jié)工序)該燒結(jié)工序，是將由上述由混合工序得到的混合顆粒置于燒結(jié)溫度、使該混合顆粒中包含的一次顆粒成為陶瓷顆粒(燒結(jié)體顆粒)的工序。由于在一次顆粒的顆粒間夾雜著融合附著防止劑，所以即使被置于燒結(jié)工序的高溫條件下、也能夠防止一次顆粒相互間的融合附著。
該燒結(jié)工序的燒結(jié)溫度，可按照使陶瓷顆粒的硬度成為所希望的硬度而適當設(shè)定，例如優(yōu)選100℃～1800℃的范圍內(nèi)、更優(yōu)選150℃～1500℃、最優(yōu)選200℃～1200℃。至于燒結(jié)時間則可以按照所希望的陶瓷顆粒的硬度等為標準而適當設(shè)定。在后述的實施例中，在800℃下進行了1小時的燒結(jié)。
而且，對該燒結(jié)工序所用的裝置等并無特別限定，根據(jù)制造規(guī)模、制造條件等適當選擇市售的燒成爐即可。
(除去工序)該除去工序，是將在由燒結(jié)工序所得的陶瓷顆粒群的顆粒間混雜的融合附著防止劑除掉的工序。
關(guān)于除去的裝置和方法，可以根據(jù)上述混合工序中采用的融合附著防止劑而適當?shù)夭捎?。例如，在使用有溶劑溶解性的融合附著防止劑的情況下，可以使用不溶解陶瓷顆粒的溶劑(非溶解性)中還能溶解融合附著防止劑的溶劑(溶解性)，從而僅將融合附著防止劑溶解除去。作為使用的溶劑，只要是滿足上述條件的溶劑即可、并無特別限定，例如，可以是水、乙醇、甲醇等水溶劑，也可以是丙酮、甲苯等有機溶劑。
另外，為了提高融合附著防止劑對水的溶解性，上述水溶劑可以含有草酸鹽、乙二胺、雙嘧啶、乙二胺四醋酸鹽等螯合化合物。而且，為了提高融合附著防止劑對水的溶解性，上述水溶劑可以含有氯化鈉、硝酸銨、碳酸鉀等電解質(zhì)離子。
但是，由于有以下理由，即不需要與有機溶劑的使用相應(yīng)的設(shè)備、不需要有機溶劑的廢液處理、制造作業(yè)的安全性高、對環(huán)境的危害低等理由，所以，優(yōu)選在該除去工序中使用的溶劑是水溶劑。
尤其，在羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的情況下，由于羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒在pH 4.0以下的條件下溶解，所以優(yōu)選在pH 4.0～pH 12.0條件下進行除去工序。
那么，在使用溶劑除去融合附著防止劑的情況下，在將由燒結(jié)工序所得的含有融合附著防止劑的陶瓷顆粒群在溶劑中懸濁后，用過濾或離心分離僅將陶瓷顆?；厥占纯?。在本發(fā)明的陶瓷顆粒群的制造方法中，上述操作不限為1次、也可進行2次以上。通過多次進行上述操作，可以更加提高陶瓷顆粒間的融合附著防止劑的除去率。但是由于制造工序復(fù)雜、制造成本高、陶瓷顆粒的回收率低等理由，不優(yōu)選進行需要以上的操作。因而上述操作的次數(shù)，可以將作為目的的融合附著防止劑的除去率適當決定為基準。
特別是本工序可以進一步包含將粒徑均一化的分級工序。
除使用上述溶劑除去融合附著防止劑的方法外，通過對融合附著防止劑使用磁性體，可以利用磁鐵除去融合附著防止劑。更具體地說，將由燒結(jié)工序所得的含融合附著防止劑的陶瓷顆粒(粗陶瓷顆粒)群在適當?shù)娜軇?水等)中混懸分散，之后，對該懸濁液施加磁力，磁鐵僅吸附融合附著防止劑，然后僅回收未吸附的陶瓷顆粒。另外特別的，不僅僅是在溶劑進行混懸，將粗陶瓷顆粒研碎成粉體后、用磁鐵將融合附著防止劑分離的方法也可以。但是，用懸濁液的方法較易使陶瓷顆粒與融合附著防止劑分離，融合附著防止劑的除去率高。能夠適用于此方法的陶瓷顆粒，優(yōu)選是非磁性體或弱磁性體。
(本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群)由上述本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法制造的陶瓷顆粒群(以下稱為本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群)，因為利用了融合附著防止劑的作用而防止了一次顆粒的相互融合附著，所以其半數(shù)以上以一次顆粒的狀態(tài)保存。因而，當該陶瓷顆粒群在溶劑中懸濁時，該陶瓷顆粒群的半數(shù)以上能夠以由單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者由所述單結(jié)晶形成的一次顆粒利用離子間相互作用聚集而成的顆粒塊(單結(jié)晶一次顆粒)進行分散。
如前所述，在使陶瓷顆粒群吸附于醫(yī)療用高分子基質(zhì)上時，其高分散性非常重要。而且，作為層析用填充劑使用時，高表面積很重要。本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒，其過半數(shù)以上是由單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者由所述單結(jié)晶形成的一次顆粒利用離子相互作用聚集而成的顆粒塊(單結(jié)晶一次顆粒)，在溶劑中的分散性良好、不形成二次顆粒，因此其表面積較高。因此，本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，特別地可以適用于上述用途。
在此，作為評價陶瓷顆粒是否以一次顆粒存在的方法，例如，使通過電子顯微鏡觀察測定粒徑的結(jié)果、和利用動態(tài)光散射法在懸濁于溶劑中的狀態(tài)下測定粒徑的結(jié)果進行對比，由此，如果二者的結(jié)果基本一致，則可以判斷為該陶瓷顆粒群基本上是一次顆粒的狀態(tài)，如果根據(jù)動態(tài)光散射法的粒徑測定結(jié)果比根據(jù)電子顯微鏡觀察的粒徑測定的結(jié)果大，則可以判斷為發(fā)生了一次顆粒的相互融合附著并形成了二次顆粒。
作為分散陶瓷顆粒群的溶劑，只要是不溶解陶瓷顆粒的溶劑即可，并沒有特別的限定。例如，水或、甲醇、乙醇等的醇類；丙酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁酮、環(huán)己酮等酮類；N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類；二甲基亞砜等亞砜類；甲苯、二甲苯、正己烷、十二烷、環(huán)己烷等烴類；氯苯、三氯甲烷等鹵代烴；二乙醚、二惡烷等醚類。這些溶劑，可以根據(jù)使用目的挑選1種或2種使用。
以由動態(tài)光散射法求得的粒徑分布圖為基準，求出粒徑與由電子顯微鏡求得的一次顆粒的粒徑基本一致的顆粒的比率，由此可以算出由單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者由所述單結(jié)晶形成的一次顆粒以離子相互作用聚集而成的顆粒塊(單結(jié)晶一次顆粒)的比率。
而且，根據(jù)陶瓷的原料、融合附著防止劑的種類，燒結(jié)條件等，會有不同的情況，根據(jù)上述本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法，最少50％以上能夠以單結(jié)晶一次顆粒存在，更好的情況下60％以上能夠以單結(jié)晶一次顆粒存在、最好的條件下70％以上能夠以單結(jié)晶一次顆粒存在。
另外，在陶瓷顆粒吸附于醫(yī)療用高分子基質(zhì)上時，或者在用于層析用填充劑、醫(yī)療用材料等時，其顆粒最好是微細(納米尺寸)的。為了制造這樣微細(納米尺寸)的陶瓷顆粒群，可以在上述本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法的一次顆粒生成工序中，制造微細(納米尺寸)的一次顆粒。如前所述的本發(fā)明的制造方法的一次顆粒生成工序中，可以制造具有優(yōu)選10nm～500nm、更優(yōu)選20nm～450nm、最優(yōu)選25nm～400nm的范圍內(nèi)的粒徑的一次顆粒，由此能夠制造具有優(yōu)選10nm～700nm、更優(yōu)選20nm～600nm、最優(yōu)選25nm～500nm的范圍內(nèi)的粒徑的陶瓷顆粒群。后述的實施例中，本發(fā)明人利用本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法，制造粒徑為30nm～100nm的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群。
另外，陶瓷顆粒群，其粒徑最好是均一(粒度分布狹窄)的。為了制造粒徑均一(粒度分布狹窄)的陶瓷顆粒群，可以在上述本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法的一次顆粒生成工序中，制作粒徑均一(粒度分布狹窄)的一次顆粒。如前所述的本發(fā)明涉及的制造方法的一次顆粒生成工序中，可以制造，由一次顆粒形成的一次顆粒群的粒徑的變動系數(shù)在優(yōu)選20％以下、更優(yōu)選18％以下、最優(yōu)選15％以下的一次顆粒群，從而能夠制造粒徑變動系數(shù)在優(yōu)選20％以下、更優(yōu)選18％以下、最優(yōu)選15％以下的陶瓷顆粒群。在后述的實施例中，本發(fā)明人利用本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的制造方法，制造粒徑的變動系數(shù)為12％以下的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群。這樣粒徑均一(粒度分布狹窄)的陶瓷顆粒群，例如，在吸附于醫(yī)療用高分子基質(zhì)的情況下，可以適用于層析用填充劑、醫(yī)療用材料等中。
正如在背景技術(shù)部分所說，實現(xiàn)這樣微細(納米尺寸)且粒徑均一(粒度分布狹窄)的陶瓷顆粒群，從物理上來說是困難的。由本發(fā)明，不需要進行高度的分級操作，便可以實現(xiàn)這樣微細(納米尺寸)且粒徑均一(粒度分布狹窄)的陶瓷顆粒群。從而，可以將陶瓷的用途更加擴大。
(本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群的應(yīng)用)本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，特別是以羥(基)磷灰石(HAp)為首的磷酸鈣(CaP)燒結(jié)體顆粒群，由于其生物活性非常高，所以在醫(yī)療領(lǐng)域可以作為如骨填充劑、牙科用填充劑、藥物緩釋劑等牙科用材料或醫(yī)療用材料廣泛利用。而且，特別是羥(基)磷灰石(HAp)等磷酸鈣(CaP)，因其生物活性高，可以作為很好的醫(yī)用材料使用。并且，磷酸鈣(CaP)燒結(jié)體顆粒群，可以很好地適用于固定細菌、酵母等的載體、層析用填充劑、消臭劑等吸附劑等。甚至可以期待本發(fā)明涉及的磷酸鈣(CaP)聚合體的顆粒群在納米尺寸的藥物輸送系統(tǒng)(納米DDS)中的應(yīng)用。
例如，在本發(fā)明涉及的磷酸鈣(CaP)燒結(jié)體顆粒群作為層析用填充劑使用的情況下，由于其粒徑均一(粒度分布狹窄)，所以可以進行分辨率更高的解析。另外，例如，在本發(fā)明涉及的磷酸鈣(CaP)燒結(jié)體顆粒群作為藥物緩釋劑等醫(yī)療用材料使用的情況下，由于顆粒群的粒度分布狹窄，所以可以更好地控制藥物的單位時間的緩釋量。
而且，本發(fā)明涉及的磷酸鈣(CaP)燒結(jié)體顆粒群，由于其保濕性和皮脂吸收性良好，所以可以作為化妝品添加劑使用。另外，由于可以很好與其它物質(zhì)、材料混合，生物適用性和環(huán)境親和性優(yōu)良，所以可以用于代替石棉的建材，例如墻壁材料、屋頂材料、外裝修材料、內(nèi)裝修材料。也可以用于建筑材料以外的工業(yè)材料，例如短連接器(jointshort)、密封材料、耐熱材料、制動器(磨損材料)、潤滑材料的纖維原料、接合材料、涂料的補充材料等利用。
以下，以附圖的順序表示實施例，對本發(fā)明的實施形態(tài)進行更詳細的說明。當然，本發(fā)明并不僅限于以下的實施例，關(guān)于細微部分的各種可能形態(tài)。而且，本發(fā)明并不僅限于上述實施形態(tài)，在權(quán)利要求書中所列的范圍內(nèi)可以有各種變更，將各個公開的技術(shù)方案進行適當?shù)亟M合所得的實施形態(tài)也包括在本發(fā)明的技術(shù)范圍內(nèi)。
實施例作為本發(fā)明的實施例，對制造羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的例子進行說明，但本發(fā)明并不僅限于以下的實施例。
(一次顆粒生成工序)作為連續(xù)油相，使用了十二烷[CH3(CH2)10CH3]；作為非離子性表面活性劑，使用了濁點為31℃的戊乙烯乙二醇十二烷基醚[CH3(CH2)10CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2OH]。在室溫下、調(diào)制40ml含有0.5g上述非離子性表面活性劑的連續(xù)油相。然后，在上述調(diào)制的連續(xù)油相中添加10ml 2.5mol/l氫氧化鈣[Ca(OH)2]分散水溶液，調(diào)制成油中水滴型溶液(W/O溶液)。一邊攪拌上述W/O溶液，一邊在那加入10ml 1.5mol/l磷酸二氫鉀[(KH2PO4)]。然后室溫下攪拌24小時，使反應(yīng)。
隨后，通過離心分離，分離并洗凈所得的反應(yīng)物，取得羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群。該羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群的一次顆粒的粒徑為30nm～100nm，該一次顆粒群的粒徑變動系數(shù)為11％以下。
(混合工序)融合附著防止劑使用了CaCO3。將0.5g羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群分散于含有0.1g CaCO3的CaCO3飽和水溶液，在80℃干燥，取得混合顆粒。
(燒結(jié)工序)將所述混合顆粒放入坩堝中，在燒結(jié)溫度800℃下燒結(jié)1小時。
(除去工序)將所得的燒結(jié)體懸濁于蒸餾水中，通過離心分離除去融合附著防止劑，回收羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群。所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒，是B型碳酸磷灰石，被確定有較高的生物活性。另外，根據(jù)元素分析，Ca/P為1.58，本羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒是鈣欠缺磷灰石。
將由實施例1的“一次顆粒生成工序”取得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒0.5g放入坩堝，在800℃燒結(jié)溫度下燒結(jié)1小時，得到羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群。也就是說，本比較例是，不使用融合附著防止劑CaCO3制造羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的例子。
圖1是由實施例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的掃描型電子顯微鏡(SEM)圖像，圖2是由比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的SEM圖像。由SEM觀察的結(jié)果可以看出，兩羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒徑為約30nm～100nm。掃描型電子顯微鏡使用了日本電子株式會社所制的、型號為JSM-6301F，在9萬倍的倍率下觀察。
由實施例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群在乙醇中分散后，用動態(tài)光散射法測定的粒度分布(粒徑分布)結(jié)果如圖3(a)所示，由比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的結(jié)果如圖3(b)所示。動態(tài)光散射法測定是使用大冢電子株式會社所制的動態(tài)光散射光度計DLS-6000在室溫、10ppm的顆粒濃度、90°散射角的條件下進行的。
根據(jù)圖3(a)的結(jié)果，實施例1所得羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒徑在約70nm～120nm間分布，與由SEM觀察所得的粒徑基本一致。因而可以確定實施例1所得羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群，是以單結(jié)晶一次顆粒的狀態(tài)分散于乙醇中。此時單結(jié)晶一次顆粒的比率是96％，即大部分以單結(jié)晶一次顆粒存在。此時粒徑的變動系數(shù)為狹窄的12％，明確是粒徑均一(粒度分布狹窄)的羥(基)磷灰石(HAp)顆粒群。
另一方面，根據(jù)圖3(b)的結(jié)果，比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒徑為約600nm～3000nm，與SEM觀察結(jié)果相反。而且此時粒徑的變動系數(shù)為57％，與實施例1的比較差異很大。這就表示比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群形成了由一次顆粒相互間不定型融合附著而成了二次顆粒。
圖4所示為實施例1和比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的X線衍射結(jié)果。圖5是兩羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的FT-IR結(jié)果。在圖4和圖5中，實施例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的結(jié)果以實線表示，比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的結(jié)果以虛線表示。由圖4和圖5的結(jié)果可以確定，實施例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒和比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒，都是磷酸鈣(羥(基)磷灰石(HAp))。
由以上結(jié)果可以看出，實施例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒在溶劑中懸濁時，其大部分(96％)能夠作為單結(jié)晶一次顆粒分散，其粒徑為約70nm～120nm的納米尺寸，與比較例1相比其粒徑均一(粒度分布狹窄)。

(一次顆粒生成工序)作為連續(xù)油相，使用了十二烷[CH3(CH2)10CH3]；作為非離子性表面活性劑，使用了濁點為31℃的戊乙烯乙二醇十二烷基醚[CH3(CH2)10CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2OH]。在室溫下、調(diào)制40ml含有0.5g上述非離子性表面活性劑的連續(xù)油相。然后，在上述調(diào)制的連續(xù)油相中添加10ml 2.5mol/l氫氧化鈣[Ca(OH)2]分散水溶液，調(diào)制成油中水滴型溶液(W/O溶液)。一邊攪拌上述W/O溶液，一邊在那加入10ml 1.5mol/l磷酸二氫鉀[(KH2PO4)]。然后室溫下攪拌24小時，使反應(yīng)。
隨后，通過離心分離，分離并洗凈所得的反應(yīng)物，取得羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群。所得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群在乙醇中分散后，用動態(tài)光散射法測定的粒度分布(粒徑分布)的結(jié)果如圖6所示。動態(tài)光散射測定是使用大冢電子株式會社所制的動態(tài)光散射光度計DLS-6000，在室溫、10ppm的顆粒濃度、90°散射角的條件下進行的。根據(jù)圖6的結(jié)果，所得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群的95％的粒徑在50nm～100nm之間分布，其變動系數(shù)為15％。
(混合工序)在含1.0g聚丙烯酸(ALDRICH公司制造、重量平均分子量為15,000g/mol)pH 12.0的水溶液100ml中分散1.0g的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群，由此使聚丙烯酸吸附在該顆粒表面。如下調(diào)制含上述1.0g聚丙烯酸(ALDRICH公司制造、重量平均分子量為15,000g/mol)pH 12.0的水溶液。首先將1.0g聚丙烯酸(ALDRICH公司制造、重量平均分子量為15,000g/mol)在100ml純水中溶解，再在室溫下不停攪拌地添加氨水溶液(25％水溶液)，由此調(diào)整聚丙烯酸水溶液的pH至12.0。水溶液的pH用崛場制作所(株式會社)所制的pH計D-24SE測定。
然后向上述已調(diào)制的分散液中添加100ml 0.12mol/l的硝酸鈣(Ca(NO3)2)水溶液，以此使聚丙烯酸鈣在該一次顆粒表面析出。涉及的聚丙烯酸鈣是融合附著防止劑?；厥兆鳛榻Y(jié)果生成的沉淀物，在減壓下(約0.1Pa)80℃的條件下進行干燥，取得混合顆粒。
(燒結(jié)工序)將上述混合顆粒放入坩堝，在800℃燒結(jié)溫度下燒結(jié)1小時。此時聚丙烯酸鈣受熱分解，變成氧化鈣[CaO]。燒結(jié)工序結(jié)束后氧化鈣[CaO]的殘存率為25％以上。
(除去工序)為了提高融合附著防止劑的對水的溶解性，調(diào)制50mmol/l硝酸銨[NH4NO3]水溶液。然后在500ml上述已制的水溶液中懸濁上述工序所得的燒結(jié)體，離心分離并洗凈，再在蒸餾水中懸濁，同樣離心分離并洗凈，由此除去融合附著防止劑和硝酸銨，回收羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群。
圖7所示為由實施例2所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群在乙醇中分散后，用動態(tài)光散射法測定的粒度分布(粒徑分布)結(jié)果。
根據(jù)圖7的結(jié)果，實施例2所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群90％的粒徑在約60nm～100nm間分布，與實施例2所得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群的粒徑分布一致。此時粒徑的變動系數(shù)為狹窄的11％，明確是粒徑均一(粒度分布狹窄)的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群。
另一方面，根據(jù)圖3(b)的結(jié)果，比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒徑為約600nm～3000nm，表明形成了由一次顆粒相互間不定型地融合附著而成的二次顆粒。此時粒徑的變動系數(shù)為57％，與實施例2的比較差異較大。
圖8所示為實施例2和比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的X線衍射結(jié)果。圖9是兩羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的FT-IR結(jié)果。在圖8和圖9中，實施例2所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的結(jié)果在圖中上部(虛線)表示，比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的結(jié)果在圖中下部(實線)表示。由圖8和圖9的結(jié)果可以確定，實施例2所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒和比較例1所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒，都是磷酸鈣(羥(基)磷灰石(HAp))。
由以上結(jié)果可以看出，實施例2所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒在溶劑中懸濁時，其大部分(90％)能夠作為單結(jié)晶一次顆粒分散，其粒徑為約60nm～100nm的納米尺寸，與實施例1相比其粒徑更均一(粒度分布狹窄)。
(一次顆粒生成工序)作為連續(xù)油相，使用了十二烷[CH3(CH2)10CH3]；作為非離子性表面活性劑，使用了濁點為31℃的戊乙烯乙二醇十二烷基醚[CH3(CH2)10CH2O(CH2CH2O)4CH2CH2OH]。在室溫下、調(diào)制40ml含有0.5g上述非離子性表面活性劑的連續(xù)油相。然后，95℃下向上述調(diào)制的連續(xù)油相中添加10ml 2.5mol/l氫氧化鈣[Ca(OH)2]分散水溶液，調(diào)制成油中水滴型溶液(W/O溶液)。一邊攪拌上述W/O溶液，一邊在那加入10ml 1.5mol/l磷酸二氫鉀[(KH2PO4)]。然后95℃下攪拌24小時，使反應(yīng)。
隨后，通過離心分離，分離并洗凈所得的反應(yīng)物，取得羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群。所得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群在乙醇中分散后，用動態(tài)光散射法測定的粒度分布(粒徑分布)結(jié)果如圖10所示。動態(tài)光散射測定是使用大冢電子株式會社所制的動態(tài)光散射光度計DLS-6000，在室溫、10ppm的顆粒濃度、90°散射角的條件下進行的。根據(jù)圖10的結(jié)果，所得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群的89％的粒徑在150nm～230nm之間分布，其變動系數(shù)為14％。
(混合工序)在含0.5g聚丙烯酸(ALDRICH公司制造、重量平均分子量為15,000g/mol)pH 7.0的水溶液100ml中分散0.5g的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群，由此使聚丙烯酸吸附在該顆粒表面。然后向上述已調(diào)制的分散液中添加500ml氫氧化鈣[Ca(OH)2]飽和水溶液，由此使聚丙烯酸鈣在同一顆粒表面析出。涉及的聚丙烯酸鈣是融合附著防止劑?；厥兆鳛榻Y(jié)果生成的沉淀物，在減壓下80℃的條件下進行干燥，取得混合顆粒。
(燒結(jié)工序)將上述混合顆粒放入坩堝，在800℃燒結(jié)溫度下燒結(jié)1小時。此時聚丙烯酸鈣受熱分解，變成氧化鈣[CaO]。燒結(jié)工序結(jié)束后氧化鈣[CaO]的殘存率為50％以上。
(除去工序)為了提高融合附著防止劑的對水的溶解性，調(diào)制50mmol/l硝酸銨[NH4NO3]水溶液。然后在500ml上述已制的水溶液中懸濁所得的燒結(jié)體，離心分離并洗凈，再在蒸餾水中懸濁，同樣離心分離并洗凈，除去融合附著防止劑和硝酸銨，回收羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群。
將由實施例3的“一次顆粒生成工序”取得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群0.5g放入坩堝，在800℃燒結(jié)溫度下燒結(jié)1小時，得到羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群。也就是說，本比較例是，不使用實施例3的制造方法中的作為融合附著防止劑的聚丙烯酸鈣來制造羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的例子。
圖12所示為由實施例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群在乙醇中分散后，用動態(tài)光散射法測定的粒度分布(粒徑分布)結(jié)果，圖11所示為由比較例2所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的結(jié)果。
根據(jù)圖12的結(jié)果，實施例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群92％的粒徑在150nm～300nm間分布，與實施例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群的粒徑分布基本一致。此時粒徑的變動系數(shù)為狹窄的17％，明確是粒徑均一(粒度分布狹窄)的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群。而且，圖13所示為實施例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的掃描型電子顯微鏡照片。通過在一次顆粒生成工序中在95℃下進行反應(yīng)，來制作棒狀的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群。
另一方面，根據(jù)圖11的結(jié)果，比較例2所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒徑為約600nm～4000nm，表明形成了由一次顆粒相互間不定型地融合附著而成的二次顆粒。此時粒徑的變動系數(shù)為53％，與實施例3的比較差異較大。
由以上結(jié)果可以看出，實施例3所得的棒狀羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群在溶劑中懸濁后，其大部分(90％)能夠作為單結(jié)晶一次顆粒分散，并且其粒徑為約150nm～300nm，而且其粒徑更均一(粒度分布狹窄)。
(一次顆粒生成工序)將用25％氨水溶液將pH調(diào)整為12的42mmol/l硝酸鈣[Ca(NO3)2]水溶液800ml加入燒瓶，氮氣下升溫至80℃。在此，添加200ml的用25％v/v氨水溶液將pH調(diào)整為12的100mmol/l磷酸氫二銨[(NH4)3HPO4]水溶液，20小時添加完畢。
隨后，所得的反應(yīng)物通過離心分離而被分離并洗凈，取得羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群。所得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群在乙醇中分散后，用動態(tài)光散射法測定的粒度分布(粒徑分布)結(jié)果如圖14所示。動態(tài)光散射測定是，使用大冢電子株式會社所制的動態(tài)光散射光度計DLS-6000，在室溫、10ppm的顆粒濃度、90°散射角的條件下進行的。根據(jù)圖14的結(jié)果，所得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群的粒徑在350nm～600nm之間分布，其變動系數(shù)為17％。
(混合工序)融合附著防止劑使用了聚丙烯酸鈣。首先，在含0.5g聚丙烯酸(ALDRICH公司制造、重量平均分子量為15,000g/mol)的pH 7.0的水溶液100ml中，分散0.5g的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群，由此使聚丙烯酸吸附在該顆粒表面。然后向上述調(diào)制的分散液中添加500ml氫氧化鈣[Ca(OH)2]飽和水溶液，使聚丙烯酸鈣在同一顆粒表面析出?；厥兆鳛榻Y(jié)果生成的沉淀物，在減壓下80℃的條件下干燥，取得混合顆粒。
(燒結(jié)工序)將上述混合顆粒放入坩堝，在800℃燒結(jié)溫度下燒結(jié)1小時。此時聚丙烯酸鈣受熱分解，變成氧化鈣[CaO]。燒結(jié)工序結(jié)束后氧化鈣[CaO]的殘存率為25％以上。
(除去工序)為了提高融合附著防止劑的對水的溶解性，調(diào)制50mmol/l硝酸銨[NH4NO3]水溶液。然后在500ml上述已制的水溶液中懸濁所得的燒結(jié)體，通過離心分離而分離并洗凈，再在蒸餾水中懸濁，同樣利用離心分離使其分離并洗凈，由此除去融合附著防止劑和硝酸銨，回收羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群。另外，元素分析的結(jié)果為，所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的Ca/P為1.72，該羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒是富鈣磷灰石。
將由實施例4的“一次顆粒生成工序”取得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒0.5g放入坩堝，在800℃燒結(jié)溫度下燒結(jié)1小時，得到羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群。也就是說，本比較例是，不使用融合附著防止劑聚丙烯酸鈣制造羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的例子。元素分析的結(jié)果為，所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒的Ca/P為1.67，該羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒是化學(xué)計量組成磷灰石。[實施例4與比較例3的對比]由實施例4所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群在乙醇中分散后，用動態(tài)光散射法測定的粒度分布(粒徑分布)結(jié)果如圖15所示，由比較例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的結(jié)果如圖16所示。
根據(jù)圖15的結(jié)果，實施例4所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒徑在350nm～600nm間分布，與實施例4所得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群的粒徑分布一致。此時粒徑的變動系數(shù)為狹窄的15％，明確是粒徑均一(粒度分布狹窄)的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群。圖17所示為實施例4所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的掃描型電子顯微鏡照片。通過在一次顆粒生成工序中在80℃下進行反應(yīng)，來制作棒狀的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群。
另一方面，根據(jù)圖16的結(jié)果，比較例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的粒徑為約250nm～4000nm，表明形成了由一次顆粒相互間不定型地融合附著而成的二次顆粒。此時粒徑的變動系數(shù)為65％，與實施例4的比較差異較大。另外，圖18所示為比較例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的掃描型電子顯微鏡照片。根據(jù)該圖中可以看出，比較例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群形成了由一次顆粒相互間不定型地融合附著而成的二次顆粒。
下面，使用高速比表面積·細孔徑分布測定裝置NOVA-1200(YUASA-IONICS(株)制)，用氮氣吸附法，測定了實施例4和比較例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的比表面積。涉及的氮氣吸附法，是使判定了在顆粒表面吸附所占面積的不活性氣體在液氮溫度下吸附，由其量求試樣的比表面積的方法(參照“Brunauer，S.，Emmett，P.H.and Teller，E.Adsorption of gases inmultimolecular layers.J.Am.Chem.Soc.，60，309-319(1938)”)。簡單來說，試樣在真空下脫氣10分鐘后，利用壓力轉(zhuǎn)換器(transducer)，用BET多點法，從無樣品狀態(tài)的平衡壓力和樣品導(dǎo)入后的吸附平衡壓力的比求出比表面積。
實施例4所得的羥(基)磷灰石(HAp)一次顆粒群和燒結(jié)體顆粒群、以及比較例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的比表面積如圖19所示。圖中標記“**”的數(shù)據(jù)間有明顯誤差危險率不到1％，標記“ns”的數(shù)據(jù)間無明顯誤差。
由于比較例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群發(fā)生了融合附著，所以其比表面積與燒結(jié)前的一次顆粒群的比表面積相比有明顯的降低。比較例3所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的比表面積為約15m2/g。另一方面，實施例4所得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群的比表面積，與燒結(jié)前的一次顆粒群的比表面積一致，也大約高達20m2/g。
由以上結(jié)果可以看出，實施例4所得的棒狀羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群在溶劑中懸濁時，其大部分能夠作為單結(jié)晶一次顆粒分散，其粒徑為約350nm～600nm，其粒徑均一(粒度分布狹窄)，并且保持較高的比表面積。
工業(yè)應(yīng)用可能性本發(fā)明涉及的陶瓷顆粒群，可以良好地適用于例如，醫(yī)療用材料或、層析用填充劑、酵母或菌體的固定載體、消臭劑等吸附劑等。因此，本發(fā)明可以應(yīng)用于使用上述醫(yī)療材料的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)、進行層析的分析科學(xué)產(chǎn)業(yè)、食品行業(yè)、制藥業(yè)等廣泛的領(lǐng)域。更可用于化妝品添加劑、代替石棉的建材、工業(yè)材料。
權(quán)利要求
1.一種由顆粒狀的陶瓷顆粒形成的陶瓷顆粒群，其特征為所述陶瓷顆粒的粒徑在10nm～700nm的范圍內(nèi)，且該陶瓷顆粒群的粒徑的變動系數(shù)在20％以下。
2.一種由顆粒狀的陶瓷顆粒形成的陶瓷顆粒群，其特征為以由單結(jié)晶形成的一次顆粒、或者所述由單結(jié)晶形成的一次顆粒以離子相互作用聚集而成的顆粒塊作為單結(jié)晶一次顆粒，所述陶瓷顆粒群中含有的單結(jié)晶一次顆粒的比率占半數(shù)以上。
3.如權(quán)利要求2所述的陶瓷顆粒群，其特征為上述陶瓷顆粒群中包含的單結(jié)晶一次顆粒的比率在70％以上。
4.如權(quán)利要求2或3所述的陶瓷顆粒群，其特征為上述陶瓷顆粒的粒徑在10nm～700nm的范圍內(nèi)。
5.如權(quán)利要求2至4中的任1項所述的陶瓷顆粒群，其特征為上述陶瓷顆粒群的粒徑的變動系數(shù)在20％以下。
6.如權(quán)利要求1至5中的任1項所述的陶瓷顆粒群，其特征為上述陶瓷顆粒是磷酸鈣燒結(jié)體顆粒。
7.如權(quán)利要求1至6中的任1項所述的陶瓷顆粒群，其特征為上述陶瓷顆粒是羥基磷灰石燒結(jié)體顆粒。
8.一種陶瓷顆粒群的制造方法，其特征為，含有在由燒結(jié)前的陶瓷原料形成的一次顆粒的顆粒間夾雜融合附著防止劑而進行混合的混合工序；和燒結(jié)由所述混合工序所得的混合顆粒的燒結(jié)工序。
9.如權(quán)利要求8所述的陶瓷顆粒群的制造方法，其特征為上述混合工序是，將含有側(cè)鏈上有羧基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基或氨基中的任一基團的高分子化合物的溶液和上述一次顆粒混合，再添加金屬鹽的工序。
10.如權(quán)利要求9所述的陶瓷顆粒群的制造方法，其特征為上述高分子化合物是，從由聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚谷氨酸、乙烯磺酸、聚甲基丙烯酸烷基磺酸酯、聚丙烯酰氨甲基膦酸、多肽構(gòu)成的群組中選擇的至少一個以上的物質(zhì)。
11.如權(quán)利要求8至10中的任1項所述的陶瓷顆粒群的制造方法，其特征為上述融合附著防止劑，在上述燒結(jié)工序的燒結(jié)溫度下，具有不揮發(fā)性。
12.如權(quán)利要求8至11中的任1項所述的陶瓷顆粒群的制造方法，其特征為在上述燒結(jié)工序后，還包括除去上述融合附著防止劑的除去工序。
13.如權(quán)利要求12所述的陶瓷顆粒群的制造方法，其特征為上述除去工序，包括將上述融合附著防止劑在溶劑中溶解的工序。
14.如權(quán)利要求13所述的陶瓷顆粒群的制造方法，其特征為上述除去工序中所用的溶劑，是對上述融合附著防止劑為溶解性、且對陶瓷顆粒為非溶解性的溶劑。
15.如權(quán)利要求13所述的陶瓷顆粒群的制造方法，其特征為上述融合附著防止劑是在水溶劑中溶解的物質(zhì)。
16.如權(quán)利要求15所述的陶瓷顆粒群的制造方法，其特征為上述融合附著防止劑是碳酸鈣。
17.如權(quán)利要求8至16中的任1項所述的陶瓷顆粒群的制造方法，其特征為在上述混合工序前，還包括生成一次顆粒的一次顆粒生成工序。
18.如權(quán)利要求17所述的陶瓷顆粒群的制造方法，其特征為由上述一次顆粒生成工序生成的一次顆粒的粒徑，在10nm～500nm的范圍內(nèi)。
19.如權(quán)利要求17或18所述的陶瓷顆粒群的制造方法，其特征為由通過上述一次顆粒生成工序生成的一次顆粒形成的一次顆粒群的粒徑，其變動系數(shù)在20％以下。
20.一種層析用填充劑，其特征為使用如權(quán)利要求1至7中的任1項所述的陶瓷顆粒群。
21.一種牙科用材料或者醫(yī)療用材料，其特征為使用如權(quán)利要求1至7中的任1項所述的陶瓷顆粒群。
22.一種化妝品添加劑、建筑材料、或工業(yè)材料，其特征為使用如權(quán)利要求1至7中的任1項所述的陶瓷顆粒群。
全文摘要
本發(fā)明的目的為，提供一種以單結(jié)晶的一次顆粒在溶劑中分散的陶瓷顆粒群、與其制造方法、及該顆粒群的用途。本發(fā)明涉及的制造方法的一個具體方式為，在羥(基)磷灰石(HAp)的燒結(jié)顆粒(陶瓷顆粒)群的制造過程中，包括在碳酸鈣夾雜于羥(基)磷灰石(HAp)的一次顆粒間的狀態(tài)下燒結(jié)后、在水中溶解碳酸鈣以將其除去的工序。由該制造方法制得的羥(基)磷灰石(HAp)燒結(jié)體顆粒群，是粒徑為約70～120nm的納米尺寸顆粒、并且是粒徑均一的顆粒群(變動系數(shù)12％)，而且顆粒群的96％以單結(jié)晶一次顆粒分散在溶劑中。
文檔編號A61F2/28GK101035741SQ20058003374
公開日2007年9月12日 申請日期2005年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月14日
發(fā)明者古園勉, 岡田正弘 申請人:獨立行政法人科學(xué)技術(shù)振興機構(gòu)