專利名稱：一種高分子抗腫瘤順鉑藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥品，特別涉及一種以雙臂聚乙二醇為載體的高分子抗腫瘤順鉑藥物及其制備方法，即以雙臂RPEG2Y-(簡稱雙臂聚乙二醇)為載體，通過官能團(tuán)化反應(yīng)對(duì)小分子抗腫瘤藥物順鉑進(jìn)行改性。
背景技術(shù)：
自從1969年B.Rosenberg和V.Camp首次報(bào)道順式-二氯二氨合鉑(簡稱順鉑)具有廣譜的抗癌活性以來，順鉑在癌癥治療中的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展，目前已經(jīng)成為各國普遍臨床使用的抗腫瘤藥物。然而，該藥物存在毒副作用大、在體內(nèi)代謝速度快、易被快速清除等缺點(diǎn)，因而限制了順鉑治療指數(shù)的進(jìn)一步提高。因此，降低順鉑的毒副作用，延長其在體內(nèi)的代謝半衰期已經(jīng)成為提高順鉑療效的當(dāng)務(wù)之急。而把其載體化則無疑為此提供了一條有效的途徑。
聚乙二醇(PEG)是一種水溶性的兩親聚合物，具有良好的生物相容性、非免疫原性、無毒等特點(diǎn)，因此，它是順鉑改性的理想的大分子載體。與相同分子量的線型PEG相比，雙臂及多臂PEG由于其有較大的流體力學(xué)體積，較小的靜態(tài)黏度，預(yù)計(jì)對(duì)藥物會(huì)產(chǎn)生更為有效的生理作用。目前尚未見到類似報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是獲得一種以雙臂聚乙二醇為載體的高分子抗腫瘤順鉑藥物及其制備方法。
本發(fā)明以雙臂聚乙二醇(RPEG2Y-)作為載體，通過其官能端基二酸的螯合作用對(duì)小分子抗腫瘤藥物順鉑進(jìn)行改性，化學(xué)通式為RPEG2Y-B-C，其中RPEG2Y-簡稱為雙臂聚乙二醇，B為螯合順鉑的帶有兩個(gè)羧酸基團(tuán)的結(jié)構(gòu)，C為被修飾的小分子藥物順鉑，其結(jié)構(gòu)式如下 或 其中R為10個(gè)碳以下的直鏈烷烴、異丙基或芐基；R1為CH或苯基；R2為1～9個(gè)碳原子的烴基；a、b、c為0～9的整數(shù)；k為0～6的整數(shù)；s、t、為10～2000的整數(shù)；
W為O、S、 之一，同一分子中W可為不同基團(tuán)； 上述雙臂聚乙二醇(RPEG2Y-)載體結(jié)構(gòu)中，R為甲基尤為優(yōu)選。
上述高分子抗腫瘤藥物的分子量為2000-160000。
上述高分子抗腫瘤藥物的制備方法，是將用常規(guī)方法制備的官能化雙臂聚乙二醇(RPEG2Y-X)和含有丙二酸酯結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)，然后水解得到含丙二酸結(jié)構(gòu)的化合物RPEG2Y-B，最后RPEG2Y-B和氯原子被硝酸根取代的順鉑反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物RPEG2Y-B-C。
該化學(xué)反應(yīng)利用了現(xiàn)有技術(shù)中現(xiàn)有反應(yīng)條件而得。
上述高分子抗腫瘤藥物中的載體雙臂RPEG是以線性RPEG為原料，通過合成RPEG活性酯，利用多步反應(yīng)分別在水相以及油相中與例如賴氨酸的ω及α位的胺基偶合得到的。雙臂樹杈狀PEG的合成方法在本領(lǐng)域中已有描述，例如Yamsuki等，Agric.Bio.Chem.1988，52，2185-2196；Monfardidi等，BioconjugateChem.1995，6，62-69。
上述高分子抗腫瘤藥物制備是將雙臂RPEG上的羧酸官能團(tuán)與帶丙二酸酯結(jié)構(gòu)的化合物如氨基丙二酸二乙酯連接，然后水解得到丙二酸結(jié)構(gòu)，最后與氯原子被取代為硝酸根的順鉑偶合。以單甲氧基聚乙二醇(mPEG)和賴氨酸(lysine)制備的雙臂聚乙二醇為例，該高分子抗癌藥物的合成路線如下
關(guān)于線形PEG連接順鉑的方法在本領(lǐng)域中已有描述，例如Yuichi等，Macromol.Biosci.2001，1，No.8，355-363。
上述高分子抗腫瘤藥物中小分子藥物的接藥率在90％-99％之間。
上述的高分子抗腫瘤藥物RPEG2Y-B-C及制備方法，所述的RPEG2-的結(jié)構(gòu)是
其中R為10個(gè)碳以下的直鏈烷烴、異丙基或芐基；R1為CH或苯基；a、b、c為0～9的整數(shù)；k為0～6的整數(shù)；s、t、為10～2000的整數(shù)；W為O、S、NH 之一，同一分子中W可為不同基團(tuán)。
例如 等。
上述雙臂聚乙二醇RPEG2Y-的結(jié)構(gòu)中R是甲基尤為優(yōu)選。
上述的高分子抗腫瘤藥物及制備方法中，Y可以為 NH、S、O、 CH＝、N＝之一；
上述的高分子抗腫瘤藥物及制備方法中，官能化的雙臂聚乙二醇為RPEG2CO-X時(shí)，其中的X可以為下述結(jié)構(gòu)之一-H -OH -NH2 上述的高分子抗腫瘤藥物RPEG2Y-B-C及制備方法中，B的結(jié)構(gòu)可以是下述之一 其中R2為1～9個(gè)碳原子的烴基；V為 NH、S、O、 ＝HC、＝N之一。
例如
等。
上述的高分子抗腫瘤藥物及制備方法中，C的結(jié)構(gòu)是兩個(gè)氯原子被取代的順鉑。
上述高分子抗腫瘤藥物以雙臂RPEG為載體，通過化學(xué)反應(yīng)，將小分子抗腫瘤藥物順鉑與載體偶合。和相同分子量的線性RPEG比較，雙臂RPEG具有更大的流體力學(xué)體積，這樣就更有效的減少了藥物在生物體內(nèi)失活或被酶水解的速度。同時(shí)通過丙二酸的螯合作用與順鉑連接生成的穩(wěn)定的六元環(huán)，使藥物的釋放更加緩慢，增加了藥物在體內(nèi)的半衰期。
上述具有通式RPEG2CO-B-C的雙臂mPEG順鉑偶合物(DImPEG-Pt)經(jīng)體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明，該藥物保留了相當(dāng)程度的抗腫瘤活性；同時(shí)，與相同分子量的線性mPEG順鉑偶和物相比，具有通式RPEG2CO-B-C的高分子抗腫瘤藥物具有更高的體外細(xì)胞毒活性，這也說明了雙臂mPEG比線性mPEG更適合于對(duì)小分子藥物的改性，可以更大限度的減少藥物失活的程度。


圖1是雙臂聚乙二醇改性的順鉑(DImPEG-Pt)系列的劑量反應(yīng)曲線2是單臂聚乙二醇改性的順鉑(mPEG-Pt)系列的劑量反應(yīng)曲線圖具體實(shí)施方式
實(shí)施例一RPEG2CO-B-C的合成方法(以單甲氧基聚乙二醇(mPEG)分子量2000為例)1.將10g mPEG(Mn＝2000，5mmol)溶于約150mL甲苯，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下常壓蒸除絕大部分甲苯，以除去mPEG中所含的微量水分。冷至室溫后，向其中加入約200mL無水THF，加熱微沸至mPEG完全溶解。隨后向mPEG溶液中滴加0.2mol/L的萘鈉溶液直至溶液呈灰綠色。取5.24mL氯乙酸乙酯(6.03g，50mmol)用50mL THF稀釋后加入反應(yīng)溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)液經(jīng)濃縮后用無水乙醚沉淀，所得粗產(chǎn)物加到300mL 0.1mol/L NaOH溶液中，50℃攪拌12h。然后用1mol/L HCl調(diào)節(jié)pH＝3，用CH2Cl2萃取三次，合并萃取液濃縮后用無水乙醚沉淀。再經(jīng)兩次溶解-過濾-沉淀后，真空干燥，得mPEG-CH2COOH 9.5g，產(chǎn)率92％。經(jīng)核磁共振測定，產(chǎn)物中mPEG-CH2COOH摩爾含量為95％。(1HNMR(CDCl3)mPEG-CH2COOH，δ＝4.15)
2.將上述9.5g mPEG-CH2COOH(Mn＝2058，4.6mmol)溶于約150mL甲苯，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下常壓蒸除絕大部分甲苯，以除去其中所含的微量水分。冷至室溫后，向其中加入約120mL無水二氯甲烷溶解mPEG-CH2COOH。隨后向溶液中分別加入N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)1.06g(9.2mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)2.86g(13.8mmol)，于冰水浴下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)液經(jīng)濃縮后用無水乙醚沉淀，所得粗產(chǎn)物在加熱下溶于約40mL干燥甲苯，過濾，除去其中的不溶物后用無水乙醚沉淀。再經(jīng)兩次溶解-過濾-沉淀后，真空干燥，得mPEG-CH2COOSu(mPEG-琥珀酰亞胺碳酸酯)9.0g，產(chǎn)率90％。經(jīng)紫外光譜法來測定，產(chǎn)物中琥珀酰亞胺碳酸酯的摩爾含量為94％。
3.稱取賴氨酸(Lysine)1.46g(10mmol)溶于80mL pH＝8的硼酸、硼砂緩沖溶液中。將第2步中制得的mPEG-CH2COOSu4.3g(2mmol)在1h內(nèi)分批逐步加入，期間通過滴加0.2mol/L的NaOH溶液保持溶液的pH值為8(用pH計(jì)監(jiān)控)。室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)12h后，在冰水浴下將溶液的pH值用鹽酸調(diào)至2-3，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。反復(fù)萃取三次，將萃取液合并，濃縮，于無水乙醚中沉淀。再溶解-過濾-沉淀二次后，真空干燥，得到產(chǎn)物mPEG-CH2CO-Lysine，用于下一步反應(yīng)。
4.將上步反應(yīng)所得產(chǎn)物mPEG-CH2CO-Lysine溶于約80mL無水二氯甲烷中，滴加三乙胺調(diào)節(jié)溶液pH值至8-9(將溶液滴至濕潤的精密pH試紙測得)。在3小時(shí)內(nèi)分批逐步加入第2步中制得的mPEG-CH2COOSu 4.7g(2.2mmol)，并不斷滴加三乙胺，保持溶液的pH值為8-9。然后將反應(yīng)液升溫至40℃，回流攪拌48小時(shí)后，過濾、濃縮，于無水乙醚中沉淀。所得產(chǎn)物再溶解-過濾-沉淀二次后，真空干燥，得產(chǎn)物8.0g。經(jīng)GPC測定，其中雙臂mPEG2-CHCO-Lysine的含量約為80％。
將上述產(chǎn)物配成10％的水溶液，選擇合適孔徑的超濾膜，在1.5個(gè)大氣壓下，超濾分離，即可提純雙臂mPEG，最終得產(chǎn)物mPEG2-CHCO-Lysine 5.0g。
5.第4步中制得的將5.0gmPEG2-CHCO-Lysine(Mn＝4226，1.2mmol)溶于約100mL甲苯溶液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下常壓蒸除絕大部分甲苯，以除去其中所含的微量水分。冷至室溫后，向其中加入約120mL無水二氯甲烷溶解mPEG2-CHCO-Lysine。隨后向溶液中分別加入N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)0.28g(2.4mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)0.75g(3.6mmol)，于冰水浴下攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)液經(jīng)濃縮后用無水乙醚沉淀，所得粗產(chǎn)物在加熱下溶于約40mL干燥甲苯，過濾，除去其中的不溶物。再經(jīng)兩次溶解-過濾-沉淀后，真空干燥，得mPEG2-CHCO-Lysine-OSu 4.5g，產(chǎn)率90％。經(jīng)紫外光譜法來測定，產(chǎn)物中琥珀酰亞胺碳酸酯的摩爾含量為98％。
6.稱取0.7g氨基丙二酸二乙酯(DEAM)(3.3mmol)，溶于50mL無水二氯甲烷中，加入三乙胺1mL，冰水浴下攪拌2小時(shí)。將4.5g第5步中制得的mPEG2-CHCO-Lysine-OSu(1.1mmol)溶于約80mL無水二氯甲烷中，滴加三乙胺調(diào)節(jié)溶液pH值至8-9(將溶液滴至濕潤的精密pH試紙測得)。冰水浴下將前面反應(yīng)的氨基丙二酸二乙酯溶液加入到mPEG2-CHCO-Lysine-OSu溶液中。0℃下反應(yīng)12小時(shí)后，過濾、濃縮，于無水乙醚中沉淀。所得產(chǎn)物再溶解-過濾-沉淀二次后，真空干燥，得產(chǎn)物4.3g。經(jīng)核磁共振測定，其中mPEG2-CHCO-Lysine-DEAM的含量約為80％。(1H NMR(CDCl3)COOCH2CH3，δ＝1.30)7.冰水浴下將第6步中制得的4.3g mPEG2-lysine-DEAM(0.98mmol)溶于NaOH甲醇溶液(甲醇92mL，1mol/LNaOH 13.5mL)中，攪拌2h。用1mol/L HCl調(diào)節(jié)pH＝6，40℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑，然后加入二氯甲烷溶解，加入無水硫酸鎂干燥。過濾，將濾液濃縮，于無水乙醚中沉淀。再溶解沉淀兩次后，真空干燥，得產(chǎn)物(mPEG2-CHCO-Lysine-DA)4.0g，產(chǎn)率95％。經(jīng)核磁共振測定，其中mPEG2-CHCO-Lysine-DA含量為75％。(核磁中1.30處的峰消失)8.將順鉑1.35g(4.5mmol) 溶于約200mL去離子水，加熱至60℃使之完全溶解。再加入硝酸銀1.52g(9mmol)，于60℃避光攪拌反應(yīng)6h后濾掉生成的氯化銀沉淀。向?yàn)V液中加入4.0gmPEG2-CHCO-Lysine-DA(0.92mmol)，繼續(xù)于60℃避光攪拌反應(yīng)24h后，用二氯甲烷萃取產(chǎn)物。反復(fù)萃取三次，將萃取液合并，濃縮，于無水乙醚中沉淀。再溶解-過濾-沉淀二次后，真空干燥，得產(chǎn)物mPEG2-CHCO-Lysine-Pt產(chǎn)率82％。經(jīng)原子吸收光譜法測定，產(chǎn)物中順鉑的摩爾含量為87.1％。
實(shí)施例二RPEGCO-B-C-Pt的制備(以mPEG分子量4000為例)稱取10g mPEG(Mn＝4000，2.5mmol)，以實(shí)施例一相同的方法制備端基為羧基的mPEG-CH2COOH，連接氨基丙二酸二乙酯，水解，最后合成mPEG-CH2CO-Lysine-Pt。產(chǎn)率為81％，最終產(chǎn)物中順鉑的摩爾含量為85.2％。
實(shí)施例三RPEG2CO-B-C的合成方法(以單甲氧基聚乙二醇(mPEG)分子量80000為例)將16g mPEG(Mn＝80000，0.2mmol)，以實(shí)施例一相同的方法，得mPEG-CH2CO-Lysine-Pt 4.5g，總產(chǎn)率28％。最終產(chǎn)物中順鉑的摩爾含量為80.4％。
按照以上實(shí)施例的步驟，本發(fā)明合成了三種分子量的高分子藥物，用于體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)。合成了載體分子量為4000、6000和9400的三種雙臂mPEG(簡稱DImPEG)順鉑偶合物DImPEG-4000-Pt、DImPEG-6000-Pt、DImPEG-9400-Pt以及三種線性mPEG順鉑偶合物mPEG-4000-Pt、mPEG-6000-Pt、mPEG-9400-Pt。以上各種藥物中順鉑的摩爾含量列于下表1表.1大分子藥物中鉑的摩爾含量

上述藥物的體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)過程及結(jié)果見實(shí)施例四。
上述藥物的急性毒性實(shí)驗(yàn)過程及結(jié)果見實(shí)施例五。
實(shí)施例四將C6人乳腺癌細(xì)胞株用含10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液在37℃，5％CO2條件下培養(yǎng)，傳代。將生長旺盛的C6細(xì)胞經(jīng)0.25％胰蛋白酶消化后，配成終濃度為70000個(gè)細(xì)胞/mL的細(xì)胞懸液，將該懸液按100uL/孔均勻加入96孔平底培養(yǎng)板中。每孔細(xì)胞數(shù)為7000個(gè)。在37℃，5％CO2，濕度100％的條件下孵育24h。將上述各大分子藥物溶于DMEM培養(yǎng)液，用0.22um微孔濾膜過濾。所得藥物溶液以大分子藥物中順鉑的含量為基準(zhǔn)，稀釋成不同濃度，折算成小分子順鉑分別為0.02ug/mL，0.2ug/mL，2ug/mL，20ug/mL，200ug/mL，2mg/mL。向上述96孔平底培養(yǎng)板中加入不同濃度的藥物100uL/孔，培養(yǎng)2天， 換液，培養(yǎng)一天。每孔加入20uL 0.5％四氮唑(MTT)溶液，4小時(shí)后，吸出上清液，加入150uL二甲基亞砜(DMSO)，振蕩10min。用酶標(biāo)儀檢測各孔570nm處的吸光值(OD值)，記錄結(jié)果，按下列公式計(jì)算細(xì)胞存活率細(xì)胞存活率＝實(shí)驗(yàn)組OD值/對(duì)照組OD值×100％從附圖中可求出各藥物對(duì)癌細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)，根據(jù)大分子藥物不同的接藥率，以順鉑的含量為基準(zhǔn)，各藥物的IC50值列于表.2。
表.2 DImPEG-Pt與mPEG-Pt系列藥品的IC50值

從表中可以看出，在同系列藥物中，載體PEG的分子量未對(duì)藥物的體外細(xì)胞毒性產(chǎn)生規(guī)律性的影響，但DImPEG-Pt系列藥物的IC50值卻均低于相同分子量的mPEG-Pt系列藥物。這說明了相同分子量的DImPEG-Pt藥物比mPEG-Pt藥物體現(xiàn)出了更好的體外抗腫瘤活性。
圖1是雙臂聚乙二醇改性的順鉑(DImPEG-Pt)系列的劑量反應(yīng)曲線圖，圖2是單臂聚乙二醇改性的順鉑(mPEG-Pt)系列的劑量反應(yīng)曲線圖，本發(fā)明以細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)對(duì)藥物的劑量作圖，得到了上述幾個(gè)藥物的劑量反應(yīng)曲線。同期本發(fā)明也測得了對(duì)照樣品順鉑的劑量反應(yīng)曲線。從圖中可以看出，不同分子量的DImPEG-Pt和mPEG-Pt在體外對(duì)C6細(xì)胞都有較好的抗腫瘤活性。
實(shí)施例五為了檢驗(yàn)順鉑經(jīng)PEG修飾后的急性毒性變化，測定了上述高分子藥物的LD50。
TA1小白鼠隨機(jī)分成5組，每組20只，雌雄各半，分別用順鉑，接了線型和兩臂PEG的順鉑給藥，用ip×1治療方案，設(shè)五個(gè)計(jì)量組，給藥后觀察即時(shí)反應(yīng)。記錄二周內(nèi)小鼠的死亡分布。以24小時(shí)為死亡高峰。死亡動(dòng)物尸檢未發(fā)現(xiàn)肉眼可見的，明顯的實(shí)質(zhì)性的病變。二周后存活動(dòng)物一般情況良好。實(shí)驗(yàn)結(jié)果用Bliss方法計(jì)算，如表3所示。
表.3 DImPEG-Pt與mPEG-Pt系列藥品的LD50值

從表中可以看出，順鉑通過PEG修飾后，其急性毒性明顯降低。
權(quán)利要求
1.一種高分子抗腫瘤藥物，其特征在于，化學(xué)通式為RPEG2Y-B-C，其結(jié)構(gòu)式如下 或 其中R為10個(gè)碳以下的直鏈烷烴、異丙基或芐基；R1為CH或苯基；R2為1～9個(gè)碳原子的烴基；a、b、c為0～9的整數(shù)；k為0～6的整數(shù)；s、t、為10～2000的整數(shù)；W為O、S、NH、 之一，同一分子中W可為不同基團(tuán)；Y為 NH、S、O、 CH＝、N＝之一；V為 NH、S、O、 ＝HC、＝N之一。
2.如權(quán)利要求1所述的高分子抗腫瘤藥物，其特征在于R為甲基。
3.如權(quán)利要求1所述的高分子抗腫瘤藥物，其特征在于該藥物的分子量是2000～160000。
4.如權(quán)利要求1至3任一所述的高分子抗腫瘤藥物，其特征在于，是按照以下步驟制備的官能化雙臂聚乙二醇RPEG2Y-X和含有丙二酸酯結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)，然后水解得到含丙二酸結(jié)構(gòu)的化合物RPEG2Y-B，最后RPEG2Y-B和氯原子被硝酸根取代的順鉑反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物RPEG2Y-B-C。
5.如權(quán)利要求4所述的高分子抗腫瘤藥物，其特征在于，所述的RPEG2-的結(jié)構(gòu)式如下 其中R為10個(gè)碳以下的直鏈烷烴、異丙基或芐基；R1為CH或苯基；a、b、c為0～9的整數(shù)；k為0～6的整數(shù)；s、t、為10～2000的整數(shù)；W為O、S、NH、 之一，同一分子中W可為不同基團(tuán)。所述Y為 NH、S、O、 CH＝、N＝之一；所述的B的結(jié)構(gòu)是下述之一 其中R2為1～9個(gè)碳原子的烴基；V為 NH、S、O、 ＝HC、＝N之一。所述C的結(jié)構(gòu)是兩個(gè)氯原子被取代的順鉑。
6.如權(quán)利要求4所述的高分子抗腫瘤藥物，其特征在于R為甲基。
7.如權(quán)利要求4所述的高分子抗腫瘤藥物，其特征在于當(dāng)官能化的雙臂聚乙二醇為RPEG2CO-X時(shí)，其中的X為下述結(jié)構(gòu)之一-H -OH -NH2
8.如權(quán)利要求1至7任一所述的高分子抗腫瘤藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟官能化雙臂聚乙二醇RPEG2Y-X和含有丙二酸酯結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)，然后水解得到含丙二酸結(jié)構(gòu)的化合物RPEG2Y-B，最后RPEG2Y-B和氯原子被硝酸根取代的順鉑反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物RPEG2Y-B-C。
9.如權(quán)利要求8所述的高分子抗腫瘤藥物的制備方法，其特征在于，其中，所述的RPEG2-的結(jié)構(gòu)式如下 其中R為10個(gè)碳以下的直鏈烷烴、異丙基或芐基；R1為CH或苯基；a、b、c為0～9的整數(shù)；k為0～6的整數(shù)；s、t、為10～2000的整數(shù)；W為O、S、NH、 之一，同一分子中W可為不同基團(tuán)。所述Y為 NH、S、O、 CH＝、N＝之一；所述的B的結(jié)構(gòu)是下述之一 其中R2為1～9個(gè)碳原子的烴基；V為 NH、S、O、 ＝HC、＝N之一；C的結(jié)構(gòu)是兩個(gè)氯原子被取代的順鉑，結(jié)構(gòu)式如下
10.如權(quán)利要求9所述的高分子抗腫瘤藥物的制備方法，其特征在于，當(dāng)官能化的雙臂聚乙二醇為RPEG2CO-X時(shí)，其中的X為下述結(jié)構(gòu)之一-H -OH -NH全文摘要
本發(fā)明以雙臂RPEG
文檔編號(hào)A61K47/48GK1698903SQ20051007215
公開日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2005年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月25日
發(fā)明者黃駿廉 申請(qǐng)人:北京市海格里斯科技有限公司