專利名稱：氮雜環(huán)醚衍生物及其作為煙堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的作為煙堿乙酰膽堿受體的膽堿能配體的吡啶醚類衍生物。本發(fā)明的化合物可以有效治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能系統(tǒng)所參與的病癥或機(jī)能紊亂或疾病、疼痛、炎癥、平滑肌收縮所致疾病，并且在化學(xué)品濫用的戒斷中起協(xié)助作用。
背景技術(shù)：
內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)-乙酰膽堿通過(guò)兩種類型的膽堿能受體，即毒蕈堿ACh受體和煙堿ACh受體發(fā)揮其生物學(xué)作用。由于人們業(yè)已確定毒蕈堿ACh受體在對(duì)記憶和識(shí)別力極其重要的腦區(qū)內(nèi)在含量上比煙堿ACh受體占優(yōu)勢(shì)，所以在開(kāi)發(fā)用于治療記憶相關(guān)性疾病的藥物時(shí)，許多研究將目標(biāo)集中在合成毒蕈堿ACh受體調(diào)節(jié)劑。但是近年來(lái)，人們開(kāi)始對(duì)研制煙堿ACh受體調(diào)節(jié)劑感興趣。數(shù)種疾病均是與膽堿能系統(tǒng)變性有關(guān)，即阿耳茨海默氏類型的老年性癡呆、血管性癡呆以及與酒精中毒直接有關(guān)的器質(zhì)性腦損傷病所致的認(rèn)知力損害。事實(shí)上，若干種CNS疾病歸因于膽堿能缺失、多巴胺能缺失、腎上腺素能缺失或5-羥色胺能缺失。阿耳茨海默氏癥的特征在于深度喪失了記憶力和識(shí)別機(jī)能，這歸因于嚴(yán)重缺失膽堿能神經(jīng)元，即缺失釋放乙酰膽堿的神經(jīng)元。另外還觀察到，煙堿ACh受體數(shù)量的減少與阿耳茨海默氏病的進(jìn)程有關(guān)。人們確信，大腦皮層中的神經(jīng)元由于缺乏煙堿ACh受體的刺激隨著阿耳茨海默氏病的惡化而死亡。所以可以預(yù)見(jiàn)到，利用煙堿ACh受體調(diào)節(jié)劑治療阿耳茨海默氏病不但可以改善患者的記憶力，而且還具有維持上述神經(jīng)元存活的作用。吸煙實(shí)際上似乎可以保護(hù)個(gè)體抵抗神經(jīng)變性，可作用于這些受體的化合物很有可能具有普遍神經(jīng)保護(hù)作用。
然而，膽堿能系統(tǒng)的變性不只局限在患有阿耳茨海默氏病的個(gè)體中，在健康的老年人和大鼠中同樣可以發(fā)現(xiàn)。因此可以認(rèn)為，膽堿能系統(tǒng)參與且部分引起老年動(dòng)物和人體中觀察到的記憶障礙起部分作用。所以，煙堿受體調(diào)節(jié)劑可有效治療阿耳茨海默氏病、喪失記憶力、記憶機(jī)能障礙、AIDS-癡呆、老年性癡呆和神經(jīng)變性性疾病。
帕金森氏病似乎包括多巴胺能神經(jīng)元變性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該疾病的一個(gè)癥狀是失去與多巴胺能神經(jīng)元有關(guān)的煙堿受體，同時(shí)多巴胺釋放過(guò)程可能也受到干擾。由于煙堿緩釋給藥可以增加受體的存在數(shù)量，所以煙堿受體調(diào)節(jié)劑的給藥將緩解帕金森氏病的癥狀。其他歸因于缺失多巴胺能系統(tǒng)的病癥或機(jī)能紊亂或疾病是藥癮、抑郁癥、肥胖和發(fā)作性睡眠病。
圖雷特氏綜合征是一種神經(jīng)精神性疾病，其癥狀涉及神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域和行為學(xué)領(lǐng)域。盡管該病的病理生理學(xué)仍不很清楚，但可以肯定的是，神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)能障礙參與該病，煙堿應(yīng)有益于該疾病的治療(Devor等人，《柳葉刀》8670卷，第1046頁(yè)，1989)。
精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神性疾病?，F(xiàn)采用精神抑制性化合物來(lái)治療該疾病，此類化合物的作用是在多巴胺能系統(tǒng)中相互作用。據(jù)稱煙堿能夠有效地治療精神分裂癥(Adler等人《生物學(xué)和精神病學(xué)》32卷，607-616頁(yè)，1992)。
有報(bào)導(dǎo)稱煙堿作用于數(shù)個(gè)系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。也有報(bào)導(dǎo)說(shuō)在煙堿給藥后神經(jīng)元可以釋放乙酰膽堿和多巴胺(《神經(jīng)化學(xué)雜志》(J.Neurochem.)43卷，1593-1598，1984)，釋放去甲腎上腺素(Hall等人，《生物化學(xué)和藥理學(xué)》，21卷，1829-1838，1972)，釋放5-羥色胺(Hery等人，《藥理學(xué)和治療學(xué)文獻(xiàn)》(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.)，296卷，91-97，1977)，釋放谷氨酸鹽(Toth等人，《神經(jīng)化學(xué)研究》(Neurochem.Res.)17卷，265-271，1992)。
人們認(rèn)為5-羥色胺系統(tǒng)和5-羥色胺能系統(tǒng)機(jī)能障礙參與疾病或病癥或機(jī)能紊亂，例如焦慮、抑郁、飲食性疾病、強(qiáng)迫觀念與行為癥、恐慌癥、化學(xué)品濫用、酒精中毒、疼痛、記憶缺損和焦慮、假性癡呆、甘塞氏綜合征、偏頭痛、食欲過(guò)盛、肥胖、經(jīng)前期綜合征或黃體后期綜合征、煙癮、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖病、慢性疲勞綜合征、早射、勃起困難、神經(jīng)性食欲缺乏、睡眠性疾病、孤獨(dú)癥、緘默癥或拔毛發(fā)癖。
煙堿可以提高注意力并完成任務(wù)。所以，具有煙堿受體調(diào)節(jié)特性的化合物將可以在學(xué)習(xí)能力低下、識(shí)別力缺失、注意力不足、注意力缺損多動(dòng)癥和誦讀困難的治療中成為有效的化合物。
使用煙草且尤其是吸煙給健康帶來(lái)嚴(yán)重問(wèn)題。然而，與戒煙有關(guān)的煙堿戒斷癥狀使該習(xí)慣難以停止。戒斷癥狀包括發(fā)怒、焦慮、注意力難以集中、不寧?kù)o、心率減慢、食欲增大和體重增加。煙堿本身能夠減輕戒斷癥狀。
對(duì)于成癮物質(zhì)，也就是鴉片、苯并二氮類、酒精、煙草或煙堿的戒除通常是一種創(chuàng)傷性經(jīng)歷，其特征在于焦慮和挫折感?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，煙堿可以有效地減少憤怒、興奮性、挫折和緊張感，而且不引起全身反應(yīng)抑郁、倦睡或鎮(zhèn)靜，具有與煙堿相同特征的化合物有望具有相同的作用。
通常利用NSAID類藥物(非甾類抗炎藥)來(lái)緩解輕度至中度的疼痛，但重度疼痛適合用鴉片制劑來(lái)緩解。鴉片具有一些人們所熟知的副作用，其中包括具有對(duì)化學(xué)品依賴和濫用的潛在性以及對(duì)呼吸系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)的抑制作用。因此，迫切需要那些不具有上述副作用但能緩解輕度、中度、重度的急性、慢性或復(fù)發(fā)性疼痛以及偏頭痛、術(shù)后疼痛、幻肢疼痛的鎮(zhèn)痛化合物。
Epibatidine，一種從毒蛙皮膚中分離出的化合物，是極其有效的鎮(zhèn)痛劑，其效價(jià)約是嗎啡的500倍。其鎮(zhèn)痛作用不受納洛酮的影響，這是對(duì)鴉片受體的可忽略不計(jì)的親和力的指征。Epibatidine是一種煙堿膽堿能受體激動(dòng)劑，因此很有可能具有調(diào)節(jié)此受體的特性的化合物也應(yīng)表現(xiàn)出強(qiáng)鎮(zhèn)痛反應(yīng)。
已證實(shí)本發(fā)明的化合物可以有效調(diào)節(jié)平滑肌收縮，因此適用于治療或預(yù)防與平滑肌收縮存在固有關(guān)聯(lián)的病癥或機(jī)能紊亂或疾病，例如驚厥性疾病、心絞痛、早產(chǎn)、抽搐、腹瀉、哮喘、癲癇癥、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)。
此外，已知煙堿對(duì)食欲有影響，因此可以認(rèn)為煙堿ACh受體調(diào)節(jié)劑可以在肥胖和飲食性疾病的治療中用作食欲抑制劑。
膽堿能受體在肌肉、器官的機(jī)能中并且一般在中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用。在膽堿能受體和其它神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的受體機(jī)能之間也存在著復(fù)雜的相互作用。
煙堿受體調(diào)節(jié)化合物可能可以有效地預(yù)防或治療病癥或機(jī)能紊亂或疾病炎癥、炎性皮膚病、Chron氏病、炎性腸病、過(guò)敏性結(jié)腸、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性結(jié)腸、腹瀉、神經(jīng)變性、外周神經(jīng)病、肌萎縮性側(cè)索硬化、痛覺(jué)、內(nèi)分泌失調(diào)、甲狀腺毒癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、高血壓、心律失常、躁狂癥、躁狂抑郁癥、杭廷頓氏舞蹈病或時(shí)差綜合癥。
本發(fā)明所述化合物是煙堿受體調(diào)節(jié)劑并且具有顯示煙堿藥理學(xué)作用的效能，優(yōu)選地不存在煙堿自身有關(guān)的副作用。因此，這些化合物應(yīng)有能力作為神經(jīng)遞質(zhì)分泌的增強(qiáng)劑，并且可以抑制與神經(jīng)遞質(zhì)低活性有關(guān)的癥狀。
發(fā)明目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的吡啶醚類衍生物，該類衍生物可以有效地治療以膽堿能機(jī)能降低為特征或?qū)焿AACh受體激動(dòng)劑活性產(chǎn)生反應(yīng)的疾病和機(jī)能紊亂。
本發(fā)明的另一目的是提供新的含有這些化合物的藥物組合物、其制備方法及用其的治療方法。
其它發(fā)明目的對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
發(fā)明概述本發(fā)明特別單獨(dú)地或組合地涉及式I所示化合物、其任何對(duì)映異構(gòu)體或其混合物，或其可藥用鹽
其中m是1、2或3；n是1、2或3；R表示氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基；和R1表示5至6元單環(huán)雜環(huán)基，它可以被取代基取代一次或多次并且所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基、硝基、-COOR3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、NHCO-R2、-OCO-NR2R3；其中R2和R3獨(dú)立地表示氫或烷基；芳基，它被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；X-烷基-Y-烷基，其中X和Y獨(dú)立地表示O、S、NH、N-烷基或Se；并且所述烷基被烷氧基或硫代烷氧基任選地取代；-X-(烷基)o-芳基-，其中o是0或1并且X表示O、S、NH、N-烷基或Se；它被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次多次；-X-(烷基)o-5元或6元單環(huán)雜環(huán)基，其中o是0或1并且X表示O、S、NH、N-烷基或Se；它被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；-5至6元的單環(huán)雜環(huán)基，它被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；或或R1表示雙環(huán)雜環(huán)基，該基團(tuán)由稠合到苯環(huán)的5至6元單環(huán)雜環(huán)基而構(gòu)成，并且可以被取代基取代一次或多次，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基、硝基、被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選取代的一次或多次芳基；和5至6元單環(huán)雜環(huán)基，它被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；上述化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)存在原子的同位素。
本發(fā)明涉及一種含有治療有效量的上述化合物或其可藥用加成鹽以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明涉及上述化合物在制備用于治療或預(yù)防活動(dòng)物體(包括人體)的病癥或機(jī)能紊亂或疾病的藥物中的應(yīng)用，所述病癥或機(jī)能紊亂或疾病對(duì)煙堿ACh受體調(diào)節(jié)劑的活性產(chǎn)生反應(yīng)。
本發(fā)明涉及一種治療活動(dòng)物體(包括人體)的疾病的方法，所述疾病對(duì)煙堿ACh受體調(diào)節(jié)劑的活性具有反應(yīng)，該方法包括給所述需要的活生物體(包括人體)施用治療有效量的上述化合物。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，式(I)化合物中，氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶和高哌啶是橋連R和R1的基團(tuán)；在本發(fā)明的另一優(yōu)選方案中，R是氫或C1-4-烷基；和R1表示吡啶基或取代的吡啶基；在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基；在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是通式(I)所示化合物，該化合物是(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷；(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-氮雜環(huán)丁烷；(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶；(±)-1-甲基-3-氧-(5-氯-3-吡啶基)-吡咯烷；(±)-1-甲基-3-氧-(5-氯-3-吡啶基)-哌啶；(±)-1-甲基-3-氧-(2-氯-3-吡啶基)-哌啶；(±)-1-甲基-4-氧-(3-吡啶基)-高哌啶；(±)-1-甲基-4-氧-(5-氯-3-吡啶基)-高哌啶；(±)-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷；(±)-3-氧-(3-吡啶基)-氮雜環(huán)丁烷；(±)-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶；(±)-(5-氯-3-吡啶基)-3-氧-吡咯烷；(±)-(5-氯-3-吡啶基)-3-氧-哌啶；(±)-(2-氯-3-吡啶基)-3-氧-哌啶；(±)-4-氧-(3-吡啶基)-高哌啶；或(±)-(5-氯-3-吡啶基)-4-氧-高哌啶；其任何對(duì)映異構(gòu)體或其混合物，或其可藥用鹽。
可藥用加成鹽本發(fā)明的化合物可以采用任何適合給藥的形式。適當(dāng)?shù)慕o藥形式包括本發(fā)明化合物的藥物(即生理)可接受鹽以及前藥形式。
可藥用加成鹽的例子包括但不限于無(wú)毒無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的加成鹽，例如衍生自乙酸的乙酸鹽、衍生自烏頭酸的烏頭酸鹽、衍生自抗壞血酸的抗壞血酸鹽、衍生自苯磺酸的苯磺酸鹽、衍生自苯甲酸的苯甲酸鹽、衍生自肉桂酸的肉桂酸鹽、衍生自檸檬酸的檸檬酸鹽、衍生自雙羥萘酸的雙羥萘酸鹽、衍生于庚酸的庚酸鹽、衍生自甲酸的甲酸鹽、衍生自富馬酸的富馬酸鹽、衍生自谷氨酸的谷氨酸鹽、衍生自乙醇酸的乙醇酸鹽、衍生自鹽酸的鹽酸鹽、衍生自氫溴酸的氫溴化物、衍生自乳酸的乳酸鹽、衍生自馬來(lái)酸的馬來(lái)酸鹽、衍生自丙二酸的丙二酸鹽、衍生自扁桃酸的扁桃酸鹽、衍生自甲磺酸的甲磺酸鹽、衍生自萘-2-磺酸的萘-2-磺酸鹽、衍生自硝酸的硝酸鹽、衍生自高氯酸的高氯酸鹽、衍生自磷酸的磷酸鹽、衍生自鄰苯二甲酸的鄰苯二甲酸鹽、衍生自水楊酸的水楊酸鹽、衍生自山梨酸的山梨酸鹽、衍生自硬脂酸的硬脂酸鹽、衍生自琥珀酸的琥珀酸鹽、衍生自硫酸的硫酸鹽、衍生自酒石酸的酒石酸鹽、衍生自對(duì)甲苯磺酸的對(duì)甲苯磺酸鹽等。這些鹽可以通過(guò)該領(lǐng)域中熟知的和公開(kāi)的方法來(lái)制備。
其它酸例如被認(rèn)為藥物不接受的草酸可以在鹽的制備中采用，用作獲得本發(fā)明化合物及其可藥用酸加成鹽的中間體。
本發(fā)明化合物的金屬鹽包括堿金屬鹽，例如含有羧基的本發(fā)明化合物的鈉鹽。
本發(fā)明的化合物與可藥用溶劑如水、乙醇等共存時(shí)可以采用溶劑化或非溶劑化形式(solved or unsolved form)。通常，對(duì)本發(fā)明目的而言，溶劑化形式被認(rèn)為等同于已溶解形式。
立體異構(gòu)體本發(fā)明的化合物存在(+)和(-)異構(gòu)體和外消旋體。這些異構(gòu)體的外消旋體以及各個(gè)異構(gòu)體本身均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
可以利用已知方法和技術(shù)將外消旋體拆分成旋光對(duì)映體。一種拆分途徑是采用旋光酸分離出非對(duì)映鹽，隨后經(jīng)過(guò)堿處理釋放出旋光的胺類化合物。將外消旋體拆分成旋光對(duì)映體的另一種方法是基于在旋光基質(zhì)上進(jìn)行層析。由此將本發(fā)明的外消旋化合物拆分為其旋光對(duì)映體，例如分級(jí)結(jié)晶d-或l-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽。
本發(fā)明化合物的拆分還可以通過(guò)本發(fā)明化合物與旋光的活化羧酸反應(yīng)，生成非對(duì)映的酰胺化合物，所述旋光的活化羧酸例如衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸；或通過(guò)本發(fā)明化合物與旋光氯甲酸鹽或類似物質(zhì)反應(yīng)，生成非對(duì)映異構(gòu)的氨基甲酸酯。
其他適于拆分旋光異構(gòu)體的方法是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法。這些方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在“對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和拆分方法”(John Wiley & Sons，New York(1981))中公開(kāi)的那些方法。
此外，本發(fā)明的一些化合物含有雙鍵，因而存在兩種構(gòu)型，順式和反式(Z式或E式)，這取決于-C＝C-雙鍵周圍取代基的排列方式。所以，本發(fā)明的化合物為順式或反式(Z式和E式)，或者是它們的混合物。
取代基的定義鹵素是氟、氯、溴或碘。
烷基是指含有1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基；環(huán)戊基是指含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；鏈烯基是指含有2-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，它包括至少一個(gè)雙鍵，例如但不限于乙烯基、1，2-或2，3-丙烯基、1，2-、2，3-或3，4-丁烯基。
炔基是指含有2-6個(gè)碳原子并包括至少一個(gè)叁鍵的基團(tuán)，例如但不限于乙炔基、1，2-或2，3-丙炔基、1，2-或2，3-或3，4-丁炔基。
環(huán)烷基烷基是指如上所述的環(huán)烷基和上述烷基，例如環(huán)丙基甲基。
烷氧基是O-烷基，其中烷基定義如上。
環(huán)烷氧基是O-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基定義如上。
鏈烯氧基是O-鏈烯基，其中鏈烯基定義如上。
炔氧基是O-炔基，其中炔基定義如上。
硫烷氧基使S-烷基，其中烷基定義如上。
氨基是NH2或NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基定義如上。
5至6元單環(huán)雜環(huán)基包括，例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-4-基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基和4-吡唑基。
由5至6元單環(huán)雜環(huán)基和稠合苯環(huán)組成的雙環(huán)雜環(huán)基是指與苯環(huán)稠合的上述5至6元單環(huán)雜環(huán)基，包括如2-，3-，4-，5-，6-，7-苯并呋喃基，1-，2-，4-，5-苯并咪唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-吲哚基，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-喹啉基和1-，3-，4-，5-，6-，7-，8-異喹啉基。
芳基是芳香族烴，例如苯基和萘基。
芳烷基是指上述烷基和上述芳基，例如芐基、苯乙基。
同位素是指化合物中的一個(gè)或多個(gè)原子被天然的同位素原子取代，其中包括但不限于氘、氚、13C、14C、131I、125I、123I、18F。
此外，對(duì)于可藥用溶劑如水、乙醇等，本發(fā)明的化合物可以采用非溶劑化形式或溶劑化形式。通常，對(duì)本發(fā)明目的而言，溶劑化形式被認(rèn)為等同于非溶劑化形式。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明的化合物可以含有若干手性中心，因此此類化合物存在異構(gòu)體(即對(duì)映異構(gòu)體)形式。本發(fā)明包括所有異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋混合物)。
可以通過(guò)已知方法將外消旋體拆分為旋光對(duì)映體，例如，采用旋光酸分離出非對(duì)映鹽，隨后經(jīng)過(guò)堿處理釋放出旋光的胺類化合物。將外消旋體拆分成旋光對(duì)映體的另一種方法是基于在旋光基質(zhì)上進(jìn)行層析。因此，本發(fā)明的外消旋混合物被拆分為其旋光對(duì)映體，例如，通過(guò)分級(jí)結(jié)晶d-或l-(酒石酸鹽，扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽。本發(fā)明化合物的拆分還可以通過(guò)本發(fā)明化合物與旋光的活化羧酸反應(yīng)，生成非對(duì)映的酰胺化合物，所述旋光的活化羧酸可以例如衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸；或通過(guò)本發(fā)明化合物與旋光氯甲酸鹽或類似物質(zhì)反應(yīng)，生成非對(duì)映異構(gòu)的氨基甲酸酯。
可以采用所屬技術(shù)領(lǐng)域中其他已知方法來(lái)拆分旋光異構(gòu)體，并且這對(duì)于該領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。這些方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S在“對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和拆分方法”(John Wiley & Sons，New York(1981))中探討的那些方法。
也可以由旋光起始原料制備旋光化合物。
本發(fā)明的化合物可以采用用于類似化合物的常規(guī)制備方法來(lái)制備并且將在下列實(shí)施例中描述。
適用于本發(fā)明所述制備方法的起始原料是已知物質(zhì)，或可以通過(guò)已知方法由市售原料制得。
利用常規(guī)方法可以將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的另一種化合物。
在此所述的反應(yīng)產(chǎn)物是通過(guò)常規(guī)方式如提取、結(jié)晶、蒸餾、層析等來(lái)分離的。
生物學(xué)腦中的煙堿ACh受體是由與骨骼肌中明顯不同的亞基構(gòu)成的五聚體結(jié)構(gòu)。現(xiàn)有技術(shù)已公開(kāi)了哺乳動(dòng)物腦中存在有7種α-亞基(α2-α7，α9)和3種β亞基(β2-β4)。
對(duì)煙堿有高親和性的優(yōu)勢(shì)亞型由α4和β2亞基組成。
本發(fā)明化合物對(duì)于煙堿ACh受體的親和性在下列三個(gè)實(shí)驗(yàn)中加以證明，即對(duì)3H-epibatidin結(jié)合、3H-α-銀環(huán)蛇毒素結(jié)合和3H-野靛堿結(jié)合的體外抑制實(shí)驗(yàn)。對(duì)野靛堿結(jié)合的體外抑制實(shí)驗(yàn)對(duì)于煙堿具有高親和性的優(yōu)勢(shì)亞型由α4和β2亞基構(gòu)成。煙堿ACh受體(nAchR)的后一類型可以選擇性地被煙堿激動(dòng)劑3H-野靛堿標(biāo)記。
組織的制備制備是在0-4℃下進(jìn)行，除非另有說(shuō)明。將雄性Wistar大鼠(150-250g)的大腦皮質(zhì)在15ml含有120mM NaCl、5mMKCl，1mM MgCl2和2.5mM CaCl2的Tris，HCl(50mM，pH7.4)中用Ultra-Turrax勻漿器均化20秒。在27000×g下將勻漿離心10分鐘。棄去上清液并將所得團(tuán)狀物重新懸浮在新配制的緩沖液中，再次離心。將最后的團(tuán)狀物重新懸浮在新鮮的緩沖液(35ml/g原組織)中并用于以下結(jié)合實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)將500μl份勻漿樣品加入到25μl測(cè)試溶液和25μl3H-野靛堿(1nM，終濃度)中，混合并在2℃下保溫90分鐘。用(-)-煙堿(100μM，終濃度)測(cè)定非特異性結(jié)合。保溫后，在樣品中加入5ml冰冷的緩沖液并在抽吸條件下直接傾入Whatman GF/C玻璃纖維濾器上且立刻用2×5ml冰冷的緩沖液洗滌。利用常規(guī)液體閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定濾器上的放射性的量。總的結(jié)合減去非特異性結(jié)合等于特異性結(jié)合。3H-α-銀環(huán)蛇毒素結(jié)合大鼠腦的體外抑制實(shí)驗(yàn)α-銀環(huán)蛇毒素是一種從眼鏡蛇科金環(huán)蛇屬(elapidae snakeBungarus multicinctus)(Mebs等人，《生物化學(xué)和生物生理學(xué)研究通訊》44(3))的毒液中分離出的肽，它對(duì)于神經(jīng)元和神經(jīng)肌肉的煙堿受體具有高親和性，因此它可以作為有效的拮抗劑。3H-α-銀環(huán)蛇毒素以在大鼠大腦中獨(dú)特的分布型與大鼠大腦中的單一位點(diǎn)結(jié)合(Clarke等人，《神經(jīng)科學(xué)雜志》5，1307-1315(1985))。
3H-α-銀環(huán)蛇毒素通過(guò)在腦中發(fā)現(xiàn)的α7亞基同工型和在神經(jīng)肌肉接頭中發(fā)現(xiàn)的α1同工型對(duì)煙堿ACh受體(nAChR)形成標(biāo)記(Changeaus，F(xiàn)idia Res.Found.Neurosci，F(xiàn)ound.Lect.4，21-168(1990))。從功能上說(shuō)，在卵母細(xì)胞中表達(dá)的α7同型低聚物對(duì)鈣的通透性高于神經(jīng)肌肉受體，在某些情況中也高于NMDA通道(Seguela等人，《神經(jīng)科學(xué)雜志》13，596-604(1993))。
組織的制備制備是在0-4℃下進(jìn)行，除非另有說(shuō)明。將雄性Wistar大鼠(150-250g)的大腦皮質(zhì)在15ml含有118mM NaCl、4.8mMKCl，1.2mM MgCl2和2.5mM CaCl2的20mM Hepes緩沖液中用Ultra-Turrax勻漿器均化10秒。在27000×g下將組織懸浮液離心10分鐘。棄去上清液，團(tuán)狀物通過(guò)在27000×g下在20ml新配制的緩沖液中離心10分鐘來(lái)洗滌兩次，將最終的團(tuán)狀物重新懸浮在新鮮的緩沖液(35ml/g原組織)中并用于結(jié)合實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)將500μl份勻漿樣品加入到25μl測(cè)試溶液和25μl3H-α-銀環(huán)蛇毒素(2nM，終濃度)中，混合并在37℃下保溫2小時(shí)。用(-)-煙堿(1mM，終濃度)測(cè)定非特異性結(jié)合。保溫后，在樣品中加入5ml冰冷的含有0.05％PEI的Hepes緩沖液，在抽吸條件下直接傾入Whatman GF/C玻璃纖維濾器(在0.1％PEI中預(yù)浸泡至少6小時(shí))上且立刻用2×5ml冰冷的緩沖液洗滌。利用常規(guī)液體閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定濾器上的放射性的量?？偟慕Y(jié)合減去非特異性結(jié)合等于特異性結(jié)合。3H-epibatidin結(jié)合的體外抑制實(shí)驗(yàn)epibatidin是一種生物堿，它最初是由Epipedobatestricolor厄瓜多爾蛙的皮膚中分離出并且對(duì)神經(jīng)元煙堿受體具有極高的親和性，因此它是有效的激動(dòng)劑。3H-epibatidin與大鼠大腦中的兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，這兩個(gè)位點(diǎn)具有與神經(jīng)元煙堿受體相一致的藥理學(xué)性能和相似的腦域分布(Hougling等人，《分子學(xué)和藥理學(xué)》48，280-287(1995))。
已證實(shí)對(duì)3H-epibatidin具有高親和性的位點(diǎn)是多半必定與煙堿受體的α4β2亞型結(jié)合。但低親和性位點(diǎn)的特性仍然不清楚；或許它代表第二種煙堿受體或同一受體的第二個(gè)位點(diǎn)。α-銀環(huán)蛇毒素?zé)o法競(jìng)爭(zhēng)3H-epibatidin的結(jié)合位點(diǎn)表明，所試驗(yàn)位點(diǎn)無(wú)一代表由α7亞基組成的煙堿受體。
組織的制備制備是在0-4℃下進(jìn)行，除非另有說(shuō)明。將雄性Wistar大鼠(150-250g)的前腦(小腦)在20ml Tris，HCl(50mM，pH7.4)中用Ultra-Turrax勻漿器均化10-20秒。在27000×g下將組織懸浮液離心10分鐘。棄去上清液，團(tuán)狀物通過(guò)在27000×g下在20ml新配制的緩沖液中離心10分鐘來(lái)洗滌兩次，將最終的團(tuán)狀物重新懸浮在新鮮的緩沖液(400ml/g原組織)中并用于結(jié)合實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)將2.0ml份勻漿樣品加入到0.100ml測(cè)試溶液和0.100ml3H-epibatidi(0.3nM，終濃度)中，混合并在室溫下保溫60分鐘。用(-)-煙堿(30mM，終濃度)測(cè)定非特異性結(jié)合。保溫后，將樣本在抽吸條件下直接傾入Whatman GF/C玻璃纖維濾器(在0.1％PEI中預(yù)浸泡至少6小時(shí))上且立刻用2×5ml冰冷的緩沖液洗滌。利用常規(guī)液體閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定濾器上的放射性的量。總的結(jié)合減去非特異性結(jié)合等于特異性結(jié)合。
3H-3H-3H-化合物 野靛堿 epibatidin 銀環(huán)蛇毒素IC50(μM) IC50(μM) IC50(μM)1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷(1a)0.10 0.70 16.01-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶(3a) 0.19 0.72 19.04-氧-(3-吡啶基)-高哌啶富馬酸鹽(7b) 0.06 0.30 20.03-氧-(3-吡啶基)吡咯烷(1b)0.07 0.41 ＞30本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)一種或多種受體亞型具有高度的結(jié)合親和力，和選擇性。由此證明它們可以用作煙堿受體亞型的選擇性受體調(diào)節(jié)劑。
藥物組合物盡管為了用于治療，本發(fā)明的化合物可能可以作為原料化學(xué)物質(zhì)給藥，但優(yōu)選以作為活性組分存在于藥物制劑中而給藥。
所以，本發(fā)明還提供含有本發(fā)明化合物、其可藥用鹽或其衍生物以及一種或多種可藥用載體的藥物制劑，該制劑中還任選地含有其他治療性和/或預(yù)防性組分。所述載體必須是“可接受的”，也就是與制劑中的其他組分相容且對(duì)賦形劑無(wú)不利作用。
藥物制劑包括那些適于口服、直腸、鼻、局部(包括經(jīng)頰和舌下)、陰道或非腸道(包括肌肉內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的制劑，或是適合吸入或吹入給藥的劑型。
因此，本發(fā)明的化合物在與常規(guī)輔料、載體或稀釋劑組合時(shí)可以采用藥物組合物形式及其單位劑型，這些形式中可以是固體如片劑或填充膠囊，或液體如溶液、混懸液、乳液、酏劑或用它們填充的膠囊，它們均適于口服給藥；采用直腸給藥的栓劑形式；或非腸道用藥(包括皮下)的滅菌可注射溶液形式。上述藥物組合物及其單位劑型可以含有常規(guī)比例的常用組分，可有可無(wú)的附加活性化合物或成分，而且所述單位劑型可以含有任何適當(dāng)有效量的活性組分，該有效量符合所用的預(yù)定日劑量范圍。因此，每片含有10毫克活性組分，或更廣義地說(shuō)含有0.1-100毫克活性組分的制劑是合適的代表性單位劑型。
本發(fā)明的化合物采用多種口服和非腸道形式給藥。對(duì)于所屬技術(shù)人員技術(shù)人員很顯然的是，下列劑型含有本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的可藥用鹽作為活性組分。
為了由本發(fā)明的化合物制得藥物組合物，所用可藥用載體可以是固體或液體。固體劑型包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。所述固體載體是一種或多種物質(zhì)，它們還可以起稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的作用。
在粉劑中，所述載體被微粉化為固體，它們與粉碎的活性組分相混合。
在片劑中，活性組分與具有必要粘合力的載體以適當(dāng)比例混合并被壓縮成預(yù)定的形狀和大小。
優(yōu)選所述粉劑和片劑含有5或10-約70％的活性化合物。適當(dāng)?shù)妮d體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可油等。術(shù)語(yǔ)“制劑”包括由活性化合物與作為載體的包囊材料配制而成的膠囊，其中有或無(wú)載體的活性組分被載體包封，因此該活性組分與載體相關(guān)。同樣地，還包括扁囊劑和錠劑?？梢圆捎闷瑒?、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑作為適于口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物，熔融并將活性組分均勻地分散在其中，例如通過(guò)攪拌分散。隨后將熔融的均質(zhì)混合物傾入常規(guī)尺寸的模子中，冷卻且使其固化。
適于陰道給藥的制劑可以采用子宮托、棉塞、霜?jiǎng)?、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，其中除活性組分外還含有所屬領(lǐng)域已知的適當(dāng)載體。
液體形式的制劑包括溶液、混懸劑和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。譬如，非腸道注射液制劑可以是在丙二醇水溶液中配制而成的溶液。
所以，本發(fā)明的化合物可以被配制為適合非腸道給藥(例如，注射，快速濃注(bolus injection)或連續(xù)輸注)的制劑，并且可以以單位劑量存在于安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸液中，或與附加防腐劑一起存在于多劑量容器中。所述組合物在油性或含水賦形劑中采取例如混懸液、溶液或乳液的形式，也可以含有配制劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性組分可以采用粉末形式，它得自于將滅菌固體無(wú)菌分離或?qū)⑷芤豪鋬龈稍?，該粉末形式用于在使用前用適當(dāng)?shù)馁x形劑例如滅菌無(wú)熱原水配制。
適于口服的水溶液是通過(guò)將活性組分溶解在水中并根據(jù)需要加入適當(dāng)著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)制備。
適于口服的含水懸浮液可以通過(guò)將微粉化活性組分分散在水和粘性材料中來(lái)制備，所述粘性材料例如是天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其他常規(guī)懸浮劑。
那些可以在使用前較短時(shí)間內(nèi)被轉(zhuǎn)化為口服給藥用液體劑型的固體劑型也包括在內(nèi)。所述液體劑型包括溶液、懸浮液和乳液。這些制劑除含有活性組分之外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
為了表皮局部給藥，本發(fā)明化合物可以被配制成軟膏、霜?jiǎng)┗蛳磩?，或制成透皮貼劑。例如，可以采用含水或油性基質(zhì)并加入適當(dāng)增稠劑和/或膠凝劑來(lái)配制軟膏和霜?jiǎng)Ｏ磩┛梢杂煤蛴托曰|(zhì)來(lái)配制并且一般還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合口腔局部給藥的制劑包括錠劑，其中所含活性組分存在于矯味基質(zhì)中，該矯味基質(zhì)一般是蔗糖、阿卡膠和黃蓍膠；軟錠劑，其中所含活性組分存在于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿卡膠中；和漱口劑，其中所含活性組分存在于適當(dāng)?shù)囊簯B(tài)載體中。
利用常規(guī)裝置如滴管、吸量管或噴霧器可以將溶液或混懸液直接涂敷在鼻腔內(nèi)。制劑可以采用單劑量或多劑量形式。在使用滴管或吸量管的后一種情況中，可以給患者施用適當(dāng)?shù)摹㈩A(yù)定體積的溶液或懸浮液。對(duì)于噴霧器來(lái)說(shuō)，可以采用例如計(jì)量式噴霧泵。
也可以采用氣溶膠制劑對(duì)呼吸道給藥，其中活性組分與適當(dāng)?shù)膾伾鋭┤缏确蓟衔?CFC)、二氧化碳或其他適當(dāng)氣體一起被配制在壓縮包裝中，所述氯氟碳化合物例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷。所述氣溶膠劑通常還含有表面活性劑如卵磷脂?？梢杂醚b配的計(jì)量閥來(lái)控制藥物的劑量。
另外，活性組分可以以干粉形式提供，例如所述化合物存在適當(dāng)粉末基質(zhì)中的粉末混合物，所述粉末基質(zhì)例如是乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。常規(guī)的粉末載體應(yīng)在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型提供，例如明膠膠囊或彈藥型制劑，或是泡罩片(丸)劑，這樣的劑型以吸入器方式進(jìn)行粉末給藥。
在用于呼吸道給藥的制劑(包括鼻內(nèi)給藥制劑)中，所述化合物一般具有較小的粒度，例如5微米或更小級(jí)別的粒度。這樣的粒度可以通過(guò)所屬技術(shù)領(lǐng)域的已知方法如微粉化來(lái)獲得。
當(dāng)需要時(shí)，可以采用緩釋活性組分的制劑。
優(yōu)選藥物制劑采用單位劑型。在這樣的劑型中，制劑被細(xì)分為含有適當(dāng)量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝型制劑，該包裝中裝有分離量的制劑，例如打成小包的片劑，膠囊，或裝在瓶或安瓿內(nèi)的粉末。另外，單位劑型也可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或可為以適當(dāng)數(shù)量的在包裝型中的任何這些。
用于口服給藥的片劑或膠囊和用于靜脈內(nèi)給藥的液體是優(yōu)選的組合物。
治療方法本發(fā)明的化合物是有價(jià)值的煙堿ACh受體調(diào)節(jié)劑，因此可以有效地治療多種涉及膽堿能機(jī)能障礙的疾病以及對(duì)煙堿ACh受體調(diào)節(jié)劑的活性產(chǎn)生反應(yīng)的疾病。所述化合物可用于治療、防止、預(yù)防或緩解中樞或外周系統(tǒng)的疾病、功能紊亂或病癥，例如神經(jīng)變性疾病、識(shí)別力或記憶力機(jī)能障礙、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化、圖雷特氏綜合征、注意力缺損多動(dòng)癥、焦慮、抑郁、躁狂癥、躁狂抑郁癥、精神分裂癥強(qiáng)迫觀念與行為病、飲食性疾病如神經(jīng)性食欲缺乏、食欲過(guò)盛和肥胖、發(fā)作性睡眠病、感受器傷害、記憶喪失、記憶機(jī)能障礙、AIDS-癡呆、老年性癡呆、外周神經(jīng)病、學(xué)習(xí)能力低下、識(shí)別力缺失、注意力缺失、孤獨(dú)癥、誦讀困難、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)、癲癇癥、食欲過(guò)盛、創(chuàng)傷后綜合征、社交恐怖癥、慢性疲勞綜合征、睡眠失調(diào)、假性癡呆、甘塞氏綜合征、月經(jīng)前期綜合征、黃體后期綜合征、慢性疲勞綜合征、早射、勃起困難、緘默癥和拔毛發(fā)癖。
本發(fā)明的化合物也適用于治療炎性病癥，例如炎性皮膚病如痤瘡和酒渣鼻，Chron氏病，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，過(guò)敏性結(jié)腸，腹瀉。
本發(fā)明的化合物還適用于治療與平滑肌收縮有關(guān)的疾病，例如驚厥癥、心絞痛、早產(chǎn)、抽搐、腹瀉、哮喘、癲癇癥、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)。
本發(fā)明的化合物還適用于治療疼痛，例如慢性、急性和復(fù)發(fā)性疼痛，術(shù)后疼痛，偏頭痛或幻覺(jué)性肢體疼痛；本發(fā)明的化合物有助于戒除化學(xué)品濫用，例如戒煙和戒除其他含煙堿產(chǎn)品，戒用鴉片類藥物如海洛因、可卡因和嗎啡，以及戒除苯并二氮類和酒精。本發(fā)明中的“治療”不但是指治療也是指防止、預(yù)防和緩解戒斷癥狀、戒斷和自愿減少攝取成癮物質(zhì)的治療。
適當(dāng)?shù)膭┝糠秶?.1-500mg/天，有效10-7-mg/天，每天給藥1或2次，這通常取決于具體的給藥方式、給藥劑型、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥、給藥對(duì)象和給藥對(duì)象的體重，以及主治醫(yī)師或獸醫(yī)的用藥偏好和經(jīng)驗(yàn)。
i.p.是指腹膜內(nèi)給藥，這是一種周知的給藥途徑。
p.o.是指口服給藥，這是一種周知給藥途徑。
然后，本發(fā)明包括單獨(dú)的以下方面或其組合上述化合物在疾病治療中的應(yīng)用，其中所述被治療疾病是疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的疾病、平滑肌收縮引起的疾病、神經(jīng)變性、炎癥、化學(xué)品濫用或停用化學(xué)品所致的戒斷綜合征。
如上所述的應(yīng)用，其中所述疾病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，該疾病是阿耳茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病、記憶機(jī)能障礙癥或注意力缺失多動(dòng)癥。
如上所述的應(yīng)用，其中被治療疾病是化學(xué)品濫用或戒斷化學(xué)品攝入所致的戒斷綜合征，所述化學(xué)品濫用是指吸煙、使用其它含煙堿的產(chǎn)品或停用含煙堿產(chǎn)品所致的戒斷綜合征。
如上所述的治療方法，其中被治療疾病是疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的疾病、平滑肌收縮引起的疾病、神經(jīng)變性、炎癥、化學(xué)品濫用或停用化學(xué)品所致的戒斷綜合征如戒煙。
如上所述的方法，其中被治療疾病是化學(xué)品濫用或戒除化學(xué)品攝入所致的戒斷綜合征，所述化學(xué)品濫用是指吸煙、使用其它含煙堿的產(chǎn)品或停用含煙堿產(chǎn)品所致的戒斷綜合征。
如上所述的方法，其中被治療疾病是中樞或外周(神經(jīng))系統(tǒng)疾病，該疾病是阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、記憶機(jī)能障礙癥或注意力缺失多動(dòng)癥。
本發(fā)明將通過(guò)下列實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明，但不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限定。
實(shí)施例通用方法所有含有對(duì)空氣敏感的試劑或中間體的反應(yīng)均在氮?dú)夂蜔o(wú)水溶劑中進(jìn)行。硫酸鎂在制備過(guò)程中作為干燥劑并且溶劑是在減壓下蒸發(fā)。方法A(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷(1a)將3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷(3.0g，18.3mmol)、甲酸(25.3g，99％)、甲醛(5.5g，37％)和水(50ml)的溶液在回流下攪拌15小時(shí)。將混合物蒸發(fā)并加入氫氧化鈉(60ml，4M)，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯(60ml)提取2次。分離出油狀產(chǎn)物。收率2.5g，77％。(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-氮雜環(huán)丁烷草酸鹽(2a)按照方法A制備。熔點(diǎn)166.9-170℃。(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶(3a)按照方法A制備。分離出油狀物。(±)-1-甲基-3-氧-(5-氯-3-吡啶基)-吡咯烷(4a)按照方法A制備。分離出油狀物。(±)-1-甲基-3-氧-(5-氯-3-吡啶基)-哌啶富馬酸鹽(5a)按照方法A制備。熔點(diǎn)137.2-139.4℃。(±)-1-甲基-3-氧-(2-氯-3-吡啶基)-哌啶(6a)按照方法A制備。分離出油狀物。(±)-1-甲基-4-氧-(3-吡啶基)-高哌啶富馬酸鹽(7a)按照方法A制備。熔點(diǎn)76-78℃。(±)-1-甲基-4-氧-(5-氯-3-吡啶基)-高哌啶富馬酸鹽(8a)按照方法A制備。熔點(diǎn)113-116℃。方法B(±)-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷(1b)
向(±)-3-氧-(3-吡啶基)-1-叔-丁氧基羰基吡咯烷(16.0g，60.8mmol)和二氯甲烷(300ml)的混合物中加入三氟乙酸(97ml)并攪拌6小時(shí)，隨后蒸發(fā)。加入甲醇(50ml)并用冰冷卻該溶液。緩慢加入氫氧化鈉(10g，0.25mol)并將混合物攪拌15小時(shí)。將溶劑體積減少到10ml，加入二氯甲烷(30ml)。將粗品混合物在硅膠上用二氯甲烷、甲醇和濃氨水(89∶10∶1)層析，得到標(biāo)題化合物，該化合物為油狀物。收率5.0g，50％。(±)-3-氧-(3-吡啶基)-氮雜環(huán)丁烷三氟乙酸鹽(2b)按照方法B制備。熔點(diǎn)151.8-152.7℃。(±)-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶(3b)按照方法B制備。分離出油狀物。(±)-(5-氯-3-吡啶基)-3-氧-吡咯烷富馬酸鹽(4b)按照方法B制備。熔點(diǎn)141.7-143.2℃。(±)-(5-氯-3-吡啶基)-3-氧-哌啶富馬酸鹽(5b)按照方法B制備。熔點(diǎn)170.5-172.7℃。(±)-(2-氯-3-吡啶基)-3-氧-哌啶富馬酸鹽(6b)按照方法B制備。熔點(diǎn)143.9-146.0℃。(±)-4-氧-(3-吡啶基)-高哌啶富馬酸鹽(7b)按照方法B制備。熔點(diǎn)117-119℃。(±)-(5-氯-3-吡啶基)-4-氧-高哌啶(8b)按照方法B制備。分離出油狀物。方法C(±)-3-氧-(3-吡啶基)-1-叔-丁氧基羰基吡咯烷將偶氮二羧酸二乙酯(Diethylazodicarboxylate)(16.7g，96mmol)滴加到四氫呋喃(150ml)和三苯基膦(25.2g，96mmol)的混合物中并攪拌0.5小時(shí)。將(±)-3-羥基-1-叔-丁氧基羰基吡咯烷(12.0g，64mmol)溶解在四氫呋喃(50ml)中并滴加入，隨后加入3-羥基吡啶(9.1g，96mmol)。將混合物在40℃下攪拌15小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并加入氫氧化鈉(200ml，1M)，隨后用乙醚(200ml)提取3次。蒸發(fā)溶劑使其體積減少一半并濾除氧化三苯膦。所得粗品混合物在硅膠上用二氯甲烷和甲醇(25∶1)層析。得到標(biāo)題化合物。收率16.1g，100％。(±)-4-氧-(3-吡啶基)-1-叔-丁氧基羰基高哌啶按照方法C制備。1-叔-丁氧基羰基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇將氮雜環(huán)丁烷-3-醇(7.0g，96mmol)(S.S.Chattatarjee &D.J.Triggle《化學(xué)通訊》(Chem.Commun.)93，(1938))、三乙胺(10.7g，106mmol)和二碳酸二叔丁酯(21.0g，96mmol)在二氯甲烷(150ml)中的混合物攪拌15小時(shí)。將粗品混合物蒸發(fā)并在硅膠上用二氯甲烷和乙醇(4％)層析。得到標(biāo)題化合物。收率12.9g，78％。
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的化合物
其任何對(duì)映異構(gòu)體或其混合物，或其可藥用鹽；其中m是1、2或3；n是1、2或3；R表示氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基；和R1表示5至6元單環(huán)雜環(huán)基，它可以被取代基取代一次或多次并且所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基、硝基、-COOR3、-CONR2R3、-NH-CO2R2、NHCO-R2、-OCO-NR2R3；其中R2和R3獨(dú)立地表示氫或烷基；芳基，它被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；X-烷基-Y-烷基，其中X和Y獨(dú)立地表示O、S、NH、N-烷基或Se；并且所述烷基被烷氧基或硫代烷氧基任選地取代；-X-(烷基)o-芳基-，其中o是0或1并且X表示O、S、NH、N-烷基或Se；它被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；-X-(烷基)o-5元或6元單環(huán)雜環(huán)基，其中o是0或1并且X表示O、S、NH、N-烷基或Se；它被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；-5至6元的單環(huán)雜環(huán)基，它被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次；或或R1表示雙環(huán)雜環(huán)基，該基團(tuán)由稠合到苯環(huán)的5至6元單環(huán)雜環(huán)基構(gòu)成，并且可以被取代基取代一次或多次，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、烷氧基-烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基、硝基、被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選取代一次或多次的芳基；和5至6元單環(huán)雜環(huán)基，它被烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷氧基、亞甲二氧基、鹵素、CF3、OCF3、CN、氨基和硝基任選地取代一次或多次。
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中R和R1連接在氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或高哌啶上。
3.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中n是1并且m是1或2；R是氫或C1-4-烷基；和R1表示吡啶基或取代的吡啶基。
4.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中R1是3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基。
5.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，該化合物是(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷；(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-氮雜環(huán)丁烷；(±)-1-甲基-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶；(±)-1-甲基-3-氧-(5-氯-3-吡啶基)-吡咯烷；(±)-1-甲基-3-氧-(5-氯-3-吡啶基)-哌啶；(±)-1-甲基-3-氧-(2-氯-3-吡啶基)-哌啶；(±)-1-甲基-4-氧-(3-吡啶基)-高哌啶；(±)-1-甲基-4-氧-(5-氯-3-吡啶基)-高哌啶；(±)-3-氧-(3-吡啶基)-吡咯烷；(±)-3-氧-(3-吡啶基)-氮雜環(huán)丁烷；(±)-3-氧-(3-吡啶基)-哌啶；(±)-(5-氯-3-吡啶基)-3-氧-吡咯烷；(±)-(5-氯-3-吡啶基)-3-氧-哌啶；(±)-(2-氯-3-吡啶基)-3-氧-哌啶；(±)-4-氧-(3-吡啶基)-高哌啶；或(±)-(5-氯-3-吡啶基)-4-氧-高哌啶；或其可藥用加成鹽。
6.一種藥物組合物，該組合物含有治療有效量的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用加成鹽以及至少一種可藥用載體或稀釋劑。
7.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療活動(dòng)物體包括人體的疾病的藥物中的用途，所述疾病對(duì)煙堿ACh受體調(diào)節(jié)劑的活性產(chǎn)生反應(yīng)。
8.權(quán)利要求7所述的用途，其中所述被治療疾病是疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的疾病、平滑肌收縮引起的疾病、神經(jīng)變性、炎癥、化學(xué)品濫用或停用化學(xué)品如戒煙所致的戒斷綜合征。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的疾病是阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、記憶機(jī)能障礙癥或注意力缺失多動(dòng)癥。
10.一種治療活動(dòng)物體包括人體的疾病的方法，所述疾病對(duì)煙堿ACh受體調(diào)節(jié)劑的活性具有反應(yīng)，該方法包括給所述需要的活動(dòng)物體包括人體給藥治療有效量的權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所治療的疾病是疼痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的疾病、平滑肌收縮引起的疾病、神經(jīng)變性、炎癥、化學(xué)品濫用或停用化學(xué)品如戒煙所致的戒斷綜合征。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的疾病是阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、記憶機(jī)能障礙癥或注意力缺失多動(dòng)癥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了通式(Ⅰ)所示的化合物、其任何對(duì)映異構(gòu)體或其混合物,或其可藥用鹽;其中:m是1、2或3;n是1、2或3;R表示氫、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基或芳烷基;和R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1278258SQ98810650
公開(kāi)日2000年12月27日 申請(qǐng)日期1998年11月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月5日
發(fā)明者D·彼得斯, G·M·奧爾森, S·F·尼爾森, E·O·尼爾森 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司