專利名稱：：一種用于治療呼吸道疾病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明提供了一種治療呼吸道疾病特別是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(C0PD)，尤其是哮喘的藥物組合物。
背景技術：
：哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結果。人們認識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應性、緩解哮喘癥狀的目的。哮喘等呼吸道疾病的致病機理現(xiàn)在還沒有完全清楚，但是早在二十世紀三十年代就被發(fā)現(xiàn)的過敏性慢反應物質(SRS-A)，現(xiàn)己被確認是一種重要的脂質前炎癥介質，在哮喘的發(fā)病中起到了重要的作用，它是一種二十碳不飽和脂肪酸。由于其最初來源于白細胞，并且碳鏈中含有三個不飽和雙鍵，故稱為白三烯(LTs)。它主要分為兩類，一類是具有強烈化學趨化活性的LTB4;—類是半胱氨酰白三烯(cys—LTs)，包括LTC4，LTD4，LTE4，其受體分為cys—LTRl和cys—LTR2。隨著LTs在許多炎性疾病發(fā)病機制中的重要作用逐漸被認識，開發(fā)抗白三烯藥物就成了一個治療哮喘等呼吸道疾病的研究熱點。白三烯受體拮抗劑(LTRAs)就是近年來研制開發(fā)出的一種非常有應用價值的抗白三烯藥物。目前研究較深并且取得肯定臨床效果的主要有扎魯司特(zafirlukast)、普侖司特(pranlukast)、孟魯司特(montelukast)，它們均為白三烯受體拮抗劑(LTRAs)，對輕中度哮喘的臨床效果已被大量試驗肯定。中國文獻，武玉清等，白三烯受體拮抗劑的抗炎作用機制，國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊2004.2，24(1);4043，介紹了白三烯受體拮抗劑能夠起到抑制炎癥細胞的黏附、聚集和增殖，誘導炎癥細胞的凋亡，抑制致炎因子及炎性介質的釋放，降低氣道高反應性，降低毛細血管通透性和減少腺體黏液分泌，并且還有抑制氣道重塑和抗肺纖維化的作用。'根據(jù)流行病學統(tǒng)計，變應性鼻炎和哮喘聯(lián)合發(fā)病，約80%的哮喘合并變應性鼻炎，40%的變應性鼻炎合并哮喘。此外，很多變應性鼻炎患者往往伴有特異性的支氣管高反應。而現(xiàn)有技術研究表明。兩者往往具有相同的致病因子，存在共同的免疫病理途徑。二者發(fā)病機理的聯(lián)系已經(jīng)研究廣泛證實。白三烯受體拮抗劑也被廣泛用于治療變應性鼻炎。慢性阻塞性肺病(COPD)可由多種原因引起，而長期持續(xù)存在、反復發(fā)作的哮喘是引起COPD的重要原因，在治療上，用于治療哮喘的白三烯受體拮抗劑也可以用于治療因反復發(fā)作的哮喘引起的慢性阻塞性肺病。在現(xiàn)有技術中，屬于白三烯受體拮抗劑的藥物主要為上述三種，已有的市售制劑見表l表l市售的白三烯受體拮抗劑情況<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>從表l可以看出，常用的白三烯受體拮抗劑均為口服常釋劑型，服藥劑量較大，使用不方便、起效慢。且有少量的全身作用，對胃腸道有刺激性。中國文獻，孟魯司特的不良反應與安全應用，劉光耀等，《藥物不良反應雜志》2005年7巻2期；116117公開了在臨床研究中孟魯司特出現(xiàn)的不良反應，常見的有1%左右患者出現(xiàn)與用藥有關的頭痛、頭暈、腹痛。而外國文獻WHOPharmaceuticalsNewsletterNO.l2001公開了扎魯司特的不良反應主要為誘發(fā)肝功能障礙和增加老年患者的感染率。
發(fā)明內(nèi)容通過大量的實驗，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)采用白三烯拮抗劑可以吸入治療包括哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)在內(nèi)的呼吸道疾病。與口服治療相比，吸入方式能夠降低藥物的使用劑量，而產(chǎn)生的治療效果與口服相當甚至更好，本發(fā)明提供了一種用于制備治療呼吸道疾病尤其是哮喘的以白三烯拮抗劑為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明提供了一種用于制備治療呼吸道疾病的吸入藥物組合物，所述的組合物作為活性成分的一種或幾種白三烯受體拮抗劑(LTRAs)和一種或幾種適用于可吸入的氣霧劑、粉霧劑及非吸入的氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑的藥用輔料組成。所述的白三烯受體拮抗劑(LTRAs)可選自孟魯司特、扎魯司特、普侖司特或其可藥用的鹽的一種或幾種，優(yōu)選孟魯司特及其可藥用的鹽的一種或幾種，特別優(yōu)選孟魯司特鈉。所述的白三烯受體拮抗劑的每次使用劑量為0.2pg/kg至100ng/kg，每日1次到4次，當采用優(yōu)選的孟魯司特及其可藥用的鹽時，優(yōu)選的每次使用劑量為2ng/kg到10ng/kg。優(yōu)選每日使用一次到兩次。當所述的藥物組合物制成氣霧劑時，所述的藥用輔料為拋射劑和一種或幾種低揮發(fā)性組分。所述的拋射劑可以包括但不僅限于氟氯垸烴、碳氫化合物、氟烴類、壓縮氣體、醚類中的一種或幾種，包括U,1,2—四氟乙烷(HFA134a)禾B1，1，1,2,3,3，3—七氟丙烷(HFA227),三氯一氟甲烷(CC13F)，氯二氟甲烷(CC12F2)，二氯四氟乙烷(CC1F2-CC1F2)，丙烷(0^8、)，異丁垸(iso—C4H1Q)，正丁烷(n—C4H1Q)，二氧化碳，一氧化二氮，氮氣，優(yōu)選為氟烴類化合物中的一種或幾種。特別優(yōu)選為HFA134a和HFA227中的一種或其組合。所述的低揮發(fā)性組分可以包括但不僅限于，溶劑、潛溶劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、矯味劑、防腐劑中的一種或幾種。并也可應用于非吸入的氣霧劑或噴霧劑。所述的適合的潛溶劑可以是但不僅限于乙醇或油酸，優(yōu)選的使用乙醇，適合的溶劑為甘油，丙二醇或聚乙二醇，優(yōu)選的使用甘油。溶劑和潛溶劑在此處亦可統(tǒng)稱為稀釋劑。所述低揮發(fā)組分還可以是但不僅限于以下組分，包括其他醇和二醇、例如鏈烷醇，如癸醇(癸基醇)、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇的糖醇、glycofUral(四氫呋喃基甲醇)和一縮二丙二醇，包括植物油、有機酸如十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸等飽和羧酸，山梨酸、油酸等不飽和羧酸。公知的應用于氣霧劑、噴霧劑的穩(wěn)定劑、助懸劑、矯味劑的藥用輔料如糖精、抗壞血酸、環(huán)己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；垸烴如十二垸和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、檸檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纖維素、右旋糖酐；抗氧化劑如丁基化輕基甲苯、焦亞硫酸鈉，丁基化羥基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾類如膽固醇、膽固醇酯。應當理解，因為公知的原因，如活性成分在吸入裝置中的潴留，患者吸入的每種活性成分的量可以不同于計量的量，。因此活性成分之間的施用比例可不同于計量的比例。優(yōu)選的施用的比例是在所述的指明的計量比例內(nèi)。本發(fā)明的技術方案使用的活性成分可以制成粉霧劑，所述的粉霧劑由干燥粉末組成，得到干燥粉末的方法為以公知的粉碎方法如機械粉碎或噴霧干燥的方式對本發(fā)明的活性成分和藥用輔料進行粉碎，優(yōu)選為中間直徑小于10pm的微粒化的干燥粉末，粉末物質的，更優(yōu)選的中間直徑為從O.l至5pm。作為一種替換，細碎的活性成分可以與一個或多個可藥用的非活性成分，如添加劑，稀釋劑或載體等形成指定的混合物形式。本發(fā)明中使用的成分可以通過本領域技術人員己知的方法得到這些優(yōu)選的形式。利用噴霧干燥法達到平均粒徑時載體中加入非離子表面活性劑以增加流動性，優(yōu)選的非離子表面活性劑為泊洛沙姆。活性成分泊洛沙姆重量比為h(0.015)。本發(fā)明中使用的成分可以通過本領域技術人員己知的方法得到這些優(yōu)選的形式。本發(fā)明技術方案所得組合物可以用于制備治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病，尤其是制備治療哮喘的藥物。本發(fā)明的組合物可以通過口或鼻內(nèi)吸入給藥。該組合物適合于從干燥粉末吸入器，一種加壓的計量吸入器或噴霧器給藥，也適合于進行氣霧給藥。當組合物的活性成分適合于從加壓的吸入器給藥時，所述活性成分為中間直徑小于10pm，優(yōu)選從O.l至5pm的微?；男问健⑺鼈儜腋』?，優(yōu)選地，溶解于液體拋射劑混合物中?？墒褂玫膾伾鋭┌ɑ驓浞?優(yōu)選HFA227和/或HFA134a)、二氧化碳，一氧化二氮，氮氣，三氯一氟甲烷(CC13F)，二氯二氟甲烷(CC12F2)，二氯四氟乙烷(CC1F2-CC1F2)，丙烷(C3H8)，異丁垸(iso-C4H10)，正丁烷(n-C4H10)。尤其優(yōu)選的拋射劑是HFA143a和/HFA227,其中每種拋射劑可單獨或與其他拋射劑混合地在組合物中使用，尤其優(yōu)選HFA143a與HFA227的混合物，優(yōu)選的HFA143a與HFA227混合物的密度與組合物中懸浮的顆粒密度相同或相近。組合物的活性成分作為粉霧劑使用時，任選地與其它的賦形劑、潤滑劑和/或抗氧化劑組合中的一種或幾種使用。賦型劑、潤滑劑統(tǒng)稱為粉霧劑載體。所述的適用于粉霧劑載體的輔料為乳糖、阿拉伯膠、葡聚糖、葡萄糖、甘露醇或可用于作為粉霧劑載體的氨基酸中的一種或幾種。優(yōu)選為乳糖。所述的氨基酸優(yōu)選為甘氨酸。當本發(fā)明的組合物的活性成分適合于通過噴霧給藥(即非吸入的噴霧劑)時，它們可以以噴霧水懸浮液或溶液形式，可用單位劑量或多重劑量形式給藥。通過具體實施例中的研究與使用上述活性成分口服常釋劑型相比，在治療呼吸系統(tǒng)疾病特別是哮喘時，應用本發(fā)明的組合物可以達到與使用口服常釋劑型相當?shù)男Ч?，并且活性成分的用量僅為口服的很少的一部分。相應的，在使用本發(fā)明制得的藥用組合物時，也可以降低
背景技術：
中所述的所述活性成分的副作用的發(fā)生率。大量己有的研究證明吸入療法治療哮喘等呼吸道疾病既有效，而且全身不良反應少，因此是首選的用藥途徑。下面結合具體實施例進一步說明本發(fā)明的技術方案，實施例中的方案是為了用于進一步解釋和理解本發(fā)明，不能認為是本發(fā)明的實施僅限于實施例中所述的技術方案。具體實施例方式通過以下實例進一步來說明本發(fā)明，但它并無意圖于限制申請的范圍。在實例中微粒化以常規(guī)方式進行，如機械研磨法或噴霧千燥法，以使每個組分的顆粒大小范圍適合于吸入給藥(符合中國藥典2005版的規(guī)定)；或者是溶液形式，也以常規(guī)方式進行配制，使成普通溶液型或混懸液型，以便制成氣霧劑或噴霧劑。實施例1孟魯司特20g乙醇750g丙二醇150g二氯二氟甲烷1500g制備工藝將處方量的孟魯司特加入攪拌均勻乙醇和丙二醇內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓注入二氯二氟甲垸，即得，理論灌裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經(jīng)45-5(TC水浴檢漏30分鐘，無泄漏。每瓶50撳，每撳含孟魯司特400ug。實施例2孟魯司特鈉12.5g乙醇200g丙三醇19.5gHFA227750gHFA134a750g維生素C7.5g制備工藝將處方量的孟魯司特加入攪拌均勻的維生素C、乙醇和丙三醇內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓HFA134a和HFA227，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經(jīng)45-5(TC水浴檢漏30分鐘，無泄漏。每瓶50撳，每撳含孟魯司特鈉250yg實施例3孟魯司特5g乙醇750g甘油150g二氯四氟乙垸1500g焦亞硫酸鈉7.5g制備工藝將處方量的孟魯司特加入攪拌均勻的焦亞硫酸鈉、乙醇和甘油內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓二氯四氟乙烷，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經(jīng)45-50'C水浴檢漏30分鐘，無泄漏。每瓶50撳，每撳含孟魯司特lOOPg。實施例4普倫司特12.5g乙醇200g丙三醇25g二氯四氟乙烷1500g維生素C7.5g制備工藝將處方量的普倫司特加入攪拌均勻的維生素C、乙醇和丙三醇內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，再加壓二氯四氟乙垸，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經(jīng)45-50。C水浴檢漏30分鐘，無泄漏。每瓶50撳，每撳含普倫司特250ug。實施例5孟魯司特鈉10g乙醇750g甘油150g三氯一氟甲烷1500g制備工藝將處方量的孟魯司特加入攪拌均勻的乙醇和甘油內(nèi)，攪拌，在溫水浴中加熱，使原料溶解，砂芯漏斗過濾，分劑量灌裝，封接劑量閥門系統(tǒng)，分別再加壓三氯一氟甲烷，即得，理論罐裝1000瓶，灌裝收率在85%以上。經(jīng)45-5(TC水浴檢漏30分鐘，無泄漏。每瓶50撳，每撳含孟魯司特鈉200ug。實施例6孟魯司特鈉500mg乳糖25000mg制備工藝將處方量孟魯司特鈉和乳糖混合，用流能磨對藥物進行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的孟魯司特500ng，乳糖25mg。實施例7孟魯司特鈉50mg乳糖25000mg制備工藝將處方量孟魯司特鈉和乳糖混合，用流能磨對藥物進行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的孟魯司特50yg,甘露醇25mg。實施例8扎魯司特2g乳糖18.8g，泊洛沙姆0.2g制備工藝將處方量的上述物料配制成含固量3%的藥物乙醇溶液后，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到5um，過200目篩3次混勻后裝入膠囊中。理論灌囊數(shù)1000粒，每粒膠囊內(nèi)含微粉化的孟魯司特鈉2000yg乳糖18.8mg。實施例9孟魯司特鈉500mg甘氨酸25000mg制備工藝將處方量孟魯司特鈉和甘露醇混合，用流能磨對藥物進行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊，成品率85%以上。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的孟魯司特鈉500pg，甘露醇25mg,。實施例10孟魯司特鈉10mg甘露醇25000mg制備工藝將處方量孟魯司特鈉和甘露醇混合，用流能磨對藥物進行充分微粉化處理后，將載藥粉末灌裝至膠囊，即可，理論灌裝1000粒膠囊，成品率85%以上。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的孟魯司特鈉10ug，甘露醇25mg。實施例11孟魯司特50mg乳糖25000mg泊洛沙姆50mg制備工藝將處方量的上述物料配制成含固量3%的藥物乙醇溶液后，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到5wm，過200目篩3次混勻后裝入膠囊中。理論灌囊數(shù)IOOO粒。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的孟魯司特鈉50ng，乳糖25mg，泊洛沙姆50ixg實施例12扎魯司特5g甘露醇25000mg泊洛沙姆100mg制備工藝將處方量的上述物料配制成含固量3%的藥物乙醇溶液后，過濾后，濾液噴霧干燥，微粉化使之平均粒徑達到5um，過200目篩3次混勻后裝入膠囊中。理論灌囊數(shù)1000粒。每粒膠囊內(nèi)含微粉化的扎魯司特5000ng，甘露醇25mg，泊洛沙姆1000ug。應用實施例1比較孟魯司特吸入與口服對組織胺誘導大鼠哮喘發(fā)作的影響1.實驗動物選取健康幼年大鼠，體重180220g，雌雄不限。2實驗儀器空氣壓縮機、氣霧噴頭、水銀檢壓計、底座、4L的玻璃鐘罩3實驗藥品2%氯化乙酰膽堿、0.1%磷酸組織胺、孟魯司特鈉氣霧劑自制(按實例2質量比配制)。孟魯司特鈉咀嚼片，5mg/片(杭州默沙東生產(chǎn)，商品名順爾寧)4數(shù)據(jù)處理采用SAS系統(tǒng)的成組t檢驗。三、實驗方法選取幼年大鼠，雌雄均可，體重為180-220g，放入5升左右的玻璃罩中，以400mmHg的壓力噴入2%氯化乙酰膽堿和0.1%磷酸組織胺容積混合液15秒鐘。噴霧停止后，觀察大鼠的引喘潛伏期(即發(fā)生哮喘、呼吸極度困難，直至抽搐跌倒的時間)，引喘潛期大于120秒的大鼠不予選用。取經(jīng)測定引喘潛伏期合格的大鼠30只，按引喘潛伏期隨機分為三組，也就是孟魯司特鈉口服l組(MON—orall)、孟魯司特鈉口服2組(M0N—ora12)、孟魯司特吸入組(MON一inhal)。次日給予受試藥物，給藥劑量MON—inhal組25ug/kg;MON—orall組和MON—oral2組均為200ixg/kg。MON—inhal組給藥30min后，MON—orall組給藥30min后，MON一oral2組給藥60min后，分別噴霧給予0.25%二鹽酸組織胺，觀察給藥物前后引喘潛伏期及抽搐發(fā)生率的變化(引喘時動物6分鐘內(nèi)不出現(xiàn)跌倒者以引喘伏期為360s計)四、實驗結果幾組動物發(fā)生哮喘、直至抽搐跌倒的時間都有不同，見表2:表2對磷酸組織胺噴霧吸入誘導哮喘發(fā)作的影響(n=10，mean土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>"P〈0.01表示與用藥前相比，各組用藥后的弓表示M0N—ora11組與MON—inhal組引喘g喘潛伏期具有顯著性，#P<0.05幸伏期比較具有顯著性差異。從表2可見，在MON—inhal組的實驗中，通過噴霧吸入孟魯司特可以明顯延長磷酸組織胺誘導的豚鼠哮喘發(fā)作潛伏期，減少其抽搐發(fā)生率，與給藥前比較差異顯著，與MON—orall相比，MON—inhal組給藥后的引喘潛伏期相比也具有顯著性。五、結論口服孟魯司特相比，吸入孟魯司特治療不僅在達到相當效果時所需要的劑量更小，而且本實驗還表明，吸入孟魯司特的的起效時間較快，能夠克服原來口服藥起效時間慢的效果。從而既能通過減少藥物劑量的克服藥物本身的副作用，又能夠通過吸入的給藥方式提高藥物的起效時間，從而達到更好的治療效果。權利要求1、一種用于制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物的組合物，其特征在于所述的組合物有作為活性成分的一種或幾種白三烯受體拮抗劑與一種或幾種可藥用的適用于可吸入的氣霧劑、粉霧劑和非吸入的氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑的非活性成分構成。2、如權利要求1所述的藥物組合物，其特征是所述的白三烯受體掊抗劑可選自孟魯司特、扎魯司特、普侖司特或其可藥用的鹽的一種或幾種。3、如權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的活性成分的每次使用劑量為0.2ug/kg至100yg/kg，每日1次到4次。4、如權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于所述的作為活性成分的白三烯受體拮抗劑優(yōu)選自孟魯司特或其可藥用的鹽中的一種或幾種。5、如權利要求4所述的藥物組合物，其特征是所述的活性成分每次使用劑量為2"g/kg到10"g/kg,每日使用一次到兩次。6、如權利要求1至5任一所述的藥物組合物其特征在于，所述的粉霧劑可藥用的輔料含有乳糖、甘露醇或可用于作為粉霧劑載體的氨基酸中的一種或幾種。7、如權利要求1至5任一所述的藥物組合物其特征在于，所述適于氣霧劑的可藥用的輔料含有拋射劑。8、如權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的拋射劑為HFA134a和HFA227中的一種或其組合。9、如權利要求1所述的藥物組合物其特征在于，所述的組合物為可吸入的氣霧劑、粉霧劑，非吸入的噴霧劑、粉霧劑。10、如權利要求1至9中任一所述的藥物組合物其特征在于，所述的呼吸道疾病為哮喘、慢性阻塞性肺病、變應性鼻炎。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療呼吸道疾病特別是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(COPD)，尤其是哮喘的藥物組合物。所述的組合物作為活性成分的一種或幾種白三烯受體拮抗劑(LTRAs)和一種或幾種適用于可吸入的氣霧劑、粉霧劑及非吸入的氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑的藥用輔料組成。文檔編號A61P11/02GK101347618SQ200710058339公開日2009年1月21日申請日期2007年7月20日優(yōu)先權日2007年7月20日發(fā)明者程振國,郝于田,松陳申請人:天津藥業(yè)集團有限公司