專利名稱：一種治療或預(yù)防畜禽呼吸道疾病和消化道疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于防治畜禽呼吸道疾病和消化道疾病的高效、廣譜的復(fù)方抗菌制劑。
背景技術(shù)：
抗菌藥物為防治人畜細菌性疾病、保障人類和動物健康做出了杰出貢獻。近年來，隨著抗菌藥物的廣泛使用，以及臨床上濫用抗菌藥物，致使耐藥菌株逐年增加，中國又是世界上濫用抗生素最為嚴重的國家之一，由此造成的細菌耐藥性問題尤為突出。研究發(fā)現(xiàn)臨床分離的一些細菌對某些藥物的耐藥性已居世界首位。喹諾酮類抗生素進入我國僅僅20多年，耐藥率已經(jīng)達到60％～70％。耐青霉素的肺炎鏈球菌，過去對青霉素、紅霉素、磺胺類等藥品都很敏感，現(xiàn)在幾乎“刀槍不入”。綠膿桿菌對阿莫西林等8種抗生素的耐藥性達到100％，肺炎克雷伯菌對16種高檔抗生素的耐藥性高達51.85％～100％。從動物分離的沙門氏菌，耐四環(huán)素的比例分別為家禽10％、豬58％、牛85％；耐鏈霉素的比例分別為家禽8.8％、豬44％、牛34％，而且這一比例正逐年上升。臨床上也出現(xiàn)抗菌藥物治療效果降低甚至失敗；過去已獲控制的一些傳染性疾病(如結(jié)核病等)出現(xiàn)了再次流行的趨勢；致使原來危害并不嚴重的大腸桿菌、沙門氏菌等疾病顯得越來越突出等問題。進一步的研究表明，耐藥菌株不僅對一種藥物耐藥，而是對多種藥物甚至是十幾種藥物耐藥；同時，耐藥菌株在動物之間、在人與動物之間傳遞的危險以及藥物之間的交叉耐藥性，使得細菌耐藥性問題已成臨床治療中面臨的難題。開發(fā)一種新的抗生素一般需要10年左右的時間，需要花費約20億美元。而一代耐藥菌的產(chǎn)生只要2年的時間，抗生素的研制速度遠遠趕不上耐藥菌的產(chǎn)生速度。如果抗生素還這樣濫用下去，很可能在將來會有一種對所有抗生素都具有耐藥性的細菌出現(xiàn)，人類將重新回到上個世紀沒有青霉素的年代，即無藥可醫(yī)時代。
細菌耐藥性問題，混合感染增加，使得單一藥物的作用已不能滿足目前臨床的需要。
氟苯尼考(Florfenicol)，又稱為氟甲砜霉素，是一種動物專用廣譜抗菌藥，對呼吸道、消化道常見病原菌如傳染性胸膜肺炎放線桿菌、支原體、巴氏桿菌、副豬嗜血桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌均有很強的抑制作用。主要用于獸醫(yī)臨床各種敏感菌所致的豬、牛、家禽、魚等動物的呼吸道、消化道、局部感染等疾病，常用劑型有預(yù)混劑、注射劑、口服液體制劑等。氟苯尼考抗革蘭氏陰性菌的作用強于革蘭氏陽性菌和支原體，而且自1999年在中國使用以來，其耐藥性在某些地區(qū)也已達到68％以上，在臨床上的使用效果已明顯下降。喹噁啉類藥物如痢菌凈、喹烯酮、喹乙醇，是一類廣譜抗菌藥物，氟苯尼考與喹噁啉類藥物的作用機制不同，二者的組合可以擴大抗菌譜，提高抗菌效果。
阿莫西林屬于廣譜青霉素類藥物，抑制細菌細胞壁的合成，主要作用于革蘭氏陽性菌，對革蘭氏陰性菌也有一定的作用，是一種殺菌劑。與氟苯尼考聯(lián)用，彌補了氟苯尼考對于革蘭氏陽性菌作用差的不足，增強了對細菌的作用；以不同機制協(xié)同作用于細菌，不易產(chǎn)生耐藥性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種對混合感染和耐藥菌株具有協(xié)同和相加作用的復(fù)方制劑。
本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防畜禽呼吸道疾病和消化道疾病的藥物組合物，其中每100重量份藥物組合物包含1-30重量份的氟苯尼考和1-30重量份的選自喹噁啉類藥物或阿莫西林的抗菌劑。
在本發(fā)明中，喹噁啉類藥物選自痢菌凈、喹烯酮、或喹乙醇。
按照本發(fā)明，氟苯尼考與喹噁啉類藥物的重量比為1∶30至30∶1，優(yōu)選為1∶5至5∶1，更優(yōu)選為4∶5；氟苯尼考與阿莫西林的重量比為1∶30至30∶1，優(yōu)選為1∶10至10∶1，更優(yōu)選為4∶5。
按照本發(fā)明的一個優(yōu)選技術(shù)方案，本發(fā)明的藥物組合物包含1-30重量份、優(yōu)選2-30重量份、更優(yōu)選2-20重量份的氟苯尼考。按照本發(fā)明的另一個優(yōu)選技術(shù)方案，本發(fā)明的藥物組合物包含1-30重量份、優(yōu)選1-10重量份、更優(yōu)選2-5重量份的喹噁啉類藥物。按照本發(fā)明的另一個優(yōu)選技術(shù)方案，本發(fā)明的藥物組合物包含1-30重量份、優(yōu)選5-20重量份、更優(yōu)選10-20重量份的阿莫西林。
按照本發(fā)明的一個特別優(yōu)選技術(shù)方案，在每100克(或者毫升)藥物組合物中包含2克氟苯尼考，5克痢菌凈。按照本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選技術(shù)方案，在每100克(或者毫升)藥物組合物中包含10克氟苯尼考，12.5克痢菌凈。
按照本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選技術(shù)方案，在每100克(或者毫升)藥物組合物中包含2克氟苯尼考，5克喹烯酮。按照本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選技術(shù)方案，在每100克(或者毫升)藥物組合物中包含10克氟苯尼考，12.5克喹烯酮。
按照本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選技術(shù)方案，在每100克(或者毫升)藥物組合物中包含2克氟苯尼考，5克喹乙醇。按照本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選技術(shù)方案，在每100克(或者毫升)藥物組合物中包含10克氟苯尼考，12.5克喹乙醇。
按照本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選技術(shù)方案，在每100克(或者毫升)藥物組合物中包含2克氟苯尼考，5克阿莫西林。按照本發(fā)明的另一個特別優(yōu)選技術(shù)方案，在每100克(或者毫升)藥物組合物中包含10克氟苯尼考，12.5克阿莫西林。
本發(fā)明的藥物組合物可以是預(yù)混劑、注射劑或液體制劑的形式。預(yù)混劑和液體制劑用于口服給藥，注射劑用于注射給藥。其中，預(yù)混劑中通常加入選自稻殼、豆粕或玉米芯的載體。液體制劑或注射劑通常加入選自N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇300、丙二醇或其混合物的溶劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以摻入到飼料中。按照本發(fā)明的另一個方面，提供了一種治療或預(yù)防畜禽呼吸道疾病和消化道疾病的飼料，其中每1000公斤飼料中含有10-300克的氟苯尼考和10-300克的選自喹噁啉類藥物或阿莫西林的抗菌劑。
本發(fā)明具有下述的優(yōu)點1)本發(fā)明對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌和支原體等各種致病菌均具有顯著的抑殺作用。
2)本發(fā)明抑菌活力增強，抗菌譜拓寬。
3)本發(fā)明吸收快，作用迅速。
4)本發(fā)明雙重抗菌機制，抑殺菌迅速、徹底，不復(fù)發(fā)，不易產(chǎn)生耐藥性。
5)本發(fā)明使用量小，降低用藥成本。
6)本發(fā)明毒性低，安全性高。
7)本發(fā)明具有良好的促生長作用和促進飼料利用率的功效。
8)本發(fā)明配方合理、科學(xué)。
具體實施例方式
實施例1氟苯尼考與痢菌凈藥物的配方見表1表1

按配方稱取藥物，用稻殼粉加至100克，混合均勻即得。
實施例2氟苯尼考與喹烯酮藥物的配方見表2
表2

按配方稱取藥物，用稻殼粉加至100克，混合均勻即得。
實施例3氟苯尼考與喹乙醇藥物的配方見表3表3

按配方稱取藥物，用稻殼粉加至100克，混合均勻即得。
實施例4按實施例1、實施例2、實施例3、實施例4中的任一配方稱取藥物，另量取N-甲基-2-吡咯烷酮30ml、聚乙二醇300 20ml、用丙二醇加至100ml制法按處方量取N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇300、丙二醇，混合均勻，加入氟苯尼考和痢菌凈，攪拌溶解，混合均勻，滅菌即得。
實施例5氟苯尼考與阿莫西林藥物的配方見表4表4

按配方稱取藥物，用稻殼粉加至100克，混合均勻即得。
實施例6試驗方法1)藥物MIC測定96孔微孔培養(yǎng)板——化學(xué)消毒——每行第1至第10孔每孔50ul倍比稀釋藥液，從低濃度到高濃度依次滴加，第11孔不加藥液為細菌生長對照，第12孔作培養(yǎng)基對照孔，滴加100ul培養(yǎng)基。第1至第10孔每孔加菌液50微升，11孔加100微升，12孔不加。微型振蕩器上振蕩1分鐘，加蓋密封，放于濕盒中，37℃孵育20h，細菌生長孔變混濁。能抑制細菌生長的最低濃度即為該藥物的MIC。
2)聯(lián)合藥敏試驗根據(jù)兩種藥物對受試菌的MIC，以兩藥各自1/8MIC到8MIC分別進行聯(lián)合作用。第1行加入8MIC的A藥，第2行加4MIC，依此類推；第7行加1/8MIC；同樣第1列加8MIC的B藥，第2列加4MIC，依此類推，第7列加1/8MIC。各孔混合后總量為100ul，藥物濃度減半。能抑制細菌生長的最低藥物濃度即為聯(lián)合用藥時的MIC。測定出MICAB和MICBA，MICAB和MICBA比值即為兩藥的聯(lián)用的最佳比例。
體外抗菌試驗結(jié)果氟苯尼考與痢菌凈聯(lián)合使用對大腸桿菌的體外抗菌試驗效果，明顯好于氟苯尼考與痢菌凈單獨使用時的效果。
氟苯尼考與痢菌凈單獨使用時對大腸桿菌的最低抑菌濃度(MIC)值分別為，MICa＝4μg/ml，MICb＝5μg/ml；氟苯尼考與痢菌凈聯(lián)合使用時對大腸桿菌的MIC值分別為，MICab＝2μg/ml，MICba＝2.5μg/ml。氟苯尼考與痢菌凈最佳配伍比例是4∶5。
實施例7聯(lián)合藥敏試驗試驗方法同實施例6體外抗菌試驗結(jié)果氟苯尼考與喹烯酮聯(lián)合使用對大腸桿菌的體外抗菌試驗效果，明顯好于氟苯尼考與喹烯酮單獨使用時的效果。
氟苯尼考與喹烯酮單獨使用時對大腸桿菌的最低抑菌濃度(MIC)值分別為，MICa＝4μg/ml，MICb＝5μg/ml；氟苯尼考與喹烯酮聯(lián)合使用時對大腸桿菌的MIC值分別為，MICab＝2μg/ml，MICba＝2.5μg/ml。氟苯尼考與喹烯酮最佳配伍比例是4∶5。
實施例8聯(lián)合藥敏試驗試驗方法同實施例6體外抗菌試驗結(jié)果氟苯尼考與喹乙醇聯(lián)合使用對大腸桿菌的體外抗菌試驗效果，明顯好于氟苯尼考與喹乙醇單獨使用時的效果。
氟苯尼考與喹乙醇單獨使用時對大腸桿菌的最低抑菌濃度(MIC)值分別為，MICa＝4μg/ml，MICb＝5μg/ml；氟苯尼考與喹乙醇聯(lián)合使用時對大腸桿菌的MIC值分別為，MICab＝2μg/ml，MICba＝2.5μg/ml。氟苯尼考與喹乙醇最佳配伍比例是4∶5。
實施例9本實施例是按實施例1中的1、2、3、4、5、6號配方制做的制劑用于豬呼吸道疾病防治效果的觀察。
試驗方法選擇自然患呼吸道疾病生長育肥豬225頭，隨機分為9組，每組25頭1-6組分別為實施例1中的1-6號配方制劑組，分別按每1000公斤飼料添加實施例1中的1-6號配方制劑1公斤給藥；7組為氟苯尼考組，按每1000公斤飼料添加氟苯尼考100克給藥；8組為痢菌凈組，按每1000公斤飼料添加痢菌凈200克給藥；9組為不給藥組作為空白對照組，均為自由采食，連續(xù)給藥7天。試驗結(jié)果見表5。
表5試驗結(jié)果

表5結(jié)果顯示，實施例1中的1-6號配方復(fù)方制劑對于豬呼吸道疾病均具有良好的治療效果。
實施例10本實施例是按實施例1中的5號配方制做的復(fù)方制劑用于仔豬白痢防治效果的觀察。
選擇自然感染仔豬白痢的仔豬80頭，隨機分為4組，每組20頭，分別記為A、B、C、D4個組。A組為實施例1中的5號配方制劑組，按每1000公斤飼料添加實施例1中的5號配方制劑400克給藥；B組為氟苯尼考組，按每1000公斤飼料添加氟苯尼考100克給藥；C組為痢菌凈組，按每1000公斤飼料添加痢菌凈200克給藥；D組為不給藥組作為空白對照，均為自由采食，連續(xù)給藥7天。試驗結(jié)果見表6。
表6試驗結(jié)果

由表6可見，實施例1中的5號配方復(fù)方制劑能在用藥后三天內(nèi)使患白痢仔豬痊愈，用藥后第五天精神狀態(tài)恢復(fù)至正常水平，用藥后第七天使仔豬皮紅毛亮，精神狀態(tài)好于正常未發(fā)病仔豬。其效果明顯好于單獨使用氟苯尼考與痢菌凈。
實施例11
本實施例是按實施例2中的3號配方制做的制劑用于豬促生長效果的觀察。
試驗方法選擇斷奶仔豬600頭，隨機分為4組，每組120頭1組為實施例2中的3號配方制劑組，按每1000公斤飼料添加實施例2中的3號配方制劑500克給藥；2組為氟苯尼考組，按每1000公斤飼料添加氟苯尼考50克給藥；3組為喹烯酮組，按每1000公斤飼料添加喹烯酮100克給藥；4組為不給藥組，均為自由采食，連續(xù)飼喂14天。試驗結(jié)果見表7。
表7試驗結(jié)果

表7結(jié)果顯示，與單獨使用氟苯尼考和喹烯酮相比，實施例2中的3號配方復(fù)方制劑具有更好的促生長作用，并且降低腹瀉率和提高成活率。
實施例12本實施例是按實施例2中的1-6號配方制做的制劑用于仔豬腹瀉防治效果的觀察。
試驗方法選擇自然患腹瀉疾病斷奶仔豬180頭，隨機分為9組，每組20頭1組為實施例2中的1號配方制劑組，按每1000公斤飼料添加實施例2中的1號配方制劑1公斤給藥；2組為實施例2中的2號配方制劑組，按每1000公斤飼料添加實施例2中的2號配方制劑1公斤給藥；3組為實施例2中的3號配方制劑組，按每1000公斤飼料添加實施例2中的3號配方制劑1公斤給藥；4組為實施例2中的4號配方制劑組，按每1000公斤飼料添加實施例2中的4號配方制劑500克給藥；5組為實施例2中的5號配方制劑組，按每1000公斤飼料添加實施例2中的5號配方制劑300克給藥；6組為實施例2中的6號配方制劑組，按每1000公斤飼料添加實施例2中的6號配方制劑1公斤給藥；7組為氟苯尼考組，按每1000公斤飼料添加氟苯尼考100克給藥；8組為喹烯酮組，按每1000公斤飼料添加喹烯酮100克給藥；9組為不給藥組作為空白對照組。均為自由采食，連續(xù)給藥7天。試驗結(jié)果見表8。
表8試驗結(jié)果

表8結(jié)果顯示，與其它組相比，實施例2中的1-6號配方復(fù)方制劑對于仔豬腹瀉均具有更好的治療效果，明顯降低死亡率。
實施例13本實施例是按實施例3中的1、3、6號配方制做的制劑用于豬促生長效果的觀察。
試驗方法選擇35日齡仔豬216頭，隨機分為6組，每組36頭1-3組分別為實施例3中的1、3、6號配方制劑組，分別按每1000公斤飼料添加實施例3中的1-3號配方制劑1公斤給藥；4組為氟苯尼考組，按每1000公斤飼料添加氟苯尼考50克給藥；5組為喹乙醇組，按每1000公斤飼料添加喹乙醇100克給藥；6組為不給藥組，均為自由采食，連續(xù)飼喂40天。試驗結(jié)果見表9。
表9試驗結(jié)果

表9結(jié)果顯示，與單獨使用氟苯尼考和喹乙醇相比，實施例2中的1、3、6號配方復(fù)方制劑均具有更好的促生長作用。
實施例14本實施例是按實施例1中的4號配方和實施例5的方法制做的注射劑用于豬傳染性胸膜肺炎的治療。
試驗方法選擇健康仔豬45頭，體重為30-40公斤，隨機分為3組，每組15頭，人工感染豬傳染性胸膜肺炎1組為本配方制劑組，按每1公斤體重0.1ml注射給藥；2組為氟苯尼考組，按每1公斤體重15mg注射給予氟苯尼考；3組為不給藥組，均為自由采食，間隔48小時用藥一次，連續(xù)用藥兩次。試驗結(jié)果見表10。
表10試驗結(jié)果

表10試驗結(jié)果顯示，本復(fù)方制劑對豬傳染性胸膜肺炎具有良好的治療效果。
實施例15本實施例是按實施例1中的4號配方和實施例5方法制做的制劑用于鴨傳染性漿膜炎的治療。
試驗方法山東某鴨場共1500只雛鴨，全部表現(xiàn)沉郁、食欲減退、呈犬坐姿，有的出現(xiàn)運動失調(diào)、痙攣等神經(jīng)癥狀，已死亡34只，解剖發(fā)現(xiàn)心包膜、肝被膜、氣囊壁等有纖維素性滲出物，經(jīng)臨床和實驗室診斷為鴨傳染性漿膜炎。采用本復(fù)方制劑進行治療，按每100ml本復(fù)方制劑加水100公斤，混合均勻，供病鴨自由飲用，連用5天，痊愈率為100％，促生長作用明顯。
以上結(jié)果表明，本復(fù)方制劑對鴨傳染性漿膜炎具有良好的防治效果，同時也表現(xiàn)出明顯優(yōu)越的促生長作用。
實施例16試驗方法同實施例6體外抗菌試驗結(jié)果氟苯尼考與阿莫西林聯(lián)合使用對大腸桿菌的體外抗菌試驗效果，明顯好于氟苯尼考與阿莫西林單獨使用時的效果。
氟苯尼考與阿莫西林單獨使用時對大腸桿菌的最低抑菌濃度(MIC)值分別為，MICa＝4μg/ml，MICb＝5μg/ml；氟苯尼考與阿莫西林聯(lián)合使用時對大腸桿菌的MIC值分別為，MICab＝2μg/ml，MICba＝2.5μg/ml。氟苯尼考與阿莫西林的最佳配伍比例是4∶5。
實施例17本實施例是按實施例6中的1-6號配方制做的制劑用于豬呼吸道疾病防治效果的觀察。
試驗方法選擇自然患呼吸道疾病生長育肥豬225頭，隨機分為9組，每組25頭1-6組分別為實施例6中的1-6號配方制劑組，分別按每1000公斤飼料添加實施例6中的1-6號配方制劑1公斤給藥；7組為氟苯尼考組，按每1000公斤飼料添加氟苯尼考100克給藥；8組為阿莫西林組，按每1000公斤飼料添加阿莫西林200克給藥；9組為不給藥組作為對照組。均為自由采食，連續(xù)給藥7天。試驗結(jié)果家表11。
表11試驗結(jié)果

表11由試驗結(jié)果可見，實施例6中的1-6號配方復(fù)方制劑對于豬呼吸道疾病均具有良好的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防畜禽呼吸道疾病和消化道疾病的藥物組合物，其中每100重量份藥物組合物包含1-30重量份的氟苯尼考和1-30重量份的選自喹噁啉類藥物或阿莫西林的抗菌劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的喹噁啉類藥物選自痢菌凈、喹烯酮、或喹乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含1-30重量份、優(yōu)選2-30重量份、更優(yōu)選2-20重量份的氟苯尼考和1-30重量份、優(yōu)選1-10重量份、更優(yōu)選2-5重量份的喹噁啉類藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的氟苯尼考與喹噁啉類藥物的重量比為1∶30至30∶1，優(yōu)選為1∶5至5∶1，更優(yōu)選為4∶5。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含1-30重量份、優(yōu)選2-30重量份、更優(yōu)選2-20重量份的氟苯尼考和1-30重量份、優(yōu)選5-20重量份、更優(yōu)選10-20重量份的阿莫西林。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的氟苯尼考與阿莫西林的重量比為1∶30至30∶1，優(yōu)選為1∶10至10∶1，更優(yōu)選為4∶5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項所述的藥物組合物，其為預(yù)混劑、注射劑或液體制劑的形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的預(yù)混劑中加入選自稻殼、豆粕或玉米芯的載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述的液體制劑或注射劑加入選自N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇300、丙二醇或其混合物的溶劑。
10.一種治療或預(yù)防畜禽呼吸道疾病和消化道疾病的飼料，其中每1000公斤飼料中含有10-300克的氟苯尼考和10-300克的選自喹噁啉類藥物或阿莫西林的抗菌劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種畜禽專用高效、廣譜復(fù)方抗菌藥物組合物，其中每100重量份藥物組合物包含1－30重量份的氟苯尼考和1－30重量份的選自喹噁啉類藥物或阿莫西林的抗菌劑。本發(fā)明的氟苯尼考與喹噁啉類藥物或阿莫西林藥物組合物具有協(xié)同和相加抗菌作用，增強對呼吸道疾病和消化道疾病防治效果。本發(fā)明的藥物組合物可以為預(yù)混劑、口服液、注射劑的形式，也可以加入到飼料中。本發(fā)明提供了一種高效、抗菌譜廣的復(fù)方制劑。
文檔編號A61P11/00GK1961881SQ200510086839
公開日2007年5月16日 申請日期2005年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月10日
發(fā)明者劉彤, 郭致君, 莫云, 毛婭卿 申請人:北京大北農(nóng)動物保健科技有限責(zé)任公司