專利名稱：聚桂醇注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚桂醇注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前，肝疾病處于惡性疾病死亡率的第二位，每年至少有30萬新發(fā)現(xiàn)病人和11萬人肝疾病患者死亡。全國僅肝癌和重癥肝硬化患者就不少于300萬，約有三分之一患者會產(chǎn)生食管靜脈曲張；食管靜脈曲張患者約有25萬左右，因胃癌、食道癌和門脈高壓癥原因引起的消化道出血的約有30萬人，其他原因引發(fā)的胃出血患者也在50萬人左右。
針對目前消化道大出血發(fā)病率的迅速增加，全國各省、市、自治區(qū)醫(yī)院一直在探索尋找更有效的治療方法。目前，很多醫(yī)院相繼成立了內(nèi)窺鏡治療中心，開展了微創(chuàng)手術(shù)治療，盡量為廣大患者解除病痛和減少人體創(chuàng)傷，使患者盡快走上康復(fù)之路。同時，也可使過去放棄治療的貧困人群獲得生機(jī)。
現(xiàn)有國內(nèi)外藥品聚桂醇注射液目前沒有詳細(xì)報(bào)道；現(xiàn)有國內(nèi)外藥品聚桂醇注射液與臨床同類藥物比較如下(1)十四烴基硫酸鈉(STD)臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，與聚桂醇注射相比療效相等，但副作用的發(fā)生率明顯高于聚桂醇注射液，臨床已棄用，已無企業(yè)生產(chǎn)。
(2)乙醇胺油酸鹽(EO)其治療食管胃靜脈曲張急性出血的止血率為72％--80％，需反復(fù)注射4-5次，80％--90％的患者的曲張靜脈可消失，但該藥物用于治療除發(fā)生常見的并發(fā)癥外，還會出現(xiàn)腎功能衰弱，因此該產(chǎn)品對腎臟具有明顯的損害作用。
(3)魚肝油酸鈉(SM)SM治療食管靜脈曲張出血已多年，現(xiàn)國外已很少應(yīng)用，因?yàn)樽⑸銼M后發(fā)生胸痛、深潰瘍、發(fā)熱等副作用，且較其他硬化劑高，亦有曲張靜脈消除不明顯的報(bào)道。
聚桂醇注射液與同類臨床藥物相比較療效肯定，不僅急診出血止血率為100％，而曲張靜脈消失率高于其他產(chǎn)品，同時注射次數(shù)少、粘度小、易推注，可用細(xì)針頭，注射過程中無疼痛、術(shù)后副作用小，很少有并發(fā)癥發(fā)生，尚無死亡和過敏反應(yīng)的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的在于提供一種含有乙醇的聚桂醇注射液及其制備方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為聚桂醇注射液，其特征在于它配方為聚桂醇 1g乙醇5ml注射用水加至100ml上述的聚桂醇注射液的制備方法如下在醇制容器中加入1g的聚桂醇，再加入5ml的乙醇，攪拌使聚桂醇完全溶解，再加入注射用水至100ml；攪拌混勻后取樣測含量，PH合格后，按溶液總量的0.05～0.3％量加入針用活性炭，通蒸汽加熱煮沸，再冷卻至45～50℃時，將溶液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾除炭，吸附時間在20～30分鐘，再將濾液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾至溶液澄明無異物時，灌裝到西林瓶或安瓿內(nèi)，封口。
在聚桂醇注射液的制備方法中根據(jù)水浴滅菌柜的不同型號及其技術(shù)參數(shù)選用滅菌條件；水浴式滅菌或流通蒸汽滅菌，西林瓶采用115.5℃30min、121.5℃20min、126.5℃15min，安瓿瓶采用115℃30min、121℃20min、126℃15min。
本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)如下本發(fā)明采用乙醇是依據(jù)主藥性狀在乙醇在極易溶解，能有效保證產(chǎn)品質(zhì)量。同時，乙醇兼有輕微麻醉作用，注射過程中無疼痛，病人安靜，易于治療。
具體實(shí)施例方式在制備聚桂醇注射液過程中，制備的聚桂醇注射液為藥品通用名聚桂醇注射液英文名Lauromacrogol Injection曾用名乙氧硬化醇注射液、聚多卡醇注射液本品主要成份聚桂醇化學(xué)名稱聚氧乙烯月桂醇醚分子式C12H25(OCH2CH2)n0H(n＝9)分子量582.81、聚桂醇注射液處方及制備工藝方法①處方聚桂醇 1g乙醇5ml注射用水加至100ml
②詳細(xì)工藝操作要點(diǎn)在醇制容器中加入1g的聚桂醇，再加入5ml的乙醇，攪拌使聚桂醇完全溶解，再加入注射用水至100ml；攪拌混勻后取樣測含量，PH合格后，按溶液總量的0.05～0.3％量加入針用活性炭，通蒸汽加熱煮沸，再冷卻至45～50℃時，將溶液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾除炭，吸附時間在20～30分鐘，再將濾液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾至溶液澄明無異物時，灌裝到西林瓶或安瓿內(nèi)，封口；水浴式滅菌或流通蒸汽滅菌，西林瓶采用115.5℃30min、121.5℃20min、126.5℃15min，安瓿瓶采用115℃30min、121℃20min、126℃15min。根據(jù)水浴滅菌柜的不同型號及其技術(shù)參數(shù)選用滅菌條件。
2、用UV法制備標(biāo)準(zhǔn)曲線測定注射液中聚桂醇含量。
(1)、對照品溶液的制備取聚桂醇對照品約0.8g，精密稱定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。
(2)、標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備取分液漏斗6只，分別精密加入20ml二氯甲烷和20ml硫氰酸鈷銨試液，然后再依次加入0.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0ml對照品溶液和20.0、18.0、16.0、14.0、12.0、10.0ml水。振搖提取1分鐘，靜置分層，棄去二氯甲烷萃取液少許(約1～2ml)，分別取二氯甲烷層各精密取15ml分別置25ml量瓶中。分別加入異丙醇稀釋至刻度，搖勻，立即照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)在640nm的波長處分別測定吸收度。以吸收度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。
(3)、測定法精密量取本品25ml，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取供試品溶液3ml和水17ml，自“再分別精密加入20ml二氯甲烷起”照標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備同法操作。根據(jù)供試品溶液的吸收度從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出聚桂醇濃度，計(jì)算，即得。
含量測定方法的研究(一)其原理為試樣溶液中非離子活性物與濃的硫氰酸鈷銨反應(yīng)，生成蘭色復(fù)合物，然后用二氯甲烷萃取，用異丙醇稀釋后，在640nm波長測其消光，其消光強(qiáng)度與非離子活性物含量成正比。
①專屬性(1)從原理來看樣品溶液中的非離子活性物與濃的硫氰酸鈷銨反應(yīng)，生成蘭色復(fù)合物，然后用二氯甲烷萃取。取一定量二氯甲烷萃取液，用異丙醇稀釋后，在640nm波長測其消光，其消光強(qiáng)度與非離子活性物含量成正比。
(2)從合成反應(yīng)過程來看

討論反應(yīng)終產(chǎn)物中只有C12H26(OCH2CH2)nOH(n平均為9)系列化合物，此點(diǎn)從原料色一質(zhì)聯(lián)用圖譜中可看出，而沒有其它化合物，比較純，這樣利用此法進(jìn)行含量測定，專屬性基本可行。
②精密度精密稱取一定量對照品，照含量測定項(xiàng)下乙氧硬化醇注射液有關(guān)規(guī)定進(jìn)行測定，結(jié)果見下表

以上可看出，本方法的重復(fù)性可行，相對標(biāo)準(zhǔn)差＜2％，達(dá)到“新藥(西藥)藥學(xué)研究指導(dǎo)原則”的有關(guān)規(guī)定。
③線性關(guān)系的考察照含量測定項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制方法，準(zhǔn)確配制對照品溶液，然后測定波長在640nm的吸收度，結(jié)果見下表

得到回歸方程式，C(mg/ml)＝0.03696+0.9396A(r＝0.9996)以上表明乙氧硬化醇注射液的含量在0.192～0.960mg/ml范圍內(nèi)與吸收度呈較好的線性關(guān)系。
(二)方法的依據(jù)選自無錫輕工業(yè)學(xué)院《精細(xì)化工分析》一書中有關(guān)非離子活性物的快速測定法。
(三)方法的回收試驗(yàn)聚桂醇注射液的配制過程中，所用輔料只有乙醇，且濃度為5％，而本制劑的含量測定方法是利用樣品與硫氰酸鈷銨反應(yīng)生成蘭色復(fù)合物，再經(jīng)萃取、稀釋后在640nm處測定吸收度而進(jìn)行的。因此從理論上分析，輔料對含量的測定無影響。通過對5％乙醇的空白測定也證明了此點(diǎn)。
回收率試驗(yàn)精密稱量對照品，置容量瓶中，按處方配比加入計(jì)算量的乙醇，加水稀釋至刻度，然后依法測定，結(jié)果見下表

(四)穩(wěn)定性考察依據(jù)聚桂醇注射液含量測定法，分別于0.0h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h，測定樣品含量結(jié)果見下表

上表中數(shù)據(jù)顯示，聚桂醇注射液在含量測定過程中，隨著時間的延長，含量變化較大，所以，當(dāng)待測樣品配制好后，應(yīng)立即測定，以減少誤差。
3、細(xì)菌內(nèi)毒素干擾試驗(yàn)的方法、步驟及制訂本品的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)取本品適量，用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水稀釋40倍后，依法檢查(中國藥典2005年版二部附錄P85XIE)，每1mg中含細(xì)菌內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.75EU。
其具體方法步驟(一)按《中國藥典》2005年版二部附錄P85XIE)依法檢查進(jìn)行鱟試劑靈敏度復(fù)核試驗(yàn)，應(yīng)符合規(guī)定。聚桂醇注射液采用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法控制熱原，該方法靈敏度高，重現(xiàn)性好，簡便省時，節(jié)約實(shí)驗(yàn)費(fèi)用，用該法控制聚桂醇注射液中的熱原物質(zhì)，可更有效的控制本品的質(zhì)量。
(二)聚桂醇注射液的細(xì)菌內(nèi)毒素干擾試驗(yàn)①供試品細(xì)菌內(nèi)毒素限值(L)的確定，根據(jù)公式L＝K/M，K為規(guī)定給藥途徑，人用每公斤體重每小時最大可接受的內(nèi)毒素劑量，靜脈給藥時K＝5EU/(Kgh)；M為臨床人用最大劑量，按人用量每公斤體重每小時聚桂醇注射液最大用藥量為400mg/60kg，計(jì)算L＝K/M＝5EU(Kgh)/6.67mg＝0.75EU/mg，故聚桂醇注射液的限值(L)確定為0.75EU/mg。
②干擾試驗(yàn)預(yù)試驗(yàn)選擇兩個廠家鱟試劑，用BET水將聚桂醇注射液在5-60倍的范圍內(nèi)系列稀釋，使其供試液濃度分別為原液、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、60倍稀釋液(記為NPC管)；另制備同樣濃度的供試液，并使每一濃度的樣品溶液均含有2λ的內(nèi)毒素(記為PPC管)，選擇靈敏度為0.5EU/ml、0.25EU/ml、0.125EU/ml的鱟試劑，每一濃度分別取0.1ml，加入盛有0.1ml鱟試劑的試管中，每一濃度做2管，同時設(shè)陰性對照管(NC)，陽性對照管(PC)，輕輕混勻，封口，放置在37±1℃保溫60±2分鐘。
③干擾試驗(yàn)正式試驗(yàn)預(yù)試結(jié)果表明，聚桂醇注射液的原液、5倍、10倍對兩個廠家有干擾，15倍稀釋液對一個廠家鱟試劑有干擾，又稀釋至20倍、30倍、40倍、60倍進(jìn)行干擾預(yù)試驗(yàn)均無干擾，因?yàn)樵?0倍、30倍干擾正式試驗(yàn)兩個廠家結(jié)果不一致，所以選擇40倍、60倍進(jìn)行正式試驗(yàn)。用3批供試品40倍稀釋液，分別將細(xì)蓖內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品稀釋成2λ、1λ、0.5λ、0.25λ4個系列濃度，即0.25EU/ml、0.125EU/ml、0.0625EU/ml、0.03125EU/ml；另外用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查水將細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品作同樣的稀釋濃度，各濃度平行做4管；同時分別以供試品稀釋液和細(xì)菌內(nèi)毒素檢查水各做2管陰性對照管。按(中國藥典2000年版二部附錄XIE)進(jìn)行干擾實(shí)驗(yàn)。用不同廠家的鱟試劑重復(fù)上述試驗(yàn)。
(三)供試品的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查將3批樣品分別用0.125EU/ml的鱟試劑，按(中國藥典2000年版二部附錄XIE)依法檢查，結(jié)果表明3批供試品管和陰性對照管均為陰性，供試品的陽性管及陽性對照管均為陽性，3批供試品用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法檢查，結(jié)果均符合規(guī)定。
(四)結(jié)論①取本品適量，用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水稀釋40倍后，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄XIE)，每1mg中含內(nèi)毒素量應(yīng)小于0.75EU.
②將3批樣品用兩個廠家的鱟試劑進(jìn)行干擾試驗(yàn)，結(jié)果表明聚桂醇注射液稀釋40倍后，排除了干擾因素，均無干擾作用，使用λ＝0.125EU/ml的鱟試劑用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查，結(jié)果均符合規(guī)定，因此本品用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法來控制熱原是可行的。
③聚桂醇注射液熱原檢查可用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法代替家兔熱原檢查法。
(五)注意事項(xiàng)①當(dāng)鱟試劑、供試品的來源、供試品的配方或生產(chǎn)工藝有變化時，須重新進(jìn)行干擾試驗(yàn)。
②遇到上述任何一種情況，應(yīng)使用至少兩個廠家的鱟試劑進(jìn)行同一樣品的干擾試驗(yàn)，每品種至少作三個不同批號的干擾試驗(yàn)，找出不干擾的濃度范圍后，方可用細(xì)菌內(nèi)毒素法檢查。
4、本品的適應(yīng)癥、硬化技術(shù)及用法用量本品的適應(yīng)癥用于內(nèi)鏡下食管曲張靜脈出血的急診止血及曲張靜脈的硬化治療。
食管曲張靜脈活動出血時，采用環(huán)繞出血點(diǎn)+出血點(diǎn)處直接注射技術(shù)止血，一個出血點(diǎn)局部用量10ml左右，最大劑量不超過15ml。曲張靜脈硬化治療，采用單純靜脈內(nèi)注射技術(shù)時，每次注射2～4個點(diǎn)，每點(diǎn)注射劑量3～15ml；采用靜脈旁一靜脈內(nèi)聯(lián)合注射技術(shù)時，以靜脈旁注射為主，從距食管齒狀線1～2cm處開始逆行性硬化治療，靜脈旁粘膜下多點(diǎn)注射，每點(diǎn)注射量以注射局部出現(xiàn)灰白色隆起為標(biāo)準(zhǔn)，通常用量不超過1ml，靜脈內(nèi)注射每點(diǎn)1～2ml；一次硬化治療總劑量不超過35ml。曲張靜脈活動出血止血后，其它可見曲張靜脈采用靜脈旁一靜脈內(nèi)聯(lián)合注射技術(shù)硬化治療，止血和硬化治療的總劑量也不超過35ml。曲張靜脈硬化治療4～6周內(nèi)完成；首次治療后與第二次治療間隔不超過一周，以后每周一次，直到可見曲張靜脈完全消失。
權(quán)利要求
1.聚桂醇注射液，其特征在于它配方為聚桂醇1g乙醇 5ml注射用水 加至100ml
2.聚桂醇注射液制備方法，其制備方法如下在醇制容器中加入1g的聚桂醇，再加入5ml的乙醇，攪拌使聚桂醇完全溶解，再加入注射用水至100ml；攪拌混勻后取樣測含量，PH合格后，按溶液總量的0.05～0.3％量加入針用活性炭，通蒸汽加熱煮沸，再冷卻至45～50℃時，將溶液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾除炭，吸附時間在20～30分鐘，再將濾液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾至溶液澄明無異物時，灌裝到西林瓶或安瓿內(nèi)，封口。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚桂醇注射液的制備方法，其制備方法中根據(jù)水浴滅菌柜的不同型號及其技術(shù)參數(shù)選用滅菌條件；水浴式滅菌或流通蒸汽滅菌，西林瓶采用115.5℃30min、121.5℃20min、126.5℃15min，安瓿瓶采用115℃30min、121℃20min、126℃15min。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聚桂醇注射液及其制備方法。針對目前消化道大出血發(fā)病率的迅速增加，目前，很多醫(yī)院相繼成立了內(nèi)窺鏡治療中心，開展了微創(chuàng)手術(shù)治療；國外的聚桂醇注射液用于內(nèi)鏡下食管曲張靜脈出血的急診止血及曲張靜脈的硬化治療，但現(xiàn)有國外藥品聚桂醇注射液目前沒有詳細(xì)報(bào)道。本發(fā)明聚桂醇注射液，其配方為100ml的注射用水中含聚桂醇1g，乙醇5ml，本發(fā)明采用乙醇是依據(jù)主藥性狀在乙醇在極易溶解，能有效保證產(chǎn)品質(zhì)量，同時，乙醇兼有輕微麻醉作用，注射過程中無疼痛，病人安靜，易于治療，同時注射次數(shù)少、粘度小、易推注，可用細(xì)針頭，注射過程中無疼痛、術(shù)后副作用小，很少有并發(fā)癥發(fā)生，尚無死亡和過敏反應(yīng)的報(bào)道。
文檔編號A61P1/16GK1739550SQ200510096039
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者楊軍營 申請人:陜西天宇制藥有限公司