專利名稱：一種防治骨質(zhì)疏松癥的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬中藥領(lǐng)域，具體涉及一種防治骨質(zhì)疏松癥的藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是老年人和絕經(jīng)后婦女的一種常見病，以骨量低、骨的細(xì)微結(jié)構(gòu)破壞、骨的脆性增加、容易發(fā)生骨折為特征。骨質(zhì)疏松性骨折(常見于椎體、髖部和腕部)所致嚴(yán)重長期的病廢令人關(guān)注。在每年發(fā)生的數(shù)百萬骨折病人中，因骨質(zhì)疏松而引起的骨折約占30～40％，已成為當(dāng)今嚴(yán)重的社會問題，并引起醫(yī)藥界的關(guān)注。據(jù)估計(jì)，美國骨質(zhì)疏松病人達(dá)2000萬例，每年有130萬例發(fā)生骨折，直接治療費(fèi)用高達(dá)150億美元。由于我國人口眾多及人口的老齡化，患病人數(shù)不容樂觀。因此加強(qiáng)對骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)研究及抗骨質(zhì)疏松癥藥物的開發(fā)是醫(yī)藥界的迫切任務(wù)。
近幾年來，借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中的各種實(shí)驗(yàn)方法，中藥的防治骨質(zhì)疏松癥的作用得到了肯定。同時(shí)由于中藥具有成本低、副作用小，特別是中藥治療的整體調(diào)理作用等特點(diǎn)，受到人們的重視和接受。目前，治療骨質(zhì)疏松癥的中藥以補(bǔ)腎中藥配伍制成的中藥復(fù)方為主，也有以單味補(bǔ)腎中藥進(jìn)行臨床應(yīng)用，已有技術(shù)有朱飛鵬，李冬華，馮素云，等，補(bǔ)腎法在治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用，江蘇中醫(yī)藥，2003，23(1)35；胡金家，王曼玉，杜仲葉提取物防治骨質(zhì)疏松癥藥效成分的作用研究，中華臨床醫(yī)藥，2002，3(3)52；高素強(qiáng)，傅德興，張紅梅，淫羊藿及其復(fù)方制劑防治骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展，中國中藥雜志，1999，24(4)249；高舉先，張瑜晉，田伯秀，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及其中藥治療，中國老年學(xué)雜志，1995，15(4)252，等。這些中藥多以沖劑形式應(yīng)用，少數(shù)是以膠囊劑形式應(yīng)用于臨床。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以中藥山藥為主要成分的防治骨質(zhì)疏松癥的藥物制劑，尤其是一種患者使用方便、成本低廉、療效好，可長期服用的防治骨質(zhì)疏松癥的口服制劑。
中醫(yī)藥理論認(rèn)為，骨的生長發(fā)育除了與腎關(guān)系密切外，尚與脾有著密切的關(guān)系。脾為后天之本，有消化、吸收、運(yùn)輸營養(yǎng)物質(zhì)的功能，若脾氣虛弱，不能生化氣血，則無以滋養(yǎng)骨骼而致骨質(zhì)疏松。本發(fā)明以中醫(yī)健脾理論為依據(jù)，選用麥芽，山藥和陳皮3味藥食兩用的中藥為原料，經(jīng)提取，加藥用輔料，經(jīng)成型工藝制成片劑(咀嚼片)，不僅口感好，服用方便，而且由于選用藥材的藥食兩用性，因此安全性較好，適合骨質(zhì)疏松癥患者長期服用的需要。本發(fā)明可采用其他常規(guī)的制劑工藝，加入成型輔料或矯味輔料，制成顆粒劑、膠囊劑、口服液等藥物劑型。
本發(fā)明藥物制劑其中麥芽味甘而平，專入脾胃間，具有消食化積、健脾開胃作用；山藥性味甘平，能入肺脾腎三經(jīng)，藥性平和，上能養(yǎng)肺，中能補(bǔ)脾，下則益腎；陳皮味辛苦而性溫，氣芳香而入肺脾，為脾胃氣滯要藥，兼有健脾作用?！比幭嗪?，使脾虛得健，食積得消，氣機(jī)得暢。
本發(fā)明藥物制劑，其組分配比是(用量為重量份)生麥芽1-3份，山藥1-2份，陳皮1-2份，余為藥用輔料。優(yōu)選重量配比為生麥芽3份，山藥2份，陳皮1份。
所述藥用輔料選自甘露醇，乳糖，蔗糖粉，硬脂酸鎂，阿斯巴甜，薄荷腦和甜橙油香精。
本發(fā)明藥物制劑通過下述方法制備，取上述配比的藥物組分一半量，加水3-8倍量，浸泡半小時(shí)后，煎煮45min，再加水3-8倍量，煎煮30min，過濾、合并煎煮液，減壓濃縮，減壓干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉，過80目；另一半生藥粉碎過80目，用CO60滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻后用60～70％乙醇作為粘合劑制成顆粒，60℃干燥4小時(shí)，噴入甜橙香精，加入硬脂酸鎂，壓制成片劑(成品)。
本發(fā)明經(jīng)臨床和動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有升高骨質(zhì)疏松癥患者的骨量，緩解骨骼疼痛等的作用。
一、動物實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明藥物制劑具有如下優(yōu)點(diǎn)，1.顯著升高模型動物的全身骨密度、腰椎椎體骨礦鹽密度、股骨干重和骨鈣含量；2.顯著增加股骨皮質(zhì)骨厚度、增大脛骨近端松質(zhì)骨骨小梁體積和骨小梁寬度、減小類骨質(zhì)表面；3.提高股骨和腰椎骨結(jié)構(gòu)力學(xué)和材料力學(xué)參數(shù)，特別是在改善股骨結(jié)構(gòu)硬度(結(jié)構(gòu)力學(xué)參數(shù))、彈性模量(材料力學(xué)參數(shù))和腰椎骨彈性載荷與彈性變形(結(jié)構(gòu)力學(xué)參數(shù))、彈性骨強(qiáng)度與彈性變形強(qiáng)度(材料力學(xué)參數(shù))方面優(yōu)于已知藥物仙靈骨葆和倍美力；4.顯著降低血清類胰島素樣生長因子-I、尿吡啶啉/肌酐比值，使過高的骨轉(zhuǎn)換水平得以降低；二、臨床研究表明，本發(fā)明藥物制劑具有如下優(yōu)點(diǎn)，1.顯著性增加骨骼頸骨密度；2.明顯改善全身情況(精神不佳、乏力、食欲不振、睡眠不安、面色不良等)；3.顯著緩解骨骼疼痛；4.明顯降低甘油三酯和膽固醇；具體實(shí)施方式
實(shí)施例1 本發(fā)明藥物制劑的制備按下述配比稱取原料和輔料生麥芽16.8kg，山藥11.2kg，陳皮5.6kg，甘露醇1.74kg，乳糖1.74kg，蔗糖粉12.8kg，硬脂酸鎂0.60kg，阿斯巴甜20.0g，薄荷腦32.0g，甜橙油香精160g，60～70％乙醇15kg。
取上述藥物一半，加水5倍量，浸泡半小時(shí)后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，過濾、合并煎煮液，減壓濃縮，減壓干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉(過80目)；另一半生藥粉碎過80目，用CO60滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜和薄荷腦，混合均勻后用60～70％乙醇作為粘合劑制成顆粒，60℃干燥4小時(shí)，噴入甜橙油香精，加入硬脂酸鎂，壓制成片劑。
實(shí)施例2本發(fā)明藥物制劑的制備按下述配比稱取原料和輔料
生麥芽5.6kg，山藥11.2kg，陳皮5.6kg，甘露醇1.20kg，乳糖1.20kg，蔗糖粉8.6kg，硬脂酸鎂0.40kg，阿斯巴甜13.0g，薄荷腦21.0g，60～70％乙醇10.3kg。
取上述藥物一半，加水5倍量，浸泡半小時(shí)后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，過濾、合并煎煮液，減壓濃縮，減壓干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉(過80目)。另一半生藥粉碎過80目，用CO60滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻后用60～70％乙醇作為粘合劑制成顆粒，60℃干燥4小時(shí)，加入硬脂酸鎂，壓制成片劑。
實(shí)施例3本發(fā)明藥物制劑的制備按下述配比稱取原料和輔料生麥芽16.8kg，山藥5.6kg，陳皮5.6kg，甘露醇1.45kg，乳糖1.45kg，蔗糖粉10.6kg，硬脂酸鎂0.50kg，阿斯巴甜17.0g，薄荷腦26.0g，60～70％乙醇12.4kg。
取上述藥物一半，加水5倍量，浸泡半小時(shí)后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，過濾、合并煎煮液，減壓濃縮，減壓干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉(過80目)。另一半生藥粉碎過80目，用CO60滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻后用60～70％乙醇作為粘合劑制成顆粒，60℃干燥4小時(shí)，加入硬脂酸鎂，壓制成片劑。
實(shí)施例4本發(fā)明藥物制劑的制備按下述配比稱取原料和輔料生麥芽16.8kg，山藥11.2kg，陳皮11.2kg，甘露醇2.0kg，乳糖2.0kg，蔗糖粉15.0kg，硬脂酸鎂0.70kg，阿斯巴甜23.4g，薄荷腦38.0g，60～70％乙醇23.6kg。
取上述藥物一半，加水5倍量，浸泡半小時(shí)后，煎煮45min，再加水5倍量，煎煮30min，過濾、合并煎煮液，減壓濃縮，減壓干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉(過80目)。另一半生藥粉碎過80目，用CO60滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻后用60～70％乙醇作為粘合劑制成顆粒，60℃干燥4小時(shí)，加入硬脂酸鎂，壓制成片劑。
實(shí)施例5抗骨質(zhì)疏松癥實(shí)驗(yàn)取10月齡清潔級雌性SD大鼠(由上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供，實(shí)驗(yàn)動物合格證號01597)，共68只，其中54只經(jīng)背側(cè)切除雙側(cè)卵巢，14只僅切除部分脂肪而不損及卵巢，3個月后處死切卵和假切除鼠各6只，鑒定成功模型。切卵3個月模型成功后，隨機(jī)分為5組，即假切除組和模型組各8個，本發(fā)明制劑組(3∶2∶1)、本發(fā)明藥物等量制劑組(1∶1∶1)(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院制劑室提供)、對照組1(仙靈骨寶組，貴州仙靈骨寶藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號980404)和對照組2(西藥倍美力組，美國惠氏-艾爾斯特公司大藥廠產(chǎn)品，批號A974055)各10個。按體表面積折算其等效劑量分別為0.168g/d(顆粒劑量)、55mg/d(膠囊量)、0.01mg/d，藥物混懸或溶于飲用水中喂服動物，療程3個月，所有動物攝食統(tǒng)一的無菌標(biāo)準(zhǔn)顆粒飼料。
動物試驗(yàn)結(jié)果表明，(1)本發(fā)明制劑對原發(fā)性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥動物模型全身骨礦密度的影響大鼠卵巢切除后3個月，全身骨密度顯著低于假切除組(p＜0.05)。以本發(fā)明制劑治療3個月后，骨密度明顯回升，但略低于正常對照組(p＞0.05)。仙靈骨寶和倍美力也顯示出相似的結(jié)果。不同藥物比例制成的本發(fā)明制劑均有明顯回升全身骨礦密度的作用，從全身骨密度的平均值來評價(jià)，生麥芽—山藥—陳皮(3∶2∶1)藥物配比略優(yōu)于1∶1∶1的配比。表1為本發(fā)明制劑對大鼠全身骨密度的影響(x±s)。
表1

其中與模型組比較，★示p＜0.01，▲示p＜0.05；△示與假切除組比較，p＞0.05。
(2)本發(fā)明制劑對切卵大鼠股骨干重及骨鈣含量的影響以本發(fā)明制劑治療3個月的切卵大鼠，股骨干重及骨鈣含量明顯高于模型組，與假切除組無明顯的差異(P＜0.05)，仙靈骨寶和倍美力也顯示相似的療效。表2是本發(fā)明制劑對大鼠股骨干重及骨鈣含量的影響(x±s)。
表2

其中與模型組比較，★示p＜0.01，▲示p＜0.05；△示與假切除組比較，p＞0.05。
(3)本發(fā)明制劑對切卵大鼠橫截面宏觀幾何結(jié)構(gòu)參數(shù)的影響以本發(fā)明制劑治療3個月的切卵大鼠，股骨髓腔未見明顯增大，但骨皮質(zhì)顯著增厚。表3是橫截面宏觀幾何結(jié)構(gòu)參數(shù)結(jié)果(n＝10，x±s)。
表3

其中與模型組比較，▲示p＜0.05；△示p＞0.05。
(4)本發(fā)明制劑對切卵大鼠骨代謝生化指標(biāo)的影響切卵大鼠雌激素(E2)水平顯著下降，類胰島素樣生長因子-I和尿吡啶啉/肌酐比值顯著升高，說明骨代謝處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)。本發(fā)明制劑治療后，類胰島素樣生長因子-I、尿吡啶啉/肌酐比值顯著下降，提示骨轉(zhuǎn)換水平降低。仙靈骨葆和倍美力也顯示出相似的效果。表4是本發(fā)明制劑對切卵大鼠血清E2的影響(x±s。5是本發(fā)明制劑對切卵大鼠尿PYD/Cr比值的影響(x±s)。
表4.

其中與模型組比較，▲示P＜0.05；△示p＞0.05。
表5

其中▲示與模型組比較，p＜0.05。
(5)本發(fā)明制劑對切卵大鼠子宮濕重的影響卵巢切除后大鼠子宮重量顯著降低，本發(fā)明制劑、仙靈骨葆和倍美力治療后，大鼠子宮重量無明顯變化。表6是本發(fā)明制劑對切卵大鼠子宮重量的影響。
表6

其中▲提示與正常15月齡組比較P＜0.05，有顯著性差異。
實(shí)施例6本發(fā)明制劑的臨床試驗(yàn)為了表明本發(fā)明的臨床療效，進(jìn)行了本發(fā)明制劑和單純性鈣劑的對照臨床試驗(yàn)。收集病例共28人，入選標(biāo)準(zhǔn)絕經(jīng)2年以上的婦女，有骨骼疼痛癥狀，同時(shí)伴有以下一項(xiàng)主述(精神不佳、乏力、食欲不振、睡眠不安、面色不良等)股骨頸骨密度下降1.5～2.5個標(biāo)準(zhǔn)差。
28個病例，分為2組，即本發(fā)明制劑組和鈣劑組。本發(fā)明制劑組日服本發(fā)明制劑(片劑)8片，共17例；鈣劑組日服枸櫞酸鈣300mg，共11例。
結(jié)果表明1.骨骼頸骨密度變化情況本發(fā)明制劑組股骨頸骨密度平均增加1.02％±0.027，鈣劑組下降了3.96％±0.036，兩組比較經(jīng)t檢驗(yàn)，有顯著性差異(P＜0.01)。
2.全身情況積分變化本發(fā)明制劑組為9.1±2.23，鈣劑組為5.8±1.93，兩組比較經(jīng)t檢驗(yàn)，有顯著性差異(P＜0.01)。
3.骨骼疼痛緩解情況本發(fā)明制劑組下降值為3.8±0.68，鈣劑組下降值為0.9±1.59，兩組比較經(jīng)t檢驗(yàn)，有顯著性差異(P＜0.01)。
4.生化檢查結(jié)果服用本發(fā)明制劑組的甘油三酯和膽固醇均有明顯下降。
表7是本發(fā)明制劑組和鈣劑組服藥前后甘油三酯的變化(單位mmol/L)。
表8是本發(fā)明制劑組和鈣劑組服藥前后膽固醇的變化(單位mmol/L)。
表7

表8

權(quán)利要求
1.一種防治骨質(zhì)疏松癥的藥物制劑，其特征是以生麥芽、山藥和陳皮為主要成分，加成型或矯味藥用輔料，制成防治骨質(zhì)疏松癥的藥物制劑，所述的主要成分其重量份配比是生麥芽1-3份，山藥1-2份，陳皮1-2份。
2.按權(quán)利要求1所述的防治骨質(zhì)疏松癥的藥物制劑，其特征是所述的主要成分其重量份配比是生麥芽3份，山藥2份，陳皮1份。
3.按權(quán)利要求1所述的防治骨質(zhì)疏松癥的藥物制劑，其特征是所述的藥用輔料選自甘露醇，乳糖，蔗糖粉，硬脂酸鎂，阿斯巴甜，薄荷腦和/或甜橙油香精。
4.按權(quán)利要求1所述的防治骨質(zhì)疏松癥的藥物制劑，其特征是所述的藥物制劑制成片劑、顆粒劑、膠囊劑和/或口服液劑型。
5.權(quán)利要求1所述的防治骨質(zhì)疏松癥的藥物制劑的制備方法，其特征是通過下述步驟，取生麥芽、山藥和陳皮飲片，取上述重量份配比藥物一半量，加水3-8倍量，浸泡半小時(shí)后，煎煮45min，再加水3-8倍量，煎煮30min，過濾、合并煎煮液，減壓濃縮，減壓干燥得干浸膏，粉碎成細(xì)粉過80目；另一半生藥粉碎過80目，用CO60滅菌(輻照劑量8k)，與浸膏粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷腦，混合均勻后用60～70％乙醇作為粘合劑制成顆粒，60℃干燥4小時(shí)，噴入甜橙香精，加入硬脂酸鎂，壓片得成品。
6.按權(quán)利要求1所述的防治骨質(zhì)疏松癥的藥物制劑，其特征是所述的主要成分生麥芽、山藥和陳皮是經(jīng)提取得浸膏入藥或直接打粉入藥。
全文摘要
本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，具體涉及一種以山藥為主要成分的防治骨質(zhì)疏松癥的藥物制劑及其制備方法。本發(fā)明以中醫(yī)健脾理論為依據(jù)，選用藥食兩用性中藥麥芽，山藥和陳皮為原料，經(jīng)提取，加藥用輔料，經(jīng)成型工藝制成，三藥相合，使脾虛得健，食積得消，氣機(jī)得暢，不僅口感好，服用方便，且安全性較好，經(jīng)臨床和動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，具有升高骨質(zhì)疏松癥患者的骨量，緩解骨骼疼痛等的作用，適合骨質(zhì)疏松患者長期服用。
文檔編號A61K9/08GK1679767SQ20051002384
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月5日
發(fā)明者石印玉, 史萬忠, 沈培芝, 趙詠芳, 詹紅生, 劉力, 徐德生, 王翔, 徐宇, 張戈, 鄭昱新 申請人:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院