專(zhuān)利名稱(chēng)：艾拉莫德微粉化及口服速釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及難溶性藥物艾拉莫德結(jié)晶性微粉，晶型和制備方法，艾拉莫德速釋制劑，這種速釋制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)世界衛(wèi)生組織提供的數(shù)字，目前全球約有3.5億關(guān)節(jié)炎患者，美國(guó)約占11.4％；而全球類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者為1％。我國(guó)是一個(gè)風(fēng)濕和類(lèi)風(fēng)濕高發(fā)國(guó)家。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部調(diào)查顯示因?yàn)闅夂?、生活水平等?wèn)題，我國(guó)共有1000萬(wàn)人患有不同程度的風(fēng)濕和類(lèi)風(fēng)濕病，發(fā)病率位居全球前列。該病反復(fù)發(fā)作，素有″不死的癌癥″之稱(chēng)，給患者及家屬帶來(lái)長(zhǎng)期而沉重的痛苦。
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)是一種致殘性較強(qiáng)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如不采取積極有效的治療，一般在1至2年內(nèi)將發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕性病變。目前，RA治療為兩大類(lèi)藥物，非甾體類(lèi)抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)和改變病程抗風(fēng)濕藥(DMARDs)。NSAIDs主要作用是減輕RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及改善關(guān)節(jié)功能，但并不改變疾病的進(jìn)展，也不能防止關(guān)節(jié)的破壞，其對(duì)胃腸道的嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了它的使用。與NSAIDs相比，DMARDs的起效較慢、不良反應(yīng)較多，且隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)，療效下降，但可阻止病程進(jìn)展，防止關(guān)節(jié)破壞。為克服上述缺陷，富山化學(xué)公司開(kāi)發(fā)了選擇性抑制環(huán)氧化酶-2的非甾體抗炎藥艾拉莫德(Iguratimod，T-614)，研究結(jié)果表明，艾拉莫德對(duì)首次應(yīng)用病情改善抗風(fēng)濕藥(DMARDs)治療的患者和對(duì)此類(lèi)藥物耐藥的患者來(lái)說(shuō)都有效。
艾拉莫德的通用名為Iguratimod，化學(xué)名為N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名稱(chēng)為N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfonamide，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、制造方法、用途在日本特開(kāi)2001-240540的特許公報(bào)已有收載，日本特開(kāi)平2-49778號(hào)和日本再共表平6-623714號(hào)公開(kāi)發(fā)表了艾拉莫德解熱鎮(zhèn)痛、抗關(guān)節(jié)炎作用，免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)自身免疫疾病的預(yù)防、治療作用。
艾拉莫德為病情改善型抗關(guān)節(jié)炎藥物(DMARD)，可抑制炎癥細(xì)胞因子包括白介素-1，6，8(IL-1，IL-6，IL-8)及腫瘤壞死因子(TNF)的生成，臨床試驗(yàn)顯示，它可有效減慢骨損壞，不論是否有重組人骨形態(tài)生成蛋白-2(rhBMP-2)的存在，該化合物均可有效刺激基質(zhì)(stromal)及成骨細(xì)胞前體(preosteoblastic)細(xì)胞系中的成骨細(xì)胞的分化。除了具有良好的抑制骨重吸收活性外，它對(duì)于骨的合成代謝也有影響。
目前臨床報(bào)道主要是兩個(gè)劑量，即每天口服艾拉莫德50mg、70mg。在與安慰劑對(duì)照以209個(gè)病例16周的雙盲治療關(guān)節(jié)炎時(shí)，臨床癥狀顯著改善，分別為73.5％，59.6％和11.9％，最佳劑量為25mg，每天兩次。
我院研制的艾拉莫德原料和常規(guī)片已經(jīng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床批件，正在進(jìn)行臨床研究。研究中發(fā)現(xiàn)，不同溶劑精制的艾拉莫德，其粉末X-射線(xiàn)衍射圖不同，說(shuō)明艾拉莫德存在多晶型。由于艾拉莫德水溶性差，生物利用度低，因此在常規(guī)片制備過(guò)程中，采用帶水研磨法以克服原料靜電并減小原料粉末粒徑，使片劑生物利用度得到改善。
艾拉莫德為多晶型水難溶性藥物，晶型與粉末粒徑影響其在體內(nèi)吸收。為進(jìn)一步提高艾拉莫德的生物利用度，提早藥物的起效時(shí)間，使血藥濃度盡早達(dá)到有效治療濃度，可將艾拉莫德微粉化或制備艾拉莫德固體分散體。
固體分散體技術(shù)可提高艾拉莫德的溶出速度和生物利用度，但該制備方法卻不令人十分滿(mǎn)意，因?yàn)樾枰罅扛叻肿虞d體和一些其它藥用輔料，降低了載藥量，導(dǎo)致最終制劑的體積過(guò)大，給予所需劑量的艾拉莫德將變的困難，或只好給予2片。
微粉化技術(shù)包括機(jī)械粉碎法和微粉結(jié)晶法。機(jī)械粉碎法為一種固體藥物的粉碎過(guò)程，就是用機(jī)械方法來(lái)增加表面積，即是機(jī)械能轉(zhuǎn)變成表面能的過(guò)程，這種轉(zhuǎn)變是否完全，直接影響粉碎的效率。極性藥物的晶形均具有相當(dāng)?shù)拇嘈?，較易粉碎至微小晶體。而難溶性藥物大多屬于非極性晶體物質(zhì)，則難粉碎至微小晶體。這類(lèi)物質(zhì)缺乏脆性，當(dāng)施加到一定壓力時(shí)，易產(chǎn)生變形而阻礙了它們的粉碎。同時(shí)這類(lèi)物質(zhì)有較強(qiáng)的內(nèi)聚力來(lái)平衡外加機(jī)械力，主要有這兩方面的原因阻止了藥物在一般粉碎機(jī)械下達(dá)到微粉化，必須使用流能磨等特殊粉碎設(shè)備進(jìn)行粉碎，使粉末粒徑小至幾個(gè)微米以下。對(duì)于難溶性藥物艾拉莫德原料來(lái)說(shuō)，即屬于非極性晶體物質(zhì)，原料的晶形類(lèi)似棉絮狀，缺乏脆性、靜電大、流動(dòng)性很差，這種原料粉末的物理性質(zhì)，不僅影響體內(nèi)吸收，對(duì)進(jìn)一步制劑的制備帶來(lái)很大困難。對(duì)艾拉莫德原料采用機(jī)械粉碎法制備微粉，效率低，難以滿(mǎn)足大生產(chǎn)的需要。
微粉結(jié)晶法包括兩種方式。將藥物的過(guò)飽和溶液，在快速攪拌下驟然降溫，快速結(jié)晶而得的微粉?；?qū)⑺幬锏娜芤涸谝欢ǖ臈l件下，如溫度、攪拌速度、加入速率等，通過(guò)溶劑的轉(zhuǎn)換作用或化學(xué)反應(yīng)，使之析出結(jié)晶而制得微細(xì)結(jié)晶的方法。此法無(wú)需特殊的粉碎器，微粉直徑絕大部分在10μm以下，且幅度變化較小。
從溶液中析出結(jié)晶的過(guò)程，包括晶粒的形成及成長(zhǎng)兩個(gè)過(guò)程。設(shè)晶核的形成速率為V1，晶核成長(zhǎng)的速率為V2。若V1＞＞V2，則結(jié)晶細(xì)??；若V2＞＞V1，則結(jié)晶粗大。若將藥物的溶液倒入一大量不溶性溶劑中，因溶液很稀，晶核雖大量生成，但來(lái)不及成長(zhǎng)，故析出的結(jié)晶極細(xì)。所以要得適宜的微粉，須在混合溶劑中得到一個(gè)合適的過(guò)飽和度。這種過(guò)飽和度顯然受藥物量、溶劑量。溫度、攪拌、加入速率等條件的影響，需經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。制備艾拉莫德微粉適宜采用微粉結(jié)晶法中的溶劑轉(zhuǎn)換法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種艾拉莫德新晶型的結(jié)晶性微粉及制備方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種艾拉莫德速釋制劑及制備方法。
本發(fā)明采用微粉結(jié)晶法制備的新的晶型的艾拉莫德微粉，增加了表面積，促進(jìn)了藥物的溶解，增加吸收速率和吸收量，提高生物利用度，提高療效。新晶體在制劑制備過(guò)程及貯存過(guò)程中晶型穩(wěn)定。
本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，新制備的艾拉莫德結(jié)晶性粉末，不僅粉末粒徑減小至5μm左右，而且其粉末的X-射線(xiàn)衍射圖譜與原研制的艾拉莫德原料結(jié)晶粉末的X-射線(xiàn)衍射圖譜明顯不同，晶形由棉絮狀變?yōu)轭w粒狀，因此，該晶體具有良好的流動(dòng)性，可直接研磨過(guò)篩后用于藥物制劑。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下技術(shù)方案本發(fā)明所述的微粉化的艾拉莫德結(jié)晶性粉末是通過(guò)二甲基甲酰胺和水溶劑轉(zhuǎn)化析出微細(xì)結(jié)晶制造的。即以二甲甲酰胺溶解艾拉莫德原料，水為藥物析晶溶劑，制備具有新晶型的艾拉莫德微粉。例如，將艾拉莫德原料加入二甲基甲酰胺有機(jī)溶劑使之溶解，緩慢滴加入水中，邊滴加，邊快速攪拌，艾拉莫德立即析出并分散在水中。過(guò)濾，用蒸餾水?dāng)囅慈?，過(guò)濾分離固體，干燥制得。其中，艾拉莫德二甲基甲酰胺溶液濃度宜在20～70mg/ml，優(yōu)選50～60mg/ml；二甲基甲酰胺與水的用量比宜在1∶100～7∶100，優(yōu)選2.5∶100～4.5∶100；攪拌速度宜在200～1000r/min，優(yōu)選500～700r/min；艾拉莫德二甲基甲酰胺溶液加入水中速度宜在0.2～3ml/s，優(yōu)選0.3～0.6ml/s。
本發(fā)明所述的艾拉莫德微粉，粉末粒徑在50μm以下，優(yōu)選1～10μm，更優(yōu)選2～5μm。用日本理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)型TG-DTA分析儀測(cè)定，溫度范圍為室溫～400℃，升溫速率為10℃/min，本品不含結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑，在238℃～245℃間有一個(gè)吸熱峰，為本品的熔融吸熱峰，在300℃左右本品開(kāi)始分解。
本發(fā)明的艾拉莫德結(jié)晶性微粉，用D/max-2500日本理學(xué)X-射線(xiàn)多晶粉未衍射儀測(cè)定，采用石墨單色器，輻射類(lèi)型為Cuka，管統(tǒng)為100mA，管壓為40KV。具有下列X-射線(xiàn)衍射譜

本發(fā)明的艾拉莫德微粉，適于口服給藥制劑，如片劑包括速釋片、咀嚼片、分散片、泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片等；膠囊劑包括硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊等；顆粒劑包括混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒、控釋顆粒等；口服溶液劑；口服混懸劑；糖漿劑等等。本發(fā)明的艾拉莫德微粉，還適于外用制劑如凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、貼劑等等的制備。制備口服固體制劑時(shí)，可將艾拉莫德和適宜藥用輔料制成顆粒裝袋或裝入明膠膠囊或壓制成片。
口服速釋制劑中艾拉莫德劑量可為5～30mg，優(yōu)選10～20mg。日服兩次，每次一片。
本發(fā)明的艾拉莫德口服固體速釋制劑由艾拉莫德微粉、崩解劑、表面活性劑、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑組成。其中高效崩解劑可為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，崩解劑用量在5％～20％為宜；表面活性劑可為十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉或聚山梨醇酸酯80，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉，表面活性劑用量在0％～5％為宜。稀釋劑可為乳糖、微晶纖維素、山梨醇、淀粉、蔗糖等，優(yōu)選乳糖和微晶纖維素，稀釋劑的用量在30％～80％為宜。
本發(fā)明優(yōu)選的口服固體速釋制劑，每一制劑單位由下述成分組成活性成分 艾拉莫德結(jié)晶性微粉2％～50％崩解劑 交鏈羧甲基纖維素鈉7％～15％表面活性劑 十二烷基硫酸鈉1％～5％稀釋劑 乳糖和微晶纖維素 40％～80％本發(fā)明所述的每一制劑單位是指每片中含上述成分的重量百分比。
本發(fā)明的艾拉莫德速釋制劑與常規(guī)片比較，體外溶出明顯加快，釋放特點(diǎn)為0～2分鐘時(shí)溶出量為50％～90％，5分鐘時(shí)溶出量＞80％。動(dòng)物體內(nèi)藥代試驗(yàn)表明，與常規(guī)片比較，艾拉莫德速釋制劑血藥濃度達(dá)峰時(shí)間加快，由原來(lái)3.61小時(shí)加快到2.55小時(shí)；生物利用度顯著提高，速釋片AUC(0～∞)為35.53±4.90，常規(guī)片AUC(0～∞)為23.24±5.52，相對(duì)生物利用度為152.9％。
總而言之，本發(fā)明的積極效果在于，將艾拉莫德進(jìn)行微粉化處理后，獲得了新的晶型，減小藥物粒徑、改善粉末的物理性質(zhì)，增大比表面積，從而改善了藥物的水溶性和水分散性。提高了艾拉莫德的生物利用度，加快了起效時(shí)間，可使用較小劑量即可達(dá)到常規(guī)片的治療效果。


圖1艾拉莫德微粉的粉末X-射線(xiàn)衍射圖；圖2樣品1、2和常規(guī)片體外溶出度比較；圖3樣品1與常規(guī)片的(Beagle狗)藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1艾拉莫德結(jié)晶性微粉的制備取艾拉莫德原料1.0g加入17.5ml二甲基甲酰胺溶解，緩慢(或滴加)進(jìn)入500ml水中，邊滴加，邊攪拌，攪拌速度為800r/min，艾拉莫德立即析出并分散在水中。過(guò)濾，用蒸餾水?dāng)囅慈?，過(guò)濾，60℃干燥2小時(shí)。取上述粉末，進(jìn)行粉末X-射線(xiàn)衍射測(cè)定和粉末粒徑檢查，上述粉末平均粒徑約為4μm。收率為97.5％。粉末X-射線(xiàn)衍射圖譜見(jiàn)圖1。
實(shí)施例2艾拉莫德速釋片的制備(1000片)處方組成 樣品1樣品2樣品3艾拉莫德微粉 25g 25g 25g乳糖 50g 25g 50g微晶纖維素50g 50g 25g甘露醇/37.5g/交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g 20g 24g十二烷基硫酸鈉4.5g 5g /聚維酮K30 適量 適量 適量硬脂酸鎂 3g 3g 2.3g制備過(guò)程(1)將原、輔料粉碎分別過(guò)200目篩，備用。
(2)除聚維酮K30、硬脂酸鎂外，按處方稱(chēng)取處方量，60目篩混合均勻，加10％PVP-K30溶液制軟材，30目篩制粒，60℃干燥2小時(shí)。
(3)取上述顆粒，加入處方量的硬脂酸鎂，20目篩整粒。壓片，控制壓力3～4公斤。
溶出度測(cè)定照中國(guó)藥典2000年版要求，以磷酸鹽緩沖液(pH為7.8)為溶出介質(zhì)，漿法，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，紫外分光光度法測(cè)定，樣品1、樣品2及常規(guī)片溶出度測(cè)定結(jié)果如下

樣品1、樣品2及常規(guī)片的溶出曲線(xiàn)見(jiàn)圖2。
實(shí)施例3在Beagle狗中進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究比較樣品1與常規(guī)片的體內(nèi)釋放特性。
試驗(yàn)采用6個(gè)個(gè)體，在固定時(shí)間間隔采集血樣，并分析艾拉莫德。結(jié)果如下

結(jié)果上述藥代參數(shù)說(shuō)明，樣品1達(dá)峰濃度(Cmax)和曲線(xiàn)下面積(AUC)比常規(guī)片明顯提高，統(tǒng)計(jì)學(xué)具有顯著性差異，生物利用度明顯提高；達(dá)峰時(shí)間(Tpeak)提前1小時(shí)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)意義；消除速率常數(shù)(Ke)和消除半衰期(T1/2Ke)兩劑型間無(wú)差異。
樣品1與常規(guī)片的(Beagle狗)藥物濃度一時(shí)間曲線(xiàn)見(jiàn)圖3。
權(quán)利要求
1.一種艾拉莫德微粉化結(jié)晶性粉末，其特征在于該結(jié)晶性粉末粒徑在50μm以下，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變238℃～245℃，其采用石墨單色器，Cuka輻射，具有下列X-射線(xiàn)衍射譜
2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶性粉末，其特征在于所述的微粉化艾拉莫德結(jié)晶性粉末粒徑在1～10μm。
3.一種制備權(quán)利要求1所述的艾拉莫德微粉化結(jié)晶性粉末的方法，其特征在于將艾拉莫德原料加入二甲基甲酰胺中使之溶解，然后緩慢滴入水中，邊滴加邊快速攪拌，艾拉莫德立即析出并分散在水中；過(guò)濾，用蒸餾水?dāng)囅慈?，過(guò)濾分離固體，40-60℃干燥2-4小時(shí)，制得微粉化愛(ài)拉莫德結(jié)晶性粉末。
4.一種含權(quán)利要求1所定義的艾拉莫德口服速釋制劑，其特征在于由微粉化艾拉莫德結(jié)晶性粉末及藥用輔料組成。
5.如權(quán)利要求4所述的口服速釋制劑，其特征在于所述的藥用輔料包括崩解劑、表面活性劑、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑。
6.如權(quán)利要求4所述的口服速釋制劑，其特征在于所述的崩解劑包括5％～20％羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮；表面活性劑包括0％～5％十二烷基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉或聚山梨醇酸酯80；稀釋劑包括30％～80％乳糖、微晶纖維素、山梨醇、蔗糖或淀粉。
7.如權(quán)利要求4所述的口服速釋制劑，其特征在于每一制劑單位由下述成分組成活性成分 艾拉莫德結(jié)晶牲微粉2％～50％崩解劑 交鏈羧甲基纖維素鈉7％～15％表面活性劑 十二烷基硫酸鈉1％～5％稀釋劑 乳糖和微晶纖維素 40％～80％
8.如權(quán)利要求4所述的口服速釋制劑，其體外釋放特征為0～2分鐘時(shí)溶出量為50％～90％，5分鐘時(shí)溶出量＞80％；體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間為1～4小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種難溶性多晶型藥物艾拉莫德的微粉化技術(shù)，經(jīng)微粉化的艾拉莫德具有新的結(jié)晶且粉末粒徑在1～10μm。以微粉化的艾拉莫德為活性成分，加入高效崩解劑、表面活性劑、稀釋劑等制成的口服速釋制劑，能顯著改善體外溶出速率和體內(nèi)吸收程度，生物利用度明顯提高。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1931159SQ20051001510
公開(kāi)日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月16日
發(fā)明者王杏林, 高晶, 梅林雨, 劉昌孝 申請(qǐng)人:天津藥物研究院