專利名稱：二氯乙酸鹽聯(lián)合inotrope用于心臟保護(hù)的制作方法
背景技術(shù)：
目前，需要開發(fā)保護(hù)心臟不受可能由于局部缺血事件和在局部缺血后再灌注期間所發(fā)生的損傷，以及在其后將心臟的功能維持在預(yù)定水平的方法。
臨床上，局部缺血-再灌注可能發(fā)生在心臟手術(shù)的情況中。為了進(jìn)行許多手術(shù)方法，必需中斷冠狀血流從而導(dǎo)致心臟局部缺血。這種局部缺血不僅限制手術(shù)操作的時間，而且一旦恢復(fù)冠狀血流其也可能導(dǎo)致收縮功能障礙。這不僅在正在經(jīng)歷冠狀動脈分流手術(shù)(CABG)或其它外科手術(shù)方法的成人患者中是個問題，其在糾正新生兒先天性心臟缺損的外科心臟手術(shù)期間也是一個很重要的臨床問題。
當(dāng)前旨在改善成人、幼兒和新生兒患者心臟手術(shù)后收縮功能的治療常常涉及試圖使用inotropes(例如，鈣、多巴胺、腎上腺素、麻黃素、去氧腎上腺素、多巴酚丁胺)來增加收縮功能。盡管已報道收縮劑如多巴酚丁胺可增加心肌的搏出量和作功，但是也報道它們增加心肌的耗氧量，因此可能不提高機(jī)械效率(參考文獻(xiàn)1)。實際上，已將inotropes增加耗氧量更大程度上超過提高收縮功能的潛能稱作氧耗效應(yīng)(參考文獻(xiàn)2，3)。也報道收縮藥物與增加細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度和心率有關(guān)，其也可能潛在地有害，特別是在能量平衡受損的心臟中(參考文獻(xiàn)4)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通過與inotrope聯(lián)合施用二氯乙酸鹽(“DCA”)，在局部缺血事件期間和之后以及在再灌注期間維持和改善心臟功能的方法。一方面，本發(fā)明的方法提高局部缺血事件后心臟功能的恢復(fù)和新陳代謝，如患者心臟手術(shù)(包括心肺分流術(shù)和先天性缺損)，以及心血管障礙如出血性休克、缺氧和創(chuàng)傷。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，DCA與inotropes的聯(lián)合療法將能夠降低術(shù)后維持收縮功能所需施用的inotrope的劑量。
本發(fā)明的一個方面涉及降低將患者的心臟功能維持在預(yù)定水平所需inotrope劑量的方法，其包括向所述患者施用心臟保護(hù)量的二氯乙酸鹽(DCA)。根據(jù)該方面，可以推注至少約50mg/kg的DCA。根據(jù)一個實施方案，推注DCA后以約12.5mg/kg/小時輸注DCA，至少持續(xù)約24小時。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種在心臟手術(shù)后將患者的心臟功能維持在預(yù)定水平并且降低所述患者所需inotropes的方法，其包括向所述患者推注至少50mg/kg的DCA，隨后以至少約12.5mg/kg/小時輸注DCA，至少持續(xù)約24小時。
在另一方面，本發(fā)明提供一種在需要治療的患者中將心臟功能維持在預(yù)定水平而且降低inotrope需要量的改良方法，其中改進(jìn)包括在施用所述inotrope的15分鐘內(nèi)施用DCA。
在另一方面，本發(fā)明涉及一種在經(jīng)歷心臟手術(shù)的患者中降低inotrope評分的方法，其包括施用心臟保護(hù)量的DCA。
請注意，盡管本發(fā)明不限于特定劑量水平的DCA，但是根據(jù)本發(fā)明的方法，適于使用的劑量和給藥方案包括下列情況。根據(jù)一個方面，連續(xù)施用DCA并且在患者中維持至少約1mM的血漿水平，保持至少約24小時。根據(jù)一個實施方案，維持至少約1mM的血漿水平，可選擇地維持約1mM到約2mM。將血漿水平維持至少約1小時，可選擇地至少約24小時。根據(jù)該實施方案的一個方面，在開始連續(xù)施用DCA前推注DCA。適當(dāng)?shù)耐谱┝渴侵辽偌s50mg/kg，可選擇地至少約100mg/kg。推注的適當(dāng)劑量范圍包括至少約50mg/kg，可選擇地從約50mg/kg到約100mg/kg。
本發(fā)明提供以一種包括DCA和inotrope的溶液的形式聯(lián)合施用DCA和inotrope。這種聯(lián)合施用的方法使得在經(jīng)歷心臟手術(shù)的患者中降低inotrope評分，其中施用心臟保護(hù)量的DCA。在本發(fā)明的另一方面，該方法需要推注如此處所述的DCA，隨后靜脈內(nèi)聯(lián)合施用，如通過靜脈內(nèi)輸注。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種藥物組合，包括心臟保護(hù)量的DCA和inotrope，inotrope可以治療有效量濃度存在以提供比在缺乏DCA時治療有效量的inotrope更小劑量的inotrope。
定義“inotrope”或“收縮藥物”指增加心肌活動收縮性的一類藥物制劑。常規(guī)用于維持心臟功能和收縮性的Inotropes包括多巴酚丁胺、腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素、去氧腎上腺素、酚妥拉明、地高辛、氨力農(nóng)以及本領(lǐng)域已知的其它藥劑。
附圖簡述

圖1所示的是標(biāo)注了在實施例A所述研究中，患者術(shù)前和術(shù)后所用心臟藥物治療表。
圖2描述了推注50mg/kg DCA或安慰劑后丙酮酸脫氫酶(PDH)活性圖。見實施例A。
圖3描述了在實施例A的研究中，經(jīng)心臟旁路泵輸注安慰劑或50mg/kg DCA后血漿乙酸水平圖。
圖4描述了用DCA(推注50mg/kg)治療的患者與用安慰劑治療的患者的inotrope評分圖，與安慰劑相比，DCA治療的患者的1小時inotrope記分相對降低。見實施例B。
圖5描述了與安慰劑相比，用DCA(推注50mg/kg)治療的患者的ICU時間減少的圖。見實施例B。
圖6描述了與安慰劑相比，用DCA(推注50mg/kg)治療的患者的呼吸機(jī)時間減少的圖。見實施例B。
圖7A描述了在實施例C的研究中術(shù)前或術(shù)后用inotropes治療的患者的總結(jié)。
圖7B描述了術(shù)前或術(shù)后向心臟手術(shù)患者，如在實施例B和C所述研究中的患者，常規(guī)給予的血液動力藥物列表。
圖8描述了與給予安慰劑相比，在患者心臟手術(shù)后中推注50mg/kgDCA后再以25mg/kg/小時輸注對inotrope評分影響的圖。見實施例C。
圖9描述了與安慰劑相比，在兒科患者中術(shù)后推注100mg/kg DCA和以12.5mg/kg/小時輸注DCA對inotrope評分影響的圖。見實施例C。
圖10描述了與安慰劑相比，患者術(shù)后推注50mg/kg DCA和以25mg/kg/小時輸注DCA對減少ICU時間影響的圖。見實施例C。
圖11描述了與安慰劑相比，術(shù)后推注50mg/kg DCA和以12.5mg/kg/小時輸注DCA治療對減少患者ICU時間影響的圖。見實施例C。
圖12描述了與安慰劑相比，術(shù)后推注50mg/kg DCA和以25mg/kg/小時輸注DCA對減少患者呼吸機(jī)時間影響的圖。見實施例C。
圖13描述了與安慰劑相比，術(shù)后推注100mg/kg DCA和以12.5mg/kg/小時輸注DCA治療對減少患者呼吸機(jī)時間影響的圖。見實施例C。
發(fā)明詳述心臟代謝在正常需氧情況下，脂肪酸的氧化是心臟中能量(ATP)產(chǎn)生的主要來源，能量較少來自乳酸和葡萄糖。然而，在局部缺血期間(如發(fā)生在心臟手術(shù)期間)，當(dāng)氧的供應(yīng)受到限制時，無氧糖酵解起著更重要的作用，脂肪酸和碳水化合物氧化降低(參考文獻(xiàn)5，6)。在局部缺血后的再灌注期間，ATP生產(chǎn)、三羧酸(TCA)循環(huán)活性以及耗氧量都迅速恢復(fù)。脂肪酸氧化也迅速恢復(fù)，提供全部ATP產(chǎn)量的90％以上(參考文獻(xiàn)7，8)。據(jù)報道，這種脂肪酸氧化增加的原因是由于局部缺血誘導(dǎo)心肌脂肪酸氧化的控制發(fā)生了改變(參考文獻(xiàn)9，10)，以及循環(huán)的脂肪酸水平增加(參考文獻(xiàn)11，12)。具有腎上腺素拮抗劑性質(zhì)的inotropes的使用也可能促使這些高血漿水平的脂肪酸。局部缺血后心臟過度使用脂肪酸可能對心臟的功能和心臟的效率有不利的影響。
在局部缺血事件期間和之后，不同能量底物的利用率和心臟所用能量底物的類型可能對心臟的功能恢復(fù)具有深遠(yuǎn)的影響。具體地，脂肪酸的高速氧化可能有助于顯著降低心臟效率，其次有助于抑制葡萄糖氧化(參考文獻(xiàn)5，6，7)。然而，如果在再灌注期間刺激葡萄糖氧化，那么能顯著提高心臟的效率，同時能改善心臟的功能(參考文獻(xiàn)11)。這在一定程度上是由于產(chǎn)生等量ATP所需要的氧降低(參考文獻(xiàn)7，13)。刺激葡萄糖氧化也降低了心臟中質(zhì)子的產(chǎn)生，因而降低了維持心臟中離子穩(wěn)態(tài)所需的ATP的量。
在胎兒生命中，糖酵解和乳酸氧化是ATP產(chǎn)生的主要來源。然而，出生后脂肪酸氧化迅速成熟，其迅速成為新生兒心臟中ATP產(chǎn)生的主要來源(參考文獻(xiàn)13，19，20)。在需氧情況下，與成人心臟相比，新生兒心臟的葡萄糖氧化率更低(參考文獻(xiàn)21，22)。同時測量新生兒心臟中的糖酵解和葡萄糖氧化已經(jīng)證明了糖酵解率大大高于葡萄糖氧化率，提示經(jīng)丙酮酸脫氫酶(PDH)的流量低，是葡萄糖氧化的限速酶(參考文獻(xiàn)21)。因此，當(dāng)在開放心臟手術(shù)期間新生兒心臟經(jīng)歷局部缺血-再灌注損傷時，脂肪酸氧化增加可能是特別有害，由于在這些心臟中葡萄糖氧化途徑還沒有完全成熟。在未完全發(fā)育的兔子心臟的研究表明，添加丙酮酸，刺激PDH活性的底物，能顯著增加主動脈流量、心臟作功以及發(fā)生壓(參考文獻(xiàn)23)?；谶@些研究，我們相信代謝療法，其在損害脂肪酸氧化的條件下刺激葡萄糖氧化，將在局部缺血后提高心臟的恢復(fù)。
二氯乙酸鹽對心臟的保護(hù)作用我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)二氯乙酸鹽(DCA)在刺激心臟葡萄糖氧化方面特別有效。據(jù)報道，DCA能刺激心臟中葡萄糖氧化的限速酶，丙酮酸脫氫酶(PDH)(參考文獻(xiàn)14，15)。這種刺激似乎通過DCA抑制PDH激酶而發(fā)生，其常磷酸化并抑制PDH。在對分離的大鼠心臟的實驗研究中，我們證明在嚴(yán)重局部缺血事件后的心臟再灌注期間，DCA顯著提高了功能恢復(fù)和心臟效率(參考文獻(xiàn)9，16，17)。DCA的這種有益效果歸結(jié)為顯著刺激葡萄糖氧化并將心臟所使用的能量底物從脂肪酸氧化轉(zhuǎn)向葡萄糖代謝(參考文獻(xiàn)15，7)。DCA也顯著降低再灌注局部缺血心臟中的質(zhì)子產(chǎn)生，這是再灌注期間DCA誘導(dǎo)的心臟效率改善的主要原因(參考文獻(xiàn)16)。
由于已在我們的關(guān)于對局部缺血心臟的心臟保護(hù)性影響的研究中證明了DCA具有這種顯著效果，因此其可在臨床上在成人和兒科患者心臟手術(shù)的背景中用于維持和改善心臟的功能(包括收縮性)。已觀察到在心臟手術(shù)后的再灌注期間，脂肪酸的血漿水平顯著增加。觀察到這種增加在兒科患者中最高，包括三周齡的小患者(參考文獻(xiàn)10)。游離脂肪酸的提高可能導(dǎo)致心肌耗氧量的增加，其可能加強(qiáng)局部缺血損傷(參考文獻(xiàn)11)。
在心臟手術(shù)后經(jīng)常向患者施用inotropes以改善心臟的收縮功能。然而，inotropes的一些效果可能不是期望的。例如，已報道腎上腺素，一種收縮劑，能增加糖酵解和葡萄糖氧化之間的解偶聯(lián)，導(dǎo)致從葡萄糖代謝產(chǎn)生的質(zhì)子量顯著增加(參考文獻(xiàn)24)。再灌注期間，在心臟試圖清除在局部缺血期間所產(chǎn)生的先前存在的質(zhì)子負(fù)荷時，這可能潛在地加速酸中毒，并且將是inotrope用途的另一種不期望的作用(參考文獻(xiàn)8，1)。
盡管不想束縛于特定的理論，但是我們相信通過刺激葡萄糖氧化，DCA的施用將減少所需的inotropes(或者inotrope的劑量)和其它術(shù)后使用的血液動力藥物。我們已經(jīng)證明DCA在經(jīng)歷開放心臟手術(shù)的成人、兒科患者以及新生兒中具有心臟保護(hù)作用。本發(fā)明的實施例描述了確定當(dāng)與inotropes聯(lián)合使用時，DCA減少所需inotrope劑量的研究。
在一個方面，本發(fā)明涉及二氯乙酸鹽(DCA)用于在開放心臟手術(shù)(心肺分流術(shù)和先天性缺損)后提高患者的心臟功能恢復(fù)和代謝以及減少施用inotropes所需的量，如果施用inotropes，那么也將降低將心臟的功能(包括收縮性)維持在所期望的預(yù)定水平所需要的inotrope劑量的用途。施用DCA將減少inotropes和其它血液動力藥劑的需要量。結(jié)果，與DCA的聯(lián)合療法將允許降低所用inotropes的量和劑量。
我們相信，兒科患者在心臟手術(shù)期間將從DCA中獲得甚至更大的益處，因為如前面所提到的，它們在心臟手術(shù)期間和之后具有最高的脂肪酸水平，同時伴隨著最低的葡萄糖氧化速度。在需要開放心臟手術(shù)的40名兒科患者(年齡在0.03-15.1歲)的研究中(見實施例B)，在剛好釋放十字夾前，向主動脈根部推注50mg/kg DCA。與安慰劑相比，DCA組中一小時Inotrope評分顯著降低(這表明更好的心臟功能)。在DCA組中ICU天數(shù)和呼吸機(jī)小時數(shù)也降低。該研究證明了當(dāng)與inotropes聯(lián)合使用時，DCA在緊接著的術(shù)后期間將減少inotropes的需要量。
DCA作為心臟保護(hù)劑和用于降低Inotropes需要量的用途在實施例A中所描述的研究證明，施用DCA將增加人心臟中的PDH活性并且提高碳水化合物的氧化。
在實施例A中，在18名成人冠狀動脈旁路移植(CABG)患者中的研究證明推注給予DCA在產(chǎn)生所期望的DCA代謝效應(yīng)方面是有效的。給予DCA后，術(shù)后心臟PDH酶的活性顯著增加。同樣地，DCA也顯著降低血漿乳酸水平。
在實施例B和C所描述的研究中，我們觀察到術(shù)后向經(jīng)歷心臟手術(shù)的兒科患者推注DCA能顯著降低支持收縮功能所需的inotropes的劑量，并且能減少在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)所花費的時間。
當(dāng)使用推注和輸注方案施用DCA，在心臟手術(shù)再灌注的24小時期間維持DCA的治療水平時，在存在臨床上推薦的其它血液動力藥物時，維持DCA的治療益處能降低inotropes的需要量，顯著降低患者在呼吸機(jī)上和在ICU中所花費的時間。
在實施例B中，其中使用推注DCA的劑量方案，在由40名進(jìn)行心臟手術(shù)的兒科患者所構(gòu)成的研究中證明了DCA的臨床益處。該試驗的數(shù)據(jù)顯示與用安慰劑治療的患者相比，用DCA治療的患者顯著降低Inotrope評分，減少在ICU中的時間并且減少使用呼吸機(jī)的時間。在實施例B所述的研究中，推注50mg/kg的DCA后所觀察到的結(jié)果鼓勵我們繼續(xù)使用DCA方案用于實施例C的所述研究。
已經(jīng)證明大約1mM DCA的劑量范圍在經(jīng)分離的灌注心臟中在提高PDH水平和改善心肌功能上是有效的。(該劑量范圍也得到實施例A中所述推注50m/kg DCA研究數(shù)據(jù)的支持)。在實施例C所述的研究中，推注和輸注施用在術(shù)后關(guān)鍵的24小時期間以血漿中1mM的DCA治療水平提供DCA的治療益處(7，9，16，17)。使用推注和輸注方案，實施例C中所述研究(其由51名兒科患者構(gòu)成)的數(shù)據(jù)顯示，這種治療導(dǎo)致降低收縮藥物的需要量。(如在實施例C中記錄的，最終的結(jié)果是基于47名患者，51名患者中有4個輸入泵失敗病例)。
在實施例C所述的研究中，在存在臨床推薦的治療水平的血液動力藥物時使用兩種不同的劑量DCA給藥方案A組最初推注50mg/kg和以25mg/kg/小時輸注；B組推注100mg/kg和以12.5mg/kg/小時輸注。(在實施例C所述的研究中，心臟外科醫(yī)生獲得了好的結(jié)果，因此使用較少的inotropes便可維持所有患者的心臟指數(shù))。
在實施例C所述的研究中，在A和B組中DCA患者的DCA治療范圍水平顯示在1-6小時期間DCA治療性血漿水平從0.229mM到2.22mM，以及在24小時期間從1.74mM到高至3.9mM是有益的(表I)。在A和B組的每一組中都有11名DCA患者，在下面表I中注釋的n＝DCA患者數(shù)，其中在每個時間間隔測量DCA的血漿水平。
表I平均DCA血漿水平(實施例C)

實施例C中所述研究的不同時間間隔的DCA治療的最佳方式是基于與安慰劑相比具有最大程度臨床益處(心臟指數(shù)、ICU和呼吸機(jī)時間)的DCA患者的結(jié)果。這些DCA血漿范圍結(jié)果是來自于單純開放心臟手術(shù)和復(fù)雜開放心臟手術(shù)患者，B組的1小時間隔，以及A組的12和24小時間隔。在下面的表II中總結(jié)了最佳DCA治療劑量水平的平均值。
表IIDCA血漿水平的平均最佳均值(實施例C)A組和B組n＝具有最大程度臨床益處的DCA患者數(shù)量的數(shù)據(jù)

在B組中在1-6小時的時間間隔觀察到已知的1mM的DCA治療劑量水平的均值(DCA血漿水平范圍為.229mM到2.22mM)。在A組中在24小時期間觀察到均值為2.29mM的不同的最佳DCA治療量水平(DCA血漿水平范圍為1.73mM到3.91mM)。
在23名患者心臟手術(shù)后推注50mg/kg和以25mg/kg/小時輸注DCA的A組方案中，最終的數(shù)據(jù)顯示與安慰劑相比，術(shù)后在ICU的時間(圖10)減少了60小時(降低41％)。與安慰劑相比，Inotrope評分(圖8)到1小時時減少50％，到12小時時減少45％，到24小時時減少38％。與安慰劑相比，呼吸機(jī)時間(圖12)減少46小時(降低47％)。
在24名患者心臟手術(shù)后推注100mg/kg和以12.5mg/kg/小時輸注DCA的B組方案中，最終的數(shù)據(jù)顯示與安慰劑相比，術(shù)后24小時期間在ICU的時間(圖11)減少了50小時(降低40％)。與安慰劑相比，Inotrope評分(圖9)到1小時時平均減少57％，到12小時時減少49％，到24小時時減少45％。與安慰劑相比，呼吸機(jī)時間(圖13)減少19小時(降低23％)。
用推注和輸注給予DCA將減少收縮藥物的優(yōu)點得到了實施例C中所述的研究中，心臟術(shù)后整個24小時期間每1小時期間數(shù)據(jù)的支持。
體外模型試驗的測量結(jié)果數(shù)據(jù)(17)表明，在存在臨床高水平的血液動力藥物時，以1mM的恒定治療水平施用DCA能維持其益處。在存在臨床上可接受的更低水平的血液動力藥物時，觀察到以恒定的最佳治療均值水平(基于最佳結(jié)果)施用DCA將提供顯著的心臟保護(hù)益處并降低與聯(lián)用這種血液動力劑可能發(fā)生的有害影響。在實施例中所述的研究中，我們發(fā)現(xiàn)在特定時間間隔時DCA血漿范圍的最佳均值水平包括在1-6小時期間1mM(.229mM到2.22mM DCA血漿范圍)，在12小時時間間隔1.52mM(.38mM到3.07mM血漿范圍)，以及在24小時時間間隔2.29mM(1.73mM到3.91mM DCA血漿范圍)。
結(jié)合起來考慮，在24小時期間在存在臨床推薦劑量水平的血液動力藥物時，通過以約1mM的恒定治療水平使用DCA可維持提高心臟保護(hù)益處，以及改善的心臟功能。在存在臨床高水平的血液動力藥物時，通過使用我們的DCA方案維持在1-6小時期間1mM、在12小時時間間隔1.5mM，以及在24小時時間間隔2.29mM的恒定治療范圍，能提高心臟保護(hù)益處，也能維持改善的心臟功能。
DCA的施用和劑量盡管不作為對本發(fā)明特定給藥方式的限制，一種給藥方式是靜脈內(nèi)給藥方式，如采用通過靜脈內(nèi)滴注方式給藥。其它方式包括(但不限于)用導(dǎo)管給藥。另一種方式涉及直接注射到主動脈，例如，用導(dǎo)管。其它的給藥途徑包括皮下、舌下和口服途徑以達(dá)到降低維持心臟功能在預(yù)定水平所需inotrope的量。
不作為對DCA的特定劑量的限制。考慮各種暫時方案?？紤]推注給藥以及連續(xù)給藥。在一個實施方案中，推注大約100mg/ml溶液的至少100mg/kg DCA(如二氯乙酸鈉)(每次推注1.0cc/kg)，其后立即以大約12.5mg/kg/小時輸注二氯乙酸鹽10個小時以上，更優(yōu)選地，24小時或更長時間。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，向患者施用DCA，在這種情況下使得所述受試者的血液(例如，血清或血漿)中DCA的濃度高于大約200μM，可選擇地高于500μM，甚至高于1mM，超過1小時，可選擇地超過6小時，甚至24小時或更長。在一個實施方案中，以推注方式給予DCA，隨后連續(xù)給藥。
可使用比上述那些劑量更高的劑量。我們觀察到DCA沒有顯著的副作用，盡管一些患者有輕微的嗜睡。
為了幫助理解，本發(fā)明現(xiàn)在將通過下列實施例進(jìn)一步舉例說明。由于這些實施例涉及本發(fā)明，因此當(dāng)然不應(yīng)當(dāng)被解釋為特定地限制本發(fā)明，本發(fā)明的這些變化，無論是現(xiàn)在已知的或是以后衍生的，其都將在本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍內(nèi)，都應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是落在如這里所描述的和在以下所要求的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實施例在實施例A到C所述的研究中所使用的方法實施例A到C所述的研究描述了在心臟手術(shù)期間和/或術(shù)后向患者施用時，DCA作用的三種不同的臨床研究。
實施例A中所述的研究涉及成人患者，其研究DCA對心臟代謝的作用。向經(jīng)歷選擇性心臟旁路移植手術(shù)(CABG)的患者施用DCA。該項研究是在冠狀動脈旁路移植中，在存在臨床推薦劑量的血液動力藥物時進(jìn)行的。
實施例B中所述的研究涉及向進(jìn)行心臟手術(shù)以糾正先天性心臟缺損的兒科患者施用一次推注劑量的DCA。在存在臨床推薦的血液動力藥物時進(jìn)行該方案，確定了與DCA聯(lián)用時這些藥劑的劑量和總量將減少。
實施例C中所述的研究涉及在24小時期間使用推注和輸注方案向經(jīng)歷心臟手術(shù)以糾正先天性心臟缺損的兒科患者施用DCA。該方案也是在存在臨床推薦的血液動力藥物時進(jìn)行的，并且確定了與DCA聯(lián)用時這些藥劑的劑量和總量將降低。
實施例A研究方案的描述向18名經(jīng)歷選擇性心臟旁路移植手術(shù)(CABG)的患者施用DCA或鹽水，恰好在除去主動脈十字夾前以雙盲隨機(jī)方式向主動脈根部注射DCA(50mg/kg，溶于100ml鹽水)或安慰劑。根據(jù)DCA的藥代動力學(xué)，我們預(yù)期這將產(chǎn)生大約1mM的血漿濃度。該研究由8名用DCA治療的患者和10名用安慰劑治療的患者組成。
1、干預(yù)a.“常規(guī)”治療常規(guī)應(yīng)用對正常施用CABG患者的所有操作和藥物。在圖1中顯示了提供給這些患者的藥物列表。
b.“干預(yù)”療法干預(yù)涉及恰好在除去主動脈十字夾前向主動脈根部內(nèi)注射DCA(50mg/kg)或安慰劑。配制coded溶液，使得1ml/kg的劑量提供適當(dāng)劑量的DCA或安慰劑。基于DCA的藥代動力學(xué)，預(yù)計這使DCA的血漿水平在治療范圍內(nèi)(1mM)。通過HPLC分析所有血液標(biāo)本中的DCA濃度。
2.標(biāo)本處理使用將DCA從其它血漿成分中分離的高效液相層析(HPLC)技術(shù)對血漿標(biāo)本進(jìn)行處理，分析DCA的水平。簡要地，將20μl血漿標(biāo)本注射到含有IonoBpher 5A柱(250×4.6mm LxID)和AX Guard柱的Beckman Gold HPLC內(nèi)。柱的流動相由10-3M 1，2，4，5-苯四酸鹽(pyromellitate)緩沖液(pH＝4.0)構(gòu)成。HPLC的流速設(shè)定為3.0ml/min，通過將DCA的洗脫時間與乙酸、一氯乙酸和三氯乙酸標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，檢測從柱上洗脫下的DCA。在釋放十字夾和心肌再灌注后，在0、20分鐘、1小時采集心室活檢標(biāo)本，并立即冷凍在液氮中。也在術(shù)后0到24小時之間再灌注期間的不同時間間隔采集血液標(biāo)本。
使用放射性同位素法測量心室活檢中的PDH活性，其測定由14C-草酰乙酸鹽和從PDH中衍生的乙酰CoA所形成的14C-檸檬酸的產(chǎn)量(8)。使用標(biāo)準(zhǔn)酶試驗測量血液中的乳酸鹽、脂肪酸和葡萄糖水平。
3.統(tǒng)計分析使用非配對的t檢驗(連續(xù)變量)和x2檢驗(離散變量)比較組間的人口統(tǒng)計。使用非參數(shù)的非配對的檢驗比較組間的心臟指數(shù)。將p＜0.05定義為有統(tǒng)計學(xué)意義。由Alberta大學(xué)的Epicore中心進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析。
研究結(jié)果在本研究的18名成人心血管手術(shù)患者中，在存在其它臨床推薦劑量的血液動力藥物時向8名成人患者推注50mg/kg劑量的DCA(圖1)。心臟手術(shù)后，在冠狀血流恢復(fù)前立即施用DCA。在用DCA治療的患者中，與安慰劑相比，在再灌注早期采集的心肌活檢標(biāo)本中PDH的活性顯著增加(圖2)。DCA也顯著降低乳酸水平(圖3)，表明DCA在再灌注期間增加碳水化合物氧化。在安慰劑組中有一個死亡，而在DCA組中沒有死亡。
也在施用DCA后1小時測量了患者的DCA的血漿水平。DCA的血漿水平大約1mM，一種我們已在試驗動物研究中證明了在刺激葡萄糖氧化中有效的濃度(9，16)。
表III

結(jié)合起來，在本研究中成人患者的數(shù)據(jù)證明了我們的劑量方案1)在心臟手術(shù)后的關(guān)鍵的再灌注早期產(chǎn)生治療水平的DCA，和2)該DCA劑量增加心臟PDH的活性并降低循環(huán)的血漿乳酸水平。
實施例B研究方案的描述本研究是隨機(jī)的，安慰劑控制的，雙盲的，一名外科醫(yī)生參與的，在40名需要心臟手術(shù)以糾正復(fù)雜的先天性心臟缺損的高風(fēng)險的兒科患者中使用DCA的研究。
1.研究群體在本試驗中，招募40名兒童參加一名外科醫(yī)生的研究，其中18名兒童接受DCA治療，22名兒童接受安慰劑治療。1995power計算是基于n＝40名患者的CPB-1試驗的分離。
2.納入研究的標(biāo)準(zhǔn)a.年齡小于1歲。
b.父母或監(jiān)護(hù)人同意。
c.需要進(jìn)行開放心臟手術(shù)以糾正復(fù)雜的先天性心臟缺損(例如，法樂四聯(lián)癥)。
d.外科醫(yī)生、麻醉師和心臟病學(xué)家同意。
e.沒有妨礙研究方案實施的嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥。
3.排除標(biāo)準(zhǔn)
a.缺少父母的同意b.外科醫(yī)生或麻醉師或心臟病學(xué)家拒絕其加入4.隨機(jī)性、數(shù)據(jù)采集以及致盲方法由Alberta大學(xué)的Epicore中心對研究藥物通過計算機(jī)進(jìn)行隨機(jī)化。在整個研究中患者和所有研究人員都不知道藥物的真實情況。僅在根據(jù)患者的醫(yī)生或研究人員的意見，研究藥物的信息對于患者的安全來說是必需的情況時，才進(jìn)行非盲的方法。
5.干預(yù)a.“常規(guī)”治療常規(guī)給予經(jīng)歷心肺分流術(shù)的嬰兒正常給予的所有操作和藥物。在圖7B中顯示了所提供的藥物列表。
b.“干預(yù)”療法干預(yù)涉及恰好在除去主動脈十字夾前向主動脈根部內(nèi)注射DCA(50mg/kg)或安慰劑。配制coded溶液，使得1ml/kg的劑量提供適當(dāng)劑量的DCA或安慰劑?；贒CA的藥代動力學(xué)，預(yù)計這使DCA的血漿水平在治療范圍內(nèi)(1mM)。通過HPLC分析所有血液標(biāo)本中的DCA濃度。
6.標(biāo)本采集在下列時間從患者中獲得動脈血標(biāo)本a.在手術(shù)室中在動脈線插入后立即采集，即，在手術(shù)開始時。
b.推注DCA后30分鐘，無論是否已經(jīng)中止心肺分流術(shù)。
c.中止心肺分流術(shù)后1小時。
d.中止心肺分流術(shù)后6小時。
e.中止心肺分流術(shù)后12小時。
f.中止心肺分流術(shù)后24小時。
7.標(biāo)本處理從內(nèi)在的動脈線中采集血液標(biāo)本，置于含有檸檬酸的試管內(nèi)(0.5ml血液標(biāo)本)。將標(biāo)本在微離心機(jī)中旋轉(zhuǎn)，分離血漿并立即冷凍用于以后的分析。將所有血漿標(biāo)本貯藏在-80℃，直到進(jìn)一步處理。分別使用Sigma葡萄糖試劑盒和涉及乳酸脫氫酶的分光光度分析測定血漿中的血糖和乳酸。使用ELISA系統(tǒng)和WAKO游離脂肪酸試劑盒測量血漿的脂肪酸水平。
8.Inotrop藥物評分在心肺分流術(shù)結(jié)束時在手術(shù)室和在重癥監(jiān)護(hù)病房中，為在前一小時內(nèi)所給予的每次推注或輸注的每個水平指定一個點，根據(jù)術(shù)后第一個24小時期間每小時測量的結(jié)果對非腸道藥物進(jìn)行評價。因此，在24小時結(jié)束時評分越高表明心臟的功能越差。
9.指數(shù)的確認(rèn)在本研究中，我們預(yù)期在1小時時間間隔Inotrope評分降低30％。
10.反應(yīng)變量的確認(rèn)a.數(shù)據(jù)采集手術(shù)室中的藥物評分表由麻醉師填寫。在兒科重癥監(jiān)護(hù)病房中，研究協(xié)調(diào)人負(fù)責(zé)完成藥物評分表，由護(hù)理人員、ICU人員和醫(yī)生證實。脂肪酸、葡萄糖、DCA和乳酸水平由不知道治療種類的技術(shù)人員測定。
b.數(shù)據(jù)監(jiān)控和安全問題在本研究中要仔細(xì)注意安全預(yù)防措施。數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會具有終止將發(fā)生嚴(yán)重有害副作用的研究的權(quán)利。在以前的試驗研究中，沒有記錄到DCA的副作用。
c.數(shù)據(jù)分析如果進(jìn)行干預(yù)治療患者的Inotrope評分顯著低于用安慰劑治療的患者，那么則認(rèn)為DCA是有益的。
11.統(tǒng)計分析使用非配對t檢驗(連續(xù)變量)和x2檢驗(離散變量)比較組間的人口統(tǒng)計。使用非參數(shù)的非配對的檢驗比較組間的心臟指數(shù)。將p＜0.05定義為有統(tǒng)計學(xué)意義。由Epicore中心進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析。
研究結(jié)果施用DCA能顯著減少術(shù)后關(guān)鍵的前1小時期間收縮藥物的需要量(圖4)。這種向兒科患者(40)推注施用DCA的數(shù)據(jù)也證明術(shù)后施用DCA能減少ICU的時間(圖5)和呼吸機(jī)的時間(圖6)。在有40名兒科患者的該方案中，18名兒科患者接受推注50mg/kg DCA。DCA患者(35％對26％)的超聲心動圖檢查證明與安慰劑患者相比，具有更小的分?jǐn)?shù)。
實施例C
研究方案的描述本研究是一種隨機(jī)的，安慰劑控制的，雙盲的，一名外科醫(yī)生參加的，在51名需要心臟手術(shù)以糾正復(fù)雜先天性心臟缺損的高危兒科患者中使用DCA的研究。
1.研究群體在本試驗中，征募53名嬰兒參加研究，其中在父母同意后51名患者符合納入研究的標(biāo)準(zhǔn)。分析最初10名患者的數(shù)據(jù)后改變研究組的劑量方案，得到兩個劑量組。分析1號到10號患者DCA治療性血液水平和治療效果的數(shù)據(jù)。研究組建議增加DCA推注的劑量和降低DCA輸注的劑量，將DCA的劑量范圍維持在1mM，持續(xù)24小時。目的是在20號患者中施用新的方案。1997 Epicore power計算是基于將研究組分成n＝20名患者的A組和n＝31名患者的B組。
以雙盲，隨機(jī)的方式，每個組的一半患者接受不同劑量的DCA，另一半患者則接受安慰劑。從每周的手術(shù)名單和從由心臟外科醫(yī)生通知的患者中征募進(jìn)入研究的候選者。
2.納入研究的標(biāo)準(zhǔn)a)年齡小于1歲。
b)父母或監(jiān)護(hù)人同意。
c)需要開放心臟手術(shù)以糾正復(fù)雜先天性心臟缺損(例如，法樂四聯(lián)癥)。
d)外科醫(yī)生、麻醉師以及心臟病學(xué)家同意。
3.排除標(biāo)準(zhǔn)a)缺少父母的同意。
b)外科醫(yī)生或麻醉師或心臟病學(xué)家拒絕其加入。
c)沒有妨礙研究方案實施的嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥。
4.隨機(jī)化、數(shù)據(jù)采集以及致盲方法由Epicore中心通過計算機(jī)對研究藥物進(jìn)行隨機(jī)化。整個研究中患者和所有研究人員都不知道藥物的真實情況。僅在根據(jù)患者的醫(yī)生或研究人員的意見，研究藥物的信息對于患者的安全來說是必需的情況時，才進(jìn)行非盲的方法。
5.干預(yù)a)“常規(guī)”治療常規(guī)給予經(jīng)歷心肺分流術(shù)的嬰兒正常給予的所有操作和藥物。在圖7A和7B中顯示了所提供的藥物列表。
b.“干預(yù)”療法本研究兩組中的干預(yù)如下(i)A組恰好在除去主動脈十字夾前向主動脈根部內(nèi)注射DCA(50mg/kg)或安慰劑。配制coded溶液，使得1ml/kg的劑量能提供DCA血漿濃度為1mM的DCA治療水平，或者安慰劑溶液。其后立即以25mg/kg/小時開始輸注DCA或者相同體積的安慰劑，持續(xù)24小時?；贒CA的藥代動力學(xué)，預(yù)計這將DCA的血漿水平維持在(0.2-1mM)的治療范圍內(nèi)。然而，第1小時后DCA的血漿濃度低于1mM，24小時血漿濃度提高，高于24小時時間間隔的1mM DCA水平，決定修改劑量方案。劑量方案的這種修改得到了倫理學(xué)委員會的批準(zhǔn)，但是直到在24號患者才開始實施。通過HPLC分析所有血液標(biāo)本中的DCA濃度。
(ii)B組恰好在除去主動脈十字夾前向主動脈根部內(nèi)注射DCA(100mg/kg)或安慰劑。配制coded溶液，使得1ml/kg的劑量能提供DCA的血漿濃度為1mM的DCA治療水平，或者安慰劑溶液。其后立即以12.5mg/kg/小時開始輸注DCA或者相同體積的安慰劑，持續(xù)24小時?；贒CA的藥代動力學(xué)，預(yù)計這將DCA的血漿水平維持在(0.2-1mM)的治療范圍內(nèi)。通過HPLC分析所有血液標(biāo)本中的DCA濃度。
6.標(biāo)本采集在下列時間從患者中獲得動脈血標(biāo)本a.在手術(shù)室中在動脈線插入后立即采集(即，在手術(shù)開始時)。
b.推注DCA后30分鐘，無論是否已經(jīng)中止心肺分流術(shù)。
c.中止心肺分流術(shù)后1小時。
d.中止心肺分流術(shù)后6小時。
e.中止心肺分流術(shù)后12小時。
f.中止心肺分流術(shù)后24小時。
在24小時結(jié)束時，中止DCA或安慰劑輸注。
7.標(biāo)本處理從內(nèi)在的動脈線中采集血液標(biāo)本，置于含有檸檬酸的試管內(nèi)(0.5ml血液標(biāo)本)。將標(biāo)本在microfuge中旋轉(zhuǎn)，分離血漿并立即冷凍用于以后的分析。將所有血漿標(biāo)本貯藏在-80℃，直到進(jìn)一步處理。分別使用Sigma葡萄糖試劑盒和涉及乳酸脫氫酶的分光光度分析測定血漿中的血糖和乳酸。使用ELISA系統(tǒng)和WAKO游離脂肪酸試劑盒測量血漿的脂肪酸水平。
8.Inotrop藥物評分在心肺分流術(shù)結(jié)束時在手術(shù)室和在重癥監(jiān)護(hù)病房中，為在前一小時內(nèi)所給予的每次推注或輸注的每個水平指定一個點，根據(jù)術(shù)后第一個24小時期間每小時測量的結(jié)果對非腸道藥物進(jìn)行評價。因此，在24小時結(jié)束時評分越高表明心臟的功能越差。
9.指數(shù)的確認(rèn)在本研究中，我們預(yù)期在1小時Inotrope評分降低30％。我們的意圖是通過推注施用DCA后在整個24小時期間輸注DCA，與安慰劑相比在整個24小時期間維持好的收縮功能或者提高收縮功能。通過提高心臟功能，我們預(yù)期每名患者的ICU時間減少。
10.反應(yīng)變量的確認(rèn)a)數(shù)據(jù)采集手術(shù)室中的藥物評分表由麻醉師填寫。在兒科重癥監(jiān)護(hù)病房中，研究協(xié)調(diào)人負(fù)責(zé)完成藥物評分表，由護(hù)理人員、ICU流程表和醫(yī)生的醫(yī)囑證實。脂肪酸、葡萄糖、DCA和乳酸水平由不知道治療種類的技術(shù)人員測定。
b)數(shù)據(jù)監(jiān)控和安全問題在本研究中要仔細(xì)注意安全預(yù)防措施。數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會具有終止將發(fā)生嚴(yán)重有害副作用的研究的權(quán)利。在以前的研究中，沒有記錄到DCA的副作用。
c)數(shù)據(jù)分析如果進(jìn)行干預(yù)治療患者的Inotrope評分顯著低于用安慰劑治療的患者，那么則認(rèn)為DCA是有益的。
11.統(tǒng)計分析使用非配對的t檢驗(連續(xù)變量)和x2檢驗(離散變量)比較組間的人口統(tǒng)計。使用非參數(shù)的非配對的檢驗比較組間的心臟功能指數(shù)。將p＜0.05定義為有統(tǒng)計學(xué)意義。由Epicore中心進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析。
研究結(jié)果由于DCA在體內(nèi)的半壽期短，因此在兒科患者中開始本研究，其中在存在其它臨床推薦劑量的血液動力藥物時在24小時期間使用DCA推注和輸注方案(圖7A和7B)。本研究的目的是在24小時期間維持DCA的治療水平，因為已知開放心臟術(shù)后在兒童中不良心肌收縮性和高乳酸水平(10)持續(xù)高達(dá)24小時。
在涉及51名需要開放心臟手術(shù)的兒科患者(3天到12歲)的雙盲隨機(jī)性臨床研究中，推注給予DCA或安慰劑后輸注DCA 24小時。在本研究的過程中，向A組中前10名患者(除24名患者外)施用該方案后，很明顯，最初的A組輸注率所產(chǎn)生的DCA的濃度到24小時時超過1mM。我們因此修改了A組的推注輸注方案，如在本文件中B組的“方法”部分中所述。在A組中，12名患者接受推注DCA 50mg/kg后輸注DCA(25mg/kg/小時)24小時。在B組中，14名患者接受推注DCA 100mg/kg后輸注DCA(12.5mg/kg/小時)24小時。
從本研究中得到下列觀察數(shù)據(jù)與安慰劑相比，在DCA組中24小時期間Inotrope評分也趨于更低。與安慰劑相比，在DCA組中24小時期間重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)天數(shù)也趨于更少。與安慰劑相比，在DCA A組中呼吸機(jī)時間也趨于更少。呼吸機(jī)時間的這種降低低于DCAB組方案和在實施例B所述研究的DCA方案中所觀察到的時間。在由于更復(fù)雜的情況和手術(shù)方法而最初功能更差的患者中，觀察到ICU時間有更大的差異，這提示對于這些患者來說，DCA可能比安慰劑更有益。
對從本研究51名患者中所獲得的數(shù)據(jù)的隨后回顧揭示了下列事實。在本研究中劑量方案的改變是在25號患者(不是如所預(yù)期的在要求方案改變時在20號患者)開始，分配到每組中的患者的實際數(shù)量是A組24名患者，B組是27名患者。A組中24名年長兒科患者的患者記錄和數(shù)據(jù)的隨后回顧顯示包括1名輸注泵失敗病例。在B組27名年幼兒科患者中，有3名輸注泵失敗病例?？傆嫞陔S后的數(shù)據(jù)搜集中僅除外4名輸注泵失敗病例。由于輸注泵失敗修正，本文件中在最終兩組中所包括的患者的最終分配情況如下A組，n＝23名患者，B組，n＝24名患者。進(jìn)行Inotrope評分，而不是Na+CO3評分?jǐn)?shù)據(jù)的藥物評分編制。(Na+C03不是當(dāng)前在所建議的外科心臟手術(shù)方案中常規(guī)使用的血液動力藥物)。因此，在Inotrope評分?jǐn)?shù)據(jù)的最后編制中除去Na+C03評分。記錄向安慰劑和藥物患者組施用的臨床建議劑量的其它血液動力藥物(見圖7A和7B)。
1.Inotrope評分在本研究中，顯示了術(shù)后24小時期間Inotrope評分降低的趨勢，與在實施例B所描述的研究中1-4小時期間所觀察到的趨勢類似(圖4)。在接受DCA的A組和B組患者中記錄到inotrope用量降低的趨勢。A組(圖8)和B組(圖9)研究的數(shù)據(jù)顯示使用兩個劑量方案的推注/輸注施用DCA在24小時期間對Inotrope評分的影響。在B組中(圖9)，Inotrope評分降低(與安慰劑相比，每名患者平均降低51％)高于A組的結(jié)果(與安慰劑相比，每名患者平均降低44％)。應(yīng)當(dāng)注意到，在本研究中，所有A組和B組的患者平均得到比那些在實施例B所述研究中的患者所報道的更低的Inotrope評分，由于涉及不同的心臟外科醫(yī)生。
2.ICU時間在本研究A組和B組中，ICU時間減少的趨勢與在實施例B所述研究中所觀察到的趨勢類似(圖5)。記錄了在接受DCA的A組和B組患者中24小時期間ICU減少的趨勢。A組(圖10)和B組(圖11)的數(shù)據(jù)顯示，使用兩個不同的劑量方案，推注/輸注施用DCA對ICU時間的影響。在A組中，減少的ICU時間(與安慰劑相比，減少60小時或減少41％)大于實施例B中所述研究(與安慰劑相比，減少19小時或減少23％)和B組(與安慰劑相比，減少50小時，或減少40％)的結(jié)果。
3.呼吸機(jī)時間A組和B組的數(shù)據(jù)顯示，呼吸機(jī)時間減少的趨勢與在實施例B所述研究中所觀察到的趨勢類似(圖6)。在接受DCA的A組和B組中記錄了24小時期間呼吸機(jī)時間減少的趨勢。A組(圖12)和B組(圖13)的數(shù)據(jù)顯示使用兩種不同的劑量方案，推注/輸注施用DCA對呼吸機(jī)時間的影響。在A組中，呼吸機(jī)時間的減少(與安慰劑相比，減少46小時或減少47％)大于實施例B所述研究(與安慰劑相比，減少12小時或減少27％)和B組(與安慰劑相比，減少18小時或減少23％)的結(jié)果。
結(jié)論概括地，通過測量值評分“心臟指數(shù)”，我們的發(fā)現(xiàn)支持我們最初的提高心臟功能的結(jié)果，其顯示與安慰劑相比，術(shù)后inotropes需要量降低，ICU時間減少以及呼吸機(jī)時間減少。通過我們的三個研究，我們已經(jīng)證實，作為添加劑和/或在與血液動力藥物聯(lián)合治療中，DCA能提高心臟功能并能在新生兒和成人中在再灌注期間提供心臟保護(hù)作用。這些研究的數(shù)據(jù)支持DCA作為一種治療成人和兒科心臟手術(shù)患者方法的用途。數(shù)據(jù)也支持在其它臨床建議劑量的血液動力藥物存在時DCA與inotropes的聯(lián)合使用，并且證明了DCA能減少術(shù)后所需inotropes的量。
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權(quán)利要求
1.一種降低將患者的心臟功能維持在預(yù)定水平所需inotrope量的方法，其包括向所述患者施用心臟保護(hù)量的二氯乙酸鹽(DCA)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中推注至少約50mg/kg DCA。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中聯(lián)合施用DCA和inotrope。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中推注DCA后以約12.5mg/kg/小時輸注DCA，持續(xù)至少約24小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中輸注包括DCA聯(lián)合inotrope。
6.一種在術(shù)后將患者的心臟功能維持在預(yù)定水平并且降低所述患者所需inotropes量的方法，包括向所述患者推注施用至少50mg/kgDCA，隨后以至少約12.5mg/kg/小時輸注DCA，持續(xù)至少約24小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中推注施用DCA后連續(xù)施用DCA，持續(xù)至少約24小時。
8.權(quán)利要求6的方法，其中輸注包括DCA聯(lián)合inotrope。
9.權(quán)利要求1的方法，其中通過皮下、舌下或口服施用DCA。
10.一種在經(jīng)歷心臟手術(shù)的患者中降低Inotrope評分的方法，其包括向所述患者施用心臟保護(hù)量的DCA。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中推注DCA后連續(xù)施用DCA，持續(xù)至少24小時。
12.權(quán)利要求11的方法，其中連續(xù)施用DCA包括DCA聯(lián)合inotrope。
13.一種在所需治療的患者中將心臟功能維持在預(yù)定水平而且減少inotrope需要量的方法，該改良包括在施用所述inotrope 15分鐘內(nèi)施用DCA。
14.一種藥物組合物，包括心臟保護(hù)量的DCA和inotrope。
全文摘要
本發(fā)明提供通過聯(lián)合施用二氯乙酸鹽(DCA)和inotrope，維持心臟功能的組合物和方法。
文檔編號A61P9/04GK1925851SQ200480042494
公開日2007年3月7日 申請日期2004年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月16日
發(fā)明者G·D·羅帕舒克, R·科林斯－納凱 申請人:艾伯塔大學(xué)校董