專利名稱：氟康唑眼用制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氟康唑眼用制劑，具體地是氟康唑眼用滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)：
氟康唑(Fluconazole)是三唑類新型抗真菌藥，其作用機(jī)理主要是通過抑制真菌的細(xì)胞色素P450，使真菌細(xì)胞麥角固醇合成障礙，從而達(dá)到抑制和殺滅真菌的效果，具有抗菌譜廣，組織分布廣及毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。
關(guān)于氟康唑的眼用制劑，目前有兩項(xiàng)專利申請，CN1456158A公開了一種氟康唑滴眼液，它是將氟康唑制成滴眼液，其中含有氟康唑?yàn)?.5％(w/w)；含丙二醇為2.2％(w/w)；含苯扎氯銨為0.01％(w/w)。該滴眼液為傳統(tǒng)的滴眼劑，給藥后由于眼瞼的快速眨動和結(jié)膜囊內(nèi)淚液不停地分泌，導(dǎo)致滴眼劑通過鼻淚管迅速排除，造成滴眼劑的生物利用度低(低于1％)。為達(dá)到治療效果，需要頻繁給藥。CN1488404A發(fā)明名稱“眼用制劑中玻璃酸鈉的復(fù)合應(yīng)用”，其中公開了氯康唑滴眼液，配方組成如下氟康唑5.0‰，玻璃酸鈉1.0-5.0‰，苯扎氯胺0.1-0.5‰，其余成分為注射用水。該制劑比普通滴眼液稠度大，滴眼后易產(chǎn)生不適感。采用眼膏、親水凝膠等眼用制劑雖然延長了滯留時間，但都有其無法避免的缺陷，如眼膏劑造成的視覺模糊，給使用者帶來不便；親水凝膠存在粘度大，分劑量不準(zhǔn)，使用不方便的問題，上述劑型目前臨床均未廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的技術(shù)方案提供了一種氯康唑眼用制劑，本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該眼用制劑的制備方法。
本發(fā)明提供了氟康唑眼用制劑，它主要是由下述重量配比的原料及輔料制備而成的眼用制劑氟康唑10份、卡波姆1～20份、羥丙基甲基纖維素1～200份。優(yōu)選地，主要是由下述重量配比的原料及輔料制備而成的眼用制劑氟康唑10份、卡波姆2份、羥丙基甲基纖維素10份。
本發(fā)明眼用制劑輔料還含有滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑。
它是主要由下述重量配比的原料及輔料制備而成的制劑氟康唑10份、卡波姆1～20份、羥丙基甲基纖維素1～200份，滲透壓調(diào)節(jié)劑10～100份、抑菌劑0.01～20份。
其中，所述的卡波姆是卡波姆910、934、940、941、974、980、1342或低、中、高粘度一種型號或多種型號的混合；所述的羥丙基甲基纖維素是羥丙基甲基纖維素3、5、15、50、100、4000、10000粘度級別中的一種；所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑是甘油、氯化鈉、甘露醇、葡萄糖中的一種；所述的抑菌劑是三氯叔丁醇、尼泊金乙酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨中的一種。
進(jìn)一步地，它主要是由下述重量配比的原料及輔料制備而成的制劑氟康唑10份、卡波姆9402份、羥丙基甲基纖維素E4M10份、甘油52份、三氯叔丁醇10份。羥丙基甲基纖維素E4M是指粘度級別為4000的羥丙基甲基纖維素。
所述的眼用制劑的pH值為4.0～6.0。
本發(fā)明還提供了氟康唑眼用制劑的制備方法，它包括如下步驟a、稱取氟康唑、三氯叔丁醇、甘油，溶于注射用水中，過濾，加熱；b、加入羥丙甲纖維素，攪拌均勻，冷卻，使形成透明溶液，過濾，即得溶液1；c、分次將卡波姆灑入溶液1中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌直到完全分散溶脹，得到溶液2；d、加注射用水，調(diào)節(jié)pH值至4.6～6.0、滅菌，分裝，即得。
本發(fā)明藥物為眼用即型凝膠，是一種低粘度的溶液劑，可以如傳統(tǒng)的滴眼液一樣滴入眼內(nèi)，分劑量準(zhǔn)確，根據(jù)本發(fā)明藥物pH值及人眼部pH值及眼內(nèi)的生理環(huán)境影響，本發(fā)明藥物液態(tài)系統(tǒng)發(fā)生相轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)變成凝膠，從而延長了藥物滴眼劑的滯留時間，提高了藥物的生物利用度，克服了原有滴眼液的缺陷，為臨床提供了一種新的選擇。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。


圖1本發(fā)明藥物輔料卡波姆974為基質(zhì)時，pH值改變時粘度變化曲線。
圖2本發(fā)明藥物輔料卡波姆940為基質(zhì)時，pH值改變時粘度變化曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明藥物氟康唑眼用即型凝膠的制備1、制劑處方氟康唑5.0g、卡波姆940 1.0g、羥丙甲纖維素E50 15.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；2、制備方法①精密稱取處方量氟康唑、三氯叔丁醇、甘油，溶于適量注射用水中，加熱、攪拌使溶解完全，過濾，加熱，使溶液溫度約為80℃。
②加入處方量羥丙甲纖維素，攪拌均勻，冷卻，使形成透明溶液，過濾，即得溶液1。
③分次將卡波姆灑入溶液1中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌直到完全分散溶脹，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4.0，過濾，灌裝于輸液瓶中，壓蓋，于115℃，30分鐘熱壓滅菌，再無菌分裝于滴眼液瓶中。
⑤檢驗(yàn)合格后，加外包裝，即得。
實(shí)施例2本發(fā)明藥物氟康唑眼用即型凝膠的制備1、制劑處方氟康唑5.0g、卡波姆940 2.0g、羥丙甲纖維素E50 0.5g、甘油26.0g、尼泊金乙酯0.01g、氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；2、制備方法①精密稱取處方量氟康唑、尼泊金乙酯、甘油，溶于適量注射用水中，加熱、攪拌使溶解完全，過濾，加熱，使溶液溫度約為80℃。
②加入處方量羥丙甲纖維素，攪拌均勻，冷卻，使形成透明溶液，過濾，即得溶液1。
③分次將卡波姆灑入溶液1中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌直到完全分散溶脹，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0，過濾，灌裝于輸液瓶中，壓蓋，于115℃，30分鐘熱壓滅菌，再無菌分裝于滴眼液瓶中。
⑤檢驗(yàn)合格后，加外包裝，即得。
實(shí)施例3本發(fā)明藥物氟康唑眼用即型凝膠的制備1、制劑處方氟康唑5.0g、卡波姆974 1.5g、羥丙甲纖維素E100 10.0g、甘油26.0g、苯扎氯銨0.1g、氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；
2、制備方法①精密稱取處方量氟康唑、苯扎氯銨、甘油，溶于適量注射用水中，加熱、攪拌使溶解完全，過濾，加熱，使溶液溫度約為80℃。
②加入處方量羥丙甲纖維素，攪拌均勻，冷卻，使形成透明溶液，過濾，即得溶液1。
③分次將卡波姆灑入溶液1中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌直到完全分散溶脹，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4.8，過濾，灌裝于輸液瓶中，壓蓋，于115℃，30分鐘熱壓滅菌，再無菌分裝于滴眼液瓶中。
⑤檢驗(yàn)合格后，加外包裝，即得。
實(shí)施例4本發(fā)明藥物氟康唑眼用即型凝膠的制備1、制劑處方氟康唑5.0g、卡波姆941 1.5g、羥丙甲纖維素E50 20.0g、甘露醇50.0g、三氯叔丁醇5.0g、氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；2、制備方法①精密稱取處方量氟康唑、三氯叔丁醇、甘露醇，溶于適量注射用水中，加熱、攪拌使溶解完全，過濾，加熱，使溶液溫度約為80℃。
②加入處方量羥丙甲纖維素，攪拌均勻，冷卻，使形成透明溶液，過濾，即得溶液1。
③分次將卡波姆灑入溶液1中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌直到完全分散溶脹，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4.6，過濾，灌裝于輸液瓶中，壓蓋，于115℃，30分鐘熱壓滅菌，再無菌分裝于滴眼液瓶中。
⑤檢驗(yàn)合格后，加外包裝，即得。
實(shí)施例5本發(fā)明藥物氟康唑眼用即型凝膠的制備1、制劑處方氟康唑5.0g、卡波姆940 0.5g、羥丙甲纖維素E50 30.0g、葡萄糖50.0g、三氯叔丁醇5.0g、氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；2、制備方法①精密稱取處方量氟康唑、三氯叔丁醇、葡萄糖，溶于適量注射用水中，加熱、攪拌使溶解完全，過濾，加熱，使溶液溫度約為80℃。
②加入處方量羥丙甲纖維素，攪拌均勻，冷卻，使形成透明溶液，過濾，即得溶液1。
③分次將卡波姆灑入溶液1中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌直到完全分散溶脹，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4.7，過濾，灌裝于輸液瓶中，壓蓋，于115℃，30分鐘熱壓滅菌，再無菌分裝于滴眼液瓶中。
⑤檢驗(yàn)合格后，加外包裝，即得。
實(shí)施例6本發(fā)明藥物氟康唑眼用即型凝膠的制備1、制劑處方氟康唑5.0g、卡波姆940 1.0g、羥丙甲纖維素E4M 5.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；2、制備方法①精密稱取處方量氟康唑、三氯叔丁醇、甘油，溶于適量注射用水中，加熱、攪拌使溶解完全，過濾，加熱，使溶液溫度約為80℃。
②加入處方量羥丙甲纖維素，攪拌均勻，冷卻，使形成透明溶液，過濾，即得溶液1。
③分次將卡波姆灑入溶液1中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌直到完全分散溶脹，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至5.0，過濾，灌裝于輸液瓶中，壓蓋，于115℃，30分鐘熱壓滅菌，再無菌分裝于滴眼液瓶中。
⑤檢驗(yàn)合格后，加外包裝，即得。
實(shí)施例7本發(fā)明藥物氟康唑眼用即型凝膠的制備1、制劑處方氟康唑5.0g、卡波姆940 1.0g、羥丙甲纖維素E15 40.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；2、制備方法①精密稱取處方量氟康唑、三氯叔丁醇、甘油，溶于適量注射用水中，加熱、攪拌使溶解完全，過濾，加熱，使溶液溫度約為80℃。
②加入處方量羥丙甲纖維素，攪拌均勻，冷卻，使形成透明溶液，過濾，即得溶液1。
③分次將卡波姆灑入溶液1中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌直到完全分散溶脹，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0，過濾，灌裝于輸液瓶中，壓蓋，于115℃，30分鐘熱壓滅菌，再無菌分裝于滴眼液瓶中。
⑤檢驗(yàn)合格后，加外包裝，即得。
實(shí)施例8本發(fā)明藥物氟康唑眼用即型凝膠的制備1、制劑處方氟康唑5.0g、卡波姆940 1.0g、羥丙甲纖維素E5 60.0g、甘油26.0g、苯扎溴銨0.1g、氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；2、制備方法①精密稱取處方量氟康唑、苯扎溴銨、甘油，溶于適量注射用水中，加熱、攪拌使溶解完全，過濾，加熱，使溶液溫度約為80℃。
②加入處方量羥丙甲纖維素，攪拌均勻，冷卻，使形成透明溶液，過濾，即得溶液1。
③分次將卡波姆灑入溶液1中，邊加邊攪拌，持續(xù)攪拌直到完全分散溶脹，得到溶液2。
④加注射用水至1000ml，加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4.6，過濾，灌裝于輸液瓶中，壓蓋，于115℃，30分鐘熱壓滅菌，再無菌分裝于滴眼液瓶中。
⑤檢驗(yàn)合格后，加外包裝，即得。
實(shí)施例9本發(fā)明藥物氟康唑眼用即型凝膠的制備按下述重量配比稱取原料及輔料氟康唑5.0g、卡波姆934 10.0g、羥丙甲纖維素E4M 5.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；按實(shí)施例1的方法制備。
實(shí)施例10本發(fā)明藥物氟康唑眼用即型凝膠的制備按下述重量配比稱取原料及輔料氟康唑5.0g、卡波姆934 1.0g、羥丙甲纖維素E3 100.0g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；按實(shí)施例1的方法制備。
實(shí)施例11本發(fā)明藥物氟康唑眼用即型凝膠的制備按下述重量配比稱取原料及輔料氟康唑5.0g、卡波姆940 0.5g、羥丙甲纖維素E10M 0.5g、甘油26.0g、三氯叔丁醇5.0g、氫氧化鈉溶液適量，注射用水加至1000ml；按實(shí)施例1的方法制備。
實(shí)施例12本發(fā)明藥物原料組方篩選試驗(yàn)眼用即型凝膠根據(jù)引起膠化的原理不同，可分為pH改變引起膠化、離子膠化作用、溫度膠化作用三種。根據(jù)原料氟康唑的性質(zhì)，選擇以pH改變引起膠化研制氟康唑眼用即型凝膠，并且選擇以卡波姆為凝膠基質(zhì)，羥丙甲纖維素為輔助增稠劑。
1、卡波姆型號的選擇卡波姆具有多種型號，不同的卡波姆黏度不同，其隨pH變化而黏度變化的情況也不同，對此，我們選擇了卡波姆940和974兩種基質(zhì)進(jìn)行研究，將制得的樣品分別調(diào)節(jié)pH值，并用NDJ-1型旋轉(zhuǎn)式粘度計(jì)測定樣品的pH值。見圖1、圖2。
表1 本發(fā)明藥物基本原料、輔料組方

通過附圖1、2可知，在一定的較低的pH值范圍內(nèi)，黏度較小，且比較穩(wěn)定，利于控制。在pH值大于此范圍時，黏度迅速增加，在接近人眼的pH環(huán)境下，即中性時，黏度達(dá)到比較高。以卡波姆974為凝膠基質(zhì)所制得的樣品，其黏度在4.5＜pH＜6時黏度增加較大，在pH為6時黏度已達(dá)到3200mPa·s，而在pH7.4時黏度僅有3600mPa·s。以卡波姆940為凝膠基質(zhì)所制得的樣品，其黏度在4.5＜pH＜5.5時黏度變化較小，且在pH5.5時黏度僅1300mPa·s，在pH7.4時黏度為4200mPa·s。同時對卡波姆934、941、980進(jìn)行了研究，最終確定卡波姆940為最佳優(yōu)選。見圖1、圖2。
2、羥丙甲纖維素的濃度選擇對羥丙甲纖維素的用量進(jìn)行考查，使制得的樣品黏度不太大，易于生產(chǎn)和使用，并且在相變后又具有一定的黏度。按如下的配比進(jìn)行考查。
表2 本發(fā)明原料、輔料處方篩選

照上述工藝制備一系列樣品，考察不同用量對黏度變化的影響，由考察結(jié)果可知，處方5在膠凝前黏度不大，比較適中，膠凝后具有一定量的黏度。因此，羥丙甲基纖維素優(yōu)選羥丙甲基纖維素E4M。
實(shí)施例13pH值的選擇依據(jù)及滅菌條件選擇試驗(yàn)按實(shí)施例1-8所述制備方法，制備一批樣品，考察熱壓115℃，30分鐘滅菌前后樣品的。分別考察滅菌前后藥液的性狀、pH值、粒度、含量、有關(guān)物質(zhì)、pH變化對黏度的影響。
表3 滅菌前后對比數(shù)據(jù)表

表4 本發(fā)明滴眼液滅菌前后pH值對黏度的影響(滅菌前)

表5 本發(fā)明滴眼液滅菌前后pH值對黏度的影響(滅菌后)

結(jié)論由以上測定結(jié)果可知，本品采用115℃、30分鐘條件進(jìn)行滅菌，滅菌前后各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，滅菌前后pH值對黏度變化的影響也無明顯變化。
通過表4、表5可知，本發(fā)明滴眼液pH的選擇決定于采用的原料及輔料的性質(zhì)，在pH4.0～6.0范圍內(nèi)黏度較低，呈液態(tài)，分劑量準(zhǔn)確，臨床便于使用；在pH＞6.0時，黏度較高，分劑量不準(zhǔn)確，不便于臨床制劑。因此，pH4.0～6.0的選擇合理，更能滿足制劑的需要。
實(shí)施例11本發(fā)明藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)取研制的氟康唑眼用即型凝膠樣品置于高溫60℃和光照4500lx±500lx進(jìn)行影響因素考察，考察項(xiàng)目定為性狀、粒度、pH值、有關(guān)物質(zhì)、含量。
表6 本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明本品對高溫較穩(wěn)定，各項(xiàng)指標(biāo)無明顯改變；強(qiáng)光條件下，相變前后的黏度均有下降，其余各項(xiàng)指標(biāo)無明顯改變。因此本品的貯存條件定為遮光、密閉保存。
權(quán)利要求
1.氟康唑眼用制劑，其特征在于它主要是由下述重量配比的原料及輔料制備而成的眼用制劑氟康唑10份、卡波姆1～20份、羥丙基甲基纖維素1～200份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟康唑眼用制劑，其特征在于它主要是由下述重量配比的原料及輔料制備而成的眼用制劑氟康唑10份、卡波姆2份、羥丙基甲基纖維素10份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的氟康唑眼用制劑，其特征在于它還含有滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氟康唑眼用制劑，其特征在于；它主要是由下述重量配比的原料及輔料制備而成的制劑氟康唑10份、卡波姆1～20份、羥丙基甲基纖維素1～200份，滲透壓調(diào)節(jié)劑10～100份、抑菌劑0.01～20份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的氟康唑眼用制劑，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆910、934、940、941、974、980、1342一種型號或多種型號的混合；所述的羥丙基甲基纖維素是羥丙基甲基纖維素3、5、15、50、100、4000、10000粘度級別中的一種或其混合；所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑是甘油、氯化鈉、甘露醇、葡萄糖中的一種或其混合；所述的抑菌劑是三氯叔丁醇、尼泊金乙酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨中的一種或其混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氟康唑眼用制劑，其特征在于它主要是由下述重量配比的原料及輔料制備而成的制劑氟康唑10份、卡波姆9402份、羥丙基甲基纖維素E4M10份、甘油52份、三氯叔丁醇10份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的氟康唑眼用制劑，其特征在于所述的眼用制劑的pH值為4.0～6.0。
8.一種制備權(quán)利要求7所述的氟康唑眼用制劑的方法，它包括如下步驟a、稱取氟康唑、三氯叔丁醇、甘油，溶于注射用水中，過濾，加熱；b、加入羥丙甲纖維素，攪拌均勻，冷卻，使形成透明溶液，過濾，即得溶液1；c、分次將卡波姆加入溶液1中，攪拌直到分散溶脹，得到溶液2；d、溶液2中加入注射用水，調(diào)節(jié)pH值至4.0～6.0、滅菌，分裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氟康唑眼用制劑，它主要是由氟康唑?yàn)樵?，卡波姆、羥丙基甲基纖維素為輔料制備而成的眼用制劑。本發(fā)明還提供了該眼用制劑的制備方法。本發(fā)明藥物為眼用即型凝膠，是一種低粘度的溶液劑，分劑量準(zhǔn)確，給藥后在眼內(nèi)的生理環(huán)境下，系統(tǒng)發(fā)生相轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)變成凝膠，從而延長了藥物滴眼劑的滯留時間，提高了藥物的生物利用度，為臨床提供了一種新的選擇。
文檔編號A61P27/02GK1732928SQ200510021579
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者郭成輝 申請人:四川升和制藥有限公司