專利名稱：β－FNA在精神分裂癥治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地涉及β-FNA在制備治療精神分裂癥的藥物中的新用途。
背景技術(shù)：
精神分裂癥是當(dāng)今社會(huì)最嚴(yán)重的精神疾病之一，嚴(yán)重影響了患者及其家屬的生活，并給社會(huì)造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。精神分裂癥的藥物治療自20世紀(jì)50年代至今已取得了很大的進(jìn)展，患者的陰性癥狀和陽性癥狀都能得到很好的控制。但是目前的抗精神分裂癥藥物均是通過阻斷腦內(nèi)基本的神經(jīng)通路如多巴胺能和5-羥色氨能神經(jīng)通路而發(fā)揮作用的，這就不可避免地會(huì)有各種各樣的副作用，包括致肥胖、催乳素水平升高、降低血壓等等。
神經(jīng)肽及其受體系統(tǒng)(包括阿片系統(tǒng))是腦高級(jí)功能的調(diào)節(jié)系統(tǒng)。自從1973年人們證實(shí)體內(nèi)存在阿片受體和1974年成功提取阿片受體的內(nèi)源性配體以后，阿片系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)具有很多功能，除了與鎮(zhèn)痛作用有關(guān)外，與運(yùn)動(dòng)、行為、心血管、呼吸、胃腸、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)等都有關(guān)系。近年的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究都表明阿片系統(tǒng)與精神分裂癥相關(guān)，如精神分裂癥和產(chǎn)后精神分裂癥患者腦脊液中beta-內(nèi)啡肽含量增高，經(jīng)治療改善后腦脊液中beta-內(nèi)啡肽含量下降，等等(鄒剛主編，《基礎(chǔ)神經(jīng)藥理學(xué)》，科學(xué)出版社，1999年，第二版)。
雖然對于阿片系統(tǒng)已有研究，但是阿片系統(tǒng)至今尚未作為一個(gè)獨(dú)立的精神分裂癥的病因?qū)W被提出來。在嗎啡受體的研究過程中，美國辛辛那提大學(xué)醫(yī)學(xué)院于雷教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組已進(jìn)行了初步研究，發(fā)現(xiàn)有些神經(jīng)肽及其受體系統(tǒng)，包括內(nèi)源阿片受體系統(tǒng)(endogenous opiate receptor system)具有影響腦神經(jīng)高級(jí)思維功能包括與精神病類似表型的能力。由于神經(jīng)肽及其受體系統(tǒng)不是腦高級(jí)功能的基礎(chǔ)系統(tǒng)而是調(diào)節(jié)系統(tǒng)，因此對這些神經(jīng)肽系統(tǒng)施用藥物有可能達(dá)到既改善腦高級(jí)功能的紊亂又不至于產(chǎn)生不良副作用的目的，可能成為將來發(fā)展相關(guān)新藥的一條可行途徑，從而為發(fā)展有效且沒有副作用的治療精神病的新藥提供一個(gè)新方向。
β-FNA是上世紀(jì)80年代初合成的阿片受體工具藥，它是納曲酮的反丁烯二酸甲酯衍生物(Ward SJ，Portoghese PS，Takemori AE.Pharmacologicalcharacterization in vivo of the novel opiate，beta-funaltrexamine.JPharmacol Exp Ther.1982 Mar；220(3)494-8)，具有μ阿片受體非可逆拮抗活性(鄒剛主編，《基礎(chǔ)神經(jīng)藥理學(xué)》，科學(xué)出版社，1999年，第二版)和κ阿片受體部分激動(dòng)活性(QI JIANG，JULIUS S.HEYMAN.Mu Antagonist andKappa Agonist Properties of β-Funaltrexamine(β-FNA)in VivoLong-LastingSpinal Analgesia in Mice.J.Pharmacol.Experimen&Theapeu.(1989)；252(3)1006-1011)。通過作用于阿片受體，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的痛覺、體溫、飲食、血壓、呼吸等方面都有一定的影響(Hayes AG，Skingle M，Tyers MB.Effect ofbeta-funaltrexamine on opioid side-effects produced by morphine and U-50，488H.JPharm Pharmacol.1985 Nov；37(11)841-3；Flood JF，Cherkin A，Morley JE.Antagonism of endogenous opioids modulates memory processing.Brain Res.1987Oct 6；422(2)218-34；和Gallagher M.Effect of beta-funaltrexamine on retention ofpassive-avoidance conditioning.Behav Neural Biol.1985 Nov；44(3)499-502)。然而，在本發(fā)明之前尚不知道該藥與精神分裂癥之間的關(guān)系。
綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)新的可用于有效治療精神病的藥物活性成分和藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種可用于有效治療精神病的藥物活性成分和藥物組合物。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種(E)-4-[[(5α，6β)-17-環(huán)丙基甲基-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸甲酯(簡稱為β-FNA)或其藥學(xué)上可接受鹽的用途，它被用于制備治療精神分裂癥的藥物。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物含有0.05％-99％的β-FNA或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。更佳地，所述的藥物含有0.1％-90％的β-FNA或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是β-FNA與選自下組的酸所形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羥乙磺酸。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物還含有選自下組的活性成分氯氮平(C18H19ClN4)、奧氮平(C17H20N4S)、利培酮(C23H27FN4O2)或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物以每天0.1-10mg/千克體重的劑量施用于精神分裂癥患者。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物還用于改善個(gè)體的認(rèn)知能力。
在本發(fā)明的第二方面，提供了一種治療精神分裂癥的藥物組合物，它含有(a)含有作為主要活性成分的0.05-90wt％的β-FNA或其藥學(xué)上可接受的鹽(b)0.05-90wt％選自下組的一種或多種輔助活性成分氯氮平(C18H19ClN4)、奧氮平(C17H20N4S)、利培酮(C23H27FN4O2)或其組合；和(c)余量的藥學(xué)上可接受的載體。
在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物含有0.1％-90％的β-FNA或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的第三方面，提供了一種(E)-4-[[(5α，6β)-17-環(huán)丙基甲基-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸甲酯(簡稱為β-FNA)或其藥學(xué)上可接受鹽的用途，它被用于制備用于改善個(gè)體的認(rèn)知能力的藥物。


在以下各圖中，sal表示鹽水；MK表示MK801。
圖1A顯示了β-FNA對正常ICR小鼠移動(dòng)行為影響的時(shí)間效應(yīng)曲線。每一曲線代表10只小鼠的均值和標(biāo)準(zhǔn)誤。
圖1B顯示了β-FNA對正常ICR小鼠移動(dòng)行為影響的0-120分鐘之間的累積效應(yīng)柱狀圖。每劑量組10只小鼠，圖示數(shù)據(jù)為均值和標(biāo)準(zhǔn)誤。
圖2A顯示了β-FNA對ICR模型小鼠刻板性動(dòng)作行為影響的時(shí)間效應(yīng)曲線。每一曲線代表10只小鼠的均值和標(biāo)準(zhǔn)誤。
圖2B顯示了β-FNA對ICR模型小鼠刻板性動(dòng)作行為影響的累積效應(yīng)柱狀圖。每劑量組10只小鼠，圖示數(shù)據(jù)為均值和標(biāo)準(zhǔn)誤。
圖2C顯示了β-FNA對ICR模型小鼠直立行為影響的0-240分鐘之內(nèi)的累積效應(yīng)柱狀圖。每劑量組10只小鼠，圖示數(shù)據(jù)為均值和標(biāo)準(zhǔn)誤。
圖3A顯示了β-FNA對不同次試驗(yàn)中的小鼠探洞次數(shù)多少的影響。每條曲線代表10只小鼠的均值和標(biāo)準(zhǔn)誤。
圖3B顯示了β-FNA對小鼠第一次和第三次探洞次數(shù)連線的斜率絕對值的影響。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，測試了大量不同的化合物對精神病模型動(dòng)物的影響，意外地發(fā)現(xiàn)β-FNA可有效地緩解精神病癥狀，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
具體地，本發(fā)明人按照中國專利申請CN(申請?zhí)?2136163.0精神分裂癥動(dòng)物模型及其藥物篩選平臺(tái))中所述的方法，以NMDA受體非競爭性拮抗劑MK801誘導(dǎo)建立精神分裂癥動(dòng)物模型。然后對模型動(dòng)物施用各種不同化合物，其中在施用β-FNA時(shí)，發(fā)現(xiàn)表征精神分裂癥的小鼠的刻板性動(dòng)作(stereotypy)有抑制作用，而且反映小鼠認(rèn)知和記憶能力的洞板試驗(yàn)(Hole Board Test)也表明小鼠的認(rèn)知能力有提高。因此，β-FNA可作為治療精神分裂癥的活性成分。
如本文所用，術(shù)語“MK801”是地卓西平馬來酸鹽(Dizocilpine)，化學(xué)名為5-甲基二氫二苯并環(huán)庚烯亞氨馬來酸(或其鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽)，它是N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)非競爭性受體拮抗劑，能使小鼠產(chǎn)生類似精神分裂癥的癥狀。
如本文所用，術(shù)語“β-FNA”也稱為β-funaltrexamine，都指(E)-4-[[(5α，6β)-17-環(huán)丙基甲基-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸甲酯，其英文名稱為(E)-4-[[(5α，6β)-17-Cyclopropylmethyl-4，5-epoxy-3，14-dihydroxymorphinan-6-yl]amino]-4-oxo-2-butenoicacid methyl esterhydrochlorideβ-FNA的分子式是C25H31N2O6。
β-FNA是納曲酮的反丁烯二酸甲酯衍生物。納曲酮的化學(xué)全稱是17-(環(huán)丙基甲基)-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-酮(17-(Cyclopropylmethyl)-4，5-epoxy-3，14-dihydroxmorphinan-6-one)如本文所用，術(shù)語“本發(fā)明化合物”指β-FNA及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們都可作為治療精神分裂癥的活性成分。
具體地，本發(fā)明的化合物可以以由藥學(xué)上或生理學(xué)可接受的酸或堿衍生的鹽形式使用。這些鹽包括(但不限于)與如下酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羥乙磺酸。鹵化物的鹽同樣適用。其他鹽包括以酯、氨基甲酸酯或其他常規(guī)的“前體藥物”的形式(當(dāng)以這種形式給藥時(shí)，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成活性部分)。
β-FNA及其藥學(xué)上可接受的鹽可用常規(guī)方法制備或從市場上購得。
如本文所用，術(shù)語“MK801”或“MK”指地卓西平馬來酸鹽(Dizocilpinemaleate)。
藥物組合物本發(fā)明涉及的藥物組合物包含安全有效量(如0.01-99.99wt％，更佳地0.05-99wt％)的本發(fā)明涉及的化合物和藥物上可接受的載體?！鞍踩行Я俊毕抵冈谄毡檎J(rèn)同的醫(yī)學(xué)判定范疇內(nèi)，化合物的用量足以改善待治病情，且治療時(shí)并未出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。某化合物的安全有效量應(yīng)根據(jù)具體的待治病情、接受治療的病人的年齡和生理狀況、病情嚴(yán)重程度、療程長短、藥用載體及給藥途徑等因素而確定。例如，組合物可包含按重量計(jì)約0.01％至約99.9％的本發(fā)明化合物。
通常，當(dāng)本發(fā)明化合物用于上述用途時(shí)，它們可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合，如溶劑、稀釋劑等，而且可以用如下形式口服給藥片劑、膠囊、可分散的粉末、顆?；驊腋∫?含有如約0.05-5％懸浮劑)、糖漿(含有如約10-50％糖)、和酏劑(含有約20-50％乙醇)，或者以無菌可注射溶液或懸浮液形式(在等滲介質(zhì)中含有約0.05-5％懸浮劑)進(jìn)行非腸胃給藥。例如，這些藥物制劑可含有與載體混合的約2.5-90％，通常約為5％-60％(重量)的活性成分。
常見的藥物劑型包括粒劑、粉劑、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳劑、酊劑、懸浮液、溶液的形式口服或非口服給藥。
對于口服給藥，可使用片劑、錠劑、膠囊、丸劑、粉末、顆粒、糊劑、混懸劑、乳劑或者溶液劑。
對于肌肉內(nèi)注射，可使用水溶液和油溶液或者混懸劑以及相應(yīng)的貯存庫制劑。
所用的活性成分的有效劑量可隨給藥的模式和待治療的疾病的嚴(yán)重程度而變化。然而，通常當(dāng)本發(fā)明的化合物每天以約0.5-500mg/kg，(更佳地0.1-100mg/kg)動(dòng)物體重的劑量給予時(shí)，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以2-4次分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。對大部分大型哺乳動(dòng)物而言，每天的總劑量約為1-100mg。適用于內(nèi)服的劑量形式，包含與固態(tài)或液態(tài)藥學(xué)上可接受的載體混合的約0.5-500mg的活性化合物?？烧{(diào)節(jié)此劑量方案以提供最佳治療應(yīng)答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或?qū)┝堪幢壤販p少。通常，成年人的口服每日的合適臨床劑量的選擇范圍為1-1000mg，優(yōu)選為10-200mg，成人非口服的每日劑量為0.1-100mg，優(yōu)選1-100mg。
在優(yōu)選例中，本發(fā)明的化合物可通過口服以及靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下途徑給藥。固態(tài)載體包括淀粉、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素、蔗糖和白陶土，而液態(tài)載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子型表面活性劑和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要適合活性成分的特性和所需的特定給藥方式。在制備藥物組合物中通常使用的佐劑也可有利地被包括，例如調(diào)味劑、色素、防腐劑和抗氧化劑如維生素E、維生素C、BHT和BHA。
如本文所用，“非口服”包括皮下注射，靜脈注射，腹膜內(nèi)注射和滴注輸液，使用合適的分散劑或潤滑劑及懸浮劑，由本領(lǐng)域常規(guī)方法可制得注射制劑如無菌注射的水性或油性懸浮劑，無菌注射的制劑為在稀釋劑中或溶液中的無毒、非口服施用的溶液或懸浮劑，例如水溶液，可用的載體或溶劑包括水、等滲鹽水、無毒非揮發(fā)性油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何非揮發(fā)油或脂肪酸，包括天然、合成或半合成的脂肪油和脂肪酸以及天然、合成或半合成的單、雙或三甘油酯。
直腸用藥的栓劑的制備可用藥物與一種合適的無刺激性賦形劑混合而成，賦形劑在常溫下為固體，而在腸內(nèi)溫度下為液體從而溶解、將藥物釋放到直腸中，如可可脂或聚乙二醇。
口服用藥的固體藥劑如上所述，包括粉劑、粒劑、片劑、丸劑、膠囊。這種劑型可用有效組分與至少一種添加劑混合而成，這些添加劑包括蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇、麥芽糖、葡聚糖、淀粉、瓊脂、藻酸炎、殼質(zhì)、殼聚糖、果膠、黃耆膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白以及合成或半合成的聚合物和甘油酯，一般這些劑型可含有另外的添加劑，包括惰性稀釋劑，潤滑劑如硬脂酸鎂，防腐劑如對羥苯甲酸酯類，山梨酸，抗氧劑如維生素C、α-維生素E和半胱氨酸，分解劑，粘結(jié)劑，增稠劑，緩沖液，甜味劑，調(diào)味劑和香料。片劑和丸劑也可覆以腸衣?？诜囊后w劑型包括可藥用的乳劑、糖漿、酊劑、懸液和溶液，可以含有常用的惰性稀釋劑，如水。
從易于制備和給藥的立場看，優(yōu)選的藥物組合物是固態(tài)組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。化合物的口服給藥是優(yōu)選的。
在使用本發(fā)明化合物治療精神分裂癥時(shí)，還可與其他精神分裂癥手段或其他治療劑聯(lián)用。例如與選自下組的一種或多種輔助活性成分聯(lián)用氯氮平(C18H19ClN4)、奧氮平(C17H20N4S)、利培酮(C23H27FN4O2)。
本發(fā)明的藥物組合物可用常規(guī)方法和設(shè)備制備。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于(a)本發(fā)明找到一類新的可用于治療精神分裂癥的化合物。
(b)已知β-FNA對毒副作用小。
(c)本發(fā)明化合物可將其單獨(dú)或與其它藥物共同作為活性成分制成預(yù)防、治療精神分裂癥的藥品或保健品。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。
實(shí)施例1精神分裂癥動(dòng)物模型的建立在本實(shí)施例中，按照中國專利申請CN02136163.0(發(fā)明名稱精神分裂癥動(dòng)物模型及其藥物篩選平臺(tái))中所述的方法，以NMDA受體非競爭性拮抗劑MK801誘導(dǎo)的精神分裂癥動(dòng)物模型，即給小鼠腹腔注射0.6mg/kg的MK801溶液，從而制得精神分裂癥動(dòng)物模型。然后記錄模型小鼠的移動(dòng)(locomotion)和刻板性動(dòng)作(stereotypy)這兩種行為，以這兩種行為作為主要的精神分裂癥的癥狀指標(biāo)。
結(jié)果表明，模型組小鼠較生理鹽水對照組小鼠的移動(dòng)極顯著增多，而且動(dòng)作表現(xiàn)出明顯的刻板性，如不停地?fù)u頭和轉(zhuǎn)圈等，符合精神病分裂癥動(dòng)物模型的特征。
實(shí)施例2β-FNA對精神病模型動(dòng)物的影響在本實(shí)施例中，對實(shí)施例1中制備的精神分裂癥動(dòng)物模型進(jìn)行不同劑量的給藥，并觀察表征精神分裂癥的動(dòng)物行為。
2.1.材料(a)試劑和溶液的配制地卓西平馬來酸鹽(Dizocilpine，MK801，圖例中簡寫為MK)，購自英國Tocris公司。將MK801用生理鹽水配制成按100μl/20g小鼠體重的給藥量折算成的0.6mg/kg體重劑量的溶液，-70℃低溫冰箱存放備用。
β-funaltrexamine(β-FNA)，購自英國Tocris公司。溶解于含NaCl 0.9％的生理鹽水中，按100μl/20g小鼠體重的給藥量用逐步稀釋法配制成不同劑量(mg/kg)的溶液。
(b)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物遠(yuǎn)交群ICR小鼠，均為雄性，體重20±2g，SPF級(jí)，購自中國科學(xué)院上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK(滬)2002-0010。
(c)儀器曠場行為紅外監(jiān)視系統(tǒng)(Flex Field System)，美國San DiegoInstruments公司產(chǎn)品；松下攝像頭和錄像機(jī)；Hamilton微量注射器(250μl)；洞板計(jì)數(shù)儀(Hole board instrument)，美國Stoelting公司生產(chǎn)。
2.2實(shí)驗(yàn)方法(a)β-FNA對于正常小鼠的移動(dòng)等行為的影響采用腹腔注射給藥方式給予正常小鼠系列劑量的β-FNA，然后將小鼠放回飼養(yǎng)盒中，8小時(shí)后將小鼠放置于48cm×24cm×20cm、頂部開口的長方形實(shí)驗(yàn)盒內(nèi)，盒上覆蓋玻璃。同時(shí)對小鼠在盒內(nèi)的行為進(jìn)行錄像。記錄和錄像結(jié)束后，作出整個(gè)檢測期間(如4小時(shí))移動(dòng)行為的劑量效應(yīng)曲線和各個(gè)劑量的時(shí)間效應(yīng)曲線，并觀看錄像，評定記錄β-FNA對正常小鼠的行為產(chǎn)生了哪些影響。
(b)小鼠刻板性動(dòng)作的評定與記錄采用腹腔注射給藥方式給予小鼠生理鹽水和系列劑量的β-FNA，然后將小鼠放回飼養(yǎng)盒子中，水和飼料依然供應(yīng)。8小時(shí)后再于同側(cè)腹腔給予小鼠0.6mg/kg的MK801，隨即放入實(shí)驗(yàn)盒中，進(jìn)行移動(dòng)行為的記錄和錄像。記錄和錄像結(jié)束后，作出整個(gè)檢測期間(如4小時(shí))小鼠移動(dòng)行為的劑量效應(yīng)曲線和各個(gè)劑量的時(shí)間效應(yīng)曲線，并觀看錄像，評定記錄小鼠在每10分鐘的前2分鐘內(nèi)刻板性動(dòng)作的累積時(shí)間，分別作出整個(gè)檢測期間刻板性動(dòng)作的劑量效應(yīng)曲線和各個(gè)劑量的時(shí)間效應(yīng)曲線。
(c)洞板試驗(yàn)曠場行為記錄完畢后，將小鼠從實(shí)驗(yàn)盒中取出放回飼養(yǎng)盒中，供應(yīng)水、食，10分鐘后進(jìn)行洞板試驗(yàn)。將小鼠輕輕放在洞板上，馬上開始監(jiān)測，記錄小鼠在5分鐘之內(nèi)的探洞次數(shù)，記錄完畢后即將小鼠從洞板上取下并放回飼養(yǎng)盒；1小時(shí)后再次將小鼠放到洞板上記錄其在5分鐘之內(nèi)的探洞次數(shù)；間隔1小時(shí)后，第三次考察小鼠在5分鐘之內(nèi)的探洞次數(shù)。作出小鼠探洞次數(shù)隨試驗(yàn)次數(shù)變化的折線圖，求出第一次和第三次試驗(yàn)時(shí)小鼠探洞次數(shù)連線的斜率的絕對值。
(d)數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用PRISM4.0數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，并繪制曲線和柱狀圖分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果。將實(shí)驗(yàn)組的行為學(xué)數(shù)據(jù)與對照組比較，并以t檢驗(yàn)法進(jìn)行生物學(xué)統(tǒng)計(jì)分析。
2.3結(jié)果(a)β-FNA對正常小鼠移動(dòng)行為的影響如圖1A移動(dòng)的時(shí)間效應(yīng)曲線和圖1B劑量效應(yīng)曲線所示，可以看出β-FNA單獨(dú)給藥后8小時(shí)對正常小鼠的移動(dòng)行為基本沒有影響。同時(shí)觀察錄像時(shí)也沒有看到該藥對小鼠的別的行為的顯著影響。
(b)β-FNA對精神分裂癥模型小鼠刻板性動(dòng)作和直立(rearing)行為的影響β-FNA對精神分裂癥模型小鼠的移動(dòng)行為沒有影響，但是能明顯降低模型小鼠的刻板性動(dòng)作行為，如圖2A和2B所示。在精神分裂癥小鼠模型中，由于MK801的作用，模型小鼠的直立行為明顯少于正常小鼠的。從圖2C可以看出β-FNA對模型小鼠的直立有增加作用，特別是3.0mg/kg這個(gè)劑量。所以認(rèn)為β-FNA改善了模型小鼠的直立行為。
(c)β-FNA對精神分裂癥模型小鼠探洞行為的影響小鼠第一次進(jìn)入洞板環(huán)境中時(shí)，對它而言是進(jìn)入了一個(gè)完全陌生的環(huán)境，在短時(shí)間內(nèi)的探洞次數(shù)的多少直接反映了短期認(rèn)知能力的強(qiáng)弱。當(dāng)小鼠較長時(shí)間停留或多次重復(fù)進(jìn)入洞板環(huán)境時(shí)，由于記憶的作用小鼠會(huì)逐步對該環(huán)境產(chǎn)生厭倦，表現(xiàn)為探洞次數(shù)隨著反復(fù)進(jìn)入洞板環(huán)境次數(shù)的遞增而遞減。因此，經(jīng)反復(fù)測試的探洞次數(shù)的變化是小鼠認(rèn)知能力和空間記憶交互作用的一種體現(xiàn)。
MK801作為NMDA受體的不可逆拮抗劑，嚴(yán)重地?fù)p傷認(rèn)知能力和空間記憶(Maria Noêmia M.de Lima.Pre-or post-training administration of the NMDAreceptor blocker MK-801 impairs object recognition memory in rats.BehavioralBrain Research.2005；156(1)∶139-143；Roberts M，Shapiro M.NMDA receptorantagonists impair memory for nonspatial，socially transmitted food preference.Behav Neurosci.2002 Dec；116(6)1059-69)，在洞板試驗(yàn)中表現(xiàn)為模型小鼠的第一次探洞行為較正常小鼠有較大的降低趨勢，而反復(fù)進(jìn)入洞板環(huán)境中時(shí)，探洞次數(shù)降低的趨勢很緩慢。
圖3A為小鼠的探洞次數(shù)隨著對小鼠反復(fù)進(jìn)行測試次數(shù)增加而變化的折線圖。從小鼠第一次進(jìn)入洞板環(huán)境中時(shí)的探洞次數(shù)可以看出0.3和1.0mg/kg這兩個(gè)劑量的β-FNA都對模型小鼠的探洞行為有一定的改善作用，基本上使其恢復(fù)到了正常小鼠的探洞次數(shù)。
將小鼠第一次和第三次進(jìn)入洞板環(huán)境時(shí)的探洞次數(shù)連線的斜率的絕對值作成柱狀圖，如圖3B?？梢钥闯瞿Ｐ徒M的值很低，正常小鼠組的值較高，β-FNA和MK801聯(lián)用組的值則介于正常小鼠組和模型組的值之間，說明β-FNA對模型小鼠的認(rèn)知和記憶能力有改善作用。
2.4結(jié)論上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了，β-FNA對精神分裂癥小鼠模型的刻板性動(dòng)作和認(rèn)知能力有明顯的改善作用，這表明β-FNA可用于開發(fā)成精神分裂癥治療的藥物。
實(shí)施例3片劑的制備利用常規(guī)技術(shù)，混合以下組分，然后直接壓片，制備片劑形式的藥物組合物，其配方如下

實(shí)施例4片劑的制備利用常規(guī)技術(shù)，混合以下組分，然后直接壓片，制備片劑形式的藥物組合物，其配方如下

在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.(E)-4-[[(5α，6β)-17-環(huán)丙基甲基-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸甲酯或其藥學(xué)上可接受鹽的用途，其特征在于，用于制備治療精神分裂癥的藥物。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥物含有0.05％-99％的β-FNA或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥物含有0.1％-90％的β-FNA或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥學(xué)上可接受的鹽是(E)-4-[[(5α，6β)-17-環(huán)丙基甲基-4，5-環(huán)氧-3，14-二羥基嗎啡喃-6-基]氨基]-4-氧代-2-丁烯酸甲酯與選自下組的酸所形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羥乙磺酸。
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥物還含有選自下組的活性成分氯氮平、奧氮平、利培酮或其組合。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥物以每天0.1-10mg/千克體重的劑量施用于精神分裂癥患者。
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的藥物還用于改善個(gè)體的認(rèn)知能力。
8.一種治療精神分裂癥的藥物組合物，其特征在于，它含有(a)含有作為主要活性成分的0.05-90wt％的β-FNA或其藥學(xué)上可接受的鹽(b)0.05-90wt％選自下組的一種或多種輔助活性成分氯氮平、奧氮平、利培酮或其組合；和(c)余量的藥學(xué)上可接受的載體。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述的藥物組合物含有0.1％-90％的β-FNA或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種β－FNA在治療精神分裂癥方面的應(yīng)用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，β－FNA可有效治療和改善精神分裂癥的癥狀，并可改善個(gè)體的認(rèn)知能力。本發(fā)明還提供了相應(yīng)的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/551GK1853633SQ20051002553
公開日2006年11月1日 申請日期2005年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月29日
發(fā)明者金玫蕾, 郝俊國, 鄒洪, 謝青蓮, 趙國屏 申請人:上海中科伍佰豪生物工程有限公司