專利名稱：藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
公開作為HIV蛋白酶抑制劑的化合物的提供改進口服生物利用度的液體藥用組合物。具體地講，該組合物為包含(a)HIV蛋白酶抑制劑，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑和任選(C)表面活性劑的溶液。該組合物可任選為硬明膠膠囊包囊或軟彈性膠囊(SEC)包囊。
背景技術(shù)：
新藥口服劑型潛在有效性的一種測定方法為口服給予該劑型后觀察其生物利用度。口服給藥時，各種因素均可以影響藥物的生物利用度。這些因素包括水溶性、藥物在胃腸道的吸收、劑量強度(dosagestrength)和首過效應(yīng)。在這些因素中最重要的因素之一為水溶性。若藥物水溶性差，人們常常試圖將該藥物制成水溶性增加的鹽或其它衍生物。若確定該藥物的鹽或其它衍生物具有良好的水溶性時，那么一般認為該鹽或衍生物的水溶液制劑將具有最佳口服生物利用度。然后將該藥物口服溶液制劑的生物利用度作為標(biāo)準(zhǔn)的或理想的生物利用度用以測定其它口服劑型的生物利用度。
由于各種原因如病人的順應(yīng)性和掩蓋味道，所以通常優(yōu)選固體劑型像膠囊劑而不選液體劑型。然而，藥物的口服固體劑型通常比藥物的口服溶液生物利用度低。開發(fā)適當(dāng)?shù)哪z囊劑的一個目標(biāo)是為了使藥物的生物利用度盡可能接近該藥物口服溶液制劑已證明的理想的生物利用度。
最近我們證明HIV蛋白酶抑制化合物可以用于HIV蛋白酶的體外和體內(nèi)抑制、可以用于抑制HIV(人免疫缺陷病毒)感染并可用于治療AIDS(獲得性免疫缺陷綜合征)。HIV蛋白酶抑制化合物的一般特征為具有較差的口服生物利用度，因此仍然需要開發(fā)具有適當(dāng)?shù)纳锢枚?、穩(wěn)定性和可接受的副作用的HIV蛋白酶抑制劑的改進的口服劑型。
HIV蛋白酶抑制化合物的實例包括N-(2(R)-羥基-1(S)-(2，3-二氫化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羥基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺(即indinavir)及其相關(guān)化合物，公開于歐洲專利申請?zhí)朎P 541168(1993年5月12日公開)和美國專利號5,413,999(1995年5月9日授權(quán))，在此引入二者作為參考；N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺(即噻喹努佛)及其相關(guān)化合物，公開于美國專利號5,196,438(1993年3月23日授權(quán))，在此引入作參考；5(S)-Boc-氨基-4(S)-羥基-6-苯基-2(R)-苯甲基己?；?(L)-Val-(L)-Phe-嗎啉-4-基酰胺及其相關(guān)化合物，公開于歐洲專利申請?zhí)朎P 532466(1993年3月17日公開)，在此引入作參考；1-萘氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁?；?1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(即1-萘氧基乙酰基-Mta-(2S，3S)-AHPBA-Thz-NH-tBu)、5-異喹啉氧基乙?；?β-甲硫基-Ala-(2S，3S)-3-氨基-2-羥基-4-丁?；?1，3-噻唑烷-4-叔丁基酰胺(即iQoa-Mta-Apns-Thz-NH-tBu)及其相關(guān)化合物，公開于歐洲專利申請?zhí)朎P 490667(1992年6月17日公開)和Chem.Pharm.Bull.40(8)2251(1992)，在此引入二者作參考；[1S-[1R*(R*)，2S*]}-N1[3-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯甲基)丙基]-2-[(2-喹啉基羰基)氨基]-丁二酰胺(即SC-52151)及其相關(guān)化合物，公開于PCT專利申請?zhí)朩O 92/08701(1992年5月29日公開)和PCT專利申請?zhí)朩O 93/23368(1993年11月25日公開)，在此引入二者作參考；
(即VX-478)及其相關(guān)化合物，公開于PCT專利申請?zhí)朩O 94/05639(1994年3月17日公開)，在此引入作參考； (即DMP-323)或 (即DMP-450)及其相關(guān)化合物，公開于PCT專利申請?zhí)朩O 93/07128(1993年4月15日公開)，在此引入作參考；
(即AG1343(nelfinavir))公開于PCT專利申請?zhí)朩O 95/09843(1995年4月13日公開)和美國專利號5,484,926(1996年1月16日授權(quán))，在此引入二者作參考； (即BMS186318)公開于歐洲專利申請?zhí)朎P 580402(1994年1月26日公開)，在此引入作參考； (即SC-55389a)及其相關(guān)化合物，公開于PCT專利申請?zhí)朩O 9506061(1995年3月2日公開)，在此引入作參考和關(guān)于人類反轉(zhuǎn)錄病毒及相關(guān)感染的第二屆國家會議(華盛頓，D.C.，1995年1月29日-2月2日)；Session 88；和 (即BILA 1096 BS)及其相關(guān)化合物，公開于歐洲專利申請?zhí)朎P 560268(1993年9月15日公開)，在此引入作參考；和 (即U-140690)及其相關(guān)化合物，公開于PCT專利申請?zhí)朩O 9530670(1995年11月16日公開)，在此引入作參考；或上述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
HIV蛋白酶抑制化合物的其它實例包括式I化合物及其相關(guān)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為低級烷基，R2和R3為苯基，公開于PCT專利申請?zhí)朩O94/14436(1994年7月7日公開)和美國專利號5,541,206(1996年7月30日授權(quán))，在此引入二者作參考。式I化合物可用于抑制HIV感染，因此可以用于治療AIDS。
特別是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式II化合物作為HIV蛋白酶的抑制劑特別有效 最優(yōu)選的式II化合物為(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基-氨基)羰基)纈氨?；?氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷(ritonavir；化合物III)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
HIV蛋白酶抑制化合物的其它實例也包括式IV化合物及其相關(guān)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為芐基，R2為芐基或低級烷基，R3為低級烷基，R5為 ，公開于美國專利申請?zhí)?8/572,226(1996年12月13日提交)和美國專利申請?zhí)?8/753,201(1996年11月21日提交)和國際專利申請?zhí)朩O 97/21685(1997年6月19日公開)，在此引入所有這些作參考。
優(yōu)選的化合物為式IV化合物，其中R1和R2為芐基，R3為異丙基，R5為 最優(yōu)選的式IV化合物為(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷(化合物V)或其藥學(xué)上可接受的鹽。化合物V的制備方法公開于美國專利申請?zhí)?8/572,226(1996年12月13日提交)和美國專利申請?zhí)?8/753,201(1996年11月21日提交)和國際專利申請?zhí)朩O 97/21685(1997年6月19日公開)。
在pH＞2時，化合物III的水溶解度約為6μg/ml。這樣的值為水溶性極差，因此預(yù)期游離堿形式的化合物III將具有非常低的口服生物利用度。事實上，當(dāng)以膠囊劑型的非配制固體給藥時，游離堿形式的化合物III在以5mg/kg的口服劑量給予狗后的生物利用度小于2％。
化合物III的酸加成鹽(如雙鹽酸鹽、雙對甲苯磺酸鹽、雙甲磺酸鹽等)的水溶解度＜0.1mg/ml。它較游離堿的溶解度只略有提高。如此低的水溶解度使得以水溶液形式給予化合物III酸加成鹽的治療量很不實際。而且，從此低水溶性觀點來看，以膠囊劑型的非配制固體給予狗5mg/kg口服劑量的化合物III的雙對甲苯磺酸鹽時得到小于2％的生物利用度也就不足為奇了。
為了獲得化合物III的適當(dāng)?shù)目诜┬?，化合物III的口服生物利用度應(yīng)該至少為20％。優(yōu)選該劑型化合物III的口服生物利用度應(yīng)該大于約40％、更優(yōu)選大于約50％。
盡管預(yù)計部分藥物在有機溶劑中具有良好的溶解性，但是此溶液口服給藥后具有良好的藥物生物利用度卻不是必然的。我們發(fā)現(xiàn)化合物III在藥學(xué)上可接受的有機溶劑中具有良好的溶解性，并且在這些溶劑中的溶解性在藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸的存在下可以得到增加。以包囊劑型(軟彈性膠囊或硬明膠膠囊)給予所述溶液可以提供高達約60％或更高的口服生物利用度。
本發(fā)明的公開根據(jù)本發(fā)明，提供為溶液的藥用組合物，該組合物包含(a)HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的組合(優(yōu)選式II或IV化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478，更優(yōu)選式III或V化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478，或式II化合物或nelfinavir與另一種HIV蛋白酶抑制劑(優(yōu)選式IV化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478)的組合，或更優(yōu)選式III化合物或nelfinavir與另一種HIV蛋白酶抑制劑(優(yōu)選式V化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478)的組合)，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，該溶劑包括藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸或藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸和藥學(xué)上可接受的醇的混合物，并任選(c)藥學(xué)上可接受的表面活性劑。
在上述溶液組合物中，優(yōu)選的單獨的HIV蛋白酶抑制劑化合物為式III或V化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478。在上述組合物中，優(yōu)選的HIV蛋白酶抑制劑的組合為式III化合物與式V化合物、式III化合物與噻喹努佛、式III化合物與indinavir、式III化合物與nelfinavir、式III化合物與VX-478、nelfinavir與式V化合物、nelfinavir與噻喹努佛、nelfinavir與indinavir、nelfinavir與VX-478。
根據(jù)本發(fā)明，也提供為溶液的藥用組合物，該組合物包含(a)HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的組合(優(yōu)選式II或IV化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478，更優(yōu)選式III或V化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478，或式II化合物或nelfinavir與另一種HIV蛋白酶抑制劑(優(yōu)選式IV化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478)的組合，或更優(yōu)選式III化合物或nelfinavir與另一種HIV蛋白酶抑制劑(優(yōu)選式V化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir或VX-478)的組合)，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，該溶劑包括藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸或藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸和藥學(xué)上可接受的醇的混合物，并任選
(c)藥學(xué)上可接受的表面活性劑，其中所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊。
在上述包囊溶液組合物中，優(yōu)選的單獨的HIV蛋白酶抑制劑化合物為式III或V化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir或VX-478。在上述組合物中，優(yōu)選的HIV蛋白酶抑制劑的組合為式III化合物和式V化合物、式III化合物和噻喹努佛、式III化合物和indinavir、式III化合物和nelfinavir、式III化合物和VX-478、nelfinavir和式V化合物、nelfinavir和噻喹努佛、nelfinavir和indinavir、nelfinavir和VX-478。
本發(fā)明的溶液組合物也可以包括用于化學(xué)穩(wěn)定性的抗氧劑(例如抗壞血酸、BHA(丁基化的羥基苯甲醚)、BHT(丁基化的羥基甲苯)、維生素E、維生素E PEG 1000琥珀酸酯等)。
本發(fā)明的組合物(溶液或包囊溶液)可以提供HIV蛋白酶抑制劑的改進的口服生物利用度。具體地講，與非制劑的化合物III(堿)或非制劑的化合物III(酸加成鹽)相比，本發(fā)明的組合物(溶液或包囊溶液)可以提供化合物III的改進的口服生物利用度。
在此所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸”指在室溫下為液體的C12-C18的飽和、單不飽和或二不飽和羧酸。優(yōu)選的長鏈脂肪酸為在室溫下為液體的C16-C20的單不飽羧酸。最優(yōu)選的長鏈脂肪酸為油酸。
在此所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的醇”指在室溫(約20℃)下為液體的醇，如乙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol，Gattefosse，Westwood，NJ 07675)、芐醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的醇為乙醇或丙二醇或它們的混合物。
在此所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的表面活性劑”指藥學(xué)上可接受的非離子表面活性劑，例如聚氧乙烯蓖麻油衍生物(像聚氧乙烯甘油三聚蓖麻油酸酯或聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL，BASF Corp.)或聚氧乙烯甘油羥基硬脂酸酯(CremophorRH 40(聚乙二醇40氫化蓖麻油))或CremophorRH 60(聚乙二醇60氫化蓖麻油)BASF Corp.等)或環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，也稱為聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，如Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer388、Poloxamer407等(BASFWyandotte Corp)；或聚氧乙烯(20)脫水山梨醇的單脂肪酸酯(如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯(Tween60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕櫚酸酯(Tween40)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(Tween20)等)等；或脫水山梨醇脂肪酸酯(包括脫水山梨醇月桂酸酯、脫水山梨醇油酸酯、脫水山梨醇棕櫚酸酯、脫水山梨醇硬脂酸酯等)。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的表面活性劑為聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL，BASFCorp.)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(Tween20)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯(Tween80)或脫水山梨醇脂肪酸酯如脫水山梨醇油酸酯。最優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的表面活性劑為聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL，BASF Corp.)。
優(yōu)選的本發(fā)明的組合物為溶液，它包含(a)HIV蛋白酶抑制化合物或HIV蛋白酶抑制化合物的組合(優(yōu)選式II或IV化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir或，更優(yōu)選式III或V化合物或噻喹努佛或nelfinavir或indinavir，或最優(yōu)選式III或V化合物)；或式II化合物或nelfinavir與另一種HIV蛋白酶抑制劑(優(yōu)選式IV化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir，或更優(yōu)選式III化合物或nelfinavir與另一種HIV蛋白酶抑制劑(優(yōu)選式V化合物或噻喹努佛或indinavir或nelfinavir)的組合)，或最優(yōu)選式III化合物和式V化合物的組合)，其量為溶液總重量的約1％-約50％(優(yōu)選約1％-約40％；更優(yōu)選約10％-約40％；最優(yōu)選約15％-約40％)，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，該溶劑包括(i)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其量為溶液總重量的約20％-約99％(優(yōu)選約30％-約70％；更優(yōu)選約40％-約60％)；或(ii)為下列(1)和(2)的混合物(1)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其量為溶液總重量的約20％-約99％(優(yōu)選約30％-約70％；更優(yōu)選約40％-約60％)，和(2)藥學(xué)上可接受的醇，其量為溶液總重量的約0％-約15％(優(yōu)選約6％-約12％)和(c)藥學(xué)上可接受的表面活性劑，其量為溶液總重量的約0％-約40％(優(yōu)選約2％-約20％；最優(yōu)選約5％-約15％)。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，該溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊。
優(yōu)選藥學(xué)上可接受的有機溶劑包括溶液總重量的約50％-約99％。更優(yōu)選藥學(xué)上可接受的有機溶劑或藥學(xué)上可接受的有機溶劑的混合物包括溶液總重量的約50％-約75％。
優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的溶劑包括(1)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其量為溶液總重量的約40％-約70％，和(2)乙醇或丙二醇，其量為溶液總重量的約1％-約15％；或乙醇和丙二醇的混合物，其量為溶液總重量的約1％-約15％。更優(yōu)選藥學(xué)上可接受的溶劑包括(1)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其量為溶液總重量的約40％-約70％，和(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％-約12％；或丙二醇，其量為溶液總重量的約5％-約10％；或乙醇和丙二醇的混合物，其量為溶液總重量的約5％-約15％。甚至更優(yōu)選藥學(xué)上可接受的溶劑包括(1)油酸，其量為溶液總重量的約40％-約70％，和(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％-約12％；或丙二醇，其量為溶液總重量的約5％-約10％；或乙醇和丙二醇的混合物，其量為溶液總重量的約10％-約15％。
在本發(fā)明的一個實施方案中，更優(yōu)選的本發(fā)明的組合物為溶液，它包含(a)溶液總重量的約1％-約30％的ritonavir(優(yōu)選約5％-約25％)，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括(i)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其量為溶液總重量的約40％-約99％(優(yōu)選約30％-約70％，更優(yōu)選約40％-約60％)，或(ii)為下列(1)和(2)的混合物(1)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其量為溶液總重量的約40％-約99％(優(yōu)選約30％-約70％，更優(yōu)選約40％-約60％)，(2)藥學(xué)上可接受的醇，其量為溶液總重量的約0％-約15％(優(yōu)選約6％-約12％)，和(c)藥學(xué)上可接受的表面活性劑，其量為溶液總重量的約0％-約20％(優(yōu)選約5％-約10％)。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊。
甚至更優(yōu)選的本發(fā)明的組合物為溶液，它包含(a)溶液總重量的約1％-約30％(優(yōu)選約5％-約25％)的ritonavir，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(i)油酸，其量為溶液總重量的約15％-約99％(優(yōu)選約30％-約70％，更優(yōu)選約40％-約60％)，或(ii)為下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約15％-約99％(優(yōu)選約30％-約70％，更優(yōu)選約40％-約60％)，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約0％-約12％(優(yōu)選約10％-約12％)；或丙二醇，其量為溶液總重量的約0％-約10％(優(yōu)選約5％-約10％)；或它們的混合物，其量為溶液總重量的約0％-約15％(優(yōu)選約10％-約15％)，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約0％-約20％(優(yōu)選約5％-約10％)。在本發(fā)明甚至更優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊。
最優(yōu)選的本發(fā)明的組合物為溶液，它包含(a)溶液總重量的約20％的ritonavir，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約62％-約64％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％-約12％(優(yōu)選約12％)，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約6％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.05％。
另一個最優(yōu)選的本發(fā)明的組合物為溶液，它包含(a)溶液總重量的約20％的ritonavir，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約65％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約5％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
另一個最優(yōu)選的本發(fā)明的組合物為溶液，它包含(a)溶液總重量的約20％的ritonavir，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約60％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
另一個最優(yōu)選的本發(fā)明的組合物為溶液，它包含(a)溶液總重量的約20％的ritonavir，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約70％，(2)其量為溶液總重量的約5％的乙醇和其量為溶液總重量的約5％的丙二醇的混合物。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，更優(yōu)選的本發(fā)明的組合物為溶液，它包含
(a)(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷，其量為溶液總重量的約1％-約50％(優(yōu)選約5％-約35％)，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括(i)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其量為溶液總重量的約20％-約99％(優(yōu)選約30％-約70％，更優(yōu)選約40％-約65％)，或(ii)為下列(1)和(2)的混合物(1)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其量為溶液總重量的約20％-約99％(優(yōu)選約30％-約70％，更優(yōu)選約40％-約65％)，(2)藥學(xué)上可接受的醇，其量為溶液總重量的約0％-約15％(優(yōu)選約6％-約12％)，和(c)藥學(xué)上可接受的表面活性劑，其量為溶液總重量的約0％-約40％(優(yōu)選約2％-約20％，優(yōu)選約5％-約15％)。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊。
更優(yōu)選的本發(fā)明的組合物為溶液，它包含(a)(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷，其量為溶液總重量的約1％-約50％(更優(yōu)選為約5％-約35％)，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括(i)油酸，其量為溶液總重量的約20％-約99％(優(yōu)選為約30％-約70％，更優(yōu)選約40％-約65％)；或(ii)為下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約20％-約99％(優(yōu)選為約30％-約70％，更優(yōu)選約40％-約65％)，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約0％-約12％(優(yōu)選為約10％-約12％)；或丙二醇，其量為溶液總重量的約0％-約10％(優(yōu)選為約5％-約10％)；或它們的混合物，其量為溶液總重量的約0％-約15％(優(yōu)選為約5％-約15％，最優(yōu)選約10％)；和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約0％-約20％(優(yōu)選為約5％-約10％)。在本發(fā)明甚至更優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊。
最優(yōu)選的本發(fā)明的組合物為溶液，它包含
(a)(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷，其量為溶液總重量的約30％，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約50％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明更優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約1％-約30％(優(yōu)選約5％-約25％)的ritonavir和其量為溶液總重量的約1％-約50％(優(yōu)選約5％-約45％)的另一種HIV蛋白酶抑制劑的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括(i)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其量為溶液總重量的約10％-約98％(優(yōu)選約30％-約70％，更優(yōu)選約40％-約65％)，或(ii)為下列(1)和(2)的混合物(1)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其量為溶液總重量的約20％-約98％(優(yōu)選約30％-約70％，更優(yōu)選約40％-約65％)，(2)藥學(xué)上可接受的醇，其量為溶液總重量的約0％-約15％(優(yōu)選約6％-約12％)，和(c)藥學(xué)上可接受的表面活性劑，其量為溶液總重量的約0％-約20％(優(yōu)選約5％-約10％)。在本發(fā)明更優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊。
本發(fā)明甚至更優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約1％-約30％(優(yōu)選約5％-約25％)的ritonavir和其量為溶液總重量的約1％-約50％(優(yōu)選約5％-約40％)的另一種HIV蛋白酶抑制劑的混合物，
(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括(i)油酸，其量為溶液總重量的約10％-約98％(優(yōu)選約30％-約70％，更優(yōu)選約40％-約65％)，或(ii)為下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約10％-約98％(優(yōu)選約30％-約70％，更優(yōu)選約40％-約65％)，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約0％-約12％(優(yōu)選約10％-約12％)；或丙二醇，其量為溶液總重量的約0％-約10％(優(yōu)選約5％-約10％)；或它們的混合物，其量為溶液總重量的約0％-約15％(優(yōu)選約10％-約15％)；和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約0％-約20％(優(yōu)選約5％-約10％)。在本發(fā)明甚至更優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊。
本發(fā)明最優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約1％-約30％(優(yōu)選約5％-約25％)的ritonavir和其量為溶液總重量的約1％-約50％(優(yōu)選約5％-約40％)的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約10％-約88％(優(yōu)選約40％-約65％)，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％；和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約1％-約30％(優(yōu)選約5％-約25％)的ritonavir和其量為溶液總重量的約1％-約50％(優(yōu)選約5％-約40％)的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約10％-約88％(優(yōu)選約40％-約65％)，(2)丙二醇，其量為溶液總重量的約5％-約10％(優(yōu)選約6％-約8％)；和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
本發(fā)明最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約5％的ritonavir和其量為溶液總重量的約30％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約45％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％；和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.03％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約15％的ritonavir和其量為溶液總重量的約15％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約50％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.03％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約15％的ritonavir和其量為溶液總重量的約5％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約60％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.03％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約10％的ritonavir和其量為溶液總重量的約20％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約50％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％；和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.03％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約13％的ritonavir和其量為溶液總重量的約17％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約50％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.03％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約6.0％的ritonavir和其量為溶液總重量的約24％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約52.5％，(2)丙二醇，其量為溶液總重量的約7.5％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約5％的ritonavir和其量為溶液總重量的約25％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，和(b)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％，它們在藥學(xué)上可接受的有機溶劑中，該有機溶劑包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約52.5％，(2)丙二醇，其量為溶液總重量的約7.5％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約8％的ritonavir和其量為溶液總重量的約24％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，和(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約50.5％，(2)丙二醇，其量為溶液總重量的約7.5％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約8.25％的ritonavir和其量為溶液總重量的約22％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約52.25％，(2)丙二醇，其量為溶液總重量的約7.5％；和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約5％的ritonavir和其量為溶液總重量的約30％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約47.5％，(2)丙二醇，其量為溶液總重量的約7.5％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約13％的ritonavir和其量為溶液總重量的約17％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約52.5％，(2)丙二醇，其量為溶液總重量的約7.5％；和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約15％的ritonavir和其量為溶液總重量的約15％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約52.5％，(2)丙二醇，其量為溶液總重量的約7.5％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
本發(fā)明另一個最高度優(yōu)選的組合物為溶液，它包含(a)其量為溶液總重量的約10％的ritonavir和其量為溶液總重量的約20％的(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的混合物，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約52.5％，(2)丙二醇，其量為溶液總重量的約7.5％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，所述溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑(優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯))，其量為溶液總重量的約0.01％-約0.08％(優(yōu)選約0.01％-約0.05％)。
在本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選的HIV蛋白酶抑制劑選自ritonavir、(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷、indinavir、噻喹努佛、nelfinavir和VX-478。
在本發(fā)明的組合物中，優(yōu)選的HIV蛋白酶抑制劑的組合包括ritonavir和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷、ritonavir和indinavir、ritonavir和噻喹努佛、ritonavir和nelfinavir、ritonavir和VX-478、噻喹努佛和nelfinavir、indinavir和nelfinavir、nelfinavir和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷以及nelfinavir和VX-478。
在包含ritonavir和(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷的混合物的組合物中，ritonavir與(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基]氨基-1，6-二苯基己烷的重量比為約1∶16至約5∶1(優(yōu)選約1∶8至約3∶1)。
式I、II和IV化合物含有兩個或多個不對稱碳原子，因此可以存在純的非對映體、非對映體的混合物、非對映的外消旋物或非對映外消旋物的混合物。本發(fā)明意欲包括所有的異構(gòu)體形式。在此所用術(shù)語“R”和“S”構(gòu)型由IUPAC 1974 Recommendations for SectionE，F(xiàn)undamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.(1976)45，13-30中所定義。
優(yōu)選的式II化合物的異構(gòu)體為(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)纈氨?；?氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷(化合物III)。優(yōu)選的式IV化合物的異構(gòu)體為(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷(化合物V)。
在此所用術(shù)語“低級烷基”指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、正己基等。
HIV蛋白酶抑制化合物可以以由無機酸或有機酸衍生的鹽的形式使用。這些鹽包括(但不限于)乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、亞硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。而且，堿性含氮的基團可以用下列的低級烷基鹵化物季銨化甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸的二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；長鏈鹵化物，如庚基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基的溴化物等。由此可獲得水或油溶性或分散產(chǎn)物。
可以用于形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括如無機酸像鹽酸、硫酸和磷酸以及有機酸像草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。其它的鹽包括與堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣或鎂或與有機堿形成的鹽。
軟彈性明膠膠囊本身的組成和制備是本領(lǐng)域熟知的。軟彈性明膠膠囊的組成一般包括約30％-約50％(重量)的明膠NF、約10％-約40％(重量)的增塑劑或增塑劑和約25％-約40％(重量)的水的混合物。用于制備軟彈性明膠膠囊的增塑劑為甘油、山梨醇或山梨醇衍生物(如特殊的山梨醇等)或丙二醇等或者為這些物質(zhì)的組合。
軟彈性明膠膠囊材料也可以包括添加劑如防腐劑、遮光劑、顏料、染料或矯味劑等。
可使用各種方法生產(chǎn)和填充軟彈性明膠膠囊，如無縫膠囊方法、旋轉(zhuǎn)方法(由Scherer開發(fā))或用Liner機或Accogel機的方法等。各種生產(chǎn)機器可以用于生產(chǎn)膠囊。
一般軟彈性明膠膠囊通過下列制備(1)制備膠塊，(2)對填充材料進行包囊(成型、填充、密封膠囊)，并(3)軟膠干燥。
在膠塊制備過程中，將膠塊的組分(一般為明膠、水和增塑劑)混合形成均一的絨毛狀物(fluff)。混合后，將絨毛狀膠塊優(yōu)選在真空中融化，然后將融化的膠塊轉(zhuǎn)移至加熱的接受器中。向融化的膠塊中加入著色劑或其它添加劑，融化混合至均一。
一種方法為用旋轉(zhuǎn)沖模包囊設(shè)備對液體膠囊填充物進行包囊。一般而言，將兩條膠條送入兩個旋轉(zhuǎn)的沖模之間。這些沖模含有成對的袋以形成軟膠形狀并提供密封。此時，兩個沖模半袋排列，將填充材料通過兩條膠條間的包囊楔注入。由于兩個沖模之間的壓力和施加于包囊楔的熱量而形成軟膠囊并密封。
最后將填充的軟膠囊干燥。在一種方法中，首先將填充的軟膠囊置于低濕度、增壓空氣環(huán)境下的旋轉(zhuǎn)干燥器中。干燥過程的最后步驟為從旋轉(zhuǎn)干燥器上取出填充的軟膠囊并將它們以單層置于淺的干燥盤上，通入低于50％相對濕度的低濕度空氣。將軟膠轉(zhuǎn)移至深的保存盤中終止干燥過程。
優(yōu)選的軟彈性明膠膠囊由R.P.Scherer Corp.生產(chǎn)。
硬明膠膠囊可購自Capsugel，Greenwood，SC和其它的供應(yīng)商。膠囊用人工填充或用膠囊填充機填充。目的填充體積/重量取決于填充溶液的性能和所需劑量大小。
一般而言，可以通過下列方法制備本發(fā)明的組合物。于室溫下，將藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸和藥學(xué)上可接受的醇以及抗氧劑混合。加入HIV蛋白酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑的混合物并攪拌至溶解。在混合下加入藥學(xué)上可接受的表面活性劑。將提供所需劑量的HIV蛋白酶抑制化合物所需的適當(dāng)體積的混合物裝填于硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊中。
用下列實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例1(非配制膠囊)將相當(dāng)于5mg/kg劑量的化合物III(游離堿)置于硬明膠膠囊(灰色，0號)。將這些膠囊與10ml水一起給予禁食的狗。
實施例2(膠囊)將相當(dāng)于5mg/kg劑量的化合物III(游離堿)置于硬明膠膠囊(灰色，0號)。將這些膠囊與10ml水一起給予非禁食的狗。
實施例3(膠囊)將相當(dāng)于5mg/kg劑量的化合物III的雙對甲苯磺酸鹽填充于硬明膠膠囊(灰色，0號)。將這些膠囊與10ml水一起給予禁食的狗。
實施例4(膠囊)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿)20乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 10油酸，6321，NF 69.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF0.01實施例5(膠囊)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿)20乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 10Tween80(NF) 5油酸，6321，NF 64.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF0.01實施例6(膠囊)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿)20乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 10
Tween20(NF)5油酸，6321，NF64.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01實施例7(膠囊或SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 20乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度)10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 5油酸，6321，NF64.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01向混合罐中通入氮氣。將油酸(649.9g)和乙醇(100g)在該罐中混合。將該溶液加熱至約33℃(28-37℃)并維持在該溫度下。將丁基化的羥基甲苯(0.1g)加至該罐中，并混合至溶液澄清。向該罐中緩慢加入ritonavir(200g)，混合至該溶液澄清。向該罐中加入聚烴氧基35蓖麻油(50g)并混合。停止加熱，將該溶液冷卻至室溫(20-30℃)。將產(chǎn)生的溶液裝填入軟彈性膠囊中(0.5g溶液/SEC)得到每個SEC的ritonavir劑量為100mg或1.0g溶液/SEC每個SEC的ritonavir劑量為200mg。
實施例8(膠囊)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 20乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL4.5脫水山梨醇單油酸酯 0.5油酸，6321，NF 64.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01
實施例9(膠囊或SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿)20乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF 59.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF0.01向混合罐中通入氮氣。將油酸(599.9g)和乙醇(100g)在該罐中混合。將該溶液加熱至約33℃(28-37℃)并維持在該溫度下。將丁基化的羥基甲苯(0.1g)加至該罐中，并混合至溶液澄清。向該罐中緩慢加入ritonavir(200g)，混合至該溶液澄清。向該罐中加入聚烴氧基35蓖麻油(100g)并混合。停止加熱，將該溶液冷卻至室溫(20-30℃)。將所得的溶液裝填入軟彈性膠囊中(0.5g溶液/SEC)得到每個SEC的ritonavir劑量為100mg或1.0g溶液/SEC每個SEC的ritonavir劑量為200mg。
實施例10(SEC)組分％(重量)ritonavir(游離堿) 20乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 12聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL)6油酸，6321，NF 61.95丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.05向混合罐中通入氮氣。稱出乙醇(118g)置于罐中并通入氮氣。將乙醇(2g)和丁基化羥基甲苯(0.5g)加至第二混合罐中，于氮氣下混合至均一。將主混合罐設(shè)置于28℃(范圍23-33℃)。向主混合罐中加入油酸(614.5g)，開始混合。在混合下向主混合罐中加入ritonavir(200g)，混合至均一。向該主混合罐中加入乙醇和乙醇/丁基化羥基甲苯混合物，混合至澄清。向主混合罐中加入聚烴氧基35蓖麻油(60g)。再向主混合罐中加入油酸(5g)，混合至澄清。將產(chǎn)生的溶液過70目篩或精細濾膜，包囊前于2-8℃、氮氣下儲存。將產(chǎn)生的溶液裝填于軟彈性膠囊(1000mg溶液/SEC)得到每個SEC的ritonavir劑量為200mg或(500mg溶液/SEC)每個SEC的ritonavir劑量為100mg。
實施例11(SEC)組分 ％(重量)化合物V(游離堿) 30乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度)10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF49.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01向混合罐中通入氮氣。將油酸(499.9g)和乙醇(100g)在該罐中混合。將丁基化的羥基甲苯(0.1g)加至該罐中，并混合至溶液澄清。向該罐中緩慢加入化合物V(300g)，混合至該溶液澄清。向該罐中加入聚烴氧基35蓖麻油(100g)并混合。將產(chǎn)生的溶液裝填入軟彈性膠囊中(0.333g溶液/SEC)得到每個SEC利化合物V劑量為100mg或(0.667g溶液/SEC)每個SEC的化合物V劑量為200mg。
實施例12(膠囊)組分％(重量)ritonavir(游離堿) 9化合物V(游離堿) 27乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL)10油酸，6321，NF 43.99
丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01實施例13(膠囊)組分％(重量)ritonavir(游離堿) 7.5化合物V(游離堿) 30乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL)10油酸，6321，NF 42.49丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01實施例14(膠囊)組分％(重量)ritonavir(游離堿) 17.5化合物V(游離堿) 17.5乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL)10油酸，6321，NF 44.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01實施例15(膠囊)組分％(重量)ritonavir(游離堿) 14化合物V(游離堿) 28乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL)10油酸，6321，NF 37.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01
實施例16(膠囊)組分％(重量)ritonavir(游離堿)9化合物V(游離堿) 27乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 5聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF 48.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF0.01實施例17(膠囊)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 7.5化合物V(游離堿) 30乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度)5聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF47.49丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01實施例18(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 5化合物V(游離堿) 30乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度)10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF44.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01向混合罐中通入氮氣。將油酸(449.9g)和乙醇(100g)在該罐中混合。將丁基化的羥基甲苯(0.1g)加至該罐中，并混合至溶液澄清。向該罐中緩慢加入ritonavir(50g)，混合至該溶液澄清。向該罐中緩慢加入化合物V(300g)，并混合至溶液澄清。向該罐中加入聚烴氧基35蓖麻油(100g)并混合。將產(chǎn)生的溶液于2-8℃儲存至裝填入軟彈性膠囊中。
實施例19A(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 15化合物V(游離堿)15乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF 49.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01向混合罐中通入氮氣。將油酸(499.9g)和乙醇(100g)在該罐中混合。將丁基化的羥基甲苯(0.1g)加至該罐中，并混合至溶液澄清。向該罐中緩慢加入ritonavir(150g)，混合該溶液至澄清。向該罐中緩慢加入化合物V(150g)，并混合至溶液澄清。向該罐中加入聚烴氧基35蓖麻油(100g)并混合。將產(chǎn)生的溶液裝填入軟彈性膠囊中(1.0g溶液/SEC)，得到每個SEC中ritonavir和化合物V的劑量各為150mg。
實施例19B(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 15化合物V(游離堿)15乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 5油酸，6321，NF 54.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01
實施例20(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿)15化合物V(游離堿) 5乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度) 10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF 59.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF0.01實施例21(SEC)組分％(重量)ritonavir(游離堿) 10化合物V(游離堿) 20丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF 52.47聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL)10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03實施例22(SEC)組分％(重量)ritonavir(游離堿) 10化合物V(游離堿) 20丙二醇(USP) 6油酸，6321，NF 53.97聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL)10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03實施例23(SEC)
組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 11化合物V(游離堿) 22丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF49.47聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03實施例24(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 9化合物V(游離堿) 27丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF46.47聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03實施例25(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 6.5化合物V(游離堿) 32.5丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF43.47聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03實施例26(SEC)組分 ％(重量)
ritonavir(游離堿) 4.4化合物V(游離堿) 35丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF 53.07聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL)10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03實施例27(SEC)組分％(重量)ritonavir(游離堿) 5化合物V(游離堿) 30丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF 47.47聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL)10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03實施例28(SEC)組分％(重量)ritonavir(游離堿) 5化合物V(游離堿) 30丙二醇(USP) 6油酸，6321，NF 48.97聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL)10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03實施例29(SEC)組分％(重量)ritonavir(游離堿) 10
化合物V(游離堿) 20丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF52.47聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03向混合罐中通入氮氣。將油酸(524.7g)和丙二醇(75g)在該罐中混合。將丁基化的羥基甲苯(0.3g)加至該罐中，并混合至溶液澄清。向該罐中緩慢加入ritonavir(100g)，混合該溶液至澄清。需要時適當(dāng)加熱。向該罐中加入聚烴氧基35蓖麻油(100g)并混合。向該罐中緩慢加入化合物V(200g)，并混合至溶液澄清。需要時適當(dāng)加熱。將所得溶液于2-8℃儲存至裝填入軟彈性膠囊。
實施例30(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿)5.5化合物V(游離堿) 33丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF 43.97聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF0.03實施例31(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿)6.0化合物V(游離堿) 24丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF 52.47聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10
丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03向混合罐中通入氮氣。將油酸(524.7g)和丁基化的羥基甲苯(0.3g)加入罐中并混合。向該罐中加入丙二醇(75.0g)。向該罐中緩慢加入ritonavir(60g)，混合該溶液至澄清。需要時適當(dāng)加熱。向該罐中加入聚烴氧基35蓖麻油(100g)并混合。向該罐中緩慢加入化合物V(240g)，并混合至溶液澄清。需要時適當(dāng)加熱。將所得溶液裝填入軟彈性膠囊(1.0g溶液/SEC)，得到每個SEC 60mg劑量的ritonavir和240mg的化合物V。
實施例32(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 5化合物V(游離堿) 25丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF52.47聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03實施例33(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 8化合物V(游離堿) 24丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF50.47聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03實施例34(SEC)
組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 8.25化合物V(游離堿) 22丙二醇(USP) 7.5油酸，6321，NF52.22聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03實施例35(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 20丙二醇(USP) 5乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度)5油酸，6321，NF69.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01實施例36(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 10化合物V(游離堿) 20乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度)10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF49.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01向混合罐中通入氮氣。將油酸(499.9g)和乙醇(75g)在該罐中混合。將丁基化的羥基甲苯(0.1g)加至該罐中，并混合至溶液澄清。向該罐中緩慢加入ritonavir(100g)，混合該溶液至澄清。向該罐中緩慢加入化合物V(200g)，并混合至溶液澄清。向該罐中加入聚烴氧基35蓖麻油(100g)并混合。適當(dāng)加熱。將產(chǎn)生的溶液于2-8℃儲存至裝填入軟彈性膠囊。
實施例37(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 13化合物V(游離堿) 17乙醇(USP，200標(biāo)準(zhǔn)強度)10聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF49.99丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.01實施例38(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 13化合物V(游離堿) 17丙二醇(USP) 7.5聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF52.47丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03實施例39(SEC)組分 ％(重量)ritonavir(游離堿) 15化合物V(游離堿) 15丙二醇(USP) 7.5聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL) 10油酸，6321，NF52.47丁基化的羥基甲苯(BHT)，NF 0.03
實施例40(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基-氨基)羰基)纈氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷(ritonavir；化合物III)根據(jù)下列專利申請所公開的方法制備化合物III美國專利號5,541,206(1996年7月30日授權(quán))和美國專利申請?zhí)?,491,253(1996年2月13日授權(quán))、美國專利號5,567,823(1996年10月22日授權(quán))和美國專利申請?zhí)?8/673,445(1996年6月28日提交)、美國專利申請?zhí)?8/673,445(1996年6月28日提交)和美國專利申請?zhí)?8/862,951(1997年5月30日提交)，所有這些在此引入作參考。
實施例41(2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)氨基-3-羥基-5-[2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；鵠氨基-1，6-二苯基己烷(化合物V)根據(jù)下列專利公開的方法制備化合物V美國專利申請?zhí)?8/753(1996年11月21日提交)和國際專利申請?zhí)朩O 97/21685(1997年6月19日公開)，所有這些在此引入作參考。
口服生物利用度研究方案在給藥前將狗(beagle狗，雌雄兩性，體重7-14kg)禁食過夜，但是隨意供水。在給藥前約30分鐘，將100μg/kg劑量的組胺皮下給予狗。每只狗接受的單一固體劑型相當(dāng)于5mg/kg的藥物劑量。給藥后隨即給予約10ml水。在下列時間取血樣給藥前、給藥后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、8、10和12小時。離心分離血漿和紅細胞并冷凍(-30℃)至分析。通過對血漿樣品液-液萃取后，經(jīng)低波長UV檢測的反相HPLC測定原藥濃度。通過梯形法由研究時間計算曲線下原藥的面積。通過將口服給藥后曲線下的面積與單劑量靜脈給藥后獲得的曲線面積進行比較計算每種受試組合物的絕對生物利用度，用至少六只狗評價每種膠囊或膠囊組合物；用每組狗的平均值報告結(jié)果。實施例組合物的平均生物利用度示于表1。
表1實施例號 平均生物利用度％實施例1 0.0實施例2 0.0實施例3 2.5實施例4 39實施例5 38.8實施例6 39.6實施例7 55.7實施例8 40.3實施例9 61.9上述數(shù)據(jù)表明溶液組合物較之非配制的化合物III可以提供更好的生物利用度。而且，無論是硬明膠膠囊還是軟彈性膠囊包囊的溶液組合物均顯示極大改善的生物利用度。
化合物I、II、III、IV和V為HIV蛋白酶抑制劑。它們可以用于抑制HIV感染并因此可以治療人AIDS。以單劑量或分劑量給予人的化合物I、II或III的總?cè)談┝靠梢詾槿缑咳彰抗矬w重0.001-1000mg，更優(yōu)選為每公斤體重0.1-50mg。以單劑量或分劑量給予人的化合物IV或V的總?cè)談┝靠梢詾槿缑咳彰抗矬w重0.001-300mg，更優(yōu)選為每公斤體重0.1-20mg。劑量單位組合物可以含有此量的亞劑量以組成日劑量。然而，可以理解特定病人的特殊劑量水平取決于多種因素，包括年齡、體重、一般身體狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄率、聯(lián)合用藥以及治療的疾病的嚴重程度。
前述僅僅是對本發(fā)明的說明，而不用于限制本發(fā)明于所公開的化合物、方法和組合物。對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言顯而易見的修改和變化包括在本發(fā)明的范圍和本質(zhì)中，而這些在所附的權(quán)利要求中定義。
權(quán)利要求
1.口服給藥的藥用組合物，它是一種溶液，該溶液包含(a)HIV蛋白酶抑制化合物，其為(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)纈氨?；?氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，該溶劑包括藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸或藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸和藥學(xué)上可接受的醇的混合物，其中藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸選自在室溫下為液體的C12-C18的飽和、單不飽和以及二不飽和羧酸，并任選(c)藥學(xué)上可接受的表面活性劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，它包含(a)其量為溶液總重量的約1％-約50％的HIV蛋白酶抑制化合物，該化合物為(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)纈氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，該溶劑包括(i)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其選自在室溫下為液體的C12-C18的飽和、單不飽和以及二不飽和羧酸并且其量為溶液總重量的約20％-約99％或(ii)為下列(1)和(2)的混合物(1)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其選自在室溫下為液體的C12-C18的飽和、單不飽和以及二不飽和羧酸并且其量為溶液總重量的約20％-約99％，(2)藥學(xué)上可接受的醇，其量為溶液總重量的約0％-約15％，和(c)藥學(xué)上可接受的表面活性劑，其量為溶液總重量的約0％-約40％。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述溶液為硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊包囊。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述溶劑包括(1)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其選自在室溫下為液體的C12-C18的飽和、單不飽和以及二不飽和羧酸并且其量為溶液總重量的約40％-約70％，和(2)乙醇或丙二醇，其量為溶液總重量的約1％-約15％，或者為乙醇和丙二醇的混合物，其量為溶液總重量的約1％-約15％。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述溶劑包括(1)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其選自在室溫下為液體的C12-C18的飽和、單不飽和以及二不飽和羧酸并且其量為溶液總重量的約40％-約70％，和(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％-約12％或丙二醇，其量為溶液總重量的約5％-約10％或者為乙醇和丙二醇的混合物，其量為溶液總重量的約5％-約15％。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述溶劑包括(1)油酸，其量為溶液總重量的約40％-約70％，和(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％-約12％或丙二醇，其量為溶液總重量的約5％-約10％或者為乙醇和丙二醇的混合物，其量為溶液總重量的約10％-約15％。
7.權(quán)利要求1的組合物，其包括(a)其量為溶液總重量的約1％-約30％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)纈氨?；?氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，該溶劑包括(i)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其選自在室溫下為液體的C12-C18的飽和、單不飽和以及二不飽和羧酸并且其量為溶液總重量的約40％-約99％或(ii)為下列(1)和(2)的混合物(1)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其選自在室溫下為液體的C12-C18的飽和、單不飽和以及二不飽和羧酸并且其量為溶液總重量的約40％-約99％，(2)藥學(xué)上可接受的醇，其量為溶液總重量的約0％-約15％，和(c)藥學(xué)上可接受的表面活性劑，其量為溶液總重量的約0％-約20％。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述溶液為軟彈性明膠膠囊包囊。
9.權(quán)利要求7的組合物，其包括(a)其量為溶液總重量的約5％-約25％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)纈氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，該溶劑包括(i)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其選自在室溫下為液體的C12-C18的飽和、單不飽和以及二不飽和羧酸并且其量為溶液總重量的約30％-約70％或(ii)為下列(1)和(2)的混合物(1)藥學(xué)上可接受的長鏈脂肪酸，其選自在室溫下為液體的C12-C18的飽和、單不飽和以及二不飽和羧酸并且其量為溶液總重量的約30％-約70％，(2)藥學(xué)上可接受的醇，其量為溶液總重量的約6％-約12％，和(c)藥學(xué)上可接受的表面活性劑，其量為溶液總重量的約5％-約10％。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述溶液為軟彈性明膠膠囊包囊。
11.權(quán)利要求1的組合物，其包括(a)其量為溶液總重量的約1％-約30％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)纈氨?；?氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括(i)油酸，其量為溶液總重量的約15％-約99％，或(ii)為下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約15％-約99％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約0％-約12％或丙二醇，其量為溶液總重量的約0％-約10％或者它們的混合物，其量為溶液總重量的約0％-約15％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約0％-約20％。
12.權(quán)利要求11的組合物，其包括(a)其量為溶液總重量的約5％-約25％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)纈氨?；?氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括(i)油酸，其量為溶液總重量的約30％-約70％，或(ii)為下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約30％-約70％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％-約12％或丙二醇，其量為溶液總重量的約5％-約10％或者它們的混合物，其量為溶液總重量的約10％-約15％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約5％-約10％。
13.權(quán)利要求11的組合物，其中所述溶液為軟彈性明膠膠囊包囊。
14.權(quán)利要求11的組合物，其包括(a)其量為溶液總重量的約20％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)纈氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約62％-約64％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％-約12％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約6％。
15.權(quán)利要求11的組合物，其包括(a)其量為溶液總重量的約20％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)纈氨?；?氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約65％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約5％。
16.權(quán)利要求11的組合物，它包含(a)其量為溶液總重量的約20％的(2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)-氨基)羰基)纈氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷，(b)藥學(xué)上可接受的有機溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為溶液總重量的約60％，(2)乙醇，其量為溶液總重量的約10％，和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為溶液總重量的約10％。
全文摘要
公開作為HIV蛋白酶抑制劑的化合物的提供改進口服生物利用度的液體藥用組合物。具體地講，該組合物包含(a)HIV蛋白酶抑制劑和任選的(b)表面活性劑的藥學(xué)上可接受的有機溶劑中的溶液。該組合物可任選為硬明膠膠囊包囊或軟彈性膠囊(SEC)包囊。
文檔編號A61K31/425GK1989963SQ20051012875
公開日2007年7月4日 申請日期1997年11月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月21日
發(fā)明者J·利帕里, L·A·阿爾-拉扎克, S·戈斯, R·高, D·考爾 申請人:艾博特公司