專利名稱：鹽酸替扎尼定口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種鹽酸替扎尼定口腔崩解片及其制備方法，屬藥物領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸替扎尼定，化學(xué)名為5-氯-4-(2-咪唑啉-2-氨基)-2，1，3卞硫噻嗪鹽酸鹽。為中樞性骨骼肌松弛藥，用于降低因腦和脊髓外傷、腦出血、腦炎以及多發(fā)性硬化病等所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強(qiáng)直。國內(nèi)已有廠家生產(chǎn)其普通片劑，規(guī)格為4mg。由于鹽酸替扎尼定適應(yīng)癥的需要，為降低因腦和脊髓外傷、腦出血、腦炎以及多發(fā)性硬化病等所致的骨骼肌張力增高、肌痙攣和肌強(qiáng)直，顯然這類病情均需要迅速得到緩解即藥物需被迅速吸收，多用于特殊人群用藥，比如老人，兒童和有吞咽困難的和某些精神疾病患者及臥床體位難變動(dòng)的病人，服用普通片劑不便于所述吞咽困難的特殊人群用藥的需要，不能滿足臨床用藥的需要。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種鹽酸替扎尼定的新型劑，它是鹽酸替扎尼定口腔崩解片，本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了鹽酸替扎尼定口腔崩解片的制備方法。
本發(fā)明提供了一種鹽酸替扎尼定口腔崩解片，它是由鹽酸替扎尼定為活性成分，加上口腔崩解片用的崩解劑、矯味劑及其它常用的可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑，其中，每片中含鹽酸替扎尼定2-4mg。
其中，所述的鹽酸替扎尼定、崩解劑、矯味劑的重量配比為鹽酸替扎尼定1～5份、崩解劑50～150份、矯味劑10～40份。
其中，所述的崩解劑是微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種；所述的矯味劑是甜劑蛋白糖、阿斯巴甜或芳香劑薄荷腦、酸味劑枸櫞酸、香精、甘露醇中的一種或多種。
本發(fā)明鹽酸替扎尼定口腔崩解片，它主要是由下述重量配比的原料、輔料制備而成的口腔崩解片鹽酸替扎尼定1～5份、微晶纖維素20～100份、羥丙基纖維素2～20份、甘露醇1～20份、枸櫞酸1～10份、阿斯巴甜2～30份、薄荷腦0.5～5份、硬脂酸鎂0.5～4份。
進(jìn)一步地，它主要是由下述重量配比的原料、輔料制備而成的口腔崩解片鹽酸替扎尼定2～4份、微晶纖維素67.5份、羥丙基纖維素7.5份、甘露醇10份、枸櫞酸5份、阿斯巴甜15份、薄荷腦1.5份、硬脂酸鎂1.5。
其中，片劑的硬度為1.5-2.5kg。
本發(fā)明還提供了一種制備鹽酸替扎尼定口腔崩解片的方法，它包括如下步驟a、將原輔料分別過篩，將處方量的鹽酸替扎尼定與羥丙基纖維素在混合器中混合均勻，再與余量羥丙基纖維素，混合均勻，后加入甘露醇、枸櫞酸、阿斯巴甜、微晶纖維素混合均勻，最后加入薄荷腦、硬脂酸鎂混合均勻；b、將a步驟混均的粉末壓片，即得。
其中，步驟b所述的粉末壓片為濕法制粒壓片或粉末直接壓片。
進(jìn)一步地，步驟b所述的粉末壓片為粉末直接壓片。
本發(fā)明鹽酸替扎尼定口腔崩解片，與普通片相比，可減少吞咽困難，提高依從性，適用于特殊人群用藥，容易為老人，兒童和有吞咽困難的和某些精神疾病患者及臥床體位難變動(dòng)的病人所接受；且由于輔料的選擇，口感好，避免鹽酸替扎尼定的苦味，可在無水環(huán)境下直接用藥；在消化道無滯留現(xiàn)象，對消化道刺激??；釋放快，吸收快，為臨床提供了一種新的選擇。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 本發(fā)明鹽酸替扎尼定口腔崩解片的制備規(guī)格2mg(以替扎尼定計(jì))鹽酸替扎尼定2.288g(以替扎尼定計(jì)2g)、微晶纖維素67.5g、羥丙基纖維素7.5g、甘露醇10g、櫞酸5g、阿斯巴甜15g、薄荷腦1.5g、硬脂酸鎂1.5g。
制成1000片。
1.將原輔料分別過100目篩。
2.將處方量的鹽酸替扎尼定與2g羥丙基纖維素在混合器中混合均勻，繼續(xù)等量遞加余量羥丙基纖維素，混合均勻，后依次加入甘露醇、枸櫞酸、阿斯巴甜、微晶纖維素混合均勻，最后加入薄荷腦、硬脂酸鎂混合均勻。
3測定含量，計(jì)算片重，粉末直接壓片，控制硬度1.5-2.5kg4.檢驗(yàn)、包裝、入庫。
注意應(yīng)控制濕度50％以下。
實(shí)施例2 本發(fā)明鹽酸替扎尼定口腔崩解片的制備規(guī)格2mg(以替扎尼定計(jì))鹽酸替扎尼定2.288g(以替扎尼定計(jì)2g)、微晶纖維素50g、淀粉15.5g、甘露醇10g、枸櫞酸5g、阿斯巴甜15g、草莓香精1.5g、硬脂酸鎂1.5g。
制成1000片。
1.將原輔料分別過100目篩。
2.將處方量的鹽酸替扎尼定與2g淀粉在混合器中混合均勻，繼續(xù)等量遞加余量淀粉，混合均勻，后依次加入甘露醇、枸櫞酸、阿斯巴甜、微晶纖維素混合均勻，最后加入薄荷腦、硬脂酸鎂混合均勻。
3測定含量，計(jì)算片重，粉末直接壓片，控制硬度1.5-2.5kg4.檢驗(yàn)、包裝、入庫。
注意應(yīng)控制濕度50％以下。
實(shí)施例3 本發(fā)明鹽酸替扎尼定口腔崩解片的制備規(guī)格4mg(以替扎尼定計(jì))鹽酸替扎尼定4.576g(以替扎尼定計(jì)4g)、微晶纖維素67.5g、羥丙基纖維素7.5g、甘露醇10g、枸櫞酸5g、阿斯巴甜15g、薄荷腦1.5g、硬脂酸鎂1.5g。
制成1000片1.將原輔料分別過100目篩。
2.將處方量的鹽酸替扎尼定與4g羥丙基纖維素在混合器中混合均勻，再與余量羥丙基纖維素，混合均勻，后依次加入甘露醇、枸櫞酸、阿斯巴甜、微晶纖維素混合均勻，最后加入薄荷腦、硬脂酸鎂混合均勻。
3.測定含量，計(jì)算片重，粉末直接壓片，控制硬度1.5-2.5kg
4.檢驗(yàn)、包裝、入庫。
注意制片時(shí)應(yīng)控制濕度50％以下。
實(shí)施例4 本發(fā)明鹽酸替扎尼定口腔崩解片的制備規(guī)格2mg(以替扎尼定計(jì))鹽酸替扎尼定4.576g(以替扎尼定計(jì)4g)、微晶纖維素75g、淀粉8.5g、甘露醇10g、枸櫞酸5g、阿斯巴甜15g、桔皮油2.0g、硬脂酸鎂1.2g。
制成1000片。
1.將原輔料分別過100目篩。
2.將處方量的鹽酸替扎尼定與4g淀粉在混合器中混合均勻，繼續(xù)等量遞加余量淀粉，混合均勻，后依次加入甘露醇、枸櫞酸、阿斯巴甜、微晶纖維素混合均勻，最后加入薄荷腦、硬脂酸鎂混合均勻。
3測定含量，計(jì)算片重，粉末直接壓片，控制硬度1.5-2.5kg4.檢驗(yàn)、包裝、入庫。
注意應(yīng)控制濕度50％以下。
以下通過具體實(shí)驗(yàn)例說明本發(fā)明的有益效果。
實(shí)驗(yàn)例1 崩解時(shí)間的測定采用靜態(tài)試管法測定崩解時(shí)間，方法為取本品6片，各分別置于加有2ml水的試管(直徑1～2cm，試管口覆以20目篩，置37℃水浴中)中，從放入藥片開始計(jì)時(shí)，至崩解完全后記錄崩解時(shí)間并反轉(zhuǎn)試管，顆粒應(yīng)全部通過篩網(wǎng)(必要時(shí)用2～3ml水沖洗篩網(wǎng))，各片均應(yīng)在1分鐘內(nèi)全部崩解。
另外考察了靜態(tài)試管法與人體志愿者試驗(yàn)法的相關(guān)性，人體志愿者試驗(yàn)法為選擇同一批片劑，五位志愿者分別口含1片，無粗糙，沙躒感即為崩解完全，用秒表記錄完全崩解所用時(shí)間。結(jié)果見表1；表1 試管靜態(tài)法與志愿者實(shí)驗(yàn)法的比較
試驗(yàn)證實(shí)，兩種方法數(shù)據(jù)接近，相關(guān)性好，故可用靜態(tài)試管法代替志愿者法測定片劑崩解時(shí)間。
實(shí)驗(yàn)例2 本發(fā)明不同規(guī)格鹽酸替扎尼定口崩片的輔料篩選鹽酸替扎尼定口崩片處方篩選(4mg)

表2 鹽酸替扎尼定口崩片處方篩選(2mg)

由表1和表2的結(jié)果可以看出，乳糖的加入使崩解時(shí)間變長，枸櫞酸的加入有利于掩蓋主藥的澀味；甘露醇的加入有利于克服沙礫感，綜合考慮處方7崩解，口感，溶出度、外觀、流動(dòng)性均較好，因此選用處方7作進(jìn)一步的試驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)例3 制備方法的篩選口崩片的制備方法一般包括濕法制粒壓片法，粉末直接壓片法和冷凍干燥法。冷凍干燥工藝是將藥物混懸于水溶性基質(zhì)后，定量分裝于一定模具中經(jīng)真空冷凍干燥制成的，由于需將需要特殊設(shè)備和包裝，因此制備時(shí)需嚴(yán)格篩選處方并控制制備條件，生產(chǎn)時(shí)需大型冷凍干燥設(shè)備，生產(chǎn)周期較長，故未選用。在此對濕法制粒壓片法，粉末直接壓片法進(jìn)行了篩選和評價(jià)，結(jié)果見表3和表4。
表3 濕法制粒壓片與粉末直接壓片處方

處方8、10制備方法將處方量鹽酸替扎尼定與低取代羥丙基纖維素等量遞加混合均勻，再與甘露醇、枸櫞酸、阿斯巴甜、微晶纖維素混合均勻，加入適量粘合劑95％乙醇制粒，過16目篩，50℃-60℃干燥，干粒過18目篩整粒，將薄荷腦溶于盡量少的無水乙醇中，取少量細(xì)粉吸收后與其余顆?；靹蚝螅尤胩幏搅坑仓徭V，混勻后壓片。
處方9、11制備方法將處方量鹽酸替扎尼定與低取代羥丙基纖維素等量遞加混合均勻，再與甘露醇、枸櫞酸、阿斯巴甜、微晶纖維素混合均勻，最后加入硬脂酸鎂、薄荷腦混合均勻后壓片，制備過程中應(yīng)控制濕度50％以下。
表4 兩種制備方法制得片劑的比較

綜合外觀、崩解時(shí)間、硬度、溶出度考慮，選用粉末直接壓片法。
實(shí)驗(yàn)例4 硬度的測定硬度對口崩片的質(zhì)量，尤其是崩解時(shí)間有一定的影響，對鹽酸替扎尼定口崩片的硬度范圍進(jìn)行了選擇，結(jié)果表明當(dāng)硬度大于3kg時(shí)，鹽酸替扎尼定口崩片的崩解時(shí)間大于1min，小于1.5kg時(shí)，雖然崩解時(shí)間很短，但口感略差，且因硬度小，可能在包裝運(yùn)輸過程中易碎，綜合考慮，控制鹽酸替扎尼定口崩片硬度1.5-2.5kg。
表5 鹽酸替扎尼定口崩片硬度的選擇

上述實(shí)驗(yàn)說明，本發(fā)明口腔崩解片是一種吸收迅速、見效快的劑型，適宜于本發(fā)明藥物鹽酸替扎尼定的適應(yīng)癥，克服了普通片劑吞咽困難，由于輔料的選擇，口感好，可在無水環(huán)境下直接用藥，在消化道無滯留現(xiàn)象，對消化道刺激小，依從性高，適用于特殊人群用藥，容易為老人，兒童和有吞咽困難的和某些精神疾病患者及臥床體位難變動(dòng)的病人所接受，為臨床提供了一種新的選擇。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸替扎尼定口腔崩解片，其特征在于它是由鹽酸替扎尼定為活性成分，加上口腔崩解片用的崩解劑、矯味劑及其它常用的可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑，其中，每片中含鹽酸替扎尼定2-4mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸替扎尼定口腔崩解片，其特征在于所述的鹽酸替扎尼定、崩解劑、矯味劑的重量配比為鹽酸替扎尼定1～5份、崩解劑50～150份、矯味劑10～40份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸替扎尼定口腔崩解片，其特征在于所述的崩解劑是微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種；所述的矯味劑是甜劑蛋白糖、阿斯巴甜或芳香劑薄荷腦、酸味劑枸櫞酸、香精、甘露醇中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸替扎尼定口腔崩解片，其特征在于它主要是由下述重量配比的原料、輔料制備而成的口腔崩解片鹽酸替扎尼定1～5份、微晶纖維素20～100份、羥丙基纖維素2～20份、甘露醇1～20份、枸櫞酸1～10份、阿斯巴甜2～30份、薄荷腦0.5～5份、硬脂酸鎂0.5～4份。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的鹽酸替扎尼定口腔崩解片，其特征在于它主要是由下述重量配比的原料、輔料制備而成的口腔崩解片鹽酸替扎尼定2～4份、微晶纖維素67.5份、羥丙基纖維素7.5份、甘露醇10份、枸櫞酸5份、阿斯巴甜15份、薄荷腦1.5份、硬脂酸鎂1.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的鹽酸替扎尼定口腔崩解片，其特征在于片劑的硬度為1.5-2.5kg。
7.一種制備權(quán)利要求4或5所述的鹽酸替扎尼定口腔崩解片的方法，它包括如下步驟a、將原輔料分別過篩，將處方量的鹽酸替扎尼定與羥丙基纖維素在混合器中混合均勻，再與余量羥丙基纖維素，混合均勻，后加入甘露醇、枸櫞酸、阿斯巴甜、微晶纖維素混合均勻，最后加入薄荷腦、硬脂酸鎂混合均勻；b、將a步驟混均的粉末壓片，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽酸替扎尼定口腔崩解片的制備方法，其特征在于步驟b所述的粉末壓片為濕法制粒壓片或粉末直接壓片。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的鹽酸替扎尼定口腔崩解片的制備方法，其特征在于步驟b所述的粉末壓片為粉末直接壓片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸替扎尼定口腔崩解片，它是由鹽酸替扎尼定為活性成分，加上口腔崩解片用的崩解劑、矯味劑及其它常用的可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑，其中，每片中含鹽酸替扎尼定2－4mg。本發(fā)明還提供了該口腔崩解片的制備方法。本發(fā)明口腔崩解片是一種吸收迅速、見效快的劑型，適用于特殊人群用藥，容易為老人，兒童和有吞咽困難的和某些精神疾病患者及臥床體位難變動(dòng)的病人所接受，為臨床提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61P21/00GK1839847SQ200510020630
公開日2006年10月4日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日
發(fā)明者陳剛, 陳功政 申請人:成都科瑞德醫(yī)藥投資有限責(zé)任公司